Modafinil-Acino

Modafinil-Acino yetişkinlerde katapleksi olan veya olmayan narkolepsi ile ilişkili aşırı uyku hali tedavisinde endikedir.

Aşırı uyku hali, uyanıklığı koruma zorluğu ve uygunsuz durumlarda uykuya dalma olasılığının artması olarak tanımlanır.

Treatment should be initiated by or under the supervision of a physician with appropriate knowledge of indicated disorders.

A diagnosis of narcolepsy should be made according to the International Classification of Sleep Disorders (ICSD2) guideline.

Patient monitoring and clinical assessment of the need for treatment should be performed on a periodic basis.

Posology

The recommended starting daily dose is 200 mg. The total daily dose may be taken as a single dose in the morning or as two doses, one in the morning and one at noon, according to physician assessment of the patient and the patient's response.

Doses of up to 400mg in one or two divided doses can be used in patients with insufficient response to the initial 200mg modafinil dose.

Long-term use

Physicians prescribing modafinil for an extended time should periodically re-evaluate the long-term use for the individual patients as the long-term efficacy of modafinil has not been evaluated (> 9 weeks).

Renal impairment

There is inadequate information to determine safety and efficacy of dosing in patients with renal impairment.

Hepatic impairment

The dose of modafinil should be reduced by half in patients with severe hepatic impairment.

Elderly

There are limited data available on the use of modafinil in elderly patients. In view of the potential for lower clearance and increased systemic exposure, it is recommended that patients over 65 years of age commence therapy at 100 mg daily.

Paediatric population

Modafinil should not be used in children aged less than 18 years old because of safety and efficacy concerns.

Method of administration

For oral use. Tablets should be swallowed whole.

Uncontrolled moderate to severe hypertension and in patients with cardiac arrhythmias.

Diagnosis of sleep disorders

Modafinil should be used only in patients who have had a complete evaluation of their excessive sleepiness, and in whom a diagnosis of narcolepsy, has been made in accordance with ICSD diagnostic criteria. Such an evaluation usually consists, in addition to the patient's history, sleep measurements testing in a laboratory setting and exclusion of other possible causes of the observed hypersomnia.

Serious rash, including Stevens-Johnson Syndrome, Toxic Epidermal Necrolysis and Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms

Serious rash requiring hospitalisation and discontinuation of treatment has been reported with the use of modafinil occurring within 1 to 5 weeks after treatment initiation. Isolated cases have also been reported after prolonged treatment (e.g., 3 months). In clinical trials of modafinil, the incidence of rash resulting in discontinuation was approximately 0.8% (13 per 1,585) in paediatric patients (age <17 years); this includes serious rash. No serious skin rashes have been reported in adult clinical trials (0 per 4,264) of modafinil. Modafinil should be discontinued at the first sign of rash and not re-started.

Rare cases of serious or life-threatening rash, including Stevens-Johnson Syndrome (SJS), Toxic Epidermal Necrolysis (TEN), and Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) have been reported in adults and children in worldwide post-marketing experience.

Paediatric population

Because safety and effectiveness in controlled studies in children have not been established and because of the risk of serious cutaneous hypersensitivity and psychiatric adverse reactions, the use of modafinil is not recommended

Multi-organ hypersensitivity reaction

Multi-organ hypersensitivity reactions, including at least one fatality in post-marketing experience, have occurred in close temporal association to the initiation of modafinil.

Although there have been a limited number of reports, multi-organ hypersensitivity reactions may result in hospitalization or be life-threatening. There are no factors that are known to predict the risk of occurrence or the severity of multi-organ hypersensitivity reactions associated with modafinil. Signs and symptoms of this disorder were diverse; however, patients typically, although not exclusively, presented with fever and rash associated with other organ system involvement. Other associated manifestations included myocarditis, hepatitis, liver function test abnormalities, haematological abnormalities (e.g., eosinophilia, leukopenia, thrombocytopenia), pruritus, and asthenia.

Because multi-organ hypersensitivity is variable in its expression, other organ system symptoms and signs, not noted here, may occur.

If a multi-organ hypersensitivity reaction is suspected, modafinil should be discontinued.

Psychiatric disorders

Anxiety

Modafinil is associated with the onset or worsening of anxiety. Patients with major anxiety should only receive treatment with modafinil in a specialist unit.

Suicide-related behaviour

Suicide-related behaviour (including suicide attempts and suicidal ideation) has been reported in patients treated with modafinil. Patients treated with modafinil should be carefully monitored for the appearance or worsening of suicide-related behaviour. If suicide-related symptoms develop in association with modafinil, treatment should be discontinued.

Psychotic or manic symptoms

Modafinil is associated with the onset or worsening of psychotic symptoms or manic symptoms (including hallucinations, delusions, agitation or mania). Patients treated with modafinil should be carefully monitored for the appearance or worsening of psychotic or manic symptoms. If psychotic or manic symptoms occur, discontinuation of modafinil may be required.

Bipolar disorders

Care should be taken in using modafinil in patients with co-morbid bipolar disorder because of concern for possible precipitation of a mixed/manic episode in such patients.

Aggressive or hostile behaviour

The onset or worsening of aggressive or hostile behaviour can be caused by treatment with modafinil. Patients treated with modafinil should be carefully monitored for the appearance or worsening of aggressive or hostile behaviour. If symptoms occur, discontinuation of modafinil may be required.

Cardiovascular risks

An ECG is recommended in all patients before Modafinil treatment is initiated. Patients with abnormal findings should receive further specialist evaluation and treatment before Modafinil treatment is considered.

Blood pressure and heart rate should be regularly monitored in patients receiving modafinil. Modafinil should be discontinued in patients who develop arrhythmia or moderate to severe hypertension and not restarted until the condition has been adequately evaluated and treated.

Modafinil tablets are not recommended in patients with a history of left ventricular hypertrophy or cor pulmonale and in patients with mitral valve prolapse who have experienced the mitral valve prolapse syndrome when previously receiving CNS stimulants. This syndrome may present with ischaemic ECG changes, chest pain or arrhythmia.

Insomnia

Because modafinil promotes wakefulness, caution should be paid to signs of insomnia.

Maintenance of sleep hygiene

Patients should be advised that modafinil is not a replacement for sleep and good sleep hygiene should be maintained. Steps to ensure good sleep hygiene may include a review of caffeine intake.

Patients using steroidal contraceptives

Sexually active women of child-bearing potential should be established on a contraceptive programme before taking modafinil. Since the effectiveness of steroidal contraceptives may be reduced when used with modafinil, alternative or concomitant methods of contraception are recommended, and for two months after discontinuation of modafinil (also see 4.5 with respect to potential interaction with steroidal contraceptives).

Abuse, misuse, diversion

Whilst studies with modafinil have demonstrated a low potential for dependence, the possibility of dependence with long-term use cannot be entirely excluded.

Caution should be exercised in administering modafinil to patients with history of alcohol, drug or illicit substance abuse.

Lactose intolerance

Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.

Modafinil alan anormal uyku hali düzeyine sahip hastalara, uyanıklık düzeylerinin normale dönmeyebileceği bildirilmelidir. Modafinil alanlar da dahil olmak üzere aşırı uyku hali olan hastalar, uyku dereceleri açısından sık sık yeniden değerlendirilmeli ve uygunsa, sürüşten veya potansiyel olarak tehlikeli herhangi bir aktiviteden kaçınmaları tavsiye edilmelidir. Bulanık görme veya baş dönmesi gibi istenmeyen etkiler de sürüş yeteneğini etkileyebilir.

Klinik çalışmalarda ve / veya pazarlama sonrası deneylerde aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Modafinil alan 1561 hastayı içeren klinik çalışmalarda, en azından muhtemelen tedaviyle ilişkili olduğu düşünülen advers reaksiyonların sıklığı aşağıdaki gibidir: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila â ‰ 1/10), nadir (> 1/1000 ila â ‰ 1/100), bilinmiyor (mevcut verilerden tahmin edilemiyor).

En sık bildirilen advers ilaç reaksiyonu, hastaların yaklaşık% 21'ini etkileyen baş ağrısıdır. Bu genellikle hafif veya orta, doza bağımlıdır ve birkaç gün içinde kaybolur.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Farenjit, sinüzit

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Yaygın olmayan: eozinofili, lökopeni

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Yaygın olmayan: hafif alerjik reaksiyon (ör., saman nezlesi belirtileri)

Bilinmiyor: Anjiyoödem, ürtiker (kurdeşen) .Hipersensitivite reaksiyonları (ateş, döküntü, lenfadenopati ve diğer eşzamanlı organ tutulumunun kanıtı gibi özelliklerle karakterize edilir), anafilaksi

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: iştah azalması

Yaygın olmayan: hiperkolesterolemi, hiperglisemi, diabetes mellitus, iştah artışı,

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: sinirlilik, uykusuzluk, kaygı, depresyon, anormal düşünme, karışıklık, sinirlilik

Yaygın olmayan: uyku bozukluğu, duygusal değişkenlik, libido azalması, düşmanlık, duyarsızlaşma, kişilik bozukluğu, anormal rüyalar, ajitasyon, saldırganlık, intihar düşüncesi, psikomotor hiperaktivite

Seyrek: Halüsinasyonlar, mani, psikoz

Bilinmiyor: sanrılar

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın: baş ağrısı

Yaygın: Baş dönmesi, uyku hali, parestezi

Yaygın olmayan: Diskinezi, hipertoni, hiperkinezi, amnezi, migren, titreme, vertigo, CNS stimülasyonu, hipoestezi, koordinasyon, hareket bozukluğu, konuşma bozukluğu, tat sapkınlığı

Göz bozuklukları

Yaygın: bulanık görme

Yaygın olmayan: Anormal görme, kuru göz

Kardiyak bozukluklar

Yaygın: taşikardi, çarpıntı

Yaygın olmayan: ekstrasistoller, aritmi, bradikardi

Vasküler bozukluklar

Yaygın: vazodilatasyon

Yaygın olmayan: hipertansiyon, hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne, artmış öksürük, astım, burun kanaması, rinit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karın ağrısı, bulantı, ağız kuruluğu, ishal, hazımsızlık, kabızlık

Yaygın olmayan: şişkinlik, reflü, kusma, disfaji, glossit, ağız ülseri

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: terleme, döküntü, akne, kaşıntı

Bilinmiyor: eritema multiforme, Stevens-Johnson Sendromu, Toksik Epidermal Nekroliz ve Eozinofili ve Sistemik Belirtiler (DRESS) ile İlaç Döküntüsü gibi ciddi cilt reaksiyonları.

Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları

Yaygın olmayan: sırt ağrısı, boyun ağrısı, kas ağrısı, miyasteni, bacak krampları, artralji, seğirme

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: Anormal idrar, idrar sıklığı

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: adet bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni, göğüs ağrısı

Yaygın olmayan: Periferik ödem, susuzluk

Soruşturmalar

Yaygın: Anormal karaciğer fonksiyon testleri, alkalin fosfatazda doza bağlı artışlar ve gama glutamil transferaz gözlenmiştir.

Yaygın olmayan: Anormal EKG, kilo artışı, kilo kaybı

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları Sarı Kart Şeması aracılığıyla bildirmeleri istenir: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Belirtiler

Ölüm, tek başına veya diğer ilaçlarla kombinasyon halinde modafinil doz aşımı ile meydana gelmiştir. Modafinil doz aşımına en sık eşlik eden semptomlar tek başına veya diğer ilaçlarla kombinasyon halinde şunları içerir: uykusuzluk; huzursuzluk, yönelim bozukluğu, konfüzyon, ajitasyon, anksiyete, uyarma ve halüsinasyon gibi merkezi sinir sistemi semptomları; bulantı ve ishal gibi sindirim değişiklikleri; ve taşikardi, bradikardi, hipertansiyon ve göğüs ağrısı gibi kardiyovasküler değişiklikler.

Yönetimi

İndüklenmiş kusma veya mide lavajı düşünülmelidir. Psikomotor durumun hastaneye yatırılması ve sürveyansı; hastanın semptomları düzelene kadar kardiyovasküler izleme veya gözetim önerilir.

Farmakoterapötik grup: Psikanaleptikler, merkezi etkili sempatomimetikler, ATC kodu: N06BA07

Etki mekanizması

Modafinil, insan dahil çeşitli türlerde uyanıklığı teşvik eder. Modafinilin uyanıklığı teşvik ettiği kesin mekanizma (lar) bilinmemektedir.

Farmakodinamik etkiler

Klinik olmayan modellerde, modafinil, uyku / uyanık durumların düzenlenmesinde yer alan reseptörlerle zayıf ila ihmal edilebilir etkileşimlere sahiptir (ör.adenosin, benzodiazepin, dopamin, GABA, histamin, melatonin, norepinefrin, orexin ve serotonin). Modafinil ayrıca adenilil siklaz, katekol-O-metiltransferaz, glutamik asit dekarboksilaz MAO-A veya B, nitrik oksit sentetaz, fosfodiesteraz II-VI veya tirozin hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmez. Modafinil doğrudan etkili bir dopamin reseptörü agonisti olmasa da in vitro ve in vivo veriler, modafinilin dopamin taşıyıcısına bağlandığını ve dopamin geri alımını inhibe ettiğini gösterir. Modafinilin uyandırma teşvik edici etkileri, dolaylı agonist aktiviteye sahip olduğunu gösteren D1 / D2 reseptör antagonistleri tarafından antagonize edilir.

Modafinil doğrudan bir Î ± gibi görünmüyor₁-adrenoseptör agonisti. Bununla birlikte, modafinil norepinefrin taşıyıcısına bağlanır ve norepinefrin alımını inhibe eder, ancak bu etkileşimler dopamin taşıyıcı ile gözlemlenenlerden daha zayıftır. Her ne kadar modafinil kaynaklı uyanıklık Î ± ile azaltılabilir ₁-adrenoseptör antagonisti, prazosin, diğer test sistemlerinde (ör. vas deferens) Î ± -adrenoseptör agonistlerine yanıt veren modafinil etkin değildir.

Klinik olmayan modellerde, eşit uyanıklığı teşvik eden metilfenidat ve amfetamin dozları beyin boyunca nöronal aktivasyonu arttırırken, klasik psikomotor uyarıcıların aksine modafinil, ağırlıklı olarak uyarılma, uyku, uyanma ve uyanıklığın düzenlenmesinde rol oynayan beyin bölgelerini etkiler.

İnsanlarda modafinil, doza bağlı bir şekilde uyanıklık ve gündüz uyanıklığının seviyesini ve süresini geri yükler ve / veya geliştirir. Modafinil uygulaması, uyanıklığın arttığını ve uyanıklığı sürdürme yeteneğinin nesnel ölçülerindeki gelişmeleri gösteren elektrofizyolojik değişikliklerle sonuçlanır.

Klinik etkinlik ve güvenlik

Sürekli pozitif hava yolları basıncı (CPAP) ile tedaviye rağmen aşırı gündüz uyku hali sergileyen obstrüktif uyku apnesi (OSA) olan hastalarda modafinil'in etkinliği kısa süreli randomize kontrollü klinik çalışmalarda incelenmiştir. Uykulukta istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler kaydedilmesine rağmen, modafinile etki büyüklüğü ve yanıt oranı objektif ölçümlerle değerlendirildiğinde küçüktü ve tedavi edilen hastaların küçük bir alt popülasyonu ile sınırlıydı. Bunun ışığında ve bilinen güvenlik profili nedeniyle, gösterilen fayda risklerden daha ağır basmaktadır.

Uzun süreli gözlemsel başlangıç kohort tasarımını kullanan üç epidemiyolojik çalışma, modafinil'in kardiyovasküler ve serebrovasküler riskini değerlendiren idari veritabanlarında gerçekleştirilmiştir. Üç çalışmadan biri, modafinil ile tedavi edilmeyen hastalara kıyasla modafinil ile tedavi edilen hastalarda inme insidans oranında bir artış olduğunu öne sürdü, ancak üç çalışmadaki sonuçlar tutarlı değildi.

Modafinil rasemik bir bileşiktir ve enantiyomerler, R-izomerinin t1 / 2'sinin eliminasyonunun yetişkin insanlarda S-izomerinin üç katı olduğu farklı farmakokinetiğe sahiptir.

Emilim

Modafinil, uygulamadan yaklaşık iki ila dört saat sonra ulaşılan pik plazma konsantrasyonu ile iyi emilir.

Yiyeceklerin genel modafinil biyoyararlanımı üzerinde hiçbir etkisi yoktur; bununla birlikte, gıda ile alınırsa emilim (tmax) yaklaşık bir saat gecikebilir.

Dağıtım

Modafinil, öncelikle albümine, plazma proteinine (yaklaşık% 60) orta derecede bağlıdır, bu da güçlü bağlı ilaçlarla etkileşim riskinin düşük olduğunu gösterir.

Biyotransformasyon

Modafinil karaciğer tarafından metabolize edilir. Baş metabolitin (dozun% 40-50'si), modafinil asit, farmakolojik bir aktiviteye sahip değildir.

Eliminasyon

Modafinil ve metabolitlerinin atılımı esas olarak renaldir, küçük bir kısmı değişmeden elimine edilir (dozun <% 10'u).

Çoklu dozlardan sonra modafinilin etkili eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 15 saattir.

Doğrusallık / doğrusal olmama

Modafinilin farmakokinetik özellikleri doğrusaldır ve zamandan bağımsızdır. Sistemik maruziyet 200-600 mg aralığında dozla orantılı bir şekilde artar.

Böbrek yetmezliği

Şiddetli kronik böbrek yetmezliği (20 mL / dakikaya kadar kreatinin klerensi) 200 mg'da uygulanan modafinil farmakokinetiğini önemli ölçüde etkilemedi, ancak modafinil aside maruz kalma 9 kat arttı. Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozlamanın güvenliğini ve etkinliğini belirlemek için yeterli bilgi yoktur.

Karaciğer yetmezliği

Sirozlu hastalarda, modafinilin oral klerensi sağlıklı kişilerdeki değerlere kıyasla yaklaşık% 60 azaldı ve kararlı durum konsantrasyonu iki katına çıktı. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda modafinil dozu yarı yarıya azaltılmalıdır.

Yaşlı nüfus

Yaşlı hastalarda modafinil kullanımı hakkında sınırlı veri bulunmaktadır. Daha düşük klerens ve artan sistemik maruziyet potansiyeli göz önüne alındığında, 65 yaşın üzerindeki hastaların tedaviye günde 100 mg'da başlaması önerilir.

Pediyatrik popülasyon

6 ila 7 yaş arası hastalar için tahmini yarılanma ömrü yaklaşık 7 saattir ve yarılanma ömrü değerleri yetişkinlere (yaklaşık 15 saat) yaklaşana kadar yaş artışı ile artar. Klerensdeki bu fark, genç hastaların daha küçük boyutu ve daha düşük ağırlığı ile kısmen dengelenir, bu da karşılaştırılabilir dozların uygulanmasından sonra karşılaştırılabilir maruziyetle sonuçlanır. Dolaşımdaki metabolitlerden biri olan modafinil sülfonun daha yüksek konsantrasyonları, yetişkinlere kıyasla çocuklarda ve ergenlerde bulunur.

Ek olarak, modafinil'in çocuklara ve ergenlere tekrar doz uygulanmasını takiben, yaklaşık 6. haftaya kadar yaylaların gözlemlendiği sistemik maruziyette zamana bağlı bir azalma gözlenir. Kararlı duruma ulaşıldığında, modafinilin farmakokinetik özellikleri, 1 yıla kadar devam eden uygulama ile değişmez.

Tek ve tekrarlanan dozlama ile yapılan toksikoloji çalışmaları, hayvanlarda belirli bir toksik etki ortaya koymamıştır.

Modafinil mutajenik veya kanserojen olarak kabul edilmez.

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan üreme toksisitesi çalışmaları iskelet varyasyonlarında insidansta artış olduğunu göstermiştir (kaburga sayısındaki değişiklikler ve gecikmiş kemikleşme) embriyo-fetal ölümcüllük (peri-implantasyon kaybı ve rezorpsiyonları) ve ölü doğumlarda bir artış olduğuna dair bazı kanıtlar (sadece fareler) maternal toksisite yokluğunda, klinik olarak anlamlı maruziyetlerde. Doğurganlık üzerinde hiçbir etkisi yoktu ve önerilen maksimum insan dozuna eşdeğer sistemik maruziyetlerde teratojenik potansiyel kanıtı yoktu.

Üreme toksisitesi çalışmaları, doğurganlık üzerinde herhangi bir etki, teratojenik etki veya yavruların yaşayabilirliği, büyümesi veya gelişimi üzerinde herhangi bir etki ortaya koymamıştır.

Genel toksikoloji, üreme ve kanserojenlik çalışmalarında gerçek plazma seviyelerine dayanan hayvanın modafinil'e maruz kalması, insanlarda beklenenden daha az veya buna benzerdi. Bu durum klinik öncesi çalışmalarda belirtilen metabolik oto-indüksiyonun sonucudur. Bununla birlikte, genel toksikoloji, üreme ve kanserojenlik çalışmalarında mg / kg doz bazında modafinil'e hayvan maruziyeti, insanlarda benzer bir temelde hesaplanan beklenen maruziyetten daha fazladır.

Sıçan peri-post-natal çalışmada, sütteki modafinil konsantrasyonu plazmadan yaklaşık 11.5 kat daha yüksekti.

Uygulanamaz.

Kullanılmayan ürünler veya atık malzemeler yerel gerekliliklere uygun olarak imha edilmelidir.