Loxapac

Loksapak, yetişkinlerde şizofreni veya bipolar I bozukluğu ile ilişkili ajitasyonun akut tedavisi için belirtilen tipik bir antipsikotiktir.

“Psikomotor ajitasyon” DSM-IV'te “iç gerilim hissi ile ilişkili aşırı motor aktivitesi” olarak tanımlanır.“Ajitasyon yaşayan hastalar genellikle bakımlarına müdahale eden davranışlar gösterirler (ör.tehdit edici davranışlar, artan veya acilen üzücü davranışlar, kendi kendine tükenme davranışı), klinisyenlerin ajitasyonun derhal kontrolünü sağlamak için hızla emilen antipsikotik ilaçların kullanımına yol açar.

Loxapac'ın etkinliği, şizofreni hastalarında akut ajitasyon ve bipolar I bozukluğu olan hastalarda akut ajitasyon çalışmasında bir çalışmada belirlenmiştir.

Kullanım Sınırlamaları

Bronkospazm riskini azaltmak için Loxapac REMS Programının bir parçası olarak, Loxapac sadece kayıtlı bir sağlık kuruluşunda uygulanmalıdır.

Dozlama Bilgileri

Loxapac sadece bir sağlık uzmanı tarafından uygulanmalıdır. Loksapak sadece oral inhalasyon ile uygulanır. Akut ajitasyon için önerilen doz, tek kullanımlık bir inhaler kullanılarak oral inhalasyon yoluyla uygulanan 10 mg'dır. 24 saatlik bir süre içinde sadece tek bir doz uygulayın.

Dozlamadan Önce Gerekli Muayene

Loxapac uygulanmadan önce, tüm hastaları astım, KOAH veya diğer pulmoner hastalık öyküsü açısından tarayın ve hastaları (göğüs oskültasyonu dahil) solunum belirtileri (örn. hırıltı).

Önemli Yönetim Talimatları

Loxapac'ı uygulamadan önce bu talimatların tümünü okuyun.

Adım 1. Kılıfı aç

Kullanıma hazır olduğunda, folyo torbasını yırtın ve inhaleri ambalajdan çıkarın (bkz. Şekil 1).

Şekil 1: Torbanın yırtılması

Loxapac inhaleri torbadan çıkarıldığında, gösterge ışığı söner (bkz. Şekil 2).

Şekil 2: Gösterge Işığı ile Loksapac İnhaler

Adım 2. Sekmeyi çek

Plastik tırnağı inhalerin arkasından sıkıca çekin (bkz. Şekil 3). Yeşil ışığın yandığını kontrol edin. Bu, inhalerin kullanıma hazır olduğunu gösterir. İnhalerin otomatik olarak devre dışı bırakılmasını önlemek için sekmeyi çıkardıktan sonra 15 dakika içinde inhaleri kullanın. Yeşil ışık kapanacak ve inhalerin kullanılamayacağını gösterecektir. Bir kullanımdan sonra inhaleri atın.

Şekil 3

Adım 3. Hastaya Prosedürleri açıklayın

Uygulama prosedürlerini kullanımdan önce hastaya açıklayın ve hastaya talimatları izlemenin önemli olduğunu bildirin. Hastaya inhalerin bir ışık parlaması ve bir tıklama sesi üretebileceğini ve kullanım sırasında ısınabileceğini bildirin. Bunlar normal.

Adım 4. Hastaya Nefes Verme talimatı verin

Hastaya inhaleri ağızdan uzak tutmasını ve akciğerleri boşaltmak için tamamen nefes almasını söyleyin (bkz. Şekil 4).

Şekil 4: Nefes verin

Adım 5. Hastaya Nefes Verme talimatı verin

Hastaya inhalerin ağızlığını dudakların arasına koymasını, dudakları kapatmasını ve ağızlıktan sabit bir derin nefesle nefes almasını söyleyin (bkz. Şekil 5). Dozun verildiğini gösteren yeşil ışığın söndüğünü kontrol edin.

Şekil 5: Nefes al

Adım 6. Hastaya Nefes Tutmasını Talimat Verin

Hastaya ağızlığı ağızdan çıkarmasını ve nefesi mümkün olduğunca uzun süre 10 saniyeye kadar tutmasını söyleyin (bkz. Şekil 6).

Şekil 6: Nefes Tutun

Önemli: Hasta solunduktan sonra yeşil ışık yanmaya devam ederse, Loxapac dozu VERİLMEMİŞTİR. Hastaya Adım 4, Adım 5 ve Adım 6'yı 2 ek kez tekrarlamasını söyleyin. Yeşil ışık hala kapanmazsa, inhaleri atın ve yeni bir ışık kullanın.

Güvenliği Değerlendirmek için İzleme

Loxapac uygulamasından sonra hastayı bronkospazm belirtileri ve semptomları açısından izleyin. Loxapac uygulamasından sonra en az bir saat boyunca göğüs oskültasyonu dahil olmak üzere en az 15 dakikada bir fizik muayene yapın.

Loxapac aşağıdakileri olan hastalarda kontrendikedir:

• Bronkospazm ile ilişkili astım, KOAH veya diğer akciğer hastalıklarının mevcut tanısı veya öyküsü
• Akut solunum semptomları veya belirtileri (ör., hırıltı)
• Astım veya KOAH gibi hava yolları hastalıklarını tedavi etmek için ilaçların mevcut kullanımı
• Loksapac tedavisini takiben bronkospazm öyküsü

Loksapin veya amoksapine karşı bilinen aşırı duyarlılık. Oral loksapin ve amoksapin ile ciddi cilt reaksiyonları meydana gelmiştir.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Bronkospazm

Loksapak, solunum sıkıntısı ve solunum durmasına yol açma potansiyeli olan bronkospazmlara neden olabilir. Loxapac'ı yalnızca, gelişmiş hava yolu yönetimi (entübasyon ve mekanik havalandırma) dahil olmak üzere akut bronkospazmı yönetmek için eğitilmiş ekipman ve personele anında erişim sağlayan kayıtlı bir sağlık kuruluşunda yönetin. Loxapac uygulanmadan önce, hastaları mevcut tanı veya astım öyküsü ile ilgili olarak tarar, KOAH, ve bronkospazm ile ilişkili diğer akciğer hastalıkları, akut solunum semptomları veya belirtileri, solunum yolu hastalığını tedavi etmek için ilaçların mevcut kullanımı, astım veya KOAH gibi; ve hastaları inceler (göğüs oskültasyonu dahil) solunum anormallikleri için (Örneğin., hırıltı). Bronkospazm belirtileri ve belirtileri için hastaları izleyin (ör., hayati belirtiler ve göğüs oskültasyonu) Loxapac ile tedaviyi takiben en az bir saat boyunca en az 15 dakikada bir. Loksapak, bronkospazm semptomlarını maskeleyebilen sedasyona neden olabilir.

Çünkü astımı veya KOAH hastalarındaki klinik çalışmalar, 1 saniyede zorla ekspiratuar hacimdeki değişikliklerle gösterildiği gibi bronkospazm derecesinin (FEV₁), ikinci bir Loxapac dozunu takiben daha büyüktü, Loxapac kullanımını 24 saatlik bir süre içinde tek bir dozla sınırlayın.

Tüm hastalara bronkospazm riski konusunda tavsiyelerde bulunun. Loxapac ile tedaviden sonra hırıltılı solunum, nefes darlığı, göğüs sıkışması veya öksürük gibi solunum problemleri geliştirmeleri durumunda sağlık uzmanını bilgilendirmelerini tavsiye edin.

Loxapac Bronkospazmı Azaltmaya Yönelik REMS

Bronkospazm riski nedeniyle, Loxapac yalnızca Loxapac REMS adı verilen bir REMS kapsamında kısıtlı bir program aracılığıyla kullanılabilir. Loxapac REMS'in gerekli bileşenleri:

• Loxapac'ı dağıtan ve yöneten sağlık tesisleri kaydedilmeli ve REMS gerekliliklerine uymalıdır. Sertifikalı sağlık tesislerinin, entübasyon ve mekanik havalandırma da dahil olmak üzere önceden hava yolu yönetimi sağlamak için eğitilmiş ekipman ve personele yerinde erişimi olmalıdır.
• Loxapac'ı dağıtan toptancılar ve distribütörler programa kaydolmalı ve sadece kayıtlı sağlık tesislerine dağıtılmalıdır.

Daha fazla bilgi www.Loxapacrems.com veya 1-855-755-0492 adresinde bulunabilir.

Demansla İlişkili Psikozlu Yaşlı Hastalarda Artan Ölüm Oranı

Antipsikotik ilaçlarla tedavi edilen demansla ilişkili psikozu olan yaşlı hastalar ölüm riski altındadır. Büyük ölçüde atipik antipsikotik ilaçlar alan hastalarda 17 plasebo kontrollü çalışmanın (modal süre 10 hafta) analizi, plasebo ile tedavi edilen hastalarda ölüm riskinin 1.6 ila 1.7 katı olan uyuşturucu ile tedavi edilen hastalarda ölüm riski ortaya çıkarmıştır. Tipik 10 haftalık kontrollü bir çalışma boyunca, ilaçla tedavi edilen hastalarda ölüm oranı, plasebo grubunda yaklaşık% 2.6'lık bir orana kıyasla yaklaşık% 4.5 idi. Ölüm vakaları çeşitli olmasına rağmen, ölümlerin çoğu ya kardiyovasküler (ör., kalp yetmezliği, ani ölüm) veya bulaşıcı (ör., zatürre). Gözlemsel çalışmalar, atipik antipsikotik ilaçlara benzer şekilde, geleneksel antipsikotik ilaçlarla tedavinin mortaliteyi artırabileceğini düşündürmektedir. Gözlemsel çalışmalarda artan mortalite bulgularının, hastaların bazı karakteristik (ler) inin aksine antipsikotik ilaca ne ölçüde atfedilebileceği açık değildir. Loxapac, demansla ilişkili psikozu olan yaşlı hastaların tedavisi için onaylanmamıştır.

Nöroleptik Malign Sendrom

Antipsikotik ilaçlar, Nöroleptik Malign Sendrom (NMS) olarak adlandırılan potansiyel olarak ölümcül bir semptom kompleksine neden olabilir. NMS'nin klinik belirtileri arasında hiperpireksi, kas sertliği, değişen zihinsel durum ve otonom instabilite (düzensiz nabız veya kan basıncı, taşikardi, terleme ve kalp ritmi) bulunur. İlişkili özellikler arasında yüksek serum kreatin fosfokinaz (CPK) konsantrasyonu, rabdomiyoliz, yüksek serum ve idrar miyoglobin konsantrasyonu ve böbrek yetmezliği sayılabilir. NMS, Loxapac klinik programında görülmedi.

Bu sendromlu hastaların tanısal değerlendirmesi karmaşıktır. Diğer ciddi tıbbi durumların varlığını dikkate almak önemlidir (ör.pnömoni, sistemik enfeksiyon, ısı inme, primer CNS patolojisi, merkezi antikolinerjik toksisite, ekstrapiramidal semptomlar veya ilaç ateşi).

NMS yönetimi şunları içermelidir: 1) antipsikotik ilaçların ve altta yatan bozukluğa katkıda bulunabilecek diğer ilaçların derhal kesilmesi, 2) yoğun semptomatik tedavi ve tıbbi izleme ve 3) eşlik eden ciddi tıbbi sorunların tedavisi. NMS için spesifik farmakolojik tedavi rejimleri hakkında genel bir anlaşma yoktur

Bir hasta NMS'den iyileştikten sonra antipsikotik ilaç tedavisine ihtiyaç duyarsa, ilaç tedavisinin potansiyel olarak yeniden başlatılması dikkatle düşünülmelidir. NMS nüksü bildirildiği için hasta dikkatle izlenmelidir.

Hipotansiyon ve Senkop

Loksapak hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon ve senkop oluşturabilir. Kardiyovasküler hastalığı bilinen hastalarda Loxapac'ı dikkatli kullanın (miyokard enfarktüsü veya iskemik kalp hastalığı öyküsü, kalp yetmezliği veya iletim anormallikleri) serebrovasküler hastalık, veya hastaları hipotansiyona yatkın hale getirecek durumlar (dehidrasyon, hipovolemi, veya kan basıncını etkileyen veya kalp atış hızını azaltan antihipertansif ilaçlar veya diğer ilaçlarla tedavi).

Vazopresör tedavisi gerektiren şiddetli hipotansiyon varlığında, tercih edilen ilaçlar norepinefrin veya fenilefrin olabilir. Epinefrin kullanılmamalıdır, çünkü beta stimülasyonu Loxapac kaynaklı kısmi alfa blokajı ayarında hipotansiyonu kötüleştirebilir.

Şizofreni veya bipolar I bozukluğu ile ilişkili ajitasyonlu hastaların kısa süreli (24 saatlik) plasebo kontrollü çalışmalarında, Loxapac 10 mg ve plasebo gruplarında hipotansiyon sırasıyla% 0.4 ve% 0.8'de meydana geldi. Ortostatik hipotansiyon, postüral semptomlar, presenkop veya senkop vakası yoktu. Loxapac 10 mg ve plasebo gruplarının sırasıyla% 1.5 ve% 0.8'inde ≥ 20 mm Hg'lik bir azalma ile sistolik kan basıncı ≤ 90 mm Hg meydana geldi. Loxapac 10 mg ve plasebo gruplarının sırasıyla% 0.8 ve% 0.4'ünde ≥ 15 mmHg'lik bir düşüşle diyastolik kan basıncı ≤ 50 mm Hg meydana geldi.

Normal gönüllülerde yapılan 5 Faz 1 çalışmasında, Loxapac 10 mg ve plasebo gruplarında hipotansiyon insidansı sırasıyla% 3 ve% 0 idi. Normal gönüllülerde senkop veya presenkop insidansı Loxapac ve plasebo gruplarında sırasıyla% 2.3 ve% 0 idi. Normal gönüllülerde, Loxapac ve plasebo gruplarında sırasıyla% 5.3 ve% 1.1'de ≥ 20 mm Hg'lik bir azalma ile sistolik kan basıncı ≤ 90 mm Hg meydana geldi. Loxapac ve plasebo gruplarında sırasıyla% 7.5 ve% 3.3'te ≥ 15 mm Hg'lik bir düşüşle diyastolik kan basıncı ≤ 50 mm Hg meydana geldi.

Nöbetler

Loksapak nöbet eşiğini düşürür. Oral loksapin ile tedavi edilen hastalarda nöbetler meydana gelmiştir. Antiepileptik ilaç idame tedavisi sırasında bile epileptik hastalarda nöbetler görülebilir. Kısa vadede (24 saat), Loxapac'ın plasebo kontrollü çalışmaları, nöbet bildirilmemiştir.

Bilişsel ve Motor Bozukluğu Potansiyeli

Loxapac yargı, düşünme ve motor becerilerini bozabilir. Kısa vadede, Loxapac ve plasebo gruplarında sırasıyla% 12 ve% 10'da plasebo kontrollü çalışmalar, sedasyon ve / veya uyku hali bildirilmiştir. Hiçbir hasta sedasyon veya uyku hali nedeniyle tedaviyi bırakmadı.

Loxapac diğer CNS depresanlarıyla eşzamanlı olarak uygulandığında bilişsel ve motor bozukluğu potansiyeli artar. Loxapac ile tedavinin onları olumsuz etkilemediğinden emin olana kadar, hastalar otomobiller de dahil olmak üzere tehlikeli makinelerin çalıştırılması konusunda dikkatli olun.

Demansla İlgili Psikozlu Yaşlı Hastalarda İnme Dahil Serebrovasküler Reaksiyonlar

Demansla ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda atipik antipsikotiklerle yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla ölümler de dahil olmak üzere serebrovasküler advers reaksiyon insidansı (inme ve geçici iskemik ataklar) daha yüksekti. Loxapac demansla ilişkili psikozlu hastaların tedavisi için onaylanmamıştır.

Glokomun Alevlenmesi ve Üriner Tutma Dahil Antikolinerjik Reaksiyonlar

Loksapak antikolinerjik aktiviteye sahiptir ve glokomun alevlenmesi veya idrar retansiyonu dahil antikolinerjik advers reaksiyonlara neden olma potansiyeline sahiptir. Diğer antikolinerjik ilaçların birlikte kullanımı (ör., antiparkinson ilaçları) Loxapac ile ilave etkileri olabilir.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Görmek FDA onaylı hasta etiketlemesi (İlaç Kılavuzu)

Bronkospazm

Hastalara ve bakıcılara bronkospazm riski olduğunu söyleyin. Loxapac ile tedaviden sonra hırıltılı solunum, nefes darlığı, göğüs sıkışması veya öksürük gibi solunum problemleri geliştirmeleri durumunda hastalara sağlık uzmanlarını bilgilendirmelerini tavsiye edin

Bilişsel ve Motor Performansına Müdahale

Hastalara ve bakıcılara, Loxapac'ın onları olumsuz etkilemediğinden emin olana kadar, tehlikeli makinelerin çalıştırılması veya motorlu taşıt kullanımı gibi zihinsel uyanıklık gerektiren faaliyetlerin gerçekleştirilmesine dikkat edin.

Hastalar ve bakıcılar, özellikle diğer CNS depresanlarıyla eşzamanlı olarak kullanıldığında sedasyon potansiyeli hakkında dikkatli olun (ör.alkol, opioid analjezikler, benzodiazepinler, trisiklik antidepresanlar, genel anestezikler, fenotiyazinler, yatıştırıcı / hipnotikler, kas gevşeticiler ve / veya yasadışı CNS depresanları).

Nöroleptik Malign Sendrom

Hastalara ve bakıcılara, antipsikotik ilaçların uygulanmasıyla ilişkili olarak bazen NMS olarak adlandırılan potansiyel olarak ölümcül bir semptom kompleksinin bildirildiği konusunda danışmanlık yapılmalıdır. NMS belirtileri ve semptomları arasında hiperpireksi, kas sertliği, değişen zihinsel durum ve otonom instabilite kanıtı (düzensiz nabız veya kan basıncı, taşikardi, terleme ve kalp ritmi) bulunur.

Hipotansiyon ve Senkop

Hastalara ve bakıcılara hipotansiyon veya ortostatik hipotansiyon riski konusunda tavsiyelerde bulunun (semptomlar ayakta dururken baş dönmesi veya baş dönmesi hissi içerir).

Antikolinerjik Reaksiyonlar

Hastalara ve bakıcılara glokomun alevlenmesi ve idrar retansiyonu gibi antikolinerjik reaksiyonların potansiyel riskleri hakkında danışmanlık yapın.

Gebelik

Fetus veya yenidoğan için potansiyel risk konusunda hastalara ve bakıcılara danışın.

Hemşirelik Anneler

Hastalara ve bakıcılara bebeğin potansiyel riski konusunda danışmanlık yapın.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Karsinogenez

Yeterli çalışma yapılmamıştır.

Mutajenez

Loksapin test edildiğinde mutasyona veya kromozomal sapmaya neden olmadı in vitro ve in vivo Loksapin, Ames gen mutasyon testinde, insan periferik kan lenfosit kromozomal sapma testinde ve. in vivo 40 mg / kg'a kadar fare kemik iliği mikronükleus deneyi (mg / m² bazında MRHD'nin 20 katı). Loksapin metaboliti 8-OH-loksasin, içinde mutajenik değildi in vitro Ames ters mutasyon deneyi ve içinde klastojenik değildi in vitro insan periferik kan lenfosit kromozomal sapma testi.

Doğurganlığın Bozukluğu

Loksapinin, erkek sıçanlarda veya oral uygulamayı takiben erkek ve dişi tavşanlarda doğurganlık veya erken embriyonik gelişim üzerinde hiçbir etkisi yoktu. Dişi sıçanlarda çiftleşme azaldı, çünkü bu hayvanlar bu bileşik sınıfı için beklenen farmakolojik bir etki olan kalıcı diestrustaydı. Bu, mg / m² bazında 10 mg / gün MRHD'nin yaklaşık 0.2 ve 1 katı dozlarda meydana geldi.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Genel olarak, bir hastanın yaşı, cinsiyeti, ırkı, sigara içme durumu, karaciğer fonksiyonu veya böbrek fonksiyonu temelinde Loxapac için doz ayarlaması gerekmez.

Gebelik

Gebelik Kategorisi C

Risk Özeti

Gebe kadınlarda Loxapac kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Gebeliğin üçüncü üç ayında antipsikotik ilaçlara maruz kalan yenidoğanlarda doğumdan sonra ekstrapiramidal ve / veya yoksunluk belirtileri riski vardır. Loxapac'ın aktif bileşeni olan Loxapine, sıçan fetüslerinde ve mg / m² bazında önerilen maksimum insan dozunun (MRHD) yaklaşık 0.5 katı dozlara maruz kalan yavrularda artan embriyofetal toksisite ve ölüm göstermiştir. Loxapac hamilelik sırasında sadece potansiyel fayda fetusun potansiyel riskini haklı çıkarsa kullanılmalıdır.

İnsan Verileri

Gebeliğin üçüncü üç ayında antipsikotik ilaçlara maruz kalan yenidoğanlarda doğumdan sonra ekstrapiramidal ve / veya yoksunluk belirtileri riski vardır. Bu yenidoğanlarda ajitasyon, hipertoni, hipotoni, titreme, uyku hali, solunum sıkıntısı ve beslenme bozuklukları bildirilmiştir. Bu komplikasyonlar şiddet bakımından farklılık göstermiştir; bazı durumlarda semptomlar kendi kendine sınırlıdır, ancak diğer durumlarda yenidoğanlar yoğun bakım ünitesi desteği ve uzun süreli hastaneye yatış gerektirmektedir.

Hayvan Verileri

Sıçanlarda, 1 mg / kg / gün dozunda organogenez döneminde loksapinin oral yoldan verilmesinden sonra embriyofetal toksisite (artmış fetal rezorpsiyonlar, azaltılmış ağırlıklar ve hidronefroz ile) gözlenmiştir. Bu doz, mg / m² bazında 10 mg / gün MRHD'ye eşdeğerdir. Ek olarak, gebelikten orta loksapinin 0.6 dozlarında sütten kesilerek oral yoldan verilmesinden sonra fetal toksisite (artmış doğum öncesi ölüm, azalmış fetal ağırlıklar, gecikmiş kemikleşme ve / veya azaltılmış veya eksik papilla ile damıtılmış renal pelvis) gözlenmiştir. mg / kg ve üstü. Bu doz, mg / m² bazında 10 mg / gün MRHD'nin yaklaşık yarısıdır.

Sıçan, tavşan veya köpekte organogenez döneminde sırasıyla 12, 60 ve 10 mg / kg'a kadar dozlarda loksapinin oral yoldan verilmesinden sonra teratojenisite gözlenmemiştir. Bu dozlar, mg / m² bazında sırasıyla 10 mg / gün MRHD'nin yaklaşık 12-, 120- ve 32 katıdır.

Hemşirelik Anneler

Loxapac'ın anne sütünde bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Loksapin ve metabolitleri emziren köpeklerin sütünde bulunur. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği ve emziren bebeklerde Loxapac'tan ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, ilacın anneye önemi dikkate alınarak hemşireliğin kesilmesine veya Loxapac'ın kesilmesine karar verilmelidir.

Pediatrik Kullanım

Pediatrik hastalarda Loxapac'ın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

Antipsikotik ilaçlarla tedavi edilen demansla ilişkili psikozu olan yaşlı hastalar ölüm riski altındadır. Loxapac demansla ilişkili psikoz tedavisi için onaylanmamıştır. Şizofreni veya bipolar bozukluk ile ilişkili ajitasyonlu hastalarda Loxapac'ın plasebo ile yapılan çalışmaları 65 yaşın üzerindeki hastaları içermiyordu.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, etiketlemenin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır:

• Aşırı duyarlılık (ciddi cilt reaksiyonları)
• Bronkospazm
• Demansla İlişkili Psikozlu Yaşlı Hastalarda Artan Ölüm Oranı
• Nöroleptik Malign Sendrom
• Hipotansiyon ve senkop
• Nöbet
• Bilişsel ve Motor Bozukluğu Potansiyeli
• Demansla İlgili Psikozlu Yaşlı Hastalarda İnme Dahil Serebrovasküler Reaksiyonlar
• Glokomun Alevlenmesi ve Üriner Tutma Dahil Antikolinerjik Reaksiyonlar

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir. Aşağıdaki bulgular, akut hastaların tedavisinde 10 mg Loxapac'ın üç kısa süreli (24 saat), randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmasından (Çalışma 1, 2 ve 3) toplanan verilere dayanmaktadır. şizofreni veya bipolar I bozukluğu ile ilişkili ajitasyon. 3 çalışmada 259 hastaya 10 mg Loxapac ve 263 hastaya plasebo verildi.

Yaygın Olarak Gözlemlenen Olumsuz Reaksiyonlar

Akut ajitasyondaki 3 çalışmada, en yaygın advers reaksiyonlar disgeus, sedasyon ve boğaz tahrişidir. Bu reaksiyonlar Loxapac grubunun en az% 2'sinde ve plasebo grubundan daha yüksek bir oranda meydana geldi. (Bkz. Tablo 1).

Tablo 1: Şizofreni veya Bipolar Bozukluğu Olan Hastalarda 3 Havuzlu Kısa Süreli, Plasebo Kontrollü Çalışmada (Çalışma 1, 2 ve 3) Olumsuz Reaksiyonlar

Akut Ajitasyonda 3 Denemede Hava Yolunda Olumsuz Reaksiyonlar

Şizofreni veya Bipolar Bozukluğu olan ajite hastalar: 3 kısa vadede (24 saat) şizofreni veya bipolar bozukluk ile ilişkili ajitasyonlu hastalarda plasebo kontrollü çalışmalar (Çalışmalar 1, 2, ve 3) bronkospazm (hırıltı raporlarını içerir, nefes darlığı ve öksürük) Loxapac grubunda daha sık meydana geldi, plasebo grubuna kıyasla:% 0 (0/263) plasebo grubunda ve% 0.8 (2/259) Loxapac 10 mg grubunda. Pulmoner hastalık öyküsü olmayan şizofreni hastalarından birinde bronkodilatör ve oksijen ile kurtarma tedavisi gerektiren önemli bronkospazm vardı.

Pulmoner Güvenlik Denemelerinde Bronkospazm ve Havayolu Olumsuz Reaksiyonları

Klinik pulmoner güvenlik çalışmaları, Loxapac'ın FEV ile ölçüldüğü gibi bronkospazma neden olabileceğini göstermiştir₁ve çalışmalarda solunum belirtileri ve semptomları ile belirtildiği gibi. Ek olarak, çalışmalar astımı olan hastaların veya KOAH gibi diğer pulmoner hastalıkların bronkospazm riski altında olduğunu göstermiştir. Loxapac'ın pulmoner fonksiyon üzerindeki etkisi, sağlıklı gönüllülerde, astımı olan hastalarda ve KOAH hastalarında 3 randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik pulmoner güvenlik çalışmasında değerlendirildi. Pulmoner fonksiyon seri FEV ile değerlendirildi₁ testler ve solunum belirtileri ve semptomları değerlendirildi. Astım ve KOAH çalışmalarında solunum semptomları veya FEV hastaları₁ ≥% 20'lik bir azalma, gerektiğinde albuterol (ölçülü doz inhaler veya nebülizör) ile kurtarma tedavisi uygulandı. Bu hastalar ikinci bir doz için uygun değildi; ancak FEV'ye devam etmişlerdi₁ duruşmada izleme.

Sağlıklı Gönüllüler: Sağlıklı gönüllü geçiş çalışmasında, 30 denek 8 saat arayla 2 doz Loxapac veya plasebo ve en az 4 gün sonra 2 doz alternatif tedavi aldı. FEV'de maksimum düşüş sonuçları₁ Tablo 2'de sunulmaktadır. Bu çalışmadaki hiçbir denek hava yolu ile ilişkili advers reaksiyonlar (öksürme, hırıltılı solunum, göğüs sıkışması veya dispne) geliştirmedi.

Astım Hastaları: Astım çalışmasında, hafif-orta derecede kalıcı astımı olan 52 hasta (FEV ile₁ ≥% 60 tahmin edildi) 2 doz Loxapac 10 mg veya plasebo ile tedaviye randomize edildi. İkinci doz, ilk dozdan 10 saat sonra uygulanacaktı. Bu hastaların yaklaşık% 67'sinde başlangıç FEV vardı₁ ≥% 80 tahmin edildi. Kalan hastalarda FEV vardı₁ Tahmin edilenlerin% 60-80'i. Dokuz hasta (% 17) eski sigara içenleriydi. Tablo 2 ve Şekil 7'de gösterildiği gibi, FEV'de belirgin bir azalma olmuştur₁ ilk dozu hemen takip eder (FEV'de maksimum ortalama düşüşler₁ ve% tahmin edilen FEV₁ sırasıyla 303 mL ve% 9.1 idi). Ayrıca, FEV üzerindeki etkisi₁ ikinci dozu takiben daha yüksekti (FEV'de maksimum ortalama düşüşler₁ ve% tahmin edilen FEV₁ sırasıyla 537 mL ve% 14.7 idi). Loxapac ile tedavi edilen hastaların% 54'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 12'sinde solunumla ilişkili advers reaksiyonlar (bronkospazm, göğüs rahatsızlığı, öksürük, nefes darlığı, boğaz sıkışması ve hırıltı) meydana geldi. Ciddi bir olumsuz olay olmadı. Loxapac grubundaki 26 hastanın dokuzu (% 35), plasebo grubundaki 26'sından (% 4) birine kıyasla, FEV'de ≥% 20'lik bir azalma olduğu için ikinci bir doz çalışma ilacı almamıştır₁ veya ilk dozdan sonra solunum semptomları geliştirdiler. Kurtarma ilacı (ölçülü doz inhaleri veya nebülizör yoluyla albuterol) Loxapac grubundaki hastaların% 54'üne uygulandı [7 hasta (% 27) ilk dozdan sonra ve geri kalan 17 hastanın 7'si (% 41) ikinci dozdan sonra] ve plasebo grubunda% 12 (İlk dozdan sonra 1 hasta ve ikinci dozdan sonra 2 hasta).

KOAH Hastaları: KOAH çalışmasında, hafif ila şiddetli KOAH'lı 53 hasta (FEV ile₁ ≥% 40 tahmin edildi) 2 doz Loxapac 10 mg veya plasebo ile tedaviye randomize edildi. İkinci doz, ilk dozdan 10 saat sonra uygulanacaktı. Bu hastaların yaklaşık% 57'sinde orta derecede KOAH vardı [Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı için Küresel Girişim (GOLD) Evre II]; % 32'sinde şiddetli hastalık vardı (GOLD Evre III); ve% 11'inde hafif hastalık vardı (GOLD Evre I). Tablo 2'de gösterildiği gibi FEV'de bir azalma olmuştur₁ ilk dozdan hemen sonra (FEV'de maksimum ortalama düşüşler₁ ve% tahmin edilen FEV₁ sırasıyla 96 mL ve% 3.5 idi) ve FEV üzerindeki etkisi₁ ikinci dozu takiben daha yüksekti (FEV'de maksimum ortalama düşüşler₁ ve% tahmin edilen FEV₁ sırasıyla 125 mL ve% 4.5 idi). Solunum advers reaksiyonları Loxapac grubunda (% 19) plasebo grubuna (% 11) göre daha sık meydana geldi. Ciddi bir olumsuz olay olmadı. Loxapac grubundaki 25 hastanın yedisi (% 28) ve plasebo grubundaki 27 hastanın 1'i (% 4) FEV'de ≥% 20 azalma nedeniyle ikinci bir doz çalışma ilacı almamıştır₁ veya ilk dozdan sonra solunum semptomlarının gelişimi. Loxapac grubundaki hastaların% 23'üne kurtarma ilacı (MDI veya nebülizör yoluyla albuterol) uygulandı: ilk dozdan sonra hastaların% 8'i ve ikinci dozdan sonra hastaların% 21'i ve plasebo grubundaki hastaların% 15'i.

Tablo 2: FEV'de Maksimum Azalma₁ Sağlıklı Gönüllü, Astım ve KOAH Denemelerinde Temelden

FEV₁ kategoriler birikimlidir; diğer bir deyişle. maksimum% 21'lik bir düşüş yaşayan bir konu 3 kategorinin hepsine dahil edilir. FEV'de ≥% 20 azalma olan hastalar₁ ikinci bir doz çalışma ilacı almadı.

Şekil 7: FEV'deki Temelden LS Ortalama Değişimi₁ Astımlı Hastalarda

FEV'de ≥% 20 azalma olan hastalar₁ ikinci bir doz çalışma ilacı almadı ve 10 saatin ötesindeki eğrilere dahil edilmedi.

Ekstrapiramidal Belirtiler (EPS): Oral loksapinin uygulanması sırasında ekstrapiramidal reaksiyonlar meydana gelmiştir. Çoğu hastada, bu reaksiyonlar titreme, sertlik ve maskeli fasiyes gibi parkinson semptomlarını içeriyordu. Akathisia (motor huzursuzluğu) da meydana geldi.

Şizofreni veya bipolar bozukluk ile ilişkili ajitasyonlu 259 hastada 3 kısa süreli (24 saat) Loxapac'ın plasebo kontrollü çalışmalarında ekstrapiramidal reaksiyonlar meydana geldi. Loxapac ile tedavi edilen bir hastada (% 0.4) boyun distonisi ve oküloji gelişti. Plasebo ve Loxapac gruplarında akatizi insidansı sırasıyla% 0 ve% 0.4 idi.

Distoni (Antipsikotik Sınıf Etkisi): Loxapac tedavisi sırasında duyarlı bireylerde kas gruplarının uzun süreli anormal kasılmaları olan distoni belirtileri ortaya çıkabilir. Distonik semptomlar arasında boyun kaslarının spazmı, bazen boğazın sıkılığına ilerlemek, yutma veya nefes almada zorluk ve / veya dilin çıkıntısı bulunur.

Akut distoni doza bağlı olma eğilimindedir, ancak düşük dozlarda ortaya çıkabilir ve Loxapac gibi birinci nesil antipsikotik ilaçlarla daha sık ortaya çıkar. Risk erkeklerde ve genç yaş gruplarında daha fazladır.

Kardiyovasküler Reaksiyonlar: Loksapinin oral uygulamasıyla taşikardi, hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon, baş dönmesi ve senkop bildirilmiştir.

Doz aşımı belirtileri ve belirtileri

Loksapinin farmakolojik etkilerinden bekleneceği gibi, klinik bulgular CNS depresyonu, bilinç kaybı, derin hipotansiyon, solunum depresyonu, ekstrapiramidal semptomlar ve nöbet içerebilir.

Doz aşımı yönetimi

Loxapac doz aşımının yönetimi hakkında en güncel bilgiler için sertifikalı bir zehir kontrol merkezine (1-800-222-1222 veya www.poison.org) başvurun. Yakın tıbbi gözetim ve izleme dahil destekleyici bakım sağlayın. Tedavi, herhangi bir ilaçla aşırı doz tedavisinde kullanılan genel önlemlerden oluşmalıdır. Çoklu ilaç doz aşımı olasılığını düşünün. Yeterli bir hava yolu, oksijenasyon ve havalandırma sağlayın. Kardiyak ritmi ve hayati belirtileri izleyin. Destekleyici ve semptomatik önlemler kullanın.

Loksapin, serotonin 5-HT2A ve dopamin D1, D2, D3 ve D4 reseptörlerine yüksek afiniteye sahip merkezi serotonin ve dopamin reseptörlerinde bir antagonist görevi görür (Ki değerleri 2 nM, 18 nM, 10 nM, 21 nM, 9 nM, sırasıyla). Loksapinin bazı olumsuz etkileri, histamin H1 (somnolans), muskarinik M1 (antikolinerjik) ve adrenerjik a2 (ortostatik hipotansiyon) reseptörlerinin (sırasıyla 15 nM, 117 nM ve 250 nM Ki değerleri) antagonizması ile ilişkili olabilir.

Kapsamlı QTc Çalışması

Loxapac QTc aralığını uzatmadı. Loxapac'ın QTc uzaması üzerindeki etkisi, sağlıklı kişilerde randomize, çift kör, pozitif (moksifloksasin 400 mg) ve plasebo kontrollü paralel bir çalışmada değerlendirildi. Toplam 48 sağlıklı denek 10 mg Loxapac uygulandı. Küçük etkileri tespit etme yeteneği kanıtlanmış bu çalışmada, bireysel düzeltme yöntemine dayanan en büyük plasebo ile düzeltilmiş, taban çizgisi düzeltilmiş QTc için% 90 güven aralığının (CI) üst sınırı, düzenleyici endişe eşiği olan 10 milisaniyenin altındaydı.

Emilim

Sağlıklı yetişkin deneklerde 10 mg'lık tek doz Loxapac uygulanmasını takiben loksapinin tek doz farmakokinetik parametreleri Tablo 3 ve Şekil 8'de sunulmaktadır.

Loxapac uygulaması, ortalama maksimum plazma konsantrasyonu (Tmax) süresi 2 dakika olan loksapinin hızlı emilimiyle sonuçlandı. Uygulamadan sonraki ilk 2 saatte (AUC0-2h) loksapine maruz kalma, 10 mg doz için 66.7 ng • h / mL idi. Oral inhalasyondan sonra loksapinin çok hızlı emiliminin bir sonucu olarak, loksapinin erken plazma konsantrasyonlarında önemli bir değişkenlik vardır. Loxapac uygulamasını takiben ortalama plazma loksapin konsantrasyonları klinik doz aralığında doğrusalydı. AUC0-2h, AUCinf ve Cmax doza bağlı bir şekilde artmıştır.

Tablo 3: Sağlıklı Yetişkinlerde Farmakokinetik 10 mg Tek Doz Loksapak uyguladı

Şekil 8: Sağlıklı Konularda Tek Doz Uygulaması Loksapak 10 mg'ı takiben Loksapinin Ortalama Plazma Konsantrasyonları

Dağıtım

Loksapin plazmadan hızla çıkarılır ve dokulara dağıtılır. Oral uygulamayı takiben yapılan hayvan çalışmaları akciğerlerde, beyinde, dalağında, kalpte ve böbrekte ilk tercihli dağılımı göstermektedir. Loksapin, insan plazma proteinlerine% 96.6 oranında bağlanır.

Metabolizma

Loksapin, oral uygulamayı takiben karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize edilir ve çoklu metabolitler oluşur. Ana metabolik yollar şunları içerir: 1) CYP1A2 ile 8-OH-loksasin ve CYP3A4 ve CYP2D6 ile 7-OH-loksasin oluşturmak için hidroksilasyon, 2) flavanoid monoamin oksidazlar (FMO'lar) ile loksapin N-oksit oluşturmak için N-oksidasyonu ve 3) amoksapin oluşturmak için de-metilasyon. Birden fazla metabolik yol olduğu için, bireysel bir izoform üzerindeki etkinin neden olduğu metabolik etkileşim riski minimumdur. Loksapac için, insanlarda gözlenen metabolitlerin sırası (sistemik maruziyete bağlı olarak) 8-OH-loksasin>> loksapin N-oksit, 7-OH-loksasin> amoksapin idi. 8-OH-loksasinin plazma seviyeleri ana bileşiğinkine benzer.

Boşaltım

Boşaltım esas olarak ilk 24 saatte gerçekleşir. Metabolitler idrarda konjugatlar şeklinde ve konjuge olmayan dışkıda atılır. Terminal eliminasyon yarılanma ömrü (T½) 6 ila 8 saat arasında değişmektedir.

Taşıyıcı Etkileşimi

İn vitro çalışmalar loksapinin p-glikoprotein (P-gp) için bir substrat olmadığını gösterdi: bununla birlikte loksapin P-gp'yi inhibe etti.