Liparex Plus

Lipid değiştiren ajanlarla tedavi, hiperkolesterolemiye bağlı aterosklerotik vasküler hastalık riski önemli ölçüde artan bireylerde çoklu risk faktörü müdahalesinin sadece bir bileşeni olmalıdır. İlaç tedavisi, doymuş yağ ve kolesterol ile kısıtlanmış bir diyete ve sadece diğer farmakolojik olmayan önlemlere verilen yanıt yetersiz olduğunda diyete ek olarak endikedir.

Primer Hiperlipidemi

Liparex Plus^® yüksek toplam kolesterol (total-C), düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B), trigliseritler (TG) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolün (HDL olmayan) azaltılması için endikedir. C) ve hiper yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (HDL-C).

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi (HoFH)

Liparex Plus, homozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan hastalarda, diğer lipit düşürücü tedavilere ek olarak (örn., Yüksek total-C ve LDL-C'nin azaltılması için endikedir., LDL aferez) veya bu tür tedaviler mevcut değilse.

Kullanım Sınırlamaları

Liparex Plus'ın atorvastatin için gösterilen kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerinde artımlı bir yararı belirlenmemiştir. Liparex Plus, Fredrickson tip I, III, IV ve V dislipidemias'ta çalışılmamıştır.

Önerilen Dozlama

Liparex Plus'ın dozaj aralığı 10/10 mg / gün ila 10/80 mg / gün arasındadır. Liparex Plus'ın önerilen başlangıç dozu 10/10 mg / gün veya 10/20 mg / gündür. Liparex Plus, günün herhangi bir saatinde, yiyecek olsun veya olmasın tek bir doz olarak uygulanabilir. LDL-C'de (% 55'ten fazla) daha büyük bir azalma gerektiren hastalar için önerilen başlangıç dozu 10/40 mg / gündür. Liparex Plus'ın başlatılmasından ve / veya titrasyonundan sonra, lipit seviyeleri 2 veya daha fazla hafta içinde analiz edilmeli ve dozaj buna göre ayarlanmalıdır.

Hastalar Liparex Plus tabletlerini bütün olarak yutmalıdır. Tabletler ezilmemeli, çözülmemeli veya çiğnenmemelidir.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemisi olan hastalar

Homozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan hastalarda Liparex Plus dozu 10/40 mg / gün veya 10/80 mg / gün'dür. Liparex Plus, diğer lipit düşürücü tedavilere ek olarak kullanılmalıdır (ör., LDL aferezi) bu hastalarda veya bu tür tedaviler mevcut değilse.

Diğer İlaçlarla Birlikte Yönetim

Safra Asidi Tutuklayıcıları

Liparex Plus'ın dozlanması, safra asidi sekestranının uygulanmasından 2 saat önce veya daha fazla veya 4 saat sonra veya buna eşit olmalıdır.

Siklosporin, Klaritromisin, İtrakonazol veya Bazı HIV / HCV Antiviral Ajanlar

Siklosporin veya HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir artı ritonavir) veya hepatit C proteaz inhibitörü (telaprevir) alan hastalarda Liparex Plus tedavisinden kaçınılmalıdır. Lopinavir artı ritonavir alan HIV'li hastalarda, Liparex Plus ve gerekli en düşük dozu reçete ederken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisin alan hastalarda, itrakonazol, veya sakinavir artı ritonavir kombinasyonu alan HIV'li hastalarda, darunavir artı ritonavir, fosamprenavir, veya fosamprenavir artı ritonavir, Liparex Plus ile tedavi 10/20 mg ile sınırlı olmalıdır, ve Liparex Plus için gerekli olan en düşük dozun kullanılmasını sağlamak için uygun klinik değerlendirme önerilir. Elbasvir ve grazoprevir içeren hepatit C antiviral ajanları alan hastalarda, Liparex Plus tedavisi 10/20 mg'ı geçmemelidir. HIV proteaz inhibitörü nelfinavir veya hepatit C proteaz inhibitörü boceprevir alan hastalarda, Liparex Plus tedavisi 10/40 mg ile sınırlandırılmalı ve Liparex Plus için gerekli olan en düşük dozun kullanılmasını sağlamak için uygun klinik değerlendirme önerilmektedir.

Diğer Eşzamanlı Lipid Azaltıcı Terapi

Liparex Plus ve gemfibrozil kombinasyonu önerilmez.

Aktif karaciğer hastalığı veya hepatik transaminaz düzeylerinde açıklanamayan kalıcı yükselmeler.

Liparex Plus'ın herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık.

Hamile olan veya hamile kalabilecek kadınlar. Liparex Plus, hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Serum kolesterol ve trigliseritler normal hamilelik sırasında artar ve fetal gelişim için kolesterol veya kolesterol türevleri gereklidir. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve hamilelik sırasında lipit düşürücü ilaçların kesilmesinin, primer hiperkolesteroleminin uzun süreli tedavisinin sonucu üzerinde çok az etkisi olmalıdır. Hamilelik sırasında Liparex Plus kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur; ancak nadir raporlarda, statinlere intrauterin maruziyetin ardından konjenital anomaliler gözlenmiştir. Sıçan ve tavşan hayvan üreme çalışmalarında, atorvastatin teratojenisite kanıtı göstermedi. Liparex Plus, çocuk doğurma çağındaki kadınlara, ancak bu tür hastaların gebe kalma olasılığı düşük olduğunda ve potansiyel tehlikeler hakkında bilgilendirildiğinde uygulanmalıdır. Hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, Liparex Plus derhal kesilmeli ve hasta fetusun potansiyel tehlikesinden haberdar edilmelidir.

Hemşirelik anneler. Atorvastatinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir; bununla birlikte, bu sınıftaki az miktarda başka bir ilaç anne sütüne geçer. Statinler emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeline sahip olduğundan, Liparex Plus tedavisine ihtiyaç duyan kadınlar bebeklerini emzirmemelidir.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm

ÖNLEMLER

Miyopati / Rabdomiyoliz

Atorvastatin

Atorvastatin ve bu sınıftaki diğer ilaçlarla birlikte miyoglobinüri sekonder akut böbrek yetmezliği olan nadir rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Böbrek yetmezliği öyküsü rabdomiyoliz gelişimi için bir risk faktörü olabilir. Bu tür hastalar iskelet kası etkileri için daha yakından izlemeyi hak eder.

Atorvastatin, diğer statinler gibi, bazen kas ağrıları veya kas güçsüzlüğü olarak tanımlanan miyopatiye, kreatin fosfokinaz (CPK) değerlerindeki artışların normalin üst sınırının (ULN) 10 katından fazla artmasına neden olur. Siklosporin ve güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn., klaritromisin, itrakonazol ve HIV proteaz inhibitörleri) miyopati / rabdomiyoliz riskini artırır.

Statin kullanımı ile ilişkili bir otoimmün miyopati olan bağışıklık aracılı nekrotizan miyopati (IMNM) nadir raporları vardır. IMNM şu şekilde karakterize edilir: statin tedavisinin kesilmesine rağmen devam eden proksimal kas zayıflığı ve artmış serum kreatin kinaz; önemli iltihaplanma olmadan nekrotizan miyopati gösteren kas biyopsisi; immünosüpresif ajanlarla iyileşme.

Yaygın miyaljileri olan herhangi bir hastada miyopati düşünülmelidir, kas hassasiyeti veya zayıflığı, ve / veya belirgin CPK yükselmesi. Hastalara derhal açıklanamayan kas ağrısını bildirmeleri tavsiye edilmelidir, hassasiyet veya zayıflık, özellikle halsizlik veya ateş eşlik ediyorsa veya Liparex Plus'ı bıraktıktan sonra kas belirtileri ve semptomları devam ederse. Belirgin derecede yüksek CPK seviyeleri ortaya çıkarsa veya miyopati teşhis edilirse veya şüphelenilirse Liparex Plus tedavisi kesilmelidir.

Statinlerle tedavi sırasında miyopati riski, eşzamanlı siklosporin uygulamasıyla artar, fibrik asit türevleri, eritromisin, klaritromisin, hepatit C antiviral ajanlar telaprevir, elbasvir artı grazoprevir kombinasyonu, HIV proteaz inhibitörlerinin kombinasyonları, sakinavir artı ritonavir dahil, lopinavir artı ritonavir, tipranavir artı ritonavir, darunavir artı ritonavir, fosamprenavir, ve fosamprenavir artı ritonavir, niasin, veya azol antifungalleri. Liparex Plus ve fibrik asit türevleri ile kombine tedaviyi düşünen doktorlar, eritromisin, klaritromisin, elbasvir artı grazoprevir kombinasyonu, sakinavir artı ritonavir kombinasyonu, lopinavir artı ritonavir, darunavir artı ritonavir, fosamprenavir, veya fosamprenavir artı ritonavir, azol antifungalleri, veya lipit modifiye edici niasin dozları potansiyel faydaları ve riskleri dikkatlice tartmalı ve kas ağrısı belirtileri veya semptomları açısından hastaları dikkatle izlemelidir, hassasiyet, veya zayıflık, özellikle tedavinin ilk aylarında ve her iki ilacın yukarı doğru dozaj titrasyonunun herhangi bir döneminde. Yukarıda belirtilen ilaçlarla birlikte alındığında Liparex Plus'ın daha düşük başlangıç ve bakım dozları dikkate alınmalıdır. Periyodik CPK belirlemeleri bu gibi durumlarda düşünülebilir, ancak bu izlemenin şiddetli miyopati oluşumunu önleyeceğine dair bir güvence yoktur.

Etkileşen ajanlar için reçete yazma önerileri Tablo 1'de özetlenmiştir.

Tablo 1: Atorvastatin ile Miyopati / Rabdomiyoliz Riskinin Artmasıyla İlişkili İlaç Etkileşimleri

Rabdomiyoliz dahil miyopati vakaları kolşisin ile birlikte uygulanan atorvastatin ile bildirilmiştir ve Liparex Plus'ı kolşisin ile reçete ederken dikkatli olunmalıdır.

Liparex Plus tedavisi, miyopatiyi düşündüren akut, ciddi bir rahatsızlığı olan veya rabdomiyolize sekonder böbrek yetmezliği gelişimine yatkın bir risk faktörüne sahip olan herhangi bir hastada geçici olarak atılmalı veya kesilmelidir (örn., şiddetli akut enfeksiyon, hipotansiyon, majör cerrahi, travma, şiddetli metabolik, endokrin ve elektrolit bozuklukları ve kontrolsüz nöbetler).

Ezetimibe

Klinik çalışmalarda, ilgili kontrol koluna (sadece plasebo veya statin) kıyasla ezetimibe ile ilişkili fazla miyopati veya rabdomiyoliz yoktu. Bununla birlikte, miyopati ve rabdomiyoliz, statinlere ve diğer lipit düşürücü ilaçlara karşı advers reaksiyonlar olarak bilinir. Klinik çalışmalarda, ULN'nin> 10 katı kreatin fosfokinaz (CPK) insidansı, ezetimibe vs. için% 0.2 idi. Plasebo için% 0.1 ve statin ile birlikte uygulanan ezetimibe için% 0.1. Sadece statinler için% 0.4. İskelet kası toksisitesi riski, daha yüksek statin dozları, ileri yaş (> 65), hipotiroidizm, böbrek yetmezliği ve kullanılan statine bağlı olarak diğer ilaçların birlikte kullanımı ile artar.

Ezetimibe ile pazarlama sonrası deneyimde miyopati ve rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Rabdomiyoliz gelişen hastaların çoğu ezetimibe başlamadan önce statin alıyordu. Bununla birlikte, ezetimibe monoterapisi ve fibrik asit türevleri gibi rabdomiyoliz riskinin artmasıyla ilişkili olduğu bilinen ajanlara ezetimibe ilavesi ile rabdomiyoliz bildirilmiştir. Miyopati teşhis edilirse veya şüphelenilirse, Liparex Plus ve bir fenofibrat derhal kesilmelidir. Kas semptomlarının varlığı ve ULN'nin 10 katından fazla bir CPK seviyesi miyopatiyi gösterir.

Karaciğer Enzimleri

Atorvastatin

Statinler, diğer bazı lipit düşürücü tedaviler gibi, karaciğer fonksiyonunun biyokimyasal anormallikleri ile ilişkilendirilmiştir. Klinik çalışmalarda atorvastatin alan hastaların% 0.7'sinde serum transaminazlarında kalıcı yükselmeler (2 veya daha fazla durumda meydana gelen ULN'nin> 3 katı) meydana geldi. Bu anormalliklerin insidansı, 10, 20, 40 ve 80 mg atorvastatin için sırasıyla% 0.2,% 0.2,% 0.6 ve% 2.3 idi.

Atorvastatinin klinik çalışmalarında bir hasta sarılık geliştirdi. Diğer hastalarda karaciğer fonksiyon testlerindeki (LFT) artışlar sarılık veya diğer klinik belirti veya semptomlarla ilişkili değildi. Dozun azaltılması, ilacın kesilmesi veya kesilmesi üzerine transaminaz seviyeleri sekel olmadan ön tedavi seviyelerine geri döndü veya yakınına döndü. Kalıcı LFT yükselmesi olan 30 hastanın 18'i düşük dozda atorvastatin ile tedaviye devam etti.

Ezetimibe

Kontrollü klinik çalışmalarda, hepatik transaminaz düzeylerinde ardışık yükselme insidansı (≥3 kat ULN), ezetimibe (% 0.5) ve plasebo (% 0.3) arasında benzerdi.

Atorvastatin ile birlikte uygulanan ezetimibe'nin kontrollü klinik kombinasyon çalışmalarında, atorvastatin ile uygulanan ezetimibe ile tedavi edilen hastalarda hepatik transaminaz düzeylerinde ardışık yükselme insidansı (≥3 kat ULN)% 0.6 idi. Transaminazlardaki bu yükselmeler genellikle asemptomatikti, kolestaz ile ilişkili değildi ve tedavinin kesilmesinden veya tedavinin devam etmesinden sonra başlangıç seviyesine geri döndü.

Liparex Plus

Liparex Plus ile tedaviye başlamadan önce karaciğer enzim testlerinin yapılması ve klinik olarak belirtildiği gibi tekrarlanması tavsiye edilir. Atorvastatin dahil statin alan hastalarda ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği ile ilgili nadir pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır. Liparex Plus tedavisi sırasında klinik semptomlar ve / veya hiperbilirubinemi veya sarılık ile ciddi karaciğer hasarı meydana gelirse, tedaviyi derhal kesin. Alternatif bir etiyoloji bulunmazsa, Liparex Plus'ı yeniden başlatmayın.

Liparex Plus, önemli miktarda alkol tüketen ve / veya karaciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan kalıcı transaminaz yükselmeleri, Liparex Plus kullanımının kontrendikasyonlarıdır.

Endokrin Fonksiyonu

Atorvastatin dahil HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile HbA1c ve açlık serum glikoz seviyelerinde artış bildirilmiştir.

Statinler kolesterol sentezine müdahale eder ve teorik olarak adrenal ve / veya gonadal steroid üretimini köreltebilir. Klinik çalışmalar, atorvastatinin bazal plazma kortizol konsantrasyonunu azaltmadığını veya adrenal rezervi bozmadığını ve ezetimibin adrenokortikal steroid hormon üretimini bozmadığını göstermiştir. Statinlerin erkek doğurganlığı üzerindeki etkileri yeterli sayıda hastada araştırılmamıştır. Premenopozal kadınlarda hipofiz-gonadal eksen üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Liparex Plus, ketokonazol, spironolakton ve simetidin gibi endojen steroid hormonlarının seviyelerini veya aktivitesini azaltabilecek ilaçlarla birlikte uygulanırsa dikkatli olunmalıdır.

İnme veya TIA Hastalarında Kullanın

Kolesterol Seviyelerinde Agresif Azaltma ile İnme Önleme (SPARCL) çalışmasının post-hoc analizinde atorvastatin 80 mg vs. önceki 6 ay içinde inme veya TIA olan KKH'si olmayan 4.731 kişiye plasebo uygulandı, atorvastatin 80 mg grubunda plaseboya kıyasla daha yüksek hemorajik inme insidansı görüldü (55,% 2.3 atorvastatin vs. 33,% 1.4 plasebo; HR: 1.68,% 95 CI: 1.09, 2.59; p = 0.0168). Ölümcül hemorajik inme insidansı tedavi grupları arasında benzerdi (17'ye karşı. 18 atorvastatin ve plasebo grupları için). Ölümcül olmayan hemorajik inme insidansı, atorvastatin (% 38,% 1.6) grubunda plasebo grubuna (% 16,% 0.7) göre anlamlı derecede yüksekti. Çalışmaya girişte hemorajik ve lakunar inme dahil bazı başlangıç özellikleri, atorvastatin grubunda daha yüksek hemorajik inme insidansı ile ilişkilendirilmiştir.

CNS Toksisitesi

Atorvastatin

Beyin kanaması, 3 ay boyunca 120 mg / kg / gün tedavi edilen bir dişi köpekte görülmüştür. Beyin kanaması ve optik sinir vakumlaması, 280 mg / kg / güne kadar 11 haftalık artan dozlardan sonra moribund durumda feda edilen başka bir dişi köpekte görülmüştür. 120 mg / kg doz, maksimum 80 mg / gün insan dozuna dayanarak, eğri altındaki insan plazma alanının (AUC, 0-24 saat) yaklaşık 16 katı sistemik bir maruziyetle sonuçlanmıştır. 2 yıllık bir çalışmada 2 erkek köpeğin her birinde (biri 10 mg / kg / gün ve bir tanesi 120 mg / kg / gün tedavi edildi) tek bir tonik konvülsiyon görülmüştür. Kronik tedaviden sonra farelerde 400 mg / kg / gün'e kadar dozlarda 2 yıla kadar veya 100 mg / kg / gün'e kadar dozlarda sıçanlarda CNS lezyonu gözlenmemiştir. Bu dozlar, önerilen maksimum 80 mg / gün insan dozuna dayanarak insan AUC'sinin (0-24) 6 ila 11 katı (fare) ve 8 ila 16 katı (sıçan) idi.

Perivasküler kanamalar, ödem ve perivasküler boşlukların mononükleer hücre infiltrasyonu ile karakterize edilen CNS vasküler lezyonları, bu sınıfın diğer üyeleriyle tedavi edilen köpeklerde gözlenmiştir. Bu sınıftaki kimyasal olarak benzer bir ilaç, klinik olarak normal köpeklerde doza bağlı bir şekilde, en yüksek ilaç alan insanlarda ortalama ilaç seviyesinden yaklaşık 30 kat daha yüksek plazma ilaç seviyeleri üreten bir dozda optik sinir dejenerasyonu (retinojenik liflerin Wallerian dejenerasyonu) üretti. önerilen doz.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastaya FDA Onaylı Hasta Etiketlemesini okumasını tavsiye edin (HASTA BİLGİLERİ).

Hastalara Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP) tarafından önerilen diyete, düzenli bir egzersiz programına ve oruç lipit panelinin periyodik testlerine uymaları tavsiye edilmelidir.

Kas ağrısı

Liparex Plus ile tedaviye başlayan tüm hastalara miyopati riski konusunda bilgi verilmeli ve özellikle halsizlik veya ateş eşlik ediyorsa veya bu kas belirtileri veya semptomları Liparex Plus'ı bıraktıktan sonra devam ederse açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyet veya zayıflığı derhal bildirmeleri söylenmelidir. Belirli ilaç türleri alınırken veya daha büyük miktarlarda (> 1 litre) greyfurt suyu tüketilirken bunun meydana gelme riski artar. Hastalar hem reçeteli hem de reçetesiz satılan tüm ilaçları doktorlarıyla tartışmalıdır.

Karaciğer Enzimleri

Liparex Plus'ın başlatılmasından önce ve karaciğer hasarı belirtileri veya semptomları ortaya çıkarsa karaciğer enzim testlerinin yapılması önerilir. Liparex Plus ile tedavi edilen tüm hastalara, yorgunluk, anoreksiya, sağ üst karın rahatsızlığı, koyu idrar veya sarılık gibi karaciğer hasarını gösterebilecek semptomları derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Gebelik

Çocuk doğurma çağındaki kadınlara, Liparex Plus kullanırken hamileliği önlemek için etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir. Gelecekteki hamilelik planlarını hastalarınızla tartışın ve gebe kalmaya çalışıyorlarsa Liparex Plus'ı ne zaman bırakacağınızı tartışın. Hastalara hamile kalırlarsa Liparex Plus almayı bırakmaları ve sağlık uzmanlarını aramaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

Meme Besleme

Emziren kadınlara Liparex Plus kullanmamaları tavsiye edilmelidir. Lipid bozukluğu olan ve emziren hastalara seçenekleri sağlık uzmanlarıyla tartışmaları tavsiye edilmelidir.

Önemli Depolama ve Yönetim Talimatları

Hastalara FDA Onaylı Hasta Etiketlemesini (HASTA BİLGİLERİ).

Tabletler tamamen yutulmalıdır. Tabletleri ezmeyin, çözmeyin veya çiğnemeyin.

Bir doz kaçırılırsa, hasta fazladan bir doz almamalıdır. Her zamanki programa devam edin.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Ezetimibe ve atorvastatin kombinasyonu ile hiçbir hayvan karsinojenisitesi veya doğurganlık çalışması yapılmamıştır. Ezetimibe'nin atorvastatin ile kombinasyonu mutajenite kanıtı göstermedi in vitro ile mikrobiyal mutajenite (Ames) testinde Salmonella typhimurium ve Escherichia coli metabolik aktivasyonlu veya metabolik aktivasyonsuz. Klastojenite kanıtı gözlenmedi in vitro ezetimibe ve atorvastatin içeren insan periferik kan lenfositlerinde metabolik aktivasyonlu veya metabolik aktivasyon olmadan kromozomal sapma deneyinde. İçinde ezetimibe ve atorvastatin (1: 1) kombinasyonu ile 250 mg / kg'a kadar dozlarda genotoksisite kanıtı yoktu in vivo fare mikronükleus testi.

Ezetimibe

1500 mg / kg / gün (erkekler) ve 500 mg / kg / gün (dişiler) (AUC0'a göre günde 10 mg'da insan maruziyetinin ~ 20 katı) dozlarda sıçanlarda ezetimibe ile 104 haftalık diyet karsinojenisite çalışması yapıldı. Toplam ezetimibe için 24 saat). Ezetimibe ile 104 haftalık diyet karsinojenisite çalışması, farelerde 500 mg / kg / güne kadar dozlarda (toplam ezetimibe için AUC0-24 saat temelinde günde 10 mg'da insan maruziyetinin> 150 katı) gerçekleştirildi. İlaçla tedavi edilen sıçanlarda veya farelerde tümör insidanslarında istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmamıştır.

Mutajenite kanıtı gözlenmedi in vitro ile mikrobiyal mutajenite (Ames) testinde Salmonella typhimurium ve Escherichia coli metabolik aktivasyonlu veya metabolik aktivasyonsuz. Klastojenite kanıtı gözlenmedi in vitro metabolik aktivasyonu olan veya olmayan insan periferik kan lenfositlerinde kromozomal sapma testinde. Ayrıca, genotoksisite kanıtı yoktu in vivo fare mikronükleus testi.

Sıçanlarda yapılan ezetimibe oral (gavaj) doğurganlık çalışmalarında, erkek veya dişi sıçanlarda 1000 mg / kg / güne kadar dozlarda üreme toksisitesi kanıtı yoktu (AUC0-24 saatine göre günde 10 mg'da insan maruziyetinin ~ 7 katı) toplam ezetimibe için).

Atorvastatin

10, 30 ve 100 mg / kg / gün doz seviyelerinde sıçanlarda yapılan 2 yıllık karsinojenisite çalışmasında, yüksek dozlu kadınlarda kasta 2 nadir tümör bulundu: birinde rabdomiyosarkom vardı ve diğerinde , bir fibrosarkom vardı. Bu doz, 80 mg oral dozdan sonra ortalama insan plazma ilacı maruziyetinin yaklaşık 16 katı plazma AUC0-24 saat değerini temsil eder.

100, 200 veya 400 mg / kg / gün verilen farelerde yapılan 2 yıllık karsinojenisite çalışması, yüksek doz erkeklerde karaciğer adenomlarında ve yüksek doz kadınlarda karaciğer karsinomlarında önemli bir artışla sonuçlandı. Bu bulgular, 80 mg oral dozdan sonra ortalama insan plazma ilaç maruziyetinin yaklaşık 6 katı plazma AUC0-24 saat değerlerinde meydana geldi.

İn vitroatorvastatin, metabolik aktivasyonlu ve metabolik aktivasyon olmadan aşağıdaki testlerde mutajenik veya klastojenik değildi: Ames testi ile Salmonella typhimurium ve Escherichia coli, Çin hamster akciğer hücrelerinde HGPRT ileri mutasyon deneyi ve Çin hamster akciğer hücrelerinde kromozomal sapma deneyi. Atorvastatin negatifti in vivo fare mikronükleus testi.

175 mg / kg'a (insan maruziyetinin 15 katı) kadar dozlarda yapılan sıçanlarda yapılan çalışmalar doğurganlıkta herhangi bir değişiklik üretmemiştir. 3 ay boyunca 100 mg / kg / gün atorvastatin ile tedavi edilen 10 sıçanın 2'sinin epididiminde aplazi ve aspermi vardı (80 mg dozda insan EAA'sının 16 katı) testis ağırlıkları 30 ve 100 mg / kg'da anlamlı derecede düşüktü ve epididimal ağırlık 100 mg / kg'da daha düşüktü. Çiftleşmeden önce 11 hafta boyunca 100 mg / kg / gün verilen erkek sıçanlarda sperm motilitesi, spermatid kafa konsantrasyonu ve artmış anormal sperm vardı. Atorvastatin, iki yıl boyunca 10, 40 veya 120 mg / kg doz verilen köpeklerde semen parametreleri veya üreme organı histopatolojisi üzerinde hiçbir olumsuz etkiye neden olmamıştır.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi X .

Liparex Plus

Liparex Plus, hamile olan veya hamile kalabilecek kadınlarda kontrendikedir. Serum kolesterol ve trigliseritler normal hamilelik sırasında artar. Lipid düşürücü ilaçlar hamilelik sırasında hiçbir fayda sağlamaz, çünkü normal fetal gelişim için kolesterol ve kolesterol türevlerine ihtiyaç vardır. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve hamilelik sırasında lipit düşürücü ilaçların kesilmesinin primer hiperkolesterolemi tedavisinin uzun vadeli sonuçları üzerinde çok az etkisi olmalıdır.

Hamilelik sırasında Liparex Plus kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Statinlere intrauterin maruz kaldıktan sonra nadiren konjenital anomaliler bildirilmiştir. Diğer statinlere maruz kalan kadınlarda prospektif olarak takip edilen yaklaşık 100 gebelikte yapılan bir incelemede, konjenital anomaliler, spontan düşükler ve fetal ölümler / ölü doğumlar insidansı genel popülasyonda beklenen oranı aşmamıştır. Bununla birlikte, bu çalışma sadece arka plan insidansı üzerinde üç ila dört kat artmış konjenital anomali riskini dışlayabilmiştir. Bu vakaların% 89'unda ilaç tedavisi hamilelikten önce başladı ve hamilelik tespit edildiğinde ilk üç aylık dönemde durdu.

Statinler hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Liparex Plus atorvastatin içerdiğinden, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara Liparex Plus, ancak bu tür hastaların gebe kalma olasılığı düşük olduğunda ve potansiyel tehlikeler hakkında bilgilendirildiğinde uygulanmalıdır. Kadın Liparex Plus alırken hamile kalırsa, derhal kesilmeli ve hasta fetusun potansiyel tehlikeleri ve hamilelik sırasında sürekli kullanımla bilinen klinik yarar eksikliği konusunda tekrar tavsiyede bulunmalıdır.

Ezetimibe

Organogenez sırasında sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan ezetimibin oral (gavaj) embriyo-fetal gelişim çalışmalarında, test edilen dozlarda (250, 500, 1000 mg / kg / gün) embriyoletal etki kanıtı yoktu. Sıçanlarda, 1000 mg / kg / gün (AUC0-24 saat bazında insan maruziyetinin ~ 10 katı), yaygın fetal iskelet bulguları (ekstra torasik kaburga çifti, atımsız servikal vertebral centra, kısaltılmış kaburga) görülmüştür. toplam ezetimibe için). Ezetimibe ile tedavi edilen tavşanlarda, 1000 mg / kg / gün'de ekstra torasik kaburga insidansında artış gözlenmiştir (toplam ezetimibe için AUC0-24 saat temelinde günde 10 mg'da insan maruziyetinin 150 katı). Ezetimibe, hamile sıçanlara ve tavşanlara çoklu oral doz verildiğinde plasentayı geçti.

Organogenez sırasında sıçanlarda ve tavşanlarda statinler ile kombinasyon halinde verilen çoklu doz ezetimibe çalışmaları, daha yüksek ezetimibe ve statin maruziyetine neden olur. Monoterapiye kıyasla kombinasyon terapisinde düşük dozlarda üreme bulguları ortaya çıkar.

Atorvastatin

Atorvastatin sıçan plasentasını geçer ve fetal karaciğerde maternal plazmaya eşdeğer bir seviyeye ulaşır. Atorvastatin, 300 mg / kg / gün'e kadar dozlarda sıçanlarda veya 100 mg / kg / gün'e kadar dozlarda tavşanlarda teratojenik değildi. Bu dozlar, yüzey alanına (mg / m) bağlı olarak insan maruziyetinin yaklaşık 30 katı (sıçan) veya 20 katı (tavşan) ile sonuçlanmıştır²).

Gebelik 7. Gün'den emzirme 21. Gün'e (sütten kesme) kadar 20, 100 veya 225 mg / kg / gün verilen sıçanlarda yapılan bir çalışmada, dozlanan annelerin yavrularında yavru sağkalımı, yenidoğan, sütten kesme ve olgunluk azalmıştır. 225 mg / kg / gün ile. 100 mg / kg / gün dozunda anne yavrularında vücut ağırlığı 4. ve 21. günlerde azalmıştır; yavru vücut ağırlığı doğumda ve 4., 21. ve 91. günlerde 225 mg / kg / gün azalmıştır. Pup gelişimi gecikti (100 mg / kg / gün rotorod performansı ve 225 mg / kg / gün akustik startel; 225 mg / kg / gün pinnae dekolmanı ve göz açma). Bu dozlar, 80 mg / gün'de insan EAA'sının 6 katına (100 mg / kg) ve 22 katına (225 mg / kg) karşılık gelir. Statin redüktaz inhibitörlerine intrauterin maruziyetin ardından nadir konjenital anomaliler bildirilmiştir.

Hemşirelik Anneler

Sıçan çalışmalarında, emziren yavrularda toplam ezetimibe maruz kalma, maternal plazmada gözlemlenenlerin yarısına kadardı. Ezetimibe'nin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Atorvastatinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir, ancak bu sınıftaki az miktarda başka bir ilaç anne sütüne geçer. Hemşirelik sıçan yavrularının, annelerinin sütünde sırasıyla% 50 ve% 40 plazma ve karaciğer atorvastatin seviyeleri vardı. Emziren bebeklerde advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, Liparex Plus alan kadınlar emzirmemelidir.

Pediatrik Kullanım

Liparex Plus

Pediyatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik belirlenmemiştir.

Ezetimibe

Toplam ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glukuronid) dayanarak ergenler ve yetişkinler arasında farmakokinetik fark yoktur. 10 yaşın altındaki pediatrik popülasyondaki farmakokinetik veriler mevcut değildir.

Atorvastatin

Pediatrik popülasyondaki farmakokinetik veriler mevcut değildir.

Geriatrik Kullanım

Klinik çalışmalarda atorvastatin ile birlikte uygulanan ezetimibe alan hastaların 1166'sı 65 yaş ve üzerindeydi (75 yaş ve üstü 291 idi). Liparex Plus'ın etkinliği ve güvenliği bu hastalar ve genç denekler arasında benzerdi. Bazı yaşlı bireylerin daha fazla hassasiyeti göz ardı edilemez. İleri yaş (≥65 yaş) miyopati için yatkın bir faktör olduğundan, Liparex Plus yaşlılarda dikkatle reçete edilmelidir.

Geriatrik hastalarda, Liparex Plus'ın doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği

Liparex Plus, aktif karaciğer hastalığı olan veya hepatik transaminaz düzeylerinde açıklanamayan kalıcı yükselmeleri olan hastalarda kontrendikedir.

Böbrek Bozukluğu

Böbrek yetmezliği öyküsü statinle ilişkili miyopati için bir risk faktörü olabilir. Bu hastalar iskelet kası etkileri için daha yakından izlemeyi hak ediyor.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, Liparex Plus'ın doz ayarlamasına gerek yoktur.

The following serious adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the label:

• Rhabdomyolysis and myopathy
• Liver enzyme abnormalities

Clinical Trials Experience

Liparex Plus

Because clinical studies are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical studies of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical studies of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice.

In a Liparex Plus (ezetimibe and atorvastatin) placebo-controlled clinical trial, 628 patients (age range 18-86 years, 59% women, 85% Caucasians, 6% Blacks, 5% Hispanics, 3% Asians) with a median treatment duration of 12 weeks, 6% of patients on Liparex Plus and 5% of patients on placebo discontinued due to adverse reactions.

The most common adverse reactions in the group treated with Liparex Plus that led to treatment discontinuation and occurred at a rate greater than placebo were:

• Myalgia (0.8%)
• Abdominal pain (0.8%)
• Increased hepatic enzymes (0.8%)

The most commonly reported adverse reactions (incidence ≥2% and greater than placebo) in this trial were: increased ALT (5%), increased AST (4%), and musculoskeletal pain (4%).

Liparex Plus has been evaluated for safety in 2403 patients in 7 clinical trials (one placebo-controlled trial and six active-controlled trials).

Table 2 summarizes the frequency of clinical adverse reactions reported in ≥2% of patients treated with Liparex Plus (n=255) and at an incidence greater than placebo, regardless of causality assessment, from the placebo-controlled trial.

Table 2*: Clinical and Selected Laboratory Adverse Reactions Occurring in ≥2% of Patients Treated with Liparex Plus and at an Incidence Greater than Placebo, Regardless of Causality

After completing the 12-week study, eligible patients were assigned to coadministered ezetimibe and atorvastatin equivalent to Liparex Plus (10/10-10/80) or atorvastatin (10-80 mg/day) for an additional 48 weeks. The long-term coadministration of ezetimibe plus atorvastatin had an overall safety profile similar to that of atorvastatin alone.

Ezetimibe

In 10 double-blind, placebo-controlled clinical trials, 2396 patients with primary hyperlipidemia (age range 9-86 years, 50% women, 90% Caucasians, 5% Blacks, 3% Hispanics, 2% Asians) and elevated LDL-C were treated with ezetimibe 10 mg/day for a median treatment duration of 12 weeks (range 0 to 39 weeks).

Adverse reactions reported in ≥2% of patients treated with ezetimibe and at an incidence greater than placebo regardless of causality assessment are shown in Table 3.

Table 3: Clinical Adverse Reactions Occurring in ≥2% of Patients Treated with Ezetimibe and at an Incidence Greater than Placebo, Regardless of Causality

Atorvastatin

In an atorvastatin placebo-controlled clinical trial database of 16,066 patients (8755 atorvastatin vs. 7311 placebo; age range 10.93 years, 39% women, 91% Caucasians, 3% Blacks, 2% Asians, 4% other) with a median treatment duration of 53 weeks, 9.7% of patients on atorvastatin and 9.5% of the patients on placebo discontinued due to adverse reactions regardless of causality.

The most commonly reported adverse reactions (incidence ≥2% and greater than placebo) regardless of causality, in patients treated with atorvastatin in placebo controlled trials (n=8755) were: nasopharyngitis (8.3%), arthralgia (6.9%), diarrhea (6.8%), pain in extremity (6.0%), and urinary tract infection (5.7%).

Table 4 summarizes the frequency of clinical adverse reactions, regardless of causality, reported in ≥2% and at a rate greater than placebo in patients treated with atorvastatin (n=8755), from seventeen placebo-controlled trials.

Table 4: Clinical Adverse Reactions Occurring in >2% in Patients Treated with any dose of Atorvastatin and at an Incidence Greater than Placebo Regardless of Causality (% of patients).

Postmarketing Experience

Because the reactions below are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is generally not possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

The additional events described below have been identified during post-approval use of ezetimibe and/or atorvastatin.

Blood and lymphatic system disorders: thrombocytopenia

Nervous system disorders: headache; dizziness; paresthesia; peripheral neuropathy

There have been rare postmarketing reports of cognitive impairment (e.g., memory loss, forgetfulness, amnesia, memory impairment, confusion) associated with statin use. These cognitive issues have been reported for all statins. The reports are generally nonserious, and reversible upon statin discontinuation, with variable times to symptom onset (1 day to years) and symptom resolution (median of 3 weeks).

Gastrointestinal disorders: pancreatitis

Skin and subcutaneous tissue disorders: angioedema; bullous rashes (including erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis); rash; urticaria

Musculoskeletal and connective tissue disorders: myositis; myopathy/rhabdomyolysis

There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy associated with statin use.

Injury, poisoning and procedural complications: tendon rupture

Immune system disorders: anaphylaxis; hypersensitivity reactions

Hepatobiliary disorders: hepatitis; cholelithiasis; cholecystitis; fatal and nonfatal hepatic failure

Psychiatric disorders: depression Respiratory: interstitial lung disease

Laboratory abnormalities: elevated creatine phosphokinase

General disorders and administration site conditions: fatigue

Liparex Plus

No specific treatment of overdosage with Liparex Plus can be recommended. In the event of an overdose, the patient should be treated symptomatically, and supportive measures instituted as required.

Ezetimibe

In clinical studies, administration of ezetimibe, 50 mg/day to 15 healthy subjects for up to 14 days, 40 mg/day to 18 patients with primary hyperlipidemia for up to 56 days, and 40 mg/day to 27 patients with homozygous sitosterolemia for 26 weeks, was generally well tolerated. One female patient with homozygous sitosterolemia took an accidental overdose of ezetimibe 120 mg/day for 28 days with no reported clinical or laboratory adverse events.

Atorvastatin

Due to extensive drug binding to plasma proteins, hemodialysis is not expected to significantly enhance atorvastatin clearance.

Clinical studies have demonstrated that elevated levels of total-C, LDL-C and Apo B, the major protein constituent of LDL, promote human atherosclerosis. In addition, decreased levels of HDL-C are associated with the development of atherosclerosis. Epidemiologic studies have established that cardiovascular morbidity and mortality vary directly with the level of total-C and LDL-C and inversely with the level of HDL-C. Like LDL, cholesterol-enriched triglyceride-rich lipoproteins, including very-low-density lipoproteins (VLDL), intermediate-density lipoproteins (IDL), and remnants, can also promote atherosclerosis. The independent effect of raising HDL-C or lowering TG on the risk of coronary and cardiovascular morbidity and mortality has not been determined.

Atorvastatin as well as some of its metabolites are pharmacologically active in humans. The liver is the primary site of action and the principal site of cholesterol synthesis and LDL clearance. Drug dosage, rather than systemic drug concentration, correlates better with LDL-C reduction. Individualization of drug dosage should be based on therapeutic response.

Liparex Plus

Liparex Plus'ın, karşılık gelen dozlarda ezetimibe ve atorvastatin tabletlerin birlikte uygulanmasına biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Emilim

Ezetimibe

Oral uygulamadan sonra, ezetimibe emilir ve farmakolojik olarak aktif bir fenolik glukuronide (ezetimibe-glukuronid) yoğun bir şekilde konjüge edilir.

Atorvastatin

Oral uygulamadan sonra maksimum plazma atorvastatin konsantrasyonları 1 ila 2 saat içinde ortaya çıkar. Emilim derecesi atorvastatin dozu ile orantılı olarak artar. Atorvastatinin (ana ilaç) mutlak biyoyararlanımı yaklaşık% 14'tür ve HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesinin sistemik mevcudiyeti yaklaşık% 30'dur. Düşük sistemik mevcudiyet, gastrointestinal mukozadaki sistemik klerense ve / veya hepatik ilk geçiş metabolizmasına bağlanır. Plazma atorvastatin konsantrasyonları, akşam ilaç uygulamasını takiben sabaha kıyasla daha düşüktür (Cmax ve AUC için yaklaşık% 30). Bununla birlikte, LDL-C azalması, ilaç uygulama gününün saatine bakılmaksızın aynıdır.

Yiyeceklerin Oral Absorpsiyon Üzerine Etkisi

Liparex Plus

Liparex Plus 10/80 tablet yüksek yağlı bir yemekle uygulandığında, atorvastatin Cmax% 7 azaldı ve atorvastatin EAA üzerinde hiçbir etki gözlenmedi. Yüksek yağlı bir öğünün konjuge olmayan ezetimibin farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi yoktu.

Liparex Plus, yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Dağıtım

Ezetimibe

Ezetimibe ve ezetimibe-glukuronid insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (>% 90).

Atorvastatin

Atorvastatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 381 litredir. Atorvastatin plazma proteinlerine ≥% 98 oranında bağlanır. Yaklaşık 0.25'lik bir kan / plazma oranı, kırmızı kan hücrelerine zayıf ilaç penetrasyonunu gösterir. Sıçanlarda yapılan gözlemlere dayanarak, atorvastatinin anne sütünde salgılanması muhtemeldir.

Metabolizma ve Boşaltım

Ezetimibe

Ezetimibe öncelikle ince bağırsakta ve karaciğerde glukuronid konjugasyonu yoluyla sonraki biliyer ve renal atılım ile metabolize edilir. Değerlendirilen tüm türlerde minimal oksidatif metabolizma gözlenmiştir.

İnsanlarda ezetimibe, ezetimibe-glukuronide hızla metabolize olur. Ezetimibe ve ezetimibeglukuronid, plazmada tespit edilen ana ilaçtan türetilmiş bileşiklerdir ve plazmada toplam ilacın sırasıyla yaklaşık% 10 ila 20 ve% 80 ila 90'ını oluşturur. Hem ezetimibe hem de ezetimibe-glukuronid, hem ezetimibe hem de ezetimibeglukuronid için yaklaşık 22 saatlik bir yarılanma ömrüne sahip plazmadan elimine edilir. Plazma konsantrasyon-zaman profilleri, enterohepatik geri dönüşümü gösteren çoklu zirveler sergiler.

Sözlü uygulamadan sonra ¹⁴İnsan deneklere C-ezetimibe (20 mg), toplam ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glukuronid) plazmada toplam radyoaktivitenin yaklaşık% 93'ünü oluşturmuştur. 48 saat sonra plazmada saptanabilir radyoaktivite seviyeleri yoktu.

Uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık% 78 ve% 11'i, 10 günlük toplama süresi boyunca sırasıyla dışkı ve idrarda geri kazanılmıştır. Ezetimibe dışkıdaki ana bileşendi ve uygulanan dozun% 69'unu oluştururken, ezetimibe-glukuronid idrardaki ana bileşendi ve uygulanan dozun% 9'unu oluşturdu.

Atorvastatin

Atorvastatin, orto ve parahidroksillenmiş türevlere ve çeşitli beta-oksidasyon ürünlerine yoğun bir şekilde metabolize edilir. İn vitro HMG-CoA redüktazın orto ve parahidroksillenmiş metabolitler tarafından inhibisyonu, atorvastatininkine eşdeğerdir. HMG-CoA redüktaz için dolaşımdaki inhibitör aktivitenin yaklaşık% 70'i aktif metabolitlere atfedilir. İn vitro çalışmalar, bu izozimin bilinen bir inhibitörü olan eritromisin ile birlikte uygulandıktan sonra insanlarda atorvastatinin plazma konsantrasyonlarının artmasıyla tutarlı olarak sitokrom P450 3A4 ile atorvastatin metabolizmasının önemini göstermektedir. Hayvanlarda orto-hidroksi metaboliti daha fazla glukuronidasyona uğrar.

Atorvastatin ve metabolitleri öncelikle hepatik ve / veya ekstra hepatik metabolizmayı takiben safrada elimine edilir; bununla birlikte, ilacın enterohepatik resirkülasyona uğradığı görülmemektedir. İnsanlarda atorvastatinin ortalama plazma eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 14 saattir, ancak aktif metabolitlerin katkısı nedeniyle HMG-CoA redüktaz için inhibitör aktivitenin yarılanma ömrü 20 ila 30 saattir. Oral uygulamadan sonra idrarda bir doz atorvastatin% 2'den daha azı geri kazanılır.