Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Militian Inessa Mesropovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 20.03.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Valvüler Olmayan Atriyal Fibrilasyonda İnme ve Sistemik Emboli Riskinde Azaltma
Lixiana'nın valvüler olmayan atriyal fibrilasyonu (NVAF) olan hastalarda inme ve sistemik emboli (SE) riskini azalttığı belirtilmektedir.
NVAF için Kullanım Sınırlaması
Lixiana, warfarine kıyasla artan iskemik inme riski nedeniyle CrCL> 95 mL / dak olan hastalarda kullanılmamalıdır.
Derin Damar Trombozu ve Pulmoner Emboli Tedavisi
Lixiana, parenteral antikoagülan ile 5 ila 10 günlük başlangıç tedavisinin ardından derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE) tedavisi için endikedir.
Valvüler olmayan Atriyal Fibrilasyon
Önerilen Lixiana dozu günde bir kez oral yoldan alınan 60 mg'dır. Lixiana ile tedaviye başlamadan önce Cockcroft-Gault denklemi * kullanılarak hesaplandığı gibi kreatinin klerensini değerlendirin. Lixiana'yı CrCL> 95 mL / dak olan hastalarda kullanmayın.
CrCL 15 ila 50 mL / dak olan hastalarda Lixiana dozunu günde bir kez 30 mg'a düşürün.
* Cockcroft-Gault CrCL = (140 yaş) x (kg cinsinden ağırlık) x (kadın ise 0.85) / (mg / dL cinsinden 72 x kreatinin).
Derin Damar Trombozu ve Pulmoner Emboli Tedavisi
Önerilen Lixiana dozu, parenteral antikoagülan ile 5 ila 10 günlük başlangıç tedavisinin ardından günde bir kez oral yoldan 60 mg alınır.
15 ila 50 mL / dak CrCL olan hastalarda, 60 kg'dan daha hafif veya ona eşit olan hastalarda veya klinik çalışma verilerine dayanarak bazı eşlik eden P-gp inhibitörü ilaçları alan hastalarda önerilen Lixiana dozu günde bir kez 30 mg'dır. bu endikasyon.
Yönetim Bilgileri
Bir doz Lixiana kaçırılırsa, doz aynı gün mümkün olan en kısa sürede alınmalıdır. Dozlama, normal dozlama programına göre ertesi gün devam etmelidir. Kaçırılan bir dozu telafi etmek için doz iki katına çıkarılmamalıdır.
Lixiana, yiyecek dikkate alınmadan alınabilir.
Lixiana'ya veya Lixiana'dan Geçiş
Lixiana'ya Geçiş
Gönderen | To | Öneri |
Warfarin veya diğer K Vitamini Antagonistleri | Lixiana | Varfarini durdurun ve INR ≤ 2.5 olduğunda Lixiana'yı başlatın |
Varfarin veya diğer K Vitamini Antagonistleri dışındaki oral antikoagülanlar | Lixiana | Mevcut oral antikoagülanı bırakın ve diğer oral antikoagülanın bir sonraki planlanan dozu sırasında Lixiana'yı başlatın |
Düşük Moleküler Ağırlık Heparin (LMWH) | Lixiana | LMWH'yi durdurun ve bir sonraki planlanan LMWH yönetimi sırasında Lixiana'yı başlatın |
Kesilmemiş heparin | Lixiana | İnfüzyonu durdurun ve 4 saat sonra Lixiana'yı başlatın |
Lixiana'dan geçiş
Gönderen | To | Öneri |
Lixiana | Warfarin | Sözlü seçenek: 60 ms Lixiana alan hastalar için dozu 30 mg'a düşürün ve warfarine birlikte başlayın. 30 mg Lixiana alan hastalar için dozu 15 mg'a düşürün ve warfarine eşzamanlı olarak başlayın. Lixiana'nın INR ölçümleri üzerindeki etkisini en aza indirmek için INR en az haftada bir ve günlük Lixiana dozundan hemen önce ölçülmelidir. Stabil bir INR ≥ 2.0 elde edildiğinde, Lixiana kesilmeli ve warfarin devam etmelidir |
Lixiana | Warfarin | Parenteral seçenek: Lixiana'yı durdurun ve bir sonraki planlanan Lixiana dozu sırasında parenteral antikoagülan ve warfarin uygulayın. Stabil bir INR ≥ 2.0 elde edildiğinde parenteral antikoagülan kesilmeli ve varfarin devam etmelidir |
Lixiana | Vitamin-K-Bağımlı Oral antikoagülanlar | Lixiana'yı durdurun ve bir sonraki Lixiana dozu sırasında diğer oral antikoagülanı başlatın |
Lixiana | Parenteral antikoagülanlar | Lixiana'yı durdurun ve bir sonraki Lixiana dozu sırasında parenteral antikoagülanı başlatın |
Kısaltmalar: INR = Uluslararası Normalleştirilmiş Oran |
Cerrahi ve Diğer Müdahaleler İçin Durdurma
Kanama riski nedeniyle invaziv veya cerrahi prosedürlerden en az 24 saat önce Lixiana'yı bırakın.
Ameliyat ertelenemezse, kanama riski artar. Bu kanama riski, müdahalenin aciliyetine karşı tartılmalıdır.
Lixiana, farmakodinamik etkinin başlama zamanının 1-2 saat olduğunu belirterek yeterli hemostaz oluşturulduktan sonra cerrahi veya başka bir prosedürden sonra yeniden başlatılabilir. Parenteral antikoagülan uygulayın ve cerrahi müdahale sırasında veya sonrasında oral ilaç alınamazsa oral Lixiana'ya geçin.
Yönetim Seçenekleri
Tüm tabletleri yutamayan hastalar için, Lixiana tabletleri ezilebilir ve 2 ila 3 ons su ile karıştırılabilir ve hemen ağızdan veya mide tüpünden uygulanabilir. Ezilmiş tabletler ayrıca elma püresine karıştırılabilir ve hemen oral yoldan uygulanabilir.
Lixiana: hastalarında kontrendikedir
- Aktif patolojik kanama.
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.
ÖNLEMLER
CrCL> 95 mL / dak. Olan Valvüler Olmayan Atriyal Fibrilasyon Hastalarında Azaltılmış Etkinlik
Lixiana, CrCL> 95 mL / dak olan hastalarda kullanılmamalıdır. Randomize ENGAGE AF-TIMI 48 çalışmasında, CrCL> 95 mL / dak olan NVAF hastalarında, varfarin ile tedavi edilen hastalara kıyasla günde 60 mg Lixiana ile iskemik inme oranı artmıştır. Bu hastalarda başka bir antikoagülan kullanılmalıdır.
Valvüler Olmayan Atriyal Fibrilasyonu Olan Hastalarda Lixiana'nın Kesilmesi ile İnme Riskinin Artması
Yeterli alternatif antikoagülasyon olmadığında herhangi bir oral antikoagülanın erken kesilmesi iskemik olay riskini artırır. Lixiana, patolojik kanama veya bir tedavi sürecinin tamamlanması dışında bir nedenle kesilirse, geçiş kılavuzunda açıklandığı gibi başka bir antikoagülanla kapsama alanını düşünün.
Kanama Riski
Lixiana kanama riskini artırır ve ciddi ve potansiyel olarak ölümcül kanamaya neden olabilir. Kan kaybı belirtilerini veya semptomlarını derhal değerlendirin.
Aktif patolojik kanaması olan hastalarda Lixiana'yı bırakın.
Hemostazı etkileyen ilaçların birlikte kullanımı kanama riskini artırabilir. Bunlar aspirin ve diğer antiplatelet ajanlar, diğer antitrombotik ajanlar, fibrinolitik tedavi, steroid olmayan antienflamatuar ilaçların (NSAID'ler) kronik kullanımı, seçici serotonin geri alım inhibitörleri ve serotonin norepinefrin geri alım inhibitörlerini içerir.
Antikoagülan Etkisinin Tersine Çevirilmesi
Son dozdan yaklaşık 24 saat sonra devam etmesi beklenen Lixiana'nın antikoagülan etkilerini tersine çevirmek için yerleşik bir yol yoktur. Lixiana'nın antikoagülan etkisi standart laboratuvar testleri ile güvenilir bir şekilde izlenemez. Edoksaban için spesifik bir ters ajan mevcut değildir. Hemodiyaliz edoksaban klerensine önemli ölçüde katkıda bulunmaz. Protamin sülfat, K vitamini ve traneksamik asidin Lixiana'nın antikoagülan aktivitesini tersine çevirmesi beklenmez. Protrombin kompleks konsantrelerinin (PCC) veya aktif protrombin kompleks konsantresi (APCC) veya rekombinant faktör VIIa (rFVIIa) gibi diğer prokoagülan ters ajanların kullanımı düşünülebilir, ancak klinik sonuç çalışmalarında değerlendirilmemiştir. PCC'ler kullanıldığında, pıhtılaşma testi (PT, INR veya aPTT) veya anti-FXa aktivitesi kullanılarak edoksabanın antikoagülasyon etkisinin izlenmesi yararlı değildir ve önerilmez.
Spinal / Epidural Anestezi veya Delinme
Nöraksiyal anestezi (spinal / epidural anestezi) veya spinal / epidural ponksiyon kullanıldığında, tromboembolik komplikasyonların önlenmesi için antitrombotik ajanlarla tedavi edilen hastalar, uzun süreli veya kalıcı felçle sonuçlanabilecek epidural veya spinal hematom geliştirme riski altındadır.
Bu olayların riski, kalıcı epidural kateterlerin postoperatif kullanımı veya hemostazı etkileyen tıbbi ürünlerin birlikte kullanılmasıyla arttırılabilir. Kalıcı epidural veya intratekal kateterler, Lixiana'nın son uygulamasından 12 saat sonra çıkarılmamalıdır. Bir sonraki Lixiana dozu, kateterin çıkarılmasından 2 saat sonra uygulanmamalıdır. Risk ayrıca travmatik veya tekrarlanan epidural veya spinal ponksiyon ile arttırılabilir.
Nörolojik bozukluk belirtileri ve semptomları için hastaları sık sık izleyin (ör., bacakların uyuşması veya zayıflığı, bağırsak veya mesane disfonksiyonu). Nörolojik uzlaşma not edilirse, acil tanı ve tedavi gereklidir. Nöraksiyal müdahaleden önce doktor, antikoagüle hastalarda veya tromboprofilaksi için antikoagüle edilecek hastalarda riske karşı potansiyel faydayı göz önünde bulundurmalıdır.
Mekanik Kalp Vanaları veya Şiddetli Mitral Stenozu Orta Olan Hastalar
Lixiana'nın güvenliği ve etkinliği, mekanik kalp kapakçıkları veya orta ila şiddetli mitral darlığı olan hastalarda araştırılmamıştır. Bu hastalarda Lixiana kullanımı önerilmez.
Hasta Danışmanlığı Bilgileri
Hastaya FDA onaylı hasta etiketlemesini okumasını tavsiye edin (İlaç Kılavuzu).
Aşağıdaki hastalara tavsiyelerde bulunun:
- Lixiana ile tedavi edildiğinde daha kolay kanayabilir, daha uzun süre kanayabilir veya daha kolay çürüyebilirler
- olağandışı kanamaları derhal sağlık uzmanlarına bildirmek
- Lixiana'yı tam olarak reçete edildiği gibi almak
- reçete eden sağlık hizmeti sağlayıcısı ile konuşmadan Lixiana'yı bırakmamak
- sağlık hizmeti sağlayıcılarına herhangi bir cerrahi, tıbbi veya diş prosedürü planlanmadan önce Lixiana aldıklarını bildirmek
- reçeteli ilaçlar, reçetesiz satılan ilaçlar veya bitkisel ürünler almayı planlıyorlarsa veya alıyorlarsa sağlık hizmeti sağlayıcılarını ve dişhekimlerini bilgilendirmek
- Lixiana ile tedavi sırasında hamile kalırlarsa veya hamile kalmayı düşünürlerse sağlık uzmanlarını derhal bilgilendirmek
- Lixiana alıyorlarsa emzirmemek
- tableti tamamen yutamayan hastalar için Lixiana'yı ezin ve 2 ila 3 ons su veya elma püresi ile birleştirin ve hemen alın.
- mide tüpüne ihtiyaç duyan hastalar için, Lixiana tabletini ezin ve mide besleme tüpü üzerinden hemen uygulamadan önce 2 ila 3 ons su ile karıştırın.
- bir doz kaçırılırsa, aynı gün Lixiana'yı mümkün olan en kısa sürede alın ve ertesi gün normal dozlama programına devam edin. Eksik bir dozu telafi etmek için doz iki katına çıkarılmamalıdır
- nöraksial anestezi veya spinal ponksiyon yaşıyorlarsa, hastalara sırt ağrısı, karıncalanma, uyuşma (özellikle alt ekstremitelerde), kas zayıflığı ve dışkı veya idrar kaçırma gibi spinal veya epidural hematom belirtileri ve semptomlarını izlemelerini tavsiye edin. . Bu semptomlardan herhangi biri ortaya çıkarsa, hastaya derhal doktoruyla iletişime geçmesini tavsiye edin
Klinik Olmayan Toksikoloji
Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu
Edoxaban, 104 haftaya kadar oral gavaj yoluyla günlük olarak farelere ve sıçanlara uygulandığında kanserojen değildi. Test edilen en yüksek doz (500 mg / kg / gün) erkek ve dişi farelerde 3 ve 6 kez idi, sırasıyla, insan maruziyeti (AUC) 60 mg / gün insan dozunda, ve erkeklerde test edilen en yüksek dozlar (600/400 mg / kg / gün) ve kadın (200 mg / kg / gün) sıçanlar 8 ve 14 kattı, sırasıyla, insan dozunda 60 mg / gün maruz kalma.
Edoxaban ve insana özgü metaboliti, M-4, in vitro kromozomal sapma testlerinde genotoksikti, ancak in vitro bakteriyel ters mutasyonda genotoksik değildi (Ames testi) in vitro insan lenfositleri mikronükleus testi, in vivo sıçan kemik iliği mikronükleus testinde, in vivo sıçan karaciğer mikronükleus testinde, ve in vivo planlanmamış DNA sentez testlerinde.
Edoxaban, 1000 mg / kg / gün'e kadar olan dozlarda (vücut yüzey alanına normalleştirilmiş 60 mg / gün insan dozunun 162 katı) sıçanlarda doğurganlık ve erken embriyonik gelişim üzerinde hiçbir etki göstermedi.
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Gebelik
Risk Özeti
Gebe kadınlarda Lixiana kullanımı ile ilgili mevcut veriler, olumsuz gelişimsel sonuçlar için ilaçla ilişkili risklerin olup olmadığını belirlemek için yetersizdir. Hayvan gelişim çalışmalarında, edoksaban, organogenez sırasında sırasıyla vücut yüzey alanına ve EAA'ya dayandığında insan maruziyetine göre sırasıyla 16 kat ve 8 kata kadar oral olarak uygulandığında, edoksaban hamile sıçanlara ve tavşanlara oral yoldan uygulandığında hiçbir olumsuz gelişimsel etki görülmemiştir. (bkz Veri).
Belirtilen popülasyon için büyük doğum kusurları ve düşüklerin tahmini arka plan riski bilinmemektedir. Tüm gebeliklerin doğum kusuru, kaybı veya diğer olumsuz sonuçları vardır. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşüklük tahmini arka plan riski sırasıyla% 2-4 ve% 15-20'dir.
Klinik Düşünceler
Hastalıkla İlişkili Anne ve / veya Embriyo / Fetal Risk
Gebelik, altta yatan tromboembolik hastalığı ve bazı yüksek riskli gebelik koşulları olan kadınlar için daha yüksek olan tromboembolizm riskini artırır. Yayınlanmış veriler, daha önce venöz tromboz öyküsü olan kadınların hamilelik sırasında nüks riski yüksek olduğunu açıklamaktadır.
Fetal / Yenidoğan Olumsuz Reaksiyonları
Edoksaban dahil antikoagülanların kullanımı fetus ve yenidoğanda kanama riskini artırabilir. Yenidoğanlar kanama için izlenir.
Emek veya Teslimat
Hamile kadınlar da dahil olmak üzere antikoagülan alan tüm hastalar kanama riski altındadır. Nöraksiyal anestezi alan kadınlarda doğum veya doğum sırasında Lixiana kullanımı epidural veya spinal hematomlara neden olabilir. Doğum yaklaştıkça daha kısa etkili bir antikoagülan kullanmayı düşünün].
Veri
Hayvan Verileri
Organogenez döneminde hamile sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo-fetal gelişim çalışmaları yapılmıştır. Sıçanlarda, edoksaban 300 mg / kg / gün'e kadar dozlarda oral yoldan uygulandığında veya vücut yüzey alanına normalize edilmiş 60 mg / gün insan dozunun 49 katı olduğunda herhangi bir malformasyon görülmemiştir. İmplantasyon sonrası kayıp 300 mg / kg / gün'de meydana geldi, ancak bu etki bu dozda görülen maternal vajinal kanamaya ikincil olabilir. Tavşanlarda, 600 mg / kg / gün'e kadar olan dozlarda (AUC'ye dayanıldığında 60 mg / gün'lük bir dozda insan maruziyetinin 49 katı) herhangi bir malformasyon görülmemiştir. Embriyo-fetal toksisiteler maternal toksik dozlarda meydana geldi, ve 600 mg / kg / gün'de yok veya küçük fetal safra kesesi dahil edilmiştir, ve implantasyon sonrası kayıp arttı, kendiliğinden kürtaj arttı, ve 200 mg / kg / gün'e eşit veya daha yüksek dozlarda canlı fetüsleri ve fetal ağırlığı azalttı, insan maruziyetinin 20 katına eşit veya daha fazla.
Sıçan doğum öncesi ve sonrası gelişimsel bir çalışmada, edoksaban, organogenez döneminde ve laktasyon günü 20 boyunca 30 mg / kg / güne kadar dozlarda oral yoldan uygulandı, AUC'ye dayandığında insan maruziyetinin 3 katına kadar. Gebe sıçanlarda vajinal kanama ve gecikmiş kaçınma yanıtı (bir öğrenme testi) dişi yavrularda 30 mg / kg / gün görülmüştür.
Emzirme
Risk Özeti
Anne sütünde edoksaban varlığı veya emziren bebek veya süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında veri yoktur. Edoxaban sıçan sütünde mevcuttu. Hemoraji de dahil olmak üzere emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, hastalara Lixiana ile tedavi sırasında emzirmenin önerilmediğini bildirin.
Pediatrik Kullanım
Pediyatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik belirlenmemiştir.
Geriatrik Kullanım
ENGAGE AF-TIMI 48 çalışmasındaki toplam hastalardan 5182'si (% 74) 65 yaş ve üzerindeyken, 2838'i (% 41) 75 yaş ve üzerindeydi. Hokusai VTE'de 1334 (% 32) hasta 65 yaş ve üzerindeyken, 560 (% 14) hasta 75 yaş ve üzerindeydi. Klinik çalışmalarda Lixiana'nın yaşlılarda (65 yaş ve üstü) ve genç hastalarda etkinliği ve güvenliği benzerdi.
Böbrek Bozukluğu
Renal klerens, edoksaban toplam klerensinin yaklaşık% 50'sini oluşturur. Sonuç olarak, böbrek fonksiyonu zayıf olan hastalarda edoksaban kan seviyeleri, böbrek fonksiyonu yüksek olanlara göre artar. CrCL 15-50 mL / dak olan hastalarda Lixiana dozunu günde bir kez 30 mg'a düşürün. CrCL <15 mL / dak olan hastalarda Lixiana ile sınırlı klinik veri vardır; Bu nedenle bu hastalarda Lixiana önerilmez. Hemodiyaliz, Lixiana klerensine önemli ölçüde katkıda bulunmaz.
Böbrek fonksiyonu düzeldikçe ve edoksaban kan seviyeleri düştükçe, NVAF hastalarında iskemik inme riski artar
Karaciğer yetmezliği
Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B ve C) olan hastalarda Lixiana kullanımı önerilmez, çünkü bu hastalarda içsel pıhtılaşma anormallikleri olabilir. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A) doz azaltılması gerekmez.
DVT ve / veya PE için Tedavi Edilen Hastalar İçin Düşük Vücut Ağırlığı Değerlendirmesi
Hokusai VTE çalışmasının klinik deneyimine dayanarak, vücut ağırlığı 60 kg veya daha az olan hastalarda Lixiana dozunu 30 mg'a düşürün.
Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar, reçete bilgilerinin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır.
- NVAF hastalarında Lixiana kesilerek inme riski artar
- Spinal / epidural anestezi veya delinme
Lixiana ile bildirilen en ciddi advers reaksiyonlar kanama ile ilişkiliydi.
Klinik Araştırmalar Deneyimi
Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.
Lixiana'nın güvenliği ENGAGE AF-TIMI 48 ve Lixiana 60 mg'a maruz kalan 11.130 hasta ve günde bir kez 30 mg Lixiana'ya maruz kalan 7002 hasta dahil Hokusai VTE çalışmalarında değerlendirildi.
ENGAGE AF-TIMI 48 Çalışması
ENGAGE AF-TIMI 48 çalışmasında, Lixiana ve warfarin tedavi grupları için medyan çalışma ilacı maruziyeti 2.5 yıl idi.
Kanama, tedavinin kesilmesinin en yaygın nedeniydi. Kanama, Lixiana 60 mg ve warfarin tedavi gruplarındaki hastaların sırasıyla% 3.9 ve% 4.1'inde tedavinin kesilmesine yol açtı.
Toplam popülasyonda, Major Kanama, varfarin grubuna kıyasla Lixiana grubunda daha düşüktü [HR 0.80 (0.70, 0.91), p <0.001]. Tablo 6.1, belirtilen popülasyon için (CrCL ≤ 95 mL / dak) Majör Kanama olaylarını (yılda en az bir kanama olayı olan hastaların yüzdesi) göstermektedir.
Tablo 6.1: CrCL ≤ 95 mL / dak * olan NVAF Hastaları için Adjudiced Kanama Olayları
Eventa | Lixiana 60 mgb N = 5417 n (% / yıl) | Warfarin N = 5485 n (% / yıl) | Lixiana 60 mg vs. Warfarin HR (% 95 CI) |
Büyük Kanamac | 357 (3.1) | 431 (3.7) | 0.84 (0.73, 0.97) |
İntrakraniyal Kanama (ICH)d | 53 (0.5) | 122 (1.0) | 0.44 (0.32, 0.61) |
Hemorajik İnme | 33 (0.3) | 69 (0.6) | 0.49 (0.32, 0.74) |
Diğer ICH | 20 (0.2) | 55 (0.5) | 0.37 (0.22, 0.62) |
Gastrointestinale | 205 (1.8) | 150 (1.3) | 1.40 (1.13, 1.73) |
Ölümcül Kanamaf | 21 (0.2) | 42 (0.4) | 0.51 (0.30, 0.86) |
ICH | 19 (0.2) | 36 (0.3) | 0.54 (0.31, 0.94) |
Irk dışı | 2 (<0.1) | 6 (<0.1) | — |
Kısaltmalar: HR = Warfarin'e Karşı Tehlike Oranı, CI = Güven Aralığı, n = olaylı hasta sayısı, N = Güvenlik popülasyonundaki hasta sayısı, * Tedavi süresi tedavi sırasında veya çalışma tedavisini durdurduktan sonraki 2 gün içinde. Tablo 14.1'deki hemorajik inme oranındaki fark, Tablo 14.1'in tedavi sırasında veya çalışma tedavisini durdurduktan sonraki 3 gün içinde meydana gelen olayları içermesi ve bu tablo sadece CrCL ≤ 95mL / dak olan hastaları içermesidir. a Bir konu, bu kategoriler için bir etkinliği varsa, birden fazla alt kategoriye dahil edilebilir. b Önceden belirlenmiş başlangıç koşulları nedeniyle günde bir kez 30 mg'a düşürülenler de dahil olmak üzere günde bir kez 60 mg almak üzere randomize edilmiş CrCL ≤ 95 mL / dak olan tüm hastaları içerir. c Büyük bir Kanama olayı (çalışmanın birincil güvenlik son noktası) aşağıdaki kriterlerden birini karşılayan klinik olarak açık kanama olarak tanımlandı: ölümcül kanama; retroperitoneal gibi kritik bir bölgede semptomatik kanama, intrakraniyal, göz içi, intraspinal, eklem içi, perikardiyal, veya kompartman sendromu ile kas içi; hemoglobinde en az 2.0 g / dL düşüşe neden olan klinik olarak açık bir kanama olayı (veya hemoglobin verilerinin yokluğunda hematokritte en az% 6.0'lık bir düşüş) transfüzyon için ayarlandığında (1 birim transfüzyon = hemoglobinde 1.0 g / dL düşüş). d ICH, primer hemorajik inme, subaraknoid kanama, epidural / subdural kanama ve majör hemorajik dönüşümlü iskemik inme içerir. e Gastrointestinal (GI) kanamalar, üst ve alt GI yollarından kanamayı içerir. Alt GI yolu kanaması rektal kanamaları içerir. f Ölümcül kanama, tedavi süresi boyunca bir kanama olayıdır ve 7 gün içinde doğrudan ölüme yol açtığı şeklinde karara bağlanır. |
Major Kanama olayının en yaygın bölgesi gastrointestinal (GI) sistemdi. Tablo 6.2, Lixiana 60 mg ve warfarin tedavi gruplarında hastaların GI kanaması yaşama sayısını ve oranını göstermektedir.
Tablo 6.2: CrCL ≤ 95 mL / dak * olan NVAF Hastaları için Gastrointestinal Kanama Olayları
Lixiana N = 5417 n (% / yıl) | Warfarin N = 5485 n (% / yıl) | |
Majör Gastrointestinal (GI) Kanamaa | 205 (1.78) | 150 (1.27) |
Üst GI | 123 (1.06) | 88 (0.74) |
Alt GIb | 85 (0.73) | 64 (0.54) |
GUSTOc Şiddetli GI kanaması | 16 (0.14) | 17 (0.14) |
Ölümcül GI kanaması | 1 (<0.1) | 2 (<0.1) |
* Çalışma tedavisini durdurduktan sonraki 2 gün içinde veya içinde a GI kanaması, üst veya alt GI b olarak tanımlandı Alt GI kanaması anorektal kanamayı içeriyordu c GUSTO - Hemodinamik uzlaşmaya neden olan ve müdahale gerektiren şiddetli veya hayatı tehdit eden kanama |
Anemiye bağlı advers olayların oranı, 60 mg Lixiana ile warfarin'e göre daha yüksekti (% 9.6'ya karşı. % 6.8).
Lixiana ve warfarin üzerindeki Major Kanama oranları genellikle alt gruplar arasında tutarlıydı (bkz. Şekil 6.1). Kanama oranları, aşağıdaki hasta alt gruplarında her iki tedavi kolunda (Lixiana ve warfarin) daha yüksek görünüyordu: aspirin alanlar, ABD'de olanlar, 75 yaşından büyükler ve böbrek fonksiyonları azalmış olanlar.
Şekil 6.1: ENGAGE AF-TIMI 48 * Çalışmasında Kararlaştırılmış Büyük Kanama
* Çalışma tedavisini durdurduktan sonraki 2 gün içinde veya içinde Not: Yukarıdaki şekil, hepsi temel özellikler olan ve çoğu önceden belirlenmiş olan çeşitli alt gruplardaki etkileri göstermektedir. Gösterilen% 95 güven sınırları, kaç karşılaştırma yapıldığını dikkate almaz ve diğer tüm faktörler için ayarlamadan sonra belirli bir faktörün etkisini yansıtmaz. Gruplar arasında belirgin homojenlik veya heterojenlik fazla yorumlanmamalıdır.
Diğer Olumsuz Reaksiyonlar
Lixiana 60 mg için varfarine karşı en yaygın kanama olmayan advers reaksiyonlar (≥% 1) döküntüdür (% 4.2'ye karşı. % 4.1) ve anormal karaciğer fonksiyon testleri (% 4.8'e karşı. % 4.6).
İnterstisyel Akciğer Hastalığı (ILD), 15 (% 0.2) ve 7 (% 0.1) hastada Lixiana 60 mg ve warfarin tedavisinde ciddi bir advers olay olarak bildirilmiştir. Her iki tedavi grubundaki vakaların çoğu, ILD ile ilişkili amiodaron kullanımı veya bulaşıcı pnömoni ile karıştırıldı. Genel çalışma döneminde, Lixiana 60 mg ve warfarin gruplarında sırasıyla 5 ve 0 ölümcül ILD vakası vardı.
Hokusai VTE Çalışması
Hokusai VTE çalışmasında, Lixiana için ilaca maruz kalma süresi 1561 hasta için ≤ 6 ay (% 37.9), 2557 hasta için 6 ay (% 62.1) ve 1661 (% 40.3) hasta için 12 aydı.
Kanama, tedavinin kesilmesinin en yaygın nedeniydi ve Lixiana ve warfarin kollarındaki hastaların sırasıyla% 1.4 ve% 1.4'ünde meydana geldi.
Hokusai VTE Çalışmasında DVT ve / veya PE'li Hastalarda Kanama
Birincil güvenlik sonlanım noktası, çalışma tedavisini durdurduktan sonraki üç gün içinde veya içinde meydana gelen Majör ve Klinik Olarak İlgili Majör Olmayan (CRNM) Kanama bileşimi olarak tanımlanan Klinik Olarak İlgili Kanama idi. Klinik Olarak İlgili Kanama insidansı Lixiana'da warfarinden daha düşüktü [HR (% 95 CI): 0.81 (0.71, 0.94); p = 0.004].
Tablo 6.3, Hokusai VTE Çalışmasında kanama olayı yaşayan hasta sayısını göstermektedir.
Tablo 6.3: Hokusai VTE Çalışmasında Kanama Olayları
Lixiana (N = 4118) | Warfarin (N = 4122) | |
Klinik Olarak İlgili Kanama (Major / CRNM), n (%) | 349 (8.5) | 423 (10.3) |
Major Bleedingb, n (%) | 56 (1.4) | 66 (1.6) |
Ölümcül kanama | 2 (<0.1) | 10 (0.2) |
İntrakraniyal ölümcül | 0 (0.0) | 6 (0.1) |
Ölümcül olmayan kritik organ kanaması | 13 (0.3) | 25 (0.6) |
İntrakraniyal kanama | 5 (0.1) | 12 (0.3) |
Ölümcül olmayan kritik olmayan organ kanaması | 41 (1.0) | 33 (0.8) |
Hb ≥ 2g / dL'de azalma | 40 (1.0) | 33 (0.8) |
≥ 2 birim RBC'nin transfüzyonu | 28 (0.7) | 22 (0.5) |
CRNM Kanama | 298 (7.2) | 368 (8.9) |
Herhangi bir Kanama | 895 (21.7) | 1056 (25.6) |
Kısaltmalar: N = modifiye tedavi etme popülasyonundaki hasta sayısı; n = olay sayısı; CRNM = klinik olarak anlamlı olmayan majör a Birincil Güvenlik Uç Noktası: Klinik Olarak İlgili Kanama (Major ve CRNM'nin bileşimi). b Major Kanama olayı, aşağıdaki kriterlerden birini karşılayan klinik olarak açık kanama olarak tanımlandı: hemoglobin seviyesinde 2.0 g / dL veya daha fazla düşüşle ilişkili, veya iki veya daha fazla birim paketlenmiş kırmızı hücre veya tam kan transfüzyonuna yol açar; kritik bir bölgede veya organda meydana gelen: intrakraniyal, intraspinal, göz içi, perikardiyal, eklem içi, kompartman sendromu ile kas içi, retroperitoneal; ölüme katkıda bulunmak. c CRNM kanaması, Büyük Kanama olayı kriterlerini karşılamayan ancak tıbbi müdahale ile ilişkili açık kanama olarak tanımlandı, planlanmamış bir temas (ziyaret veya telefon görüşmesi) bir doktorla, çalışma tedavisinin geçici olarak kesilmesi, veya ağrı gibi hasta için rahatsızlık ile ilişkili, veya günlük yaşam aktivitelerinin bozulması. |
Vücut ağırlığı düşük (≤ 60 kg), CrCL ≤ 50 mL / dak veya belirli P-gp inhibitörlerinin birlikte kullanımı olan hastalar Lixiana 30 mg veya warfarin almak üzere randomize edildi. 60 mg kohortta Lixiana veya warfarin alan tüm hastalarla karşılaştırıldığında, 30 mg kohortta Lixiana veya warfarin alan tüm hastalar (n = 1452, Tüm çalışma popülasyonunun% 17.6'sı) daha yaşlıydı (60.1 vs 54.9 yıl) daha sık kadın (% 66.5'e karşı% 37.7) Asya ırkından daha sık (% 46.0'a karşı% 15.6) ve daha fazla ortak hastalık vardı (Örneğin., kanama öyküsü, hipertansiyon, diyabet, kardiyovasküler hastalık, kanser). Klinik olarak anlamlı kanama olayları günde bir kez 30 mg alan Lixiana hastalarının 58/733'ünde (% 7,9) ve yukarıdaki kriterleri karşılayan 92/719 (% 12,8) varfarin hastasında meydana geldi.
Hokusai VTE çalışmasında, tüm hastalar arasında en sık görülen kanama advers reaksiyonları (≥% 1) Tablo 6.4'te gösterilmektedir.
Tablo 6.4: Hokusai VTE'de Tedavi Edilen Hastaların ≥% 1'inde meydana gelen Olumsuz Reaksiyonlar
Lixiana 60 mg (N = 4118) n (%) | Warfarin (N = 4122) n (%) | |
Kanama ADR'leria | ||
Vajinalb | 158 (9.0) | 126 (7.1) |
Kutanöz yumuşak doku | 245 (5.9) | 414 (10.0) |
Epistaksis | 195 (4.7) | 237 (5.7) |
Gastrointestinal kanama | 171 (4.2) | 150 (3.6) |
Alt gastrointestinal | 141 (3.4) | 126 (3.1) |
Oral / faringeal | 138 (3.4) | 162 (3.9) |
Makroskopik hematüri / üretral | 91 (2.2) | 117 (2.8) |
Delinme yeri | 56 (1.4) | 99 (2.4) |
Kanamayan ADR'ler | ||
Döküntü | 147 (3.6) | 151 (3.7) |
Anormal karaciğer fonksiyon testleri | 322 (7.8) | 322 (7.8) |
Anemi | 72 (1.7) | 55 (1.3) |
a Tüm kanama olayı kategorileri (Major ve CRNM dahil) için herhangi bir Kanamayı yere göre değerlendirir b Cinsiyete özgü vajinal kanama yüzdesi, her tedavi grubundaki kadın denek sayısına dayanmaktadır |
Edoksaban için spesifik bir ters ajan mevcut değildir. Lixiana'nın aşırı dozda kanama riski artar.
Aşağıdakilerin edoksabanın antikoagülan etkilerini tersine çevirmesi beklenmez: protamin sülfat, K vitamini ve traneksamik asit.
Hemodiyaliz edoksaban klerensine önemli ölçüde katkıda bulunmaz.
FXa inhibisyonunun bir sonucu olarak edoksaban, protrombin zamanı (PT) ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) gibi pıhtılaşma süresi testlerini uzatır. Bununla birlikte, beklenen terapötik dozda PT, INR ve aPTT'de gözlenen değişiklikler küçüktür, yüksek derecede değişkenliğe tabidir ve edoksabanın antikoagülan etkisinin izlenmesinde yararlı değildir. Oral uygulamayı takiben, pik edoksaban konsantrasyonlarına (Cmax) karşılık gelen 1-2 saat içinde pik farmakodinamik etkiler gözlenir.
Kardiyak Elektrofizyoloji
19-45 yaş arası sağlıklı erkek ve kadınlarda yapılan kapsamlı bir QT çalışmasında, edoksaban (90 mg ve 180 mg) ile QTc aralığı uzaması gözlenmemiştir.
PCC'lerin Lixiana Farmakodinamiğine Etkisi
Lixiana alan hastalarda 4 faktörlü protrombin kompleks konsantresi (PCC) ürünleri ile kanamanın tersine çevrilmesinin sistematik bir değerlendirmesi yoktur.
PCC'nin (50 IU / kg) edoksabanın farmakodinamiği üzerindeki etkileri, yumruk biyopsisi sonrasında sağlıklı kişilerde incelenmiştir. Tek bir doz edoksaban uygulandıktan sonra, endojen trombin potansiyeli (ETP), plasebo ile 24 saatten fazla bir süre boyunca 15 dakikalık 50 IU / kg PCC infüzyonunun başlamasından 0.5 saat sonra edoksaban başlangıç seviyelerine geri döndü. Ortalama ETP seviyeleri artmaya devam etti ve ETP'nin son gözlemi olan PCC dozunu başlattıktan 22 saat sonra maksimum yüksekliklere (edoksaban öncesi seviyelere göre ~% 40) ulaştı. Bu ETP artışının klinik önemi bilinmemektedir.
Farmakodinamik Etkileşimler
Aspirin
Aspirin (100 mg veya 325 mg) ve edoksaban birlikte uygulanması, her iki ilaçta da görülene göre kanama süresini arttırdı.
NSAID (Naproksen)
Naproksen (500 mg) ve edoksaban birlikte uygulanması, her iki ilaçta da görülene göre kanama süresini arttırdı.
Edoxaban, sağlıklı kişilerde sırasıyla tek ve tekrar dozları takiben 15 ila 150 mg ve 60 ila 120 mg dozları için yaklaşık doz orantılı farmakokinetik gösterir.
Emilim
Oral uygulamayı takiben, pik plazma edoksaban konsantrasyonları 1-2 saat içinde gözlenir. Mutlak biyoyararlanım% 62'dir. Gıda, edoksabana toplam sistemik maruziyeti etkilemez. Lixiana, ENGAGE AF-TIMI 48 ve Hokusai VTE denemelerinde yiyecekle birlikte veya yemeksiz olarak uygulandı.
Elma püresine karıştırılmış veya suda asılı ve nazogastrik bir tüp yoluyla verilen ezilmiş 60 mg'lık bir tabletin uygulanması, sağlam bir tabletin uygulanmasına kıyasla benzer bir maruziyet gösterdi.
Dağıtım
Elden çıkarma iki fazlıdır. Kararlı durum dağılım hacmi (Vdss) 107 (19.9) L'dir [ortalama (SD)]. İn vitro plazma proteinlerine bağlanma yaklaşık% 55'tir. Günde bir kez dozlama ile klinik olarak anlamlı edoksaban birikimi (birikim oranı 1.14) yoktur.
Kararlı durum konsantrasyonları 3 gün içinde elde edilir.
Metabolizma
Değişmemiş edoksaban plazmada baskın formdur. Hidroliz (karboksilesteraz 1 aracılı), konjugasyon ve CYP3A4 ile oksidasyon yoluyla minimal metabolizma vardır.
Hidroliz ile oluşturulan baskın metabolit M-4, insana özgüdür ve aktiftir ve sağlıklı kişilerde ana bileşiğin maruziyetinin% 10'undan daha azına ulaşır. Diğer metabolitlere maruz kalma, edoksaban maruziyetinin% 5'inden azdır.
Eliminasyon
Edoxaban öncelikle idrarda değişmemiş ilaç olarak elimine edilir. Renal klerens (11 L / saat), edoksaban toplam klerensinin (22 L / saat) yaklaşık% 50'sini oluşturur. Metabolizma ve biliyer / bağırsak atılımı kalan klerensi açıklar. Oral uygulamayı takiben edoksabanın terminal eliminasyon yarılanma ömrü 10 ila 14 saattir.