Malanil

Sıtma Önleme

Malanil®, klorokin direncinin rapor edildiği alanlar da dahil olmak üzere Plasmodium falciparum sıtmasının profilaksisi için endikedir.

Sıtma tedavisi

Malanil, akut, komplike olmayan tedavi için endikedir P. falciparum sıtma. Malanil'in, klorokin, halofantrin, meflokin ve amodiyakinin ilaçlarının, muhtemelen ilaç direnci nedeniyle kabul edilemez başarısızlık oranlarına sahip olabileceği bölgelerde etkili olduğu gösterilmiştir.

Günlük doz her gün aynı saatte yiyecek veya sütlü bir içecekle alınmalıdır. Dozlamadan sonraki 1 saat içinde kusma durumunda, tekrar doz alınmalıdır.

Malanil, tabletleri yutmakta zorluk çekebilecek hastalara uygulamadan hemen önce ezilebilir ve yoğunlaştırılmış sütle karıştırılabilir.

Sıtma Önleme

Sıtma endemik bölgesine girmeden 1 veya 2 gün önce Malanil ile profilaktik tedaviye başlayın ve konaklama sırasında ve dönüşten sonraki 7 gün boyunca günlük olarak devam edin.

Yetişkinler: Günde bir Malanil Tablet (yetişkin gücü = 250 mg atovakuon / 100 mg proguanil hidroklorür).

Pediatrik Hastalar: Pediatrik hastalarda sıtmanın önlenmesi için dozaj vücut ağırlığına dayanmaktadır (Tablo 1).

Tablo 1: Pediatrik Hastalarda Sıtma Önleme Dozu

Akut Sıtma Tedavisi

Yetişkinler: Art arda 3 gün boyunca tek bir günlük doz olarak dört Malanil Tablet (yetişkin gücü; toplam günlük doz 1 g atovakuon / 400 mg proguanil hidroklorür).

Pediatrik Hastalar: Pediatrik hastalarda akut sıtmanın tedavisi için dozaj vücut ağırlığına dayanmaktadır (Tablo 2).

Tablo 2: Pediatrik Hastalarda Akut Sıtma Tedavisi Dozu

Böbrek Bozukluğu

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL / dak) sıtma profilaksisi için Malanil kullanmayın. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sıtmanın tedavisi için dikkatli kullanın, ancak 3 günlük tedavi rejiminin faydaları artan ilaç maruziyeti ile ilişkili potansiyel risklerden daha ağır basarsa. Hafif (kreatinin klerensi 50 ila 80 mL / dak) veya orta (kreatinin klerensi 30 ila 50 mL / dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Aşırı duyarlılık

Malanil, aşırı duyarlılık reaksiyonları bilinen bireylerde kontrendikedir (ör., anafilaksi, eritema multiforme veya Stevens-Johnson sendromu, anjiyoödem, vaskülit) atovakuon veya proguanil hidroklorür veya formülasyonun herhangi bir bileşenine.

Şiddetli Böbrek Bozukluğu

Malanil profilaksisi için kontrendikedir P. falciparum proguanil ile tedavi edilen ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda pansitopeni nedeniyle şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 mL / dak) olan hastalarda sıtma.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Kusma ve İshal

İshal veya kusma olan hastalarda atovakuonun emilimi azaltılabilir. Kusma olan hastalarda Malanil kullanılırsa, parazitemi yakından izlenmeli ve bir antiemetik kullanımı düşünülmelidir. Malanil tedavi dozları verilen pediatrik hastaların% 19'una kadar kusma meydana geldi. Kontrollü klinik çalışmalarda, yetişkinlerin% 15.3'ü atovakuon / proguanil aldıklarında bir antiemetik aldı ve bu hastaların% 98.3'ü başarıyla tedavi edildi. Şiddetli veya kalıcı ishal veya kusma olan hastalarda alternatif antimalaryal tedavi gerekebilir.

Enfeksiyonun Tekrarlanması

Karışık P. falciparum ve Plasmodium vivax enfeksiyonlar, P. vivax parazit nüksü, hastalar sadece Malanil ile tedavi edildiğinde yaygın olarak meydana geldi.

Tekrarlayan durumda P. falciparum Malanil ile tedaviden veya Malanil ile kemoprofilaksinin başarısız olmasından sonra enfeksiyonlar, hastalar farklı bir kan şizontidi ile tedavi edilmelidir.

Hepatotoksisite

Malanil'in profilaktik kullanımı ile yüksek karaciğer laboratuvar testleri ve karaciğer nakli gerektiren hepatit ve karaciğer yetmezliği vakaları bildirilmiştir.

Şiddetli veya Karmaşık Sıtma

Malanil, serebral sıtmanın veya hiperparazitemi, pulmoner ödem veya böbrek yetmezliği dahil olmak üzere karmaşık sıtmanın diğer ciddi belirtilerinin tedavisi için değerlendirilmemiştir. Şiddetli sıtması olan hastalar oral tedaviye aday değildir.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Proguanil ile kombinasyon halinde atovakuon ile genotoksisite çalışmaları yapılmamıştır. Malanil'in erkek ve kadın üreme performansı üzerindeki etkileri bilinmemektedir.

Atovaquone

CD sıçanlarında yapılan 24 aylık bir karsinojenisite çalışması, sıtmanın profilaksisi sırasında insanlarda ortalama kararlı durum plazma konsantrasyonlarının yaklaşık 54 katına karşılık gelen 500 mg / kg / güne kadar dozlarda neoplazmlar için negatifti. CD-1 farelerinde, 24 aylık bir çalışma, test edilen tüm dozlarda (50, 100 ve 200 mg / kg / gün) hepatosellüler adenom ve hepatosellüler karsinom insidansında tedaviye bağlı artışlar gösterdi. sıtmanın profilaksisi sırasında insanlarda ortalama kararlı durum plazma konsantrasyonları.

Atovaquone, Ames Salmonella mutajenite deneyi, Fare Lenfoma mutajenez deneyi ve Kültürlü İnsan Lenfosit sitogenetik deneyinde metabolik aktivasyon ile veya metabolik aktivasyon olmadan negatifti. İn vivo Fare Micronucleus testinde genotoksisite kanıtı gözlenmedi.

Atovaquone, erkek ve dişi sıçanlarda, AUC'ye dayalı sıtmanın tedavisi sırasında tahmini insan maruziyetinin yaklaşık 7.3 katı plazma maruziyetlerine karşılık gelen 1.000 mg / kg / gün'e kadar dozlarda doğurganlığı bozmadı

Proguanil

CD-1 farelerinde, AUC'ye dayalı sıtmanın profilaksisi sırasında ortalama insan plazma maruziyetinin 1.5 katına karşılık gelen 16 mg / kg / güne kadar dozlarda yapılan 24 aylık çalışmalarda kanserojen etki kanıtı gözlenmemiştir, ve Wistar Hannover sıçanlarında, AUC'ye dayalı sıtmanın profilaksisi sırasında ortalama insan plazma maruziyetinin 1.1 katına karşılık gelen 20 mg / kg / gün'e kadar dozlarda

Proguanil, Ames Salmonella mutajenite testinde ve Fare Lenfoma mutajenez testinde metabolik aktivasyon ile veya metabolik aktivasyon olmadan negatifti. İn vivo Fare Micronucleus testinde genotoksisite kanıtı gözlenmedi.

Proguanilin aktif metaboliti olan sikloguanil de Ames testinde negatifti, ancak Fare Lenfoma testinde ve Fare Mikronükleus testinde pozitifti. Bir dihidrofolat redüktaz inhibitörü olan sikloguanil ile bu olumlu etkiler, folinik asit takviyesi ile önemli ölçüde azaltıldı veya kaldırıldı.

Sprague-Dawley sıçanlarında yapılan bir doğurganlık çalışması, 16 mg / kg / gün proguanil hidroklorüre kadar olan dozlarda (AUC'ye dayalı sıtma tedavisi sırasında ortalama insan maruziyetinin 0.04 katına kadar) hiçbir olumsuz etki ortaya koymadı. İnsanlarda gözlemlenenlere benzer veya daha yüksek maruziyetlerde hayvanlarda proguanil doğurganlık çalışmaları yapılmamıştır.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi C

Atovaquone

Atovaquone teratojenik değildi ve AUC'ye dayalı sıtmanın tedavisi sırasında tahmini insan maruziyetinin 7.3 katına kadar maternal plazma konsantrasyonlarına karşılık gelen 1.000 mg / kg / gün'e kadar olan dozlarda sıçanlarda üreme toksisitesine neden olmadı. Tavşanlarda, atovakuon, AUC'ye dayalı sıtmanın tedavisi sırasında tahmini insan maruziyetinin yaklaşık 1.3 katı olan plazma konsantrasyonlarına karşılık gelen 1.200 mg / kg / gün dozunda olumsuz fetal etkilere ve maternal toksisiteye neden oldu. Tavşanlarda olumsuz fetal etkiler, azalmış fetal vücut uzunlukları ve artan erken rezorpsiyonlar ve implantasyon sonrası kayıplar dahil, sadece maternal toksisite varlığında gözlendi.

Sıçanlarda doğum öncesi ve sonrası bir çalışmada, atovakuon, sıtma tedavisi sırasında tahmini insan maruziyetinin yaklaşık 7.3 katı AUC maruziyetlerine karşılık gelen 1.000 mg / kg / güne kadar dozlarda yavrularda olumsuz etkiler üretmemiştir.

Proguanil

Sprague-Dawley sıçanlarında doğum öncesi ve sonrası bir çalışmada, 16 mg / kg / gün proguanil hidroklorüre kadar olan dozlarda (AUC'ye göre ortalama insan maruziyetinin 0.04 katına kadar) hiçbir olumsuz etki görülmedi. İnsanlarda gözlemlenenlere benzer veya daha yüksek maruziyetlerde hayvanlarda proguanil doğum öncesi ve sonrası çalışmaları yapılmamıştır.

Atovaquone ve Proguanil

Atovaquone ve proguanil hidroklorür kombinasyonu, atovakuon: proguanil hidroklorürdeki hamile sıçanlarda teratojenik değildi (50:20 mg / kg / gün) 1.7 ve 0.1 kata kadar plazma konsantrasyonlarına karşılık gelir, sırasıyla, sıtmanın tedavisi sırasında AUC'ye göre tahmini insan maruziyeti. Hamile tavşanlarda, atovakuon ve proguanil hidroklorür kombinasyonu, atovakuon: proguanil hidroklorürdeki tavşan fetüslerine teratojenik veya embriyotoksik değildi (100: 40 mg / kg / gün) yaklaşık 0.3 ve 0.5 kat plazma konsantrasyonlarına karşılık gelir, sırasıyla, sıtmanın tedavisi sırasında AUC'ye göre tahmini insan maruziyeti .

Gebe kadınlarda atovakuon ve / veya proguanil hidroklorür için yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Malanil hamilelik sırasında sadece potansiyel fayda fetusun potansiyel riskini haklı çıkarsa kullanılmalıdır.

Falciparum sıtma, hamile kadınlarda genel popülasyona göre daha yüksek morbidite ve mortalite riski taşır. Maternal ölüm ve fetal kayıp, gebelikte falciparum sıtmasının bilinen komplikasyonlarıdır. Sıtma endemik bölgelerine gitmesi gereken hamile kadınlarda, antimalaryallere ek olarak sivrisinek ısırıklarına karşı kişisel koruma her zaman kullanılmalıdır.

Malanil'in proguanil bileşeni, parazitik dihidrofolat redüktazı inhibe ederek etki eder. Bununla birlikte, folat takviyesinin ilaç etkinliğini azalttığını gösteren klinik veri yoktur. Nöral tüp doğum kusurlarını önlemek için folat takviyesi alan çocuk doğurma çağındaki kadınlar için, bu takviyeler Malanil alınırken devam edebilir.

Hemşirelik Anneler

Atovaquonun anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bir sıçan çalışmasında, sütteki atovakuon konsantrasyonları, maternal plazmada eşzamanlı atovakuon konsantrasyonlarının% 30'uydu.

Proguanil az miktarda anne sütüne geçer.

Malanil emziren bir kadına uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Pediatrik Kullanım

Sıtma profilaksisi

11 kg'dan hafif olan pediatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik belirlenmemiştir. 11 kg veya daha ağır pediatrik hastaları içeren kontrollü çalışmalarda sıtmanın profilaksisi için Malanil'in etkinliği ve güvenliği belirlenmiştir.

Sıtma tedavisi

5 kg'dan hafif olan pediatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik belirlenmemiştir. Sıtma tedavisi için Malanil'in etkinliği ve güvenliği, 5 kg veya daha ağır pediatrik hastaları içeren kontrollü çalışmalarda belirlenmiştir.

Geriatrik Kullanım

Malanil'in klinik çalışmaları, genç deneklerden farklı tepki verip vermediklerini belirlemek için 65 yaş ve üstü yeterli sayıda denek içermiyordu. Genel olarak, yaşlı bir hasta için doz seçimi, azalmış hepatik, böbrek veya kardiyak fonksiyonun daha sık görülmesini, sikloguanile daha yüksek sistemik maruziyeti ve eşlik eden hastalık veya diğer ilaç tedavisinin daha sık görülmesini yansıtan dikkatli olmalıdır.

Böbrek Bozukluğu

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL / dak) sıtma profilaksisi için Malanil kullanmayın. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sıtmanın tedavisi için dikkatli kullanın, ancak 3 günlük tedavi rejiminin faydaları artan ilaç maruziyeti ile ilişkili potansiyel risklerden daha ağır basarsa. Hafif (kreatinin klerensi 50 ila 80 mL / dak) veya orta (kreatinin klerensi 30 ila 50 mL / dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği

Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Malanil atovakuon ve proguanil hidroklorür içerdiğinden, bileşiklerin her biri ile ilişkili advers reaksiyonların türü ve şiddeti beklenebilir. Malanil'in düşük profilaktik dozları, yüksek tedavi dozlarından daha iyi tolere edildi.

P. falciparum Sıtma profilaksisi

3 klinik çalışmada (2'si plasebo kontrollü) 381 yetişkin (ortalama yaş 31 yıl) sıtmanın profilaksisi için Malanil aldı; yetişkinlerin çoğunluğu siyah (% 90) ve% 79'u erkekti. Sıtmanın profilaksisi için yapılan klinik bir çalışmada, 125 pediatrik hasta (ortalama yaş 9 yıl) Malanil aldı; tüm denekler siyah ve% 52'si erkekti. Yetişkinlerde ve pediatrik hastalarda tedaviye atfedilebilecek olarak bildirilen advers deneyimler, tüm çalışmalarda Malanil veya plasebo alan deneklerin benzer oranlarında meydana gelmiştir. 381 yetişkinden 3'ünde (% 0.8) ve 125 pediatrik hastanın 0'ında tedaviye bağlı advers deneyim nedeniyle Malanil ile profilaksi erken kesildi.

Sıtma endemik bir bölge olan Gabon'da 330 pediatrik hastayı (4 ila 14 yaş arası) içeren Malanil ile sıtma profilaksisinin plasebo kontrollü bir çalışmasında, Malanil'in güvenlik profili yetişkinlerde ve pediatriklerde yapılan önceki profilaktik çalışmalarda gözlemlenenlerle tutarlıydı. hastalar. Malanil ile tedaviye bağlı en yaygın advers olaylar karın ağrısı (% 13), baş ağrısı (% 13) ve öksürük (% 10) idi. Karın ağrısı (% 13'e karşı. % 8) ve kusma (% 5'e karşı. % 3) Malanil ile plasebodan daha sık bildirilmiştir. Malanil ile olumsuz bir deneyim nedeniyle hiçbir hasta çalışmadan çekilmedi. Bu çalışma sırasında rutin laboratuvar verileri elde edilmemiştir.

Sıtma endemik bölgesini ziyaret eden bağışıklık dışı gezginler, 2 aktif kontrollü klinik çalışmada sıtmanın profilaksisi için Malanil (n = 1,004) aldı. Bir çalışmada (n = 493), deneklerin ortalama yaşı 33 ve% 53 erkekti; Deneklerin% 90'ı beyaz, deneklerin% 6'sı siyah, geri kalanı diğer ırksal / etnik gruplardandı. Diğer çalışmada (n = 511), deneklerin ortalama yaşı 36 ve% 51'i kadındı; deneklerin çoğunluğu (% 97) beyazdı. Malanil alan deneklerin aktif bir karşılaştırıcıya benzer veya daha düşük bir oranda olumsuz deneyimler meydana gelmiştir (Tablo 3). Malanil alan hastalarda meflokinden daha az nöropsikiyatrik yan etki meydana geldi. Malanil alan hastalarda klorokin / proguanilden daha az gastrointestinal yan etki meydana geldi. Aktif karşılaştırıcı ilaçlarla karşılaştırıldığında, Malanil alan deneklerin genel olarak profilaktik tedaviye atfedilen daha az olumsuz deneyimi vardı (Tablo 3). 1.004 yolcunun 7'sinde tedaviye bağlı olumsuz bir deneyim nedeniyle Malanil ile profilaksi erken kesildi.

Tablo 3: Profilaksi için Malanil'in Aktif Kontrollü Klinik Çalışmalarında Olumsuz Deneyimler P. falciparum Sıtma

Üçüncü bir aktif kontrollü çalışmada, 221 bağışıklık olmayan pediatrik hastada (2 ila 17 yaş) sıtmanın profilaksisi için Malanil (n = 110) klorokin / proguanil (n = 111) ile karşılaştırıldı. Ortalama maruz kalma süresi Malanil için 23 gün, klorokin için 46 gün ve proguanil için 43 gündü ve bu ürünler için önerilen farklı dozaj rejimlerini yansıtıyordu. Malanil ile tedavi edilen daha az hastada karın ağrısı bildirilmiştir (% 2'ye karşı. % 7) veya bulantı (<% 1'e karşı. % 7) klorokin / proguanil alan çocuklardan daha fazladır. Oral ülserasyon (% 2'ye karşı. % 2), canlı rüyalar (% 2'ye karşı. <% 1) ve bulanık görme (% 0'a karşı. % 2) sırasıyla Malanil veya klorokin / proguanil alan hastaların benzer oranlarında meydana gelmiştir. İki hasta advers olaylar nedeniyle klorokin / proguanil ile profilaksiyi bırakırken, Malanil alanların hiçbiri advers olaylar nedeniyle kesilmedi.

Akut, Komplike Olmayan P. falciparum Sıtma Tedavisi

Kontrollü 7 çalışmada, 436 ergen ve yetişkin akut, komplike olmayan tedavi için Malanil aldı P. falciparum sıtma. Deneklerin ortalama yaş aralığı 26 ila 29 yıl; Deneklerin% 79'u erkekti. Bu çalışmalarda, deneklerin% 48'i başta Asya olmak üzere diğer ırksal / etnik gruplar olarak sınıflandırılmıştır; Deneklerin% 42'si siyah, geri kalan denekler beyazdı. Hastaların%% 5'inde meydana gelen atfedilebilir advers deneyimler karın ağrısı (% 17), bulantı (% 12), kusma (% 12), baş ağrısı (% 10), ishal (% 8), asteni (% 8), anoreksiya idi. (% 5) ve baş dönmesi (% 5). Malanil ile tedavi edilen 436 ergen ve yetişkinden 4'ünde (% 0.9) olumsuz bir deneyim nedeniyle tedavi erken kesildi.

Kontrollü 2 çalışmada, sıtma tedavisi için 116 pediatrik hasta (11 ila 40 kg ağırlığında) (ortalama yaş 7 yıl) Malanil aldı. Deneklerin çoğu siyahtır (% 72); % 28'i başta Asya olmak üzere diğer ırksal / etnik gruplardan geliyordu. Hastaların ≥% 5'inde meydana gelen atfedilebilir advers deneyimler kusma (% 10) ve kaşıntı (% 6) idi. Semptomatik sıtması olmayan ancak klinik bir çalışmada 3 gün boyunca Malanil tedavi dozları verilen 319 (% 13) pediatrik hastanın 43'ünde kusma meydana geldi. Bu klinik araştırmanın tasarımı, kusan herhangi bir hastanın çalışmadan çekilmesini gerektirmiştir. Malanil ile tedavi edilen semptomatik sıtmaya sahip pediyatrik hastalar arasında, 116'nın 1'inde (% 0.9) olumsuz bir deneyim nedeniyle tedavi erken kesildi.

Komplike olmayan tedavi için Malanil alan 100 pediatrik hasta (5 ila <11 kg vücut ağırlığı) üzerinde yapılan bir çalışmada P. falciparum sıtma, Malanil'e atfedilebilecek olumsuz bir deneyim olarak hastaların%% 5'inde sadece ishal (% 6) meydana geldi. 3 hastada (% 3), olumsuz bir deneyim nedeniyle tedavi erken kesilmiştir.

Klinik çalışmalarda bildirilen laboratuvar testlerindeki anormallikler, Malanil ile tedavi edilen sıtma hastalarında transaminazların yükselmesi ile sınırlıydı. Bu anormalliklerin sıklığı, tedavi denemelerinde önemli ölçüde değişmiştir ve profilaksi denemelerinin randomize kısımlarında gözlenmemiştir.

Aktif kontrollü bir çalışma Taylandlı yetişkinlerde sıtma tedavisini değerlendirmiştir (n = 182); deneklerin ortalama yaşı 26 idi (aralık 15 ila 63 yıl); Deneklerin% 80'i erkekti. ALT ve AST'nin erken yükselmeleri, Malanil (n = 91) ile tedavi edilen hastalarda, aktif kontrol, meflokin (n = 91) ile tedavi edilen hastalara kıyasla daha sık meydana geldi. 7. günde, Malanil ve meflokin ile yüksek ALT ve AST oranları (bu klinik laboratuvar parametrelerinin normal başlangıç seviyelerine sahip hastalar için)% 26.7 ALT idi. % 15.6; AST% 16.9'a karşı. Sırasıyla% 8.6. Bu 28 günlük çalışmanın 14. gününe kadar, transaminaz yükselmelerinin sıklığı 2 grupta eşitlendi.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Klinik çalışmalardan bildirilen advers olaylara ek olarak, Malanil'in pazarlama sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki olaylar tespit edilmiştir. Büyüklüğü bilinmeyen bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildikleri için, frekans tahminleri yapılamaz. Bu olaylar, ciddiyetleri, raporlama sıklıkları veya Malanil ile potansiyel nedensel bağlantılarının bir kombinasyonu nedeniyle dahil edilmek üzere seçilmiştir.

Kan ve Lenf Sistemi Bozuklukları : Nötropeni ve anemi. Proguanil ile tedavi edilen ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda pansitopeni.

Bağışıklık Sistemi Bozuklukları : Anafilaksi, anjiyoödem ve ürtiker ve vaskülit gibi alerjik reaksiyonlar.

Sinir Sistemi Bozuklukları : Nöbetler ve psikotik olaylar (halüsinasyonlar gibi); ancak nedensel bir ilişki kurulmamıştır.

Gastrointestinal Hastalıklar : Stomatit.

Hepatobiliyer Bozukluklar : Yüksek karaciğer laboratuvar testleri, hepatit, kolestaz; nakil gerektiren karaciğer yetmezliği bildirilmiştir.

Deri ve Deri Altı Doku Bozuklukları: Işığa duyarlılık, döküntü, eritema multiforme ve Stevens-Johnson sendromu.

Malanil'in aşırı dozları hakkında, tedavi için önerilen dozlardan önemli ölçüde daha yüksek bilgi yoktur.

Atovaquone için bilinen bir antidot yoktur ve atovaquone'un diyaliz edilebilir olup olmadığı şu anda bilinmemektedir. 31.500 mg'a kadar atovakuon aşırı doz bildirilmiştir. Belirtilmemiş bir doz dapson alan böyle bir hastada methemoglobinemi meydana geldi. Aşırı dozdan sonra döküntü de bildirilmiştir.

1.500 mg'a kadar olan aşırı proguanil hidroklorür dozlarını tam iyileşme izledi ve ciddi toksisite olmadan 2 hafta boyunca günde iki kez 700 mg'a kadar dozlar alındı. Epigastrik rahatsızlık ve kusma gibi 100 ila 200 mg / gün proguanil hidroklorür dozlarıyla ilişkili advers deneyimlerin aşırı dozda ortaya çıkması muhtemeldir. Ayrıca avuç içi ve / veya tabanlarda geri dönüşümlü saç dökülmesi ve cildin ölçeklendirilmesi, geri dönüşümlü aftöz ülserasyon ve hematolojik yan etkiler hakkında raporlar vardır.

Malanil'in farmakodinamiği ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Emilim

Atovaquone, düşük sulu çözünürlüğe sahip oldukça lipofilik bir bileşiktir. Atovaquone'un biyoyararlanımı, bireyler arası önemli değişkenlik gösterir.

Atovaquone ile alınan diyet yağı, emilim oranını ve derecesini arttırır, AUC 2 ila 3 kat ve Cmax'ı oruçtan 5 kat arttırır. Gıda ile alındığında atovakuonun tablet formülasyonunun mutlak biyoyararlanımı% 23'tür. Malanil Tabletler yiyecek veya sütlü bir içecekle alınmalıdır.

Dağıtım

Atovaquone, 1 ila 90 mcg / mL konsantrasyon aralığında yüksek oranda proteine bağlıdır (>% 99). Bir popülasyon farmakokinetik analizi, oral uygulamadan sonra yetişkin ve pediatrik hastalarda atovakuonun (V / F) belirgin dağılım hacminin yaklaşık 8.8 L / kg olduğunu göstermiştir.

Proguanil% 75 proteine bağlıdır. Bir popülasyon farmakokinetik analizi, 31 ila 110 kg arasında vücut ağırlıkları olan 15 yaşın üzerindeki yetişkin ve pediatrik hastalarda proguanilin görünür V / F'sinin 1.617 ila 2.502 L arasında değiştiğini göstermiştir. vücut ağırlıkları olan ≤ 15 yaş arasındaki pediatrik hastalarda 11 ila 56 kg, proguanilin V / F'si 462 ila 966 L arasında değişmektedir

İnsan plazmasında, atovakuon ve proguanilin bağlanması diğerinin varlığından etkilenmedi.

Metabolizma

Nerede bir çalışmada ¹⁴C-etiketli atovakuon sağlıklı gönüllülere uygulandı, dozun% 94'ünden fazlası 21 gün boyunca dışkıda değişmemiş atovakuon olarak geri kazanıldı. İdrarda çok az atovakuon atılımı vardı veya hiç yoktu (% 0.6'dan az). Atovaquone'un sınırlı metabolizmaya maruz kalabileceğine dair dolaylı kanıtlar vardır; bununla birlikte, spesifik bir metabolit tanımlanmamıştır. Proguanilin% 40 ila% 60'ı böbrekler tarafından atılır. Proguanil, sikloguanil (öncelikle CYP2C19 yoluyla) ve 4-klorofenilbiguanide metabolize edilir. Ana eliminasyon yolları hepatik biyotransformasyon ve renal atılımdır.

Eliminasyon

Atovaquonun eliminasyon yarılanma ömrü yetişkin hastalarda yaklaşık 2 ila 3 gündür.

Proguanilin eliminasyon yarılanma ömrü hem yetişkin hastalarda hem de pediatrik hastalarda 12 ila 21 saattir, ancak yavaş metabolizatör olan bireylerde daha uzun olabilir.

Yetişkin ve pediatrik hastalarda yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizi, hem atovakuon hem de proguanilin belirgin klerensinin (CL / F) vücut ağırlığı ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Vücut ağırlığı ≥ 11 kg olan hastalarda hem atovakuon hem de proguanil için CL / F değerleri Tablo 4'te gösterilmektedir.

Tablo 4: Vücut Ağırlığının Fonksiyonu Olarak Hastalarda Atovaquone ve Proguanil için Görünür Açıklık

Vücut ağırlığı 11 kg'ın altında olan hastalarda atovakuon ve proguanilin farmakokinetiği yeterince karakterize edilmemiştir.

Pediatri

Proguanil ve sikloguanilin farmakokinetiği yetişkin hastalarda ve pediatrik hastalarda benzerdir. Bununla birlikte, atovakuonun eliminasyon yarılanma ömrü pediyatrik hastalarda (1 ila 2 gün) yetişkin hastalara (2 ila 3 gün) göre daha kısadır. Klinik çalışmalarda, 5 ila 40 kg ağırlığındaki pediyatrik hastalarda atovakuon ve proguanilin plazma oluğu konsantrasyonları, vücut ağırlığına göre dozlamadan sonra yetişkinlerde gözlenen aralık dahilindeydi.

Geriatri

Tek dozlu bir çalışmada, atovakuon, proguanil ve sikloguanilin farmakokinetiği 13 yaşlı denekte (65 ila 79 yaş) 13 genç denekte (30 ila 45 yaş) karşılaştırıldı. Yaşlı deneklerde, sikloguanilin sistemik maruziyetinin (EAA) derecesi arttırıldı (nokta tahmini = 2.36,% 90 CI = 1.70, 3.28). Tmax yaşlı deneklerde (ortalama 8 saat) genç deneklere (ortalama 4 saat) göre daha uzundu ve yaşlı deneklerde (ortalama 14.9 saat) genç deneklere (ortalama 8.3 saat) göre ortalama eliminasyon yarılanma ömrü daha uzundu.

Böbrek Bozukluğu

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 50 ila 80 mL / dak), atovakuon, proguanil ve sikloguanil için oral klerens ve / veya EAA verileri normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klerensi> 80 mL) gözlenen değerler aralığındadır. / dak). Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 ila 50 mL / dak) proguanil için ortalama oral klerens, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara kıyasla yaklaşık% 35 azalmıştır (kreatinin klerensi> 80 mL / dak) ve atovakuonun oral klerensi normal böbrek fonksiyonu ve hafif böbrek yetmezliği olan hastalar arasında karşılaştırılabilirdi. Orta derecede böbrek yetmezliği olan bireylerde Malanil'in uzun süreli profilaksi (2 aydan fazla) için kullanımı hakkında veri yoktur. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL / dak), atovakuon Cmax ve AUC azalır, ancak proguanil ve sikloguanil için eliminasyon yarılanma ömürleri uzar, AUC'de karşılık gelen artışlar ile ilaç birikimi ve toksisite potansiyeli ortaya çıkar. tekrarlanan dozlama ile.

Karaciğer yetmezliği

Tek dozlu bir çalışmada, atovakuon, proguanil ve sikloguanilin farmakokinetiği, karaciğer yetmezliği olan 13 kişide (Child-Pugh yönteminde belirtildiği gibi 9 hafif, 4 orta) normal karaciğer fonksiyonuna sahip 13 kişiyle karşılaştırıldı. Sağlıklı deneklere kıyasla hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda, atovakuonun sistemik maruziyet oranı veya derecesi açısından belirgin bir fark (<% 50) yoktu. Bununla birlikte, orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda, atovakuonun eliminasyon yarılanma ömrü artmıştır (nokta tahmini = 1.28,% 90 CI = 1.00 ila 1.63). Proguanil AUC, Cmax ve eliminasyon yarılanma ömrü, hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda sağlıklı deneklere göre artmıştır (Tablo 5). Ayrıca, proguanil EAA ve eliminasyon yarılanma ömrü, sağlıklı deneklere kıyasla orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda artmıştır. Proguanil EAA'sındaki artışla uyumlu olarak, sağlıklı gönüllülere kıyasla hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda sikloguanilin (Cmax ve AUC) sistemik maruziyetinde belirgin düşüşler ve eliminasyon yarılanma ömründe bir artış olmuştur (Tablo 5). Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda az ölçülebilir sikloguanil konsantrasyonu vardı. Malanil uygulamasından sonra atovakuon, proguanil ve sikloguanilin farmakokinetiği, ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır.

Tablo 5: Sağlıklı Gönüllülere Göre Hafif ve Orta Karaciğer Bozukluğu Olan Konularda Proguanil ve Sikloguanil Parametreleri için Nokta Tahminleri (% 90 CI)