Modualz

Orta ila şiddetli Alzheimer hastalığı olan yetişkin hastaların tedavisi.

NAMENDA XR (memantin hidroklorür) uzatılmış salimli kapsüller, Alzheimer tipinin orta ila şiddetli demansının tedavisi için endikedir.

Önerilen Dozlama

Kontrollü bir klinik çalışmada etkili olduğu gösterilen Modualz dozu günde bir kez 28 mg'dır.

Modualz'ın önerilen başlangıç dozu günde bir kez 7 mg'dır. Doz, günde bir kez önerilen 28 mg'lık idame dozuna 7 mg'lık artışlarla arttırılmalıdır. Doz artışları arasında önerilen minimum aralık bir haftadır. Doz sadece önceki doz iyi tolere edildiğinde arttırılmalıdır. Önerilen maksimum doz günde bir kez 28 mg'dır.

Modualz, yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir. Modualz kapsülleri bozulmadan alınabilir veya açılabilir, elma püresine serpilebilir ve böylece yutulabilir. Her Modualz kapsülünün tüm içeriği tüketilmelidir; doz bölünmemelidir.

Yukarıda tarif edildiği gibi elma püresine açıldığında ve serpildiğinde, Modualz tamamen yutulmalıdır. Modualz kapsülleri bölünmemeli, çiğnenmemeli veya ezilmemelidir.

Bir hasta tek bir Modualz dozunu kaçırırsa, o hasta bir sonraki dozda ikiye katlanmamalıdır. Bir sonraki doz planlandığı gibi alınmalıdır. Bir hasta birkaç gün boyunca Modualz alamazsa, dozlamanın daha düşük dozlarda sürdürülmesi ve yukarıda tarif edildiği gibi tekrarlanması gerekebilir.

NAMENDA'dan NAMENDA XR Kapsüllerine Geçiş

NAMENDA ile tedavi edilen hastalar aşağıdaki gibi Modualz kapsüllerine geçirilebilir:

NAMENDA'nın günde iki kez 10 mg'lık bir rejimde olan bir hastanın, son 10 mg NAMENDA dozunu takip eden gün günde bir kez 28 mg'lık Modualz'a geçmesi önerilir. Bu 2 rejimin karşılaştırmalı etkinliğini ele alan bir çalışma yoktur.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan bir hastada, günde iki kez 5 mg NAMENDA rejiminde olan bir hastanın, son 5 mg NAMENDA dozunu takip eden gün günde bir kez 14 mg kapsül Modualz'a geçmesi önerilir

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozlama

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (Cockcroft-Gault denklemine göre 5 - 29 mL / dak kreatinin klerensi), önerilen idame dozu (ve önerilen maksimum doz) 14 mg / gündür.

Tedavi, Alzheimer demansının tanı ve tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalı ve denetlenmelidir. Terapi sadece tıbbi ürünün hasta tarafından alımını düzenli olarak izleyecek bir bakıcı varsa başlatılmalıdır. Tanı mevcut yönergelere göre yapılmalıdır Memantinin toleransı ve dozu düzenli olarak, tercihen tedaviye başlandıktan sonraki üç ay içinde yeniden değerlendirilmelidir. Daha sonra memantinin klinik yararı ve hastanın tedaviye toleransı, mevcut klinik kılavuzlara göre düzenli olarak yeniden değerlendirilmelidir. Tedavi tedavisi, terapötik bir yarar uygun olduğu ve hasta memantin tedavisini tolere ettiği sürece devam edebilir. Terapötik bir etkinin kanıtı artık mevcut olmadığında veya hasta tedaviyi tolere etmiyorsa memantin kesilmesi düşünülmelidir.

Bu tıbbi ürün günde bir kez her gün aynı saatte alınmalıdır. Çözelti, doğrudan şişe pompasından veya pipetinden ağız içine dökülmemeli, pompalanmamalı veya pipetlenmemeli, ancak pompa veya pipet kullanılarak bir kaşık veya bir bardak suya dozlanmalıdır.

Ürünün hazırlanması ve işlenmesi hakkında ayrıntılı talimatlar için bölüm 6.6'ya bakınız.

Çözelti, yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Yetişkinler:

Doz titrasyonu

Maksimum günlük doz günde 20 mg'dır. İstenmeyen etki riskini azaltmak için idame dozu, ilk 3 hafta boyunca haftada 5 mg yukarı doğru titrasyon ile elde edilir:

(a) 5 mg / pompa pompa paketi:

1. hafta (1-7. Gün):

Hasta, 7 gün boyunca günde bir aşağı pompaya eşdeğer 0.5 ml çözelti (5 mg) almalıdır.

2. hafta (8-14. Gün):

Hasta, 7 gün boyunca günde iki aşağı pompaya eşdeğer 1 ml çözelti (10 mg) almalıdır.

3. hafta (15-21. Gün):

Hasta 7 gün boyunca günde üç aşağı pompaya eşdeğer 1.5 ml çözelti (15 mg) almalıdır.

4. haftadan itibaren:

Hasta günde bir kez dört aşağı pompaya eşdeğer 2 ml çözelti (20 mg) almalıdır.

(B) Dozlama Pipeti:

1. hafta (1-7. Gün):

Hasta 7 gün boyunca 0.5 ml çözelti (5 mg) almalıdır.

2. hafta (8-14. Gün):

Hasta 7 gün boyunca 1 ml çözelti (10 mg) almalıdır.

3. hafta (15-21. Gün):

Hasta 7 gün boyunca 1.5 ml çözelti (15 mg) almalıdır.

4. haftadan itibaren:

Hasta günde bir kez 2 ml çözelti (20 mg) almalıdır.

Bakım Dozu

Önerilen idame dozu günde 20 mg'dır.

Yaşlı:

Klinik çalışmalara dayanarak, 65 yaşın üzerindeki hastalar için önerilen doz, yukarıda tarif edildiği gibi günde 20 mg'dır (2 ml çözelti, dört aşağı pompaya eşdeğer).

18 yaşın altındaki çocuklar ve ergenler:

Bu tıbbi ürünün, güvenlik ve etkinlikle ilgili veri eksikliği nedeniyle 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanılması önerilmez.

Böbrek yetmezliği:

Hafif böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi 50-80 ml / dak) doz ayarlamasına gerek yoktur. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 - 49 ml / dak) günlük doz 10 mg (iki aşağı pompaya eşdeğer 1 ml çözelti) olmalıdır. En az 7 günlük tedaviden sonra iyi tolere edilirse, standart titrasyon şemasına göre doz 20 mg / güne kadar arttırılabilir. Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 5 - 29 ml / dak) olan hastalarda günlük doz günde 10 mg (1 ml çözelti, iki aşağı pompaya eşdeğer) olmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A ve Child-Pugh B) doz ayarlamasına gerek yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda memantin kullanımı hakkında veri mevcut değildir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda bu tıbbi ürünün uygulanması önerilmez.

Pozoloji

Tedavi, Alzheimer demansının tanı ve tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalı ve denetlenmelidir. Terapi sadece tıbbi ürünün hasta tarafından alımını düzenli olarak izleyecek bir bakıcı varsa başlatılmalıdır. Tanı mevcut yönergelere göre yapılmalıdır. Modualze toleransı ve dozlaması düzenli olarak, tercihen tedaviye başladıktan sonraki üç ay içinde yeniden değerlendirilmelidir. Daha sonra, Modualze'nin klinik yararı ve hastanın tedaviye toleransı, mevcut klinik yönergelere göre düzenli olarak yeniden değerlendirilmelidir. Tedavi tedavisi, terapötik bir fayda uygun olduğu ve hasta Modualze ile tedaviyi tolere ettiği sürece devam edebilir. Terapötik bir etkinin kanıtı artık mevcut olmadığında veya hasta tedaviyi tolere etmediğinde Modualze'nin kesilmesi düşünülmelidir.

Yetişkinler

Doz titrasyonu

Maksimum günlük doz günde 20 mg'dır. İstenmeyen etki riskini azaltmak için idame dozu, ilk 3 hafta boyunca haftada 5 mg yukarı doğru titrasyon ile elde edilir:

1. hafta (1-7. Gün):

Hasta 7 gün boyunca günde 10 mg film kaplı tablet (5 mg) almalıdır.

2. hafta (8-14. Gün):

Hasta 7 gün boyunca günde 10 mg film kaplı tablet (10 mg) almalıdır.

3. hafta (15-21. Gün):

Hasta 7 gün boyunca günde bir buçuk 10 mg film kaplı tablet (15 mg) almalıdır.

4. haftadan itibaren:

Hasta günde 10 mg film kaplı iki tablet (20 mg) almalıdır.

Bakım dozu

Önerilen idame dozu günde 20 mg'dır.

Yaşlı insanlar

Klinik çalışmalara dayanarak, 65 yaşın üzerindeki hastalar için önerilen doz, yukarıda tarif edildiği gibi günde 20 mg'dır (günde bir kez iki 10 mg tablet).

Böbrek yetmezliği

Hafif böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi 50-80 ml / dak) doz ayarlaması gerekmez. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30-49 ml / dak) günlük doz günde 10 mg olmalıdır. En az 7 günlük tedaviden sonra iyi tolere edilirse, standart titrasyon şemasına göre doz 20 mg / güne kadar arttırılabilir. Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 5-29 ml / dak) olan hastalarda günlük doz günde 10 mg olmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A ve Child-Pugh B) doz ayarlamasına gerek yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda Modualze kullanımı hakkında veri mevcut değildir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda Modualze Anlaşması uygulanması önerilmez.

Çocuklar ve ergenler

Modualze Anlaşması, güvenlik ve etkinlikle ilgili veri eksikliği nedeniyle 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanılması önerilmez.

Uygulama şekli

Modualze Anlaşması günde bir kez uygulanmalı ve her gün aynı saatte alınmalıdır. Film kaplı tabletler yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Tedavi, Alzheimer demansının tanı ve tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalı ve denetlenmelidir.

Pozoloji

Terapi sadece tıbbi ürünün hasta tarafından alımını düzenli olarak izleyecek bir bakıcı varsa başlatılmalıdır. Tanı mevcut yönergelere göre yapılmalıdır. Memantinin toleransı ve dozu düzenli olarak, tercihen tedaviye başladıktan sonraki üç ay içinde yeniden değerlendirilmelidir. Daha sonra memantinin klinik yararı ve hastanın tedaviye toleransı, mevcut klinik kılavuzlara göre düzenli olarak yeniden değerlendirilmelidir. Tedavi tedavisi, terapötik bir yarar uygun olduğu ve hasta memantin tedavisini tolere ettiği sürece devam edebilir. Terapötik bir etkinin kanıtı artık mevcut olmadığında veya hasta tedaviyi tolere etmiyorsa memantin kesilmesi düşünülmelidir.

Yetişkinler

Doz titrasyonu

Önerilen başlangıç dozu günde 5 mg'dır ve tedavinin ilk 4 haftasında kademeli olarak arttırılır ve aşağıdaki gibi önerilen idame dozuna ulaşır:

1. hafta (1-7. Gün)

Hasta 7 gün boyunca günde bir adet 5 mg film kaplı tablet (beyaz ila kirli beyaz, oval-dikdörtgen) almalıdır.

2. hafta (8-14. Gün)

Hasta 7 gün boyunca günde 10 mg film kaplı bir tablet (soluk sarı ila sarı, oval şekilli) almalıdır.

3. hafta (15-21. Gün)

Hasta 7 gün boyunca günde 15 mg film kaplı bir tablet (gri-turuncu, oval-dikdörtgen) almalıdır.

4. hafta (22-28. Gün)

Hasta 7 gün boyunca günde bir 20 mg film kaplı tablet (gri-kırmızı, oval-dikdörtgen) almalıdır.

Maksimum günlük doz günde 20 mg'dır.

Bakım dozu

Önerilen idame dozu günde 20 mg'dır.

Yaşlı

Klinik çalışmalara dayanarak, 65 yaşın üzerindeki hastalar için önerilen doz, yukarıda tarif edildiği gibi günde 20 mg'dır (günde bir kez 20 mg).

Böbrek yetmezliği

Hafif böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi 50-80 ml / dak) doz ayarlaması gerekmez. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30-49 ml / dak) günlük doz günde 10 mg olmalıdır. En az 7 günlük tedaviden sonra iyi tolere edilirse, standart titrasyon şemasına göre doz 20 mg / güne kadar arttırılabilir. Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 5-29 ml / dak) olan hastalarda günlük doz günde 10 mg olmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A ve Child-Pugh B), doz ayarlamasına gerek yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda memantin kullanımı hakkında veri mevcut değildir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda Modualz uygulanması önerilmez.

Pediyatrik popülasyon

Veri yok.

Uygulama şekli

Modualz günde bir kez oral yoldan uygulanmalı ve her gün aynı saatte alınmalıdır. Film kaplı tabletler yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Önerilen Dozlama

Kontrollü bir klinik çalışmada etkili olduğu gösterilen NAMENDA XR dozu günde bir kez 28 mg'dır.

NAMENDA XR'nin önerilen başlangıç dozu günde bir kez 7 mg'dır. Doz, günde bir kez önerilen 28 mg'lık idame dozuna 7 mg'lık artışlarla arttırılmalıdır. Doz artışları arasında önerilen minimum aralık bir haftadır. Doz sadece önceki doz iyi tolere edildiğinde arttırılmalıdır. Önerilen maksimum doz günde bir kez 28 mg'dır.

NAMENDA XR, yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir. NAMENDA XR kapsülleri bozulmadan alınabilir veya açılabilir, elma püresine serpilebilir ve böylece yutulabilir. Her NAMENDA XR kapsülünün tüm içeriği tüketilmelidir; doz bölünmemelidir.

Yukarıda tarif edildiği gibi elma püresine açıldığında ve serpildiğinde, NAMENDA XR tamamen yutulmalıdır. NAMENDA XR kapsülleri bölünmemeli, çiğnenmemeli veya ezilmemelidir.

Bir hasta tek bir NAMENDA XR dozunu kaçırırsa, o hasta bir sonraki dozda ikiye katlanmamalıdır. Bir sonraki doz planlandığı gibi alınmalıdır. Bir hasta birkaç gün boyunca NAMENDA XR alamazsa, dozlamanın daha düşük dozlarda sürdürülmesi ve yukarıda tarif edildiği gibi tekrarlanması gerekebilir.

NAMENDA'dan NAMENDA XR Kapsüllerine Geçiş

NAMENDA ile tedavi edilen hastalar aşağıdaki gibi NAMENDA XR kapsüllerine geçirilebilir:

NAMENDA'nın günde iki kez 10 mg'lık bir rejimde olan bir hastanın, son 10 mg NAMENDA dozunu takip eden gün günde bir kez 28 mg NAMENDA XR'ye geçmesi önerilir. Bu 2 rejimin karşılaştırmalı etkinliğini ele alan bir çalışma yoktur.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan bir hastada, günde iki kez 5 mg NAMENDA rejiminde olan bir hastanın, son 5 mg NAMENDA dozunu takip eden gün günde bir kez 14 mg NAMENDA XR'ye geçmesi önerilir

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozlama

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (Cockcroft-Gault denklemine göre 5 - 29 mL / dak kreatinin klerensi), önerilen idame dozu (ve önerilen maksimum doz) 14 mg / gündür.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Genitoüriner Koşullar

İdrar pH'ını yükselten durumlar memantinin idrarla eliminasyonunu azaltabilir ve bu da memantin plazma seviyelerinin artmasına neden olabilir.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastaya FDA onaylı hasta etiketlemesini okumasını tavsiye edin (Hasta Bilgileri).

• Modualz'ın güvenli ve etkili kullanımını sağlamak için, hasta bilgilendirme bölümünde verilen bilgi ve talimatlar hastalar ve bakıcılar ile tartışılmalıdır.
• Hastalara ve bakıcılara reçete edildiği gibi günde sadece bir kez Modualz almalarını söyleyin.
• Hastalara ve bakıcılara Modualz kapsüllerinin tamamen yutulmasını söyleyin. Alternatif olarak, Modualz kapsülleri elma püresine açılabilir ve serpilebilir ve tüm içerikler tüketilmelidir. Kapsüller bölünmemeli, çiğnenmemeli veya ezilmemelidir.
• Hastaları hasarlı veya kurcalama belirtileri gösteren herhangi bir Modualz kapsülü kullanmamaları konusunda uyarın.
• Bir hasta tek bir Modualz dozunu kaçırırsa, o hasta bir sonraki dozda ikiye katlanmamalıdır. Bir sonraki doz planlandığı gibi alınmalıdır. Bir hasta birkaç gün Modualz alamazsa, o hastanın sağlık uzmanına danışmadan dozlamaya devam edilmemelidir.
• Hastalara ve bakıcılara Modualz'ın baş ağrısına, ishale ve baş dönmesine neden olabileceğini söyleyin.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Farelerde 40 mg / kg / güne kadar dozlarda (mg / m² bazında önerilen maksimum insan dozunun [MRHD] 7 katı) 113 haftalık oral bir çalışmada kanserojenlik kanıtı yoktu. Ayrıca 71 hafta boyunca 40 mg / kg / gün'e kadar oral yoldan dozlanan sıçanlarda kanserojenlik kanıtı yoktu, bunu 128 hafta boyunca 20 mg / kg / gün (sırasıyla mg / m² bazında 14 ve 7 kez) takip etti. .

Memantin, değerlendirildiğinde genotoksik potansiyel kanıtı üretmedi in vitro S. typhimurium veya E. coli ters mutasyon deneyi, an in vitro insan lenfositlerinde kromozomal sapma testi, sıçanlarda kromozom hasarı için bir in vivo sitogenetik test ve in vivo fare mikronükleus testi. Sonuçlar bir in vitro Çin hamster V79 hücreleri kullanılarak gen mutasyon deneyi.

Kadınlarda gebelik ve emzirme yoluyla çiftleşmeden 14 gün önce veya 60 gün boyunca oral olarak 18 mg / kg / gün'e (mg / m² bazında 6 kez MRHD) uygulanan sıçanlarda doğurganlık veya üreme performansında herhangi bir bozulma görülmemiştir. erkeklerde çiftleşmeden önce.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi B

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen memantin çalışması yoktur. Modualz hamilelik sırasında sadece potansiyel fayda fetusun potansiyel riskini haklı çıkarsa kullanılmalıdır.

Organogenez döneminde hamile sıçanlara ve hamile tavşanlara oral olarak verilen memantin, test edilen en yüksek dozlara kadar teratojenik değildi (sıçanlarda 18 mg / kg / gün ve tavşanlarda sırasıyla 6 ve 21 kez 30 mg / kg / gün) , mg / m² bazında önerilen maksimum insan dozu [MRHD]).

Sıçanlara çiftleşme öncesi ve doğum sonrası dönemde devam eden oral memantin verilen bir çalışmada, hafif maternal toksisite, azalmış yavru ağırlıkları ve artan osifiye edilmemiş servikal omur insidansı 18 mg / kg / gün oral dozda görülmüştür. . Sıçanların gebeliğin 15. gününden doğum sonrası döneme kadar tedavi edildiği bir çalışmada bu dozda hafif maternal toksisite ve azalmış yavru ağırlıkları da görülmüştür. Bu etkiler için etkisiz doz 6 mg / kg idi, bu da mg / m² bazında MRHD'nin 2 katıdır.

Hemşirelik Anneler

Memantinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği için, Modualz emziren bir anneye uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Pediatrik Kullanım

Pediyatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik belirlenmemiştir.

Memantin, otizm Asperger bozukluğu ve Yaygın Gelişim Bozukluğu (PDD-NOS) dahil olmak üzere otizm spektrum bozuklukları (ASD) olan 6-12 yaş arası 578 pediatrik hastanın 12 haftalık kontrollü iki klinik çalışmasında etkinlik gösteremedi. Memantin, 6 yaşın altındaki veya 12 yaşın üzerindeki pediyatrik hastalarda çalışılmamıştır. Memantin tedavisi 3 mg / gün'de başlatıldı ve doz 6. haftaya kadar hedef doza (ağırlık bazlı) yükseltildi. <20 kg, 20-39 kg, 40-59 kg ve ≥ 60 kg ağırlığındaki hastalara günde bir kez oral memantin 3, 6, 9 veya 15 mg uzatılmış salimli kapsül dozları uygulandı.

Otizmli hastalarda randomize, 12 haftalık çift kör, plasebo kontrollü paralel bir çalışmada (Çalışma A), memantin (n =) ile randomize edilen hastalar arasında Sosyal Duyarlılık Ölçeği (SRS) toplam ham skorunda istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu. 54) ve plaseboya randomize olanlar (n = 53). ASD'li 471 hastada 12 haftalık yanıtlayıcı açısından zenginleştirilmiş randomize yoksunluk çalışmasında (Çalışma B), tam doz memantin (n = 153) olarak kalması için randomize edilen hastalar arasında terapötik yanıt oranlarının kaybında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu ve plaseboya geçmek için randomize olanlar (n = 158).

Pediatrik hastalarda memantinin genel güvenlik profili genellikle yetişkinlerde bilinen güvenlik profili ile tutarlıdır.

Çalışma A'da, memantin grubundaki (n = 56) hastaların en az% 5'inde ve plasebo grubundaki (N = 58) iki kez bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 2'de listelenmiştir:

Tablo 2: Plasebo'da ≥% 5 ve İki Kez Sıklıkta Yaygın Olarak Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar Çalışın

Çalışma B'ye kayıt olacak yanıtlayıcıları tanımlamak için 12-48 haftalık açık etiketli çalışmada hastaların en az% 5'inde bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 3'te listelenmiştir:

Tablo 3: 12-48 Hafta Açık Etiket Kurşun-Çalışma B Sık Bildirilen Sık Etkilenen Reaksiyonlar ≥% 5

Randomize yoksunluk çalışmasında (Çalışma B), plaseboya randomize edilen (n = 160) ve hastaların en az% 5'inde ve tam doz memantin tedavi grubunun (n = 157) iki katı olarak bildirilen advers reaksiyon sinirlilikti (% 5.0'a karşı% 2.5).

Juvenil bir hayvan çalışmasında, erkek ve dişi juvenil sıçanlara doğum sonrası günden (PND) 14 ila PND 70'ten başlayarak memantin (15, 30 ve 45 mg / kg / gün) uygulandı. Vücut ağırlıkları 45 mg / kg / gün azaltıldı. Erkek ve dişi sıçanlarda ≥ 30 mg / kg / gün dozlarında cinsel olgunlaşmadaki gecikmeler kaydedildi. Memantin, ≥ 30 mg / kg / gün dozlarında PND 15 ve 17 üzerinde beynin çeşitli bölgelerinde nöronal lezyonları indükledi. 45 mg / kg / gün doz grubundaki hayvanlar için davranışsal toksisite (işitsel ürkütücü alışkanlığının yüzde azalması) kaydedildi. 15 mg / kg / gün dozu, bu çalışma için Gözlenmeyen Yan Etki Seviyesi (NOAEL) olarak kabul edildi.

İkinci bir çocuk sıçan toksisitesi çalışmasında, erkek ve dişi çocuk sıçanlara doğum sonrası günden (PND) 7 ila PND 70'ten başlayarak memantin (1, 3, 8, 15, 30 ve 45 mg / kg / gün) uygulandı. Erken memantinle ilişkili mortalite nedeniyle, 30 ve 45 mg / kg / gün doz grupları daha fazla değerlendirme yapılmadan sonlandırıldı. Memantin, 15 mg / kg / gün dozunda PND 8, 10 ve 17 üzerinde beynin çeşitli bölgelerinde apoptoz veya nöronal dejenerasyona neden oldu. Apoptoz ve nöronal dejenerasyon için NOAEL 8 mg / kg / gün idi. Davranışsal toksisite (motor aktivite, işitsel ürkütücü alışkanlık, öğrenme ve hafıza üzerindeki etkiler) tedavi sırasında ≥ 3 mg / kg / gün dozlarında kaydedildi, ancak ilacın kesilmesinden sonra görülmedi. Bu nedenle, 1 mg / kg / gün dozu, bu çalışmada nörodavranışsal etki için NOAEL olarak kabul edildi.

Geriatrik Kullanım

Alzheimer hastalığı olan kişilerin çoğunluğu 65 yaş ve üzerindedir. Memantin HCl uzun süreli salınımının klinik çalışmasında, hastaların ortalama yaşı yaklaşık 77 idi; hastaların% 91'inden fazlası 65 yaş ve üstü,% 67'si 75 yaş ve üstü ve% 14'ü 85 yaş ve üzerindeydi. Klinik araştırmalar bölümünde sunulan etkinlik ve güvenlik verileri bu hastalardan elde edilmiştir. 65 yaş ve <65 yaş arası hasta grupları tarafından bildirilen advers reaksiyonların çoğunda klinik olarak anlamlı bir fark yoktu.

Böbrek Bozukluğu

Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dozajın azaltılması önerilir.

Karaciğer yetmezliği

Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda Modualz çalışılmamıştır.

Epilepsi, eski konvülsiyon öyküsü veya epilepsi için predispozan faktörleri olan hastalarda dikkatli olunması önerilir.

Amantadin, ketamin veya dekstrometorfan gibi N-metil-D-aspartat (NMDA) -antagonistlerinin birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır.).

İdrar pH'ını artırabilecek bazı faktörler hastanın dikkatle izlenmesini gerektirebilir. Bu faktörler diyetteki ciddi değişiklikleri içerir, örn. bir etoburdan vejetaryen diyetine veya büyük bir alkalileştirici mide tamponlarının yutulması. Ayrıca, idrar pH'ı renal tübüler asidoz (RTA) durumları veya idrar yolunun şiddetli enfeksiyonları ile yükselebilir Proteus bakteri.

Çoğu klinik çalışmada, yakın zamanda miyokard enfarktüsü, telafi edilmemiş konjestif kalp yetmezliği (NYHA III-IV) veya kontrolsüz hipertansiyonu olan hastalar hariç tutulmuştur. Sonuç olarak, sadece sınırlı veri mevcuttur ve bu rahatsızlıkları olan hastalar yakından denetlenmelidir.

Yardımcı maddeler:

Oral çözelti sorbitol içerir. Nadir kalıtsal fruktoz intoleransı problemleri olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

Epilepsi, eski konvülsiyon öyküsü veya epilepsi için predispozan faktörleri olan hastalarda dikkatli olunması önerilir.

Amantadin, ketamin veya dekstrometorfan gibi N-metil-D-aspartat (NMDA) -antagonistlerinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.).

İdrar pH'ını artırabilecek bazı faktörler hastanın dikkatle izlenmesini gerektirebilir. Bu faktörler diyetteki ciddi değişiklikleri içerir, örn. bir etoburdan vejetaryen diyetine veya büyük bir alkalileştirici mide tamponlarının yutulması. Ayrıca, idrar pH'ı renal tübüler asidoz (RTA) durumları veya idrar yolunun şiddetli enfeksiyonları ile yükselebilir Proteus bakteri.

Çoğu klinik çalışmada, yakın zamanda miyokard enfarktüsü, telafi edilmemiş konjestif kalp yetmezliği (NYHA III-IV) veya kontrolsüz hipertansiyonu olan hastalar hariç tutulmuştur. Sonuç olarak, sadece sınırlı veri mevcuttur ve bu rahatsızlıkları olan hastalar yakından denetlenmelidir.

Yardımcı maddeler

Modualze Anlaşması laktoz içerir. Nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glikoz-galaktozmalabsorpsiyonu problemleri olan hastalar bu tıbbi ürünü almamalıdır.

Epilepsi, eski konvülsiyon öyküsü veya epilepsi için predispozan faktörleri olan hastalarda dikkatli olunması önerilir.

Amantadin, ketamin veya dekstrometorfan gibi N-metil-D-aspartat (NMDA) -antagonistlerinin birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır.).

İdrar pH'ını artırabilecek bazı faktörler hastanın dikkatle izlenmesini gerektirebilir. Bu faktörler diyetteki ciddi değişiklikleri içerir, örn. bir etoburdan vejetaryen diyetine veya büyük bir alkalileştirici mide tamponlarının yutulması. Ayrıca, idrar pH'ı renal tübüler asidoz (RTA) durumları veya idrar yolunun şiddetli enfeksiyonları ile yükselebilir Proteus bakteri.

Çoğu klinik çalışmada, yakın zamanda miyokard enfarktüsü, telafi edilmemiş konjestif kalp yetmezliği (NYHA III-IV) veya kontrolsüz hipertansiyonu olan hastalar hariç tutulmuştur. Sonuç olarak, sadece sınırlı veri mevcuttur ve bu rahatsızlıkları olan hastalar yakından denetlenmelidir.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Genitoüriner Koşullar

İdrar pH'ını yükselten durumlar memantinin idrarla eliminasyonunu azaltabilir ve bu da memantin plazma seviyelerinin artmasına neden olabilir.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastaya FDA onaylı hasta etiketlemesini okumasını tavsiye edin (Hasta Bilgileri).

• NAMENDA XR'nin güvenli ve etkili kullanımını sağlamak için, hasta bilgi bölümünde verilen bilgi ve talimatlar hastalar ve bakıcılar ile tartışılmalıdır.
• Hastalara ve bakıcılara reçete edildiği gibi günde sadece bir kez NAMENDA XR almalarını söyleyin.
• Hastalara ve bakıcılara NAMENDA XR kapsüllerinin tamamen yutulmasını söyleyin. Alternatif olarak, NAMENDA XR kapsülleri elma püresine açılabilir ve serpilebilir ve tüm içerikler tüketilmelidir. Kapsüller bölünmemeli, çiğnenmemeli veya ezilmemelidir.
• Hastaları hasarlı veya kurcalama belirtileri gösteren NAMENDA XR kapsülleri kullanmamaları konusunda uyarın.
• Bir hasta tek bir NAMENDA XR dozunu kaçırırsa, o hasta bir sonraki dozda ikiye katlanmamalıdır. Bir sonraki doz planlandığı gibi alınmalıdır. Bir hasta birkaç gün boyunca NAMENDA XR alamazsa, o hastanın sağlık uzmanına danışmadan dozlamaya devam edilmemelidir.
• Hastalara ve bakıcılara NAMENDA XR'nin baş ağrısına, ishale ve baş dönmesine neden olabileceğini söyleyin.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Farelerde 40 mg / kg / güne kadar dozlarda (mg / m² bazında önerilen maksimum insan dozunun [MRHD] 7 katı) 113 haftalık oral bir çalışmada kanserojenlik kanıtı yoktu. Ayrıca 71 hafta boyunca 40 mg / kg / gün'e kadar oral yoldan dozlanan sıçanlarda kanserojenlik kanıtı yoktu, bunu 128 hafta boyunca 20 mg / kg / gün (sırasıyla mg / m² bazında 14 ve 7 kez) takip etti. .

Memantin, değerlendirildiğinde genotoksik potansiyel kanıtı üretmedi in vitro S. typhimurium veya E. coli ters mutasyon deneyi, an in vitro insan lenfositlerinde kromozomal sapma testi, sıçanlarda kromozom hasarı için bir in vivo sitogenetik test ve in vivo fare mikronükleus testi. Sonuçlar bir in vitro Çin hamster V79 hücreleri kullanılarak gen mutasyon deneyi.

Kadınlarda gebelik ve emzirme yoluyla çiftleşmeden 14 gün önce veya 60 gün boyunca oral olarak 18 mg / kg / gün'e (mg / m² bazında 6 kez MRHD) uygulanan sıçanlarda doğurganlık veya üreme performansında herhangi bir bozulma görülmemiştir. erkeklerde çiftleşmeden önce.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi B

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen memantin çalışması yoktur. NAMENDA XR hamilelik sırasında sadece potansiyel fayda fetusun potansiyel riskini haklı çıkarsa kullanılmalıdır.

Organogenez döneminde hamile sıçanlara ve hamile tavşanlara oral olarak verilen memantin, test edilen en yüksek dozlara kadar teratojenik değildi (sıçanlarda 18 mg / kg / gün ve tavşanlarda sırasıyla 6 ve 21 kez 30 mg / kg / gün) , mg / m² bazında önerilen maksimum insan dozu [MRHD]).

Sıçanlara çiftleşme öncesi ve doğum sonrası dönemde devam eden oral memantin verilen bir çalışmada, hafif maternal toksisite, azalmış yavru ağırlıkları ve artan osifiye edilmemiş servikal omur insidansı 18 mg / kg / gün oral dozda görülmüştür. . Sıçanların gebeliğin 15. gününden doğum sonrası döneme kadar tedavi edildiği bir çalışmada bu dozda hafif maternal toksisite ve azalmış yavru ağırlıkları da görülmüştür. Bu etkiler için etkisiz doz 6 mg / kg idi, bu da mg / m² bazında MRHD'nin 2 katıdır.

Hemşirelik Anneler

Memantinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği için, Namenda XR emziren bir anneye uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Pediatrik Kullanım

Pediyatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik belirlenmemiştir.

Memantin, otizm Asperger bozukluğu ve Yaygın Gelişim Bozukluğu (PDD-NOS) dahil olmak üzere otizm spektrum bozuklukları (ASD) olan 6-12 yaş arası 578 pediatrik hastanın 12 haftalık kontrollü iki klinik çalışmasında etkinlik gösteremedi. Memantin, 6 yaşın altındaki veya 12 yaşın üzerindeki pediyatrik hastalarda çalışılmamıştır. Memantin tedavisi 3 mg / gün'de başlatıldı ve doz 6. haftaya kadar hedef doza (ağırlık bazlı) yükseltildi. <20 kg, 20-39 kg, 40-59 kg ve ≥ 60 kg ağırlığındaki hastalara günde bir kez oral memantin 3, 6, 9 veya 15 mg uzatılmış salimli kapsül dozları uygulandı.

Otizmli hastalarda randomize, 12 haftalık çift kör, plasebo kontrollü paralel bir çalışmada (Çalışma A), memantin (n =) ile randomize edilen hastalar arasında Sosyal Duyarlılık Ölçeği (SRS) toplam ham skorunda istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu. 54) ve plaseboya randomize olanlar (n = 53). ASD'li 471 hastada 12 haftalık yanıtlayıcı açısından zenginleştirilmiş randomize yoksunluk çalışmasında (Çalışma B), tam doz memantin (n = 153) olarak kalması için randomize edilen hastalar arasında terapötik yanıt oranlarının kaybında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu ve plaseboya geçmek için randomize olanlar (n = 158).

Pediatrik hastalarda memantinin genel güvenlik profili genellikle yetişkinlerde bilinen güvenlik profili ile tutarlıdır.

Çalışma A'da, memantin grubundaki (n = 56) hastaların en az% 5'inde ve plasebo grubundaki (N = 58) iki kez bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 2'de listelenmiştir:

Tablo 2: Plasebo'da ≥% 5 ve İki Kez Sıklıkta Yaygın Olarak Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar Çalışın

Çalışma B'ye kayıt olacak yanıtlayıcıları tanımlamak için 12-48 haftalık açık etiketli çalışmada hastaların en az% 5'inde bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 3'te listelenmiştir:

Tablo 3: 12-48 Hafta Açık Etiket Kurşun-Çalışma B Sık Bildirilen Sık Etkilenen Reaksiyonlar ≥% 5

Randomize yoksunluk çalışmasında (Çalışma B), plaseboya randomize edilen (n = 160) ve hastaların en az% 5'inde ve tam doz memantin tedavi grubunun (n = 157) iki katı olarak bildirilen advers reaksiyon sinirlilikti (% 5.0'a karşı% 2.5).

Juvenil bir hayvan çalışmasında, erkek ve dişi juvenil sıçanlara doğum sonrası günden (PND) 14 ila PND 70'ten başlayarak memantin (15, 30 ve 45 mg / kg / gün) uygulandı. Vücut ağırlıkları 45 mg / kg / gün azaltıldı. Erkek ve dişi sıçanlarda ≥ 30 mg / kg / gün dozlarında cinsel olgunlaşmadaki gecikmeler kaydedildi. Memantin, ≥ 30 mg / kg / gün dozlarında PND 15 ve 17 üzerinde beynin çeşitli bölgelerinde nöronal lezyonları indükledi. 45 mg / kg / gün doz grubundaki hayvanlar için davranışsal toksisite (işitsel ürkütücü alışkanlığının yüzde azalması) kaydedildi. 15 mg / kg / gün dozu, bu çalışma için Gözlenmeyen Yan Etki Seviyesi (NOAEL) olarak kabul edildi.

İkinci bir çocuk sıçan toksisitesi çalışmasında, erkek ve dişi çocuk sıçanlara doğum sonrası günden (PND) 7 ila PND 70'ten başlayarak memantin (1, 3, 8, 15, 30 ve 45 mg / kg / gün) uygulandı. Erken memantinle ilişkili mortalite nedeniyle, 30 ve 45 mg / kg / gün doz grupları daha fazla değerlendirme yapılmadan sonlandırıldı. Memantin, 15 mg / kg / gün dozunda PND 8, 10 ve 17 üzerinde beynin çeşitli bölgelerinde apoptoz veya nöronal dejenerasyona neden oldu. Apoptoz ve nöronal dejenerasyon için NOAEL 8 mg / kg / gün idi. Davranışsal toksisite (motor aktivite, işitsel ürkütücü alışkanlık, öğrenme ve hafıza üzerindeki etkiler) tedavi sırasında ≥ 3 mg / kg / gün dozlarında kaydedildi, ancak ilacın kesilmesinden sonra görülmedi. Bu nedenle, 1 mg / kg / gün dozu, bu çalışmada nörodavranışsal etki için NOAEL olarak kabul edildi.

Geriatrik Kullanım

Alzheimer hastalığı olan kişilerin çoğunluğu 65 yaş ve üzerindedir. Memantin HCl uzun süreli salınımının klinik çalışmasında, hastaların ortalama yaşı yaklaşık 77 idi; hastaların% 91'inden fazlası 65 yaş ve üstü,% 67'si 75 yaş ve üstü ve% 14'ü 85 yaş ve üzerindeydi. Klinik araştırmalar bölümünde sunulan etkinlik ve güvenlik verileri bu hastalardan elde edilmiştir. 65 yaş ve <65 yaş arası hasta grupları tarafından bildirilen advers reaksiyonların çoğunda klinik olarak anlamlı bir fark yoktu.

Böbrek Bozukluğu

Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dozajın azaltılması önerilir.

Karaciğer yetmezliği

Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Namenda XR, ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır.

Orta ila şiddetli Alzeimer hastalığı genellikle sürüş performansında bozulmaya neden olur ve makine kullanma yeteneğini tehlikeye atar. Ayrıca, bu tıbbi ürünün, ayaktan hastaların özel dikkat göstermesi için araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde küçük veya orta düzeyde etkisi vardır.

Orta ila şiddetli Alzheimer hastalığı genellikle sürüş performansında bozulmaya neden olur ve makine kullanma yeteneğini tehlikeye atar. Ayrıca, Modualze, ayaktan hastaların özel dikkat göstermeleri konusunda uyarılması gereken makineleri kullanma ve kullanma yeteneği üzerinde küçük ve orta düzeyde etkiye sahiptir.

Orta ila şiddetli Alzheimer hastalığı genellikle sürüş performansında bozulmaya neden olur ve makine kullanma yeteneğini tehlikeye atar. Ayrıca, Modualz, ayaktan hastaların özel dikkat göstermeleri konusunda uyarılması gereken makineleri kullanma ve kullanma yeteneği üzerinde küçük veya orta düzeyde etkiye sahiptir.

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Modualz, Alzheimer tipinde orta ila şiddetli demansı olan toplam 676 hastanın (28 mg / gün Modualz'da 341 hasta ve plasebo üzerinde 335 hasta) 24 haftaya kadar tedavi edildiği çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirildi. .

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Durdurulmaya Yönelik Olumsuz Reaksiyonlar

Modualz'ın plasebo kontrollü klinik çalışmasında, Modualz grubundaki ve advers reaksiyonlara bağlı tedaviyi bırakan plasebo grubundaki hastaların oranı sırasıyla% 10 ve% 6 idi. Modualz grubunda tedavinin kesilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyon,% 1.5 oranında baş dönmesi idi.

En Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar

Modualz grubunda en az% 5 sıklıkta ve plasebodan daha yüksek bir sıklıkta meydana gelenler olarak tanımlanan kontrollü klinik çalışmada Modualz uygulanan hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar baş ağrısı, ishal ve baş dönmesidir.

Tablo 1, Modualz grubunda ≥% 2 insidansında gözlenen ve plasebodan daha yüksek bir oranda meydana gelen advers reaksiyonları listelemektedir.

Tablo 1: Modualz grubunda ≥% 2 sıklıkta ve plasebodan daha yüksek bir oranda gözlenen advers reaksiyonlar

Nöbet

Memantin, nöbet bozukluğu olan hastalarda sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Memantin klinik çalışmalarında, memantin ile tedavi edilen hastaların% 0.3'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0.6'sında nöbetler meydana gelmiştir.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Memantinin onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir.

Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. Bu reaksiyonlar şunları içerir:

Kan ve Lenf Sistemi Bozuklukları : agranülositoz, lökopeni (nötropeni dahil), pansitopeni, trombositopeni, trombotik trombositopenik purpura.

Kardiyak Bozukluklar: kalp yetmezliği konjestif.

Gastrointestinal hastalıklar: pankreatit.

Hepatobiliyer Bozukluklar : hepatit.

Psikiyatrik Bozukluklar: intihar düşüncesi.

Böbrek ve Üriner Bozukluklar : akut böbrek yetmezliği (artmış kreatinin ve böbrek yetmezliği dahil).

Cilt Bozuklukları: Stevens Johnson sendromu.

Bu Modualz ile tedavi edilen 1.784 hastayı ve plasebo ile tedavi edilen 1.595 hastayı içeren hafif ila şiddetli demanstaki klinik çalışmalarda, bu Modualz ile advers reaksiyonların genel insidans oranı plasebo olanlardan farklı değildi; advers olaylar genellikle hafif ila orta şiddettedir. Bu tıbbi ürün grubunda plasebo grubuna göre daha yüksek insidans ile en sık görülen advers reaksiyonlar baş dönmesi (sırasıyla% 6.3'e karşı% 5.6), baş ağrısı (% 5.2'ye karşı% 3.9), kabızlık (% 4.6'ya karşı% 2.6), uyku hali (% 3.4'e karşı% 2.2).

Aşağıdaki Tabloda listelenen aşağıdaki Advers İlaç Reaksiyonları, bu Modualz ile yapılan klinik çalışmalarda ve piyasaya sürülmesinden bu yana birikmiştir. Her frekans grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Olumsuz reaksiyonlar, aşağıdaki kural kullanılarak sistem organ sınıfına göre sıralanır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), nadir (> 1 / 1,000 ila <1/100) , nadir (> 1 / 1,000 ila <1 / 1, 0), çok nadir (<1.

¹ Halüsinasyonlar esas olarak şiddetli Alzheimer hastalığı olan hastalarda gözlenmiştir.

² Pazarlama sonrası deneyimde bildirilen izole vakalar.

Alzheimer hastalığı depresyon, intihar düşüncesi ve intihar ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası deneyimde bu olaylar bu tıbbi ürünle tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir.

Sağlık uzmanlarından, şüpheli advers reaksiyonları doğrudan Sarı Kart Şeması, Web Sitesi: www.mhra.gov.uk/yellowcard aracılığıyla bildirmeleri istenir.

Güvenlik profilinin özeti

Modualze ile tedavi edilen 1.784 hasta ve plasebo ile tedavi edilen 1.595 hastayı içeren hafif ila şiddetli demanstaki klinik çalışmalarda, Modualze ile advers reaksiyonların genel insidans oranı plasebo olanlardan farklı değildi; advers reaksiyonlar genellikle hafif ila orta şiddettedir. Modualze grubunda plasebo grubuna göre daha yüksek insidansa sahip en sık görülen advers reaksiyonlar baş dönmesidir (% 6.3'e karşı% 5.6, sırasıyla) baş ağrısı (% 5.2'ye karşı% 3.9) kabızlık (% 4.6'ya karşı% 2.6) uyuklama (% 3.4'e karşı% 2.2) ve hipertansiyon (% 4.1'e karşı% 2.8).

Tabloda advers reaksiyonların listesi

Aşağıdaki tabloda listelenen aşağıdaki advers reaksiyonlar, Modualze ile yapılan klinik çalışmalarda ve piyasaya sürülmesinden bu yana birikmiştir. Her frekans grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Olumsuz reaksiyonlar, aşağıdaki kural kullanılarak sistem organ sınıfına göre sıralanır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), nadir (> 1 / 1,000 ila <1/100) , nadir (> 1 / 10,000 ila <1 / 0), çok nadir.

¹ Halüsinasyonlar esas olarak şiddetli Alzheimer hastalığı olan hastalarda gözlenmiştir.

² Pazarlama sonrası deneyimde bildirilen izole vakalar.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Alzheimer hastalığı depresyon, intihar düşüncesi ve intihar ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası deneyimde bu olaylar Modualze ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları Sarı Kart Şeması Web Sitesi üzerinden bildirmeleri istenir: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

.

Güvenlik profilinin özeti

Modualz ile tedavi edilen 1.784 hasta ve plasebo ile tedavi edilen 1.595 hasta içeren hafif ila şiddetli demanstaki klinik çalışmalarda, Modualz ile advers reaksiyonların genel insidans oranı plasebo olanlardan farklı değildi; advers reaksiyonlar genellikle hafif ila orta şiddettedir. Modualz grubunda plasebo grubuna göre daha yüksek insidansa sahip en sık görülen advers reaksiyonlar baş dönmesi (sırasıyla% 6.3'e karşı% 5.6), baş ağrısı (% 5.2'ye karşı% 3.9), kabızlık (% 4.6'ya karşı% 2.6), uyku hali (% 3.4'e karşı% 2).

Tabloda advers reaksiyonların listesi

Aşağıdaki Tabloda listelenen aşağıdaki Olumsuz Reaksiyonlar, Modualz ile yapılan klinik çalışmalarda ve piyasaya sürülmesinden bu yana birikmiştir.

Olumsuz reaksiyonlar, aşağıdaki kural kullanılarak sistem organ sınıfına göre sıralanır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), nadir (> 1 / 1,000 ila <1/100) , nadir (> 1 / 1,000 ila <1 / 1, 0), çok nadir (<1. Her frekans grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

¹ Halüsinasyonlar esas olarak şiddetli Alzheimer hastalığı olan hastalarda gözlenmiştir.

² Pazarlama sonrası deneyimde bildirilen izole vakalar.

Alzheimer hastalığı depresyon, intihar düşüncesi ve intihar ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası deneyimde bu reaksiyonlar Modualz ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları Sarı Kart Programı aracılığıyla bildirmeleri istenir. Web sitesi: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Klinik Araştırmalar Deneyimi

NAMENDA XR, Alzheimer tipinde orta ila şiddetli demansı olan toplam 676 hastanın (NAMENDA XR 28 mg / gün 341 hasta ve plasebo kullanan 335 hasta) tedavi edildiği çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirildi. 24 hafta.

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Durdurulmaya Yönelik Olumsuz Reaksiyonlar

NAMENDA XR'nin plasebo kontrollü klinik çalışmasında, advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi bırakan NAMENDA XR grubundaki ve plasebo grubundaki hastaların oranı sırasıyla% 10 ve% 6 idi. NAMENDA XR grubunda tedavinin kesilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyon,% 1.5 oranında baş dönmesi idi.

En Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar

NAMENDA XR grubunda en az% 5 sıklıkta ve plasebodan daha yüksek bir sıklıkta meydana gelenler olarak tanımlanan kontrollü klinik çalışmada NAMENDA XR uygulanan hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar baş ağrısı, ishal ve baş dönmesidir.

Tablo 1, NAMENDA XR grubunda ≥% 2 insidansında gözlenen ve plasebodan daha yüksek bir oranda meydana gelen advers reaksiyonları listelemektedir.

Tablo 1: NAMENDA XR grubunda ≥% 2 sıklıkta ve plasebodan daha yüksek bir oranda gözlenen advers reaksiyonlar

Nöbet

Memantin, nöbet bozukluğu olan hastalarda sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Memantin klinik çalışmalarında, memantin ile tedavi edilen hastaların% 0.3'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0.6'sında nöbetler meydana gelmiştir.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Memantinin onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir.

Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. Bu reaksiyonlar şunları içerir:

Kan ve Lenf Sistemi Bozuklukları : agranülositoz, lökopeni (nötropeni dahil), pansitopeni, trombositopeni, trombotik trombositopenik purpura.

Kardiyak Bozukluklar: kalp yetmezliği konjestif.

Gastrointestinal hastalıklar: pankreatit.

Hepatobiliyer Bozukluklar : hepatit.

Psikiyatrik Bozukluklar: intihar düşüncesi.

Böbrek ve Üriner Bozukluklar : akut böbrek yetmezliği (artmış kreatinin ve böbrek yetmezliği dahil).

Cilt Bozuklukları: Stevens Johnson sendromu.

Klinik çalışmalarda ve dünya çapında pazarlama deneyiminden diğer memantin formülasyonları ile aşırı dozda eşlik eden belirti ve semptomlar, tek başına veya diğer ilaçlar ve / veya alkol ile kombinasyon halinde, ajitasyon içerir, asteni, bradikardi, karışıklık, koma, baş dönmesi, EKG değişiklikleri, artan kan basıncı, uyuşukluk, bilinç kaybı, psikoz, huzursuzluk, yavaş hareket, uyuklama, stupor, kararsız yürüyüş, görsel halüsinasyonlar, baş dönmesi, kusma, ve zayıflık. Dünya çapında bilinen en büyük memantin alımı, belirtilmemiş antidiyabetik ilaçlarla birlikte memantin alan bir kişide 2 gramdı. Bu kişi koma, diplopi ve ajitasyon yaşadı, ancak daha sonra iyileşti.

Modualz klinik çalışmasına katılan bir hasta istemeden 31 gün boyunca günde 112 mg Modualz aldı ve yüksek serum ürik asit, yüksek serum alkalin fosfataz ve düşük trombosit sayısı yaşadı. Memantin ile ölümcül sonuç çok nadiren bildirilmiştir ve memantin ile ilişkisi belirsizdir.

Doz aşımı yönetimi stratejileri sürekli olarak geliştiği için, herhangi bir ilacın aşırı dozunun yönetimi için en son önerileri belirlemek için bir zehir kontrol merkezine başvurmanız tavsiye edilir. Herhangi bir aşırı doz durumunda olduğu gibi, genel destekleyici önlemler kullanılmalı ve tedavi semptomatik olmalıdır.

Memantin eliminasyonu idrarın asitleştirilmesi ile arttırılabilir.

Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerden sadece aşırı doz ile ilgili sınırlı deneyim mevcuttur.

Belirtiler:

Nispeten büyük doz aşımları (sırasıyla 3 gün boyunca 200 mg ve 105 mg / gün) ya sadece yorgunluk, halsizlik ve / veya ishal belirtileri ile ilişkilendirilmiştir ya da semptom yoktur. 140 mg'ın altındaki veya bilinmeyen dozun altındaki aşırı doz vakalarında hastalar merkezi sinir sisteminden (konfüzyon, uyuşukluk, uyku hali, baş dönmesi, ajitasyon, saldırganlık, halüsinasyon ve yürüyüş rahatsızlığı) ve / veya gastrointestinal kökenli (kusma ve ishal) semptomlar ortaya koydu.

En aşırı doz aşımı durumunda, hasta merkezi sinir sistemi (10 gün boyunca koma ve daha sonra diplopi ve ajitasyon) üzerinde etkileri olan toplam 2000 mg memantin oral alımından sağ çıktı. Hasta semptomatik tedavi ve plazmaferez aldı. Hasta kalıcı sekeller olmadan iyileşti.

Büyük bir aşırı doz vakasında, hasta da hayatta kaldı ve iyileşti. Hasta oral yoldan 400 mg memantin almıştı. Hastada huzursuzluk, psikoz, görsel halüsinasyonlar, prokonvülsivite, uyku hali, stupor ve bilinç kaybı gibi merkezi sinir sistemi semptomları yaşandı.

Tedavi:

Doz aşımı durumunda tedavi semptomatik olmalıdır. Zehirlenme veya aşırı doz için spesifik bir antidot mevcut değildir. Aktif madde materyalini çıkarmak için standart klinik prosedürler, ör. mide lavajı, karbo medicinalis (potansiyel entero-hepatik resirkülasyonun kesilmesi), idrarın asitlenmesi, zorlanmış diürez uygun şekilde kullanılmalıdır.

Genel merkezi sinir sistemi (CNS) aşırı uyarılmasının belirti ve semptomları durumunda, dikkatli semptomatik klinik tedavi düşünülmelidir.

Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerden sadece aşırı doz ile ilgili sınırlı deneyim mevcuttur.

Belirtiler: Göreceli büyük doz aşımları (sırasıyla 3 gün boyunca 200 mg ve 105 mg / gün) ya sadece yorgunluk, halsizlik ve / veya ishal belirtileri ile ilişkilendirilmiştir ya da semptom yoktur. 140 mg'ın altındaki veya bilinmeyen dozun altındaki aşırı doz vakalarında hastalar merkezi sinir sisteminden (konfüzyon, uyuşukluk, uyku hali, baş dönmesi, ajitasyon, saldırganlık, halüsinasyon ve yürüyüş rahatsızlığı) ve / veya gastrointestinal kökenli (kusma ve ishal) semptomlar ortaya koydu.

En aşırı doz aşımı durumunda, hasta merkezi sinir sistemi (10 gün boyunca koma ve daha sonra diplopi ve ajitasyon) üzerinde etkileri olan toplam 2.000 mg Modualze oral alımından sağ çıktı. Hasta semptomatik tedavi ve plazmaferez aldı. Hasta kalıcı sekeller olmadan iyileşti.

Büyük bir aşırı doz vakasında, hasta da hayatta kaldı ve iyileşti. Hasta oral yoldan 400 mg Modualze almıştı. Hastada huzursuzluk, psikoz, görsel halüsinasyonlar, prokonvülsivite, uyku hali, stupor ve bilinç kaybı gibi merkezi sinir sistemi semptomları yaşandı.

Tedavi: Doz aşımı durumunda tedavi semptomatik olmalıdır. Zehirlenme veya aşırı doz için spesifik bir antidot mevcut değildir. Aktif madde materyalini çıkarmak için standart klinik prosedürler, ör. mide lavajı, karbomedikinalis (potansiyel entero-hepatik resirkülasyonun kesilmesi), idrarın asitlenmesi, zorlanmış diürez uygun şekilde kullanılmalıdır.

Genel merkezi sinir sistemi (CNS) aşırı uyarılmasının belirti ve semptomları durumunda, dikkatli semptomatik klinik tedavi düşünülmelidir.

Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerden sadece aşırı doz ile ilgili sınırlı deneyim mevcuttur.

Belirtiler

Göreceli büyük doz aşımları (sırasıyla 3 gün boyunca 200 mg ve 105 mg / gün) ya sadece yorgunluk, halsizlik ve / veya ishal belirtileri ile ilişkilendirilmiştir ya da semptom yoktur. 140 mg'ın altındaki veya bilinmeyen dozun altındaki aşırı doz vakalarında hastalar merkezi sinir sisteminden (konfüzyon, uyuşukluk, uyku hali, baş dönmesi, ajitasyon, saldırganlık, halüsinasyon ve yürüyüş rahatsızlığı) ve / veya gastrointestinal kökenli (kusma ve ishal) semptomlar ortaya koydu.

En aşırı doz aşımı durumunda, hasta merkezi sinir sistemi (10 gün boyunca koma ve daha sonra diplopi ve ajitasyon) üzerinde etkileri olan toplam 2000 mg memantin oral alımından sağ çıktı. Hasta semptomatik tedavi ve plazmaferez aldı. Hasta kalıcı sekeller olmadan iyileşti.

Büyük bir aşırı doz vakasında, hasta da hayatta kaldı ve iyileşti. Hasta oral yoldan 400 mg memantin almıştı. Hastada huzursuzluk, psikoz, görsel halüsinasyonlar, prokonvülsivite, uyku hali, stupor ve bilinç kaybı gibi merkezi sinir sistemi semptomları yaşandı.

Tedavi

Doz aşımı durumunda tedavi semptomatik olmalıdır. Zehirlenme veya aşırı doz için spesifik bir antidot mevcut değildir. Aktif madde materyalini çıkarmak için standart klinik prosedürler, ör. mide lavajı, karbo medicinalis (potansiyel entero-hepatik resirkülasyonun kesilmesi), idrarın asitlenmesi, zorlanmış diürez uygun şekilde kullanılmalıdır.

Genel merkezi sinir sistemi (CNS) aşırı uyarılmasının belirti ve semptomları durumunda, dikkatli semptomatik klinik tedavi düşünülmelidir.

Klinik çalışmalarda ve dünya çapında pazarlama deneyiminden diğer memantin formülasyonları ile aşırı dozda eşlik eden belirti ve semptomlar, tek başına veya diğer ilaçlar ve / veya alkol ile kombinasyon halinde, ajitasyon içerir, asteni, bradikardi, karışıklık, koma, baş dönmesi, EKG değişiklikleri, artan kan basıncı, uyuşukluk, bilinç kaybı, psikoz, huzursuzluk, yavaş hareket, uyuklama, stupor, kararsız yürüyüş, görsel halüsinasyonlar, baş dönmesi, kusma, ve zayıflık. Dünya çapında bilinen en büyük memantin alımı, belirtilmemiş antidiyabetik ilaçlarla birlikte memantin alan bir kişide 2 gramdı. Bu kişi koma, diplopi ve ajitasyon yaşadı, ancak daha sonra iyileşti.

NAMENDA XR klinik çalışmasına katılan bir hasta istemeden 31 gün boyunca günde 112 mg NAMENDA XR aldı ve yüksek serum ürik asit, yüksek serum alkalin fosfataz ve düşük trombosit sayısı yaşadı. Memantin ile ölümcül sonuç çok nadiren bildirilmiştir ve memantin ile ilişkisi belirsizdir.

Doz aşımı yönetimi stratejileri sürekli olarak geliştiği için, herhangi bir ilacın aşırı dozunun yönetimi için en son önerileri belirlemek için bir zehir kontrol merkezine başvurmanız tavsiye edilir. Herhangi bir aşırı doz durumunda olduğu gibi, genel destekleyici önlemler kullanılmalı ve tedavi semptomatik olmalıdır.

Memantin eliminasyonu idrarın asitleştirilmesi ile arttırılabilir.

Memantin oral uygulamadan sonra iyi emilir ve terapötik doz aralığında doğrusal farmakokinetiğe sahiptir. Ağırlıklı olarak idrarda değişmeden atılır ve yaklaşık 60-80 saatlik bir terminal eliminasyon yarılanma ömrüne sahiptir. Günde bir kez 28 mg Modualz ile günde iki kez 10 mg NAMENDA karşılaştıran bir çalışmada, Cmax ve AUC0-24 değerleri XR dozaj rejimi için sırasıyla% 48 ve% 33 daha yüksekti.

Emilim

Modualz'ın çoklu doz uygulamasından sonra, memantin pik konsantrasyonları dozdan yaklaşık 9-12 saat sonra ortaya çıkar. Kapsül bozulmadan alındığında veya içerikler elma püresine serpildiğinde Modualz emiliminde bir fark yoktur.

Modualz için memantin maruziyetinde, bu ilaç ürününün yiyecekle veya aç karnına uygulanıp uygulanmadığı konusunda hiçbir fark yoktur. Bununla birlikte, pik plazma konsantrasyonları, gıda ile uygulamadan yaklaşık 18 saat sonra, aç karnına uygulamadan yaklaşık 25 saat sonra elde edilir.

Dağıtım

Memantinin ortalama dağılım hacmi 9-11 L / kg'dır ve plazma proteinlerine bağlanma düşüktür (% 45).

Metabolizma

Memantin kısmi hepatik metabolizmaya uğrar. Hepatik mikrozomal CYP450 enzim sistemi memantin metabolizmasında önemli bir rol oynamaz.

Eliminasyon

Memantin ağırlıklı olarak idrarla atılır, değişmez ve yaklaşık 60-80 saatlik bir terminal eliminasyon yarılanma ömrüne sahiptir. Uygulanan ilacın yaklaşık% 48'i değişmeden idrarla atılır; geri kalanı öncelikle minimal NMDA reseptörü antagonistik aktivitesine sahip üç polar metabolite dönüştürülür: N-glukuronid konjugatı, 6hidroksi memantin ve 1-nitroso-deamine memantin. Uygulanan dozun toplam% 74'ü ana ilacın ve N-glukuronid konjugatının toplamı olarak atılır. Renal klerens, pH'a bağlı tübüler reabsorpsiyon ile yönetilen aktif tübüler sekresyonu içerir.

Emilim:

Memantin, yaklaşık% 100 mutlak biyoyararlanımına sahiptir. _tmax 3 ila 8 saat arasındadır. Yiyeceklerin memantin emilimini etkilediğine dair bir belirti yoktur.

Dağıtım:

Günlük 20 mg'lık dozlar, büyük interindividual varyasyonlarla 70 ila 150 ng / ml (0.5 -1 µmol) arasında değişen kararlı durum plazma memantine konsantrasyonlarına yol açar. Günlük 5 ila 30 mg dozlar uygulandığında, ortalama beyin omurilik sıvısı (CSF) / serum oranı 0.52 hesaplandı. Dağıtım hacmi yaklaşık 10 l / kg'dır. Memantinin yaklaşık% 45'i plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

İnsanda, dolaşımdaki memantinle ilişkili materyalin yaklaşık% 80'i ana bileşik olarak bulunur. Ana insan metabolitleri N-3,5-dimetil-gludantan, 4- ve 6-hidroksi-memantin ve 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantanın izomerik karışımıdır. Bu metabolitlerin hiçbiri NMDA-antagonistik aktivite göstermez. Sitokrom P 450 katalizli metabolizma tespit edilmedi in vitro.

Oral olarak uygulanan bir çalışmada ¹⁴Dozun ortalama% 84'ü olan C-memantin, 20 gün içinde geri kazanıldı,% 99'dan fazlası böbrek yoluyla atıldı.

Eliminasyon:

Memantin, 60 ila 100 saatlik bir terminal t½ ile tek bir şekilde elimine edilir. Böbrek fonksiyonu normal olan gönüllülerde toplam klerens (Cl_tot) 170 ml / dak / 1.73 m'dir² ve toplam böbrek klerensinin bir kısmı tübüler sekresyon ile elde edilir.

Böbrek kullanımı, muhtemelen katyon taşıma proteinlerinin aracılık ettiği tübüler yeniden emilimi de içerir. Alkalin idrar koşulları altında memantinin renal eliminasyon oranı 7 ila 9 faktör azaltılabilir. İdrarın alkalizasyonu, diyetteki ciddi değişikliklerden kaynaklanabilir, örn. bir etoburdan vejetaryen diyetine veya alkalileştirici mide tamponlarının büyük yutulmasından.

Doğrusallık:

Gönüllülerde yapılan çalışmalar, 10 ila 40 mg doz aralığında doğrusal farmakokinetik göstermiştir.

Farmakokinetik / farmakodinamik ilişki:

Günde 20 mg'lık bir memantin dozunda beyin omurilik sıvısı (BOS) seviyeleri k ile eşleşir_i-değer (k_i = inhibisyon sabiti), insan frontal korteksinde 0.5 umol olan memantin.

Emilim:

Modualze, yaklaşık% 100 mutlak biyoyararlanımına sahiptir. t_mak 3 ila 8 saat arasındadır. Yiyeceklerin Modualze emilimini etkilediğine dair bir gösterge yoktur.

Dağıtım:

Günlük 20 mg'lık dozlar, büyük interindividual varyasyonlarla 70-150 ng / ml (0.5-1Î1⁄4mol) arasında değişen kararlı durum plazma Modualze konsantrasyonlarına yol açar. Günlük 5-30 mg dozlar uygulandığında, ortalama beyin omurilik sıvısı (CSF) / serum oranı 0.52 hesaplandı. Dağıtım hacmi yaklaşık 10 l / kg'dır. Modualze'nin yaklaşık% 45'i plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

İnsanda, dolaşımdaki Modualze ile ilişkili malzemenin yaklaşık% 80'i ana bileşik olarak bulunur. Ana insan metabolitleri N-3,5-dimetil-gludantan, 4- ve 6-hidroksi-Modualz ve 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantanın izomerik karışımıdır. Bu metabolitlerin hiçbiri NMDA-antagonistik aktivite göstermez. Sitokrom P 450 katalizli metabolizma tespit edilmedi in vitro.

Oral olarak uygulanan bir çalışmada ¹⁴Dozun ortalama% 84'ü olan C-Modualze, 20 gün içinde geri kazanıldı,% 99'dan fazlası böbrek yoluyla atıldı.

Eliminasyon:

Modualze, terminal t ile tek bir üstel şekilde elimine edilir_½ 60-100 saat. Böbrek fonksiyonu normal olan gönüllülerde toplam klerens (Cl_tot) 170 ml / dak / 1.73 m'dir² ve toplam böbrek klerensinin bir kısmı tübüler sekresyon ile elde edilir.

Böbrek kullanımı, muhtemelen katyon taşıma proteinlerinin aracılık ettiği tübüler yeniden emilimi de içerir. Modualze'nin alkalin idrar koşulları altında renal eliminasyon oranı 7-9 kat azaltılabilir. İdrarın alkalizasyonu, diyetteki ciddi değişikliklerden kaynaklanabilir, örn. bir etoburdan vejetaryen diyetine veya alkalileştirici mide tamponlarının büyük yutulmasından.

Doğrusallık:

Gönüllülerde yapılan çalışmalar 10-40 mg doz aralığında doğrusal farmakokinetik göstermiştir.

Farmakokinetik / farmakodinamik ilişki: Günde 20 mg'lık bir Modualze dozunda CSF seviyeleri k ile eşleşir_i-değer (k_i = inhibisyon sabiti), insan frontal korteksinde 0.5 Î1⁄4mol olan Modualze.

Emilim

Memantin, yaklaşık% 100 mutlak biyoyararlanımına sahiptir. T_mak 3 ila 8 saat arasındadır. Yiyeceklerin memantin emilimini etkilediğine dair bir belirti yoktur.

Dağıtım

Günlük 20 mg'lık dozlar, büyük bireyler arası varyasyonlarla 70 ila 150 ng / ml (0.5 - 1 µmol) arasında değişen kararlı durum plazma memantine konsantrasyonlarına yol açar. Günlük 5 ila 30 mg dozlar uygulandığında, ortalama beyin omurilik sıvısı (CSF) / serum oranı 0.52 hesaplandı. Dağıtım hacmi yaklaşık 10 l / kg'dır. Memantinin yaklaşık% 45'i plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon

İnsanda, dolaşımdaki memantinle ilişkili materyalin yaklaşık% 80'i ana bileşik olarak bulunur. Ana insan metabolitleri N-3,5-dimetil-gludantan, 4- ve 6-hidroksi-memantin ve 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantanın izomerik karışımıdır. Bu metabolitlerin hiçbiri NMDA-antagonistik aktivite göstermez. Sitokrom P 450 katalizli metabolizma tespit edilmedi in vitro.

Oral olarak uygulanan bir çalışmada ¹⁴Dozun ortalama% 84'ü olan C-memantin, 20 gün içinde geri kazanıldı,% 99'dan fazlası böbrek yoluyla atıldı.

Eliminasyon

Memantin, terminal t ile tek bir şekilde elimine edilir_½ 60 ila 100 saat. Böbrek fonksiyonu normal olan gönüllülerde toplam klerens (Cl_tot) 170 ml / dak / 1.73 m²'dir ve toplam böbrek klerensinin bir kısmı tübüler sekresyon ile elde edilir.

Böbrek kullanımı, muhtemelen katyon taşıma proteinlerinin aracılık ettiği tübüler yeniden emilimi de içerir. Alkalin idrar koşulları altında memantinin renal eliminasyon oranı 7 ila 9 faktör azaltılabilir. İdrarın alkalizasyonu, diyetteki ciddi değişikliklerden kaynaklanabilir, örn. bir etoburdan vejetaryen diyetine veya alkalileştirici mide tamponlarının büyük yutulmasından.

Doğrusallık

Gönüllülerde yapılan çalışmalar, 10 ila 40 mg doz aralığında doğrusal farmakokinetik göstermiştir.

Farmakokinetik / farmakodinamik ilişki

Günde 20 mg'lık bir memantin dozunda CSF seviyeleri k ile eşleşir_i-değer (k_i = inhibisyon sabiti), insan frontal korteksinde 0.5 umol olan memantin.

Memantin oral uygulamadan sonra iyi emilir ve terapötik doz aralığında doğrusal farmakokinetiğe sahiptir. Ağırlıklı olarak idrarda değişmeden atılır ve yaklaşık 60-80 saatlik bir terminal eliminasyon yarılanma ömrüne sahiptir. NAMENDA XR günde bir kez 28 mg ile günde iki kez 10 mg NAMENDA karşılaştıran bir çalışmada, Cmax ve AUC0-24 değerleri XR dozaj rejimi için sırasıyla% 48 ve% 33 daha yüksekti.

Emilim

NAMENDA XR'nin çoklu doz uygulamasından sonra, memantin pik konsantrasyonları dozdan yaklaşık 9-12 saat sonra ortaya çıkar. Kapsül bozulmadan alındığında veya içerikler elma püresine serpildiğinde NAMENDA XR emiliminde bir fark yoktur.

NAMENDA XR için memantin maruziyetinde, bu ilaç ürününün gıda ile mi yoksa aç karnına mı uygulandığı konusunda bir fark yoktur. Bununla birlikte, pik plazma konsantrasyonları, gıda ile uygulamadan yaklaşık 18 saat sonra, aç karnına uygulamadan yaklaşık 25 saat sonra elde edilir.

Dağıtım

Memantinin ortalama dağılım hacmi 9-11 L / kg'dır ve plazma proteinlerine bağlanma düşüktür (% 45).

Metabolizma

Memantin kısmi hepatik metabolizmaya uğrar. Hepatik mikrozomal CYP450 enzim sistemi memantin metabolizmasında önemli bir rol oynamaz.

Eliminasyon

Memantin ağırlıklı olarak idrarla atılır, değişmez ve yaklaşık 60-80 saatlik bir terminal eliminasyon yarılanma ömrüne sahiptir. Uygulanan ilacın yaklaşık% 48'i değişmeden idrarla atılır; geri kalanı öncelikle minimal NMDA reseptörü antagonistik aktivitesine sahip üç polar metabolite dönüştürülür: N-glukuronid konjugatı, 6hidroksi memantin ve 1-nitroso-deamine memantin. Uygulanan dozun toplam% 74'ü ana ilacın ve N-glukuronid konjugatının toplamı olarak atılır. Renal klerens, pH'a bağlı tübüler reabsorpsiyon ile yönetilen aktif tübüler sekresyonu içerir.