Linzess

Dozaj Formları ve Sterngths

LINZESS kapsülleri beyaz ila kirli beyaz opaktır:

• 72 mcg; gri baskı “FL 72”
• 145 mcg; gri baskı “FL 145”
• 290 mcg; gri baskı “FL 290”

Depolama ve Taşıma

Depolama

25 ° C'de (77 ° F) saklayın; 15 ° C ile 30 ° C (59 ° F ve 86 ° F) arasında gezilere izin verilir.

LINZESS'i orijinal kapta tutun. Alt bölümlere ayırmayın veya yeniden paketlemeyin. Nemden koruyun. Kurutucuyu kaptan çıkarmayın. Şişeleri kuru bir yerde sıkıca kapalı tutun.

Dağıtımı: Allergan USA, Inc. Irvine, CA 92612. Gözden geçirilmiş: Mart 2017.

LINZESS yetişkinlerde aşağıdakilerin tedavisi için endikedir

• kabızlık ile irritabl bağırsak sendromu (IBS-C)
• kronik idiyopatik kabızlık (CIC).

Önerilen Dozaj

Kabızlık ile İrritabl Bağırsak Sendromu (IBS-C)

Önerilen LINZESS dozu günde bir kez oral olarak 290 mcg'dir.

Kronik İdiyopatik Kabızlık (CIC)

Önerilen LINZESS dozu günde bir kez oral olarak 145 mcg'dir. Bireysel sunum veya tolere edilebilirliğe bağlı olarak günde bir kez 72 mcg'lik bir dozaj kullanılabilir.

Hazırlık ve Yönetim Talimatları

• Günün ilk yemeğinden en az 30 dakika önce aç karnına LINZESS alın
• Bir doz kaçırılırsa, kaçırılan dozu atlayın ve bir sonraki dozu normal zamanda alın. Aynı anda 2 doz almayın.
• LINZESS kapsül veya kapsül içeriğini ezmeyin veya çiğnemeyin.
• LINZESS kapsülünü bütün olarak yutun.
• Yutma güçlüğü çeken yetişkin hastalar için LINZESS kapsülleri, elma suyunda veya su ile oral olarak açılabilir ve uygulanabilir veya bir nazogastrik veya gastrostomi tüpü yoluyla su ile uygulanabilir. LINZESS boncuklarının diğer yumuşak gıdalara veya diğer sıvılara serpilmesi test edilmemiştir.

Elma Sosu'nda Sözlü Yönetim:

1. Temiz bir kaba bir çay kaşığı oda sıcaklığı elma püresi yerleştirin.
2. Kapsülü açın.
3. Tüm içeriği (boncukları) elma püresine serpin.
4. İçeriğin tamamını hemen tüketin. Boncukları çiğnemeyin. Boncuk-elma karışımı daha sonra kullanmak üzere saklamayın.

Suda Sözlü Uygulama:

1. Temiz bir kaba yaklaşık 30 mL oda sıcaklığı şişelenmiş su dökün.
2. Kapsülü açın
3. Tüm içeriği (boncukları) suya serpin
4. Boncukları ve suyu en az 20 saniye hafifçe döndürün.
5. Boncuk ve su karışımının tamamını hemen yutun.
6. Fincanda kalan boncuklara 30 mL daha su ekleyin, 20 saniye boyunca girdaplayın ve hemen yutun.
7. Boncuk-su karışımını daha sonra kullanmak üzere saklamayın.

Not: İlaç boncukların yüzeyine kaplanır ve boncukları suya çözer. Boncuklar görünür kalacak ve çözülmeyecektir. Bu nedenle, tam dozu vermek için tüm boncukları tüketmek gerekli değildir.

Nasogastrik Veya Gastrostomi Tüpü ile Su ile Uygulama:

1. Kapsülü açın ve boncukları 30 mLof oda sıcaklığı şişelenmiş su ile temiz bir kaba boşaltın.
2. Boncukları en az 20 saniye hafifçe döndürerek karıştırın
3. Boncukları ve su karışımını uygun boyutta kateter uçlu bir şırıngaya çekin ve şırınga içeriğini tüpe dağıtmak için hızlı ve sabit basınç (10 mL / 10 saniye) uygulayın.
4. Kapta kalan boncuklara 30 mL daha su ekleyin ve işlemi tekrarlayın
5. Boncuk-su karışımını uyguladıktan sonra, en az 10 mL su ile nazogastrik / gastrostomi tüpünü yıkayın.

Not: Tam dozu vermek için tüm boncukları yıkamak gerekli değildir.

LINZESS kontrendikedir:

• Ciddi dehidrasyon riski nedeniyle 6 yaşından küçük hastalar
• Mekanik gastrointestinal tıkanıklığı bilinen veya şüphelenilen hastalar

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm

ÖNLEMLER

Pediatrik Hastalarda Ciddi Dehidrasyon Riski

LINZESS, 6 yaşından küçük hastalarda kontrendikedir. 18 yaşından küçük hastalarda LINZESS'in güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Yenidoğan farelerde (yaklaşık 0 ila 28 günlük insan yaşı eşdeğeri), linaklotit, GC-C agonizminin bir sonucu olarak sıvı sekresyonunu arttırdı ve dehidrasyon nedeniyle ilk 24 saat içinde mortaliteye neden oldu. GC-C'nin bağırsak ekspresyonunun artması nedeniyle, 6 yaşından küçük hastaların şiddetli ishal ve potansiyel olarak ciddi sonuçları geliştirme olasılığı 6 yaş ve üstü hastalardan daha fazla olabilir.

6 yaşından 18 yaşına kadar olan pediatrik hastalarda LINZESS kullanmaktan kaçının. Yaşlı çocuk farelerinde ölüm olmamasına rağmen, genç çocuk farelerinde ölümler ve pediatrik hastalarda klinik güvenlik ve etkinlik verilerinin eksikliği göz önüne alındığında, 6 yaşından 18 yaşına kadar olan pediatrik hastalarda LINZESS kullanımından kaçının.

İshal

İshal, havuzlanmış IBS-C ve CIC çift kör plasebo kontrollü çalışmalarda LINZESS ile tedavi edilen hastaların en yaygın advers reaksiyonuydu. İshal insidansı IBS-C ve CIC popülasyonları arasında benzerdi. 145 mcg ve 290 mcg LINZESS ile tedavi edilen hastaların% 2'sinde ve 72 mcg LINZESS ile tedavi edilen CIC hastalarının <% 1'inde şiddetli ishal bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası deneyimde, LINZESS ile tedavi edilen hastalarda hastaneye yatış veya intravenöz sıvı uygulaması gerektiren baş dönmesi, senkop, hipotansiyon ve elektrolit anormallikleri (hipokalemi ve hiponatremi) ile ilişkili şiddetli ishal bildirilmiştir

Şiddetli ishal meydana gelirse, dozu askıya alın ve hastayı rehidrate edin.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastaya FDA onaylı hasta etiketlemesini okumasını tavsiye edin (İlaç Kılavuzu).

Hastaları tavsiye edin:

İshal

• LINZESS'i durdurmak ve olağandışı veya şiddetli karın ağrısı ve / veya şiddetli ishal, özellikle hematochezia veya melena ile kombinasyon halinde sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmek.

Yanlışlıkla Yutma

• Özellikle 6 yaşından küçük çocuklarda LINZESS'in yanlışlıkla yutulması şiddetli ishal ve dehidrasyona neden olabilir. Hastalara LINZESS'i güvenli ve çocukların erişemeyeceği yerlerde saklamaları ve kullanılmayan LINZESS'i atmaları için adımlar atmalarını söyleyin

Yönetim ve Kullanım Talimatları

• Günün ilk yemeğinden en az 30 dakika önce aç karnına günde bir kez LINZESS almak.
• Bir doz kaçırılırsa, kaçırılan dozu atlayın ve bir sonraki dozu normal zamanda alın. Aynı anda 2 doz almayın.
• LINZESS kapsüllerini bütün olarak yutmak için. Kapsülleri veya kapsül içeriğini ezmeyin veya çiğnemeyin.
• Yetişkin hastalarda yutma güçlüğü varsa, LINZESS kapsülleri, elma suyunda veya şişelenmiş su ile oral olarak açılabilir ve uygulanabilir veya İlaç Kılavuzunda açıklandığı gibi bir nazogastrik veya gastrostomi tüpü yoluyla su ile uygulanabilir.
• LINZESS'i orijinal kapta tutmak için. Alt bölümlere ayırmayın veya yeniden paketlemeyin. Nemden koruyun. Kurutucuyu kaptan çıkarmayın. Şişeleri kuru bir yerde sıkıca kapalı tutun.

LINZESS^® Ironwood Pharmaceuticals, Inc. şirketinin tescilli ticari markasıdır.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Karsinogenez

2 yıllık karsinojenisite çalışmalarında linaklotit, 3500 mcg / kg / gün'e kadar dozlarda sıçanlarda veya 6000 mcg / kg / gün'e kadar dozlarda farelerde tümörjenik değildi. Önerilen maksimum insan dozu, 60 kg vücut ağırlığına göre yaklaşık 5 mcg / kg / gündür. Hayvanlarda test edilen doz seviyelerinde linaklotide ve aktif metabolitine sınırlı sistemik maruziyet elde edilirken, insanlarda saptanabilir maruziyet meydana gelmemiştir. Bu nedenle, hayvan ve insan dozları, göreceli maruziyetin değerlendirilmesi için doğrudan karşılaştırılmamalıdır.

Mutajenez

Linaklotid, genotoksik değildi in vitro bakteriyel ters mutasyon (Ames) tahlilinde veya içinde in vitro kültürlenmiş insan periferik kan lenfositlerinde kromozomal sapma testi.

Doğurganlığın Bozukluğu

Linaklotidin, 100.000 mcg / kg / gün'e kadar oral dozlarda erkek ve dişi sıçanlarda doğurganlık veya üreme fonksiyonu üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Risk Özeti

Linaklotid ve aktif metaboliti oral uygulamayı takiben sistematik olarak ihmal edilir ve maternal kullanımın ilaca fetal maruziyetle sonuçlanması beklenmez. Gebe kadınlarda LINZESS kullanımı ile ilgili mevcut veriler, büyük doğum için ilaçla ilişkili herhangi bir riski bildirmek için yeterli değildir. kusurlar ve düşük. Hayvan gelişim çalışmalarında, organogenez sırasında sıçanlarda ve tavşanlarda linaklotidin oral yoldan uygulanması ile önerilen maksimum insan dozundan çok daha yüksek dozlarda embriyo-fetal gelişim üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Farelerde fetal morfoloji üzerindeki etkilerle ilişkili şiddetli maternal toksisite gözlenmiştir.

Belirtilen popülasyon için büyük doğum kusurları ve düşüklerin tahmini arka plan riski bilinmemektedir. Tüm gebeliklerin doğum kusuru, kaybı veya diğer olumsuz sonuçları vardır. Amerika Birleşik Devletleri genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşüklük tahmini arka plan riski sırasıyla% 2 ila% 4 ve% 15 ila% 20'dir.

Veri

Hayvan Verileri

Linaklotidin embriyo-fetal gelişime zarar verme potansiyeli sıçanlarda, tavşanlarda ve farelerde incelenmiştir. Gebe farelerde, organogenez sırasında verilen en az 40.000 mcg / kg / gün oral doz seviyeleri, ölüm, gravid uterin ve fetal ağırlıkların azaltılması ve fetal morfoloji üzerindeki etkiler dahil olmak üzere ciddi maternal toksisite üretti. 5.000 mcg / kg / gün oral dozlar, farelerde maternal toksisite veya embriyo-fetal gelişim üzerinde herhangi bir olumsuz etki üretmedi. Organogenez sırasında sıçanlarda 100.000 mcg / kg / gün ve tavşanlarda 40.000 mcg / kg / gün oral uygulama, maternal toksisite üretmedi ve embriyo-fetal gelişim üzerinde hiçbir etki yaratmadı. Ek olarak, emzirme yoluyla organogenez sırasında sıçanlarda 100.000 mcg / kg / güne kadar oral uygulama, olgunlaşma yoluyla yavrularda büyüme, öğrenme ve hafıza veya doğurganlık üzerinde herhangi bir gelişimsel anormallik veya etki üretmedi.

Önerilen maksimum insan dozu, 60 kg vücut ağırlığına bağlı olarak yaklaşık 5 mcg / kg / gündür. Organogenez sırasında hayvanlarda linaklotide sınırlı sistemik maruziyet elde edilmiştir (sıçanlarda, tavşanlarda ve farelerde sırasıyla en yüksek doz seviyelerinde AUC = 40, 640 ve 25 ng • saat / mL). Linaklotid ve aktif metaboliti, önerilen klinik dozajların uygulanmasını takiben insan plazmasında ölçülemez. Bu nedenle, hayvan ve insan dozları, göreceli maruziyetin değerlendirilmesi için doğrudan karşılaştırılmamalıdır.

Emzirme

Risk Özeti Anne sütünde linaklotit varlığı veya süt üretimi veya emzirilen bebek üzerindeki etkileri hakkında bilgi yoktur. Hayvanlarda emzirme çalışması yapılmamıştır. Linaklotit ve aktif metaboliti oral uygulamayı takiben sistematik olarak ihmal edilebilir. Linaklotidin yetişkinler tarafından ihmal edilebilir sistemik emiliminin, emzirilen bebeklere klinik olarak anlamlı bir maruziyetle sonuçlanıp sonuçlanmayacağı bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerde linaklotide maruz kalma ciddi yan etki potansiyeline sahiptir. Emzirmenin gelişimsel ve sağlık yararları, annenin LINZESS'e olan klinik ihtiyacı ve emzirilen bebek üzerinde LINZESS veya altta yatan anne durumundan olası olumsuz etkiler ile birlikte düşünülmelidir.

Pediatrik Kullanım

LINZESS, 6 yaşından küçük hastalarda kontrendikedir. 6 yaşından 18 yaşına kadar olan hastalarda LINZESS kullanmaktan kaçının. 18 yaşından küçük hastalarda LINZESS'in güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Klinik olmayan çalışmalarda, aşağıda Çocuk Hayvan Toksisitesi Verilerinde açıklandığı gibi, linaklotidin oral uygulamasını takiben yenidoğan farelerde (yaklaşık 0 ila 28 günlük insan yaşı eşdeğeri) 24 saat içinde ölümler meydana gelmiştir. GC-C'nin bağırsak ekspresyonunun artması nedeniyle, 6 yaşından küçük hastaların ishal ve potansiyel olarak ciddi sonuçları geliştirme olasılığı 6 yaş ve üstü hastalardan daha fazla olabilir. LINZESS, 6 yaşından küçük hastalarda kontrendikedir.

Genç genç farelerde ölümler ve pediatrik hastalarda klinik güvenlik ve etkinlik verilerinin eksikliği göz önüne alındığında, 6 ila 18 yaş arasındaki hastalarda LINZESS kullanımından kaçının.

Çocuk Hayvan Toksisitesi Verileri

Yenidoğan farelerinde yapılan toksikoloji çalışmalarında, linaklotidin 10 mcg / kg / gün oral yoldan uygulanması doğum sonrası 7. günde (insanlık yaşı yaklaşık 0 ila 28 gün) ölümlere neden olmuştur. Bu ölümler, yenidoğan farelerde GC-C agonizminden kaynaklanan bağırsak lümenine önemli sıvı kaymalarıyla üretilen hızlı ve şiddetli dehidrasyondan kaynaklandı.

Çocuk farelerde yaşla birlikte linaklotide tolerans artar. 2 haftalık farelerde, linaklotit 50 mcg / kg / gün dozunda iyi tolere edildi, ancak ölümler 100 mcg / kg'lık tek bir oral dozdan sonra meydana geldi. 3 haftalık farelerde, linaklotit 100 mcg / kg / gün'de iyi tolere edildi, ancak ölümler 600 mcg / kg'lık tek bir oral dozdan sonra meydana geldi.

Geriatrik Kullanım

Kabızlık ile İrritabl Bağırsak Sendromu (IBS-C)

LINZESS'in plasebo kontrollü klinik çalışmalarında yer alan 1605 IBS-C hastasından 85'i (% 5) 65 yaş ve üzerindeyken, 20'si (% 1) 75 yaş ve üzerindeydi. LINZESS'in klinik çalışmaları, genç hastalardan farklı yanıt verip vermediklerini belirlemek için 65 yaş ve üstü yeterli sayıda hasta içermiyordu.

Kronik İdiyopatik Kabızlık (CIC)

LINZESS'in (Deneme 3, 4 ve 5) plasebo kontrollü klinik çalışmalarında yer alan 2498 CIC hastasından 273'ü (% 11) 65 yaş ve üzerindeyken, 56'sı (% 2) 75 yaş ve üzerindedir. LINZESS'in klinik çalışmaları, genç hastalardan farklı yanıt verip vermediklerini belirlemek için 65 yaş ve üstü yeterli sayıda hasta içermiyordu. Genel olarak, yaşlı bir hasta için doz seçimi, azalmış hepatik, böbrek veya kalp fonksiyonunun ve eşlik eden hastalığın veya diğer ilaç tedavisinin daha sık olduğunu yansıtan dikkatli olmalıdır.

YAN ETKİLER

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Klinik gelişime maruz kalma, sırasıyla 6 ay veya daha uzun, 1 yıl veya daha uzun ve 18 ay veya daha uzun süre LINZESS ile tedavi edilen IBS-C veya CIC'li yaklaşık 2570, 2040 ve 1220 hastayı içeriyordu (karşılıklı olarak hariç).

Demografik özellikler tüm çalışmalarda tedavi grupları arasında karşılaştırılabilir düzeydeydi.

Kabızlık ile İrritabl Bağırsak Sendromu (IBS-C)

En Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar

Aşağıda açıklanan veriler, IBS-C'li 1605 yetişkin hastayı içeren iki plasebo kontrollü klinik çalışmada LINZESS'e maruz kalmayı yansıtmaktadır (Denemeler 1 ve 2). Hastalar aç karnına günde bir kez 26 haftaya kadar plasebo veya 290 mcg LINZESS alacak şekilde randomize edildi. Tablo 1, LINZESS tedavi grubundaki IBS-C hastalarının en az% 2'sinde ve plasebo grubundan daha yüksek bir insidansta bildirilen advers reaksiyon insidansını göstermektedir.

Tablo 1: En Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar^a IBS-C'li Hastalarda İki Plasebo Kontrollü Çalışmada (1 ve 2)

İshal

İshal, havuzlanmış IBS-C pivotal plasebo kontrollü çalışmalarda LINZESS ile tedavi edilen hastaların en sık bildirilen advers reaksiyonuydu. Bu çalışmalarda, LINZESS ile tedavi edilen hastaların% 20'si plasebo ile tedavi edilen hastaların% 3'üne kıyasla ishal bildirmiştir. LINZESS ile tedavi edilen hastaların% 2'sinde, plasebo ile tedavi edilen hastaların% 1'inden daha azına karşı şiddetli ishal bildirilmiştir ve LINZESS ile tedavi edilen hastaların% 5'i, plasebo ile tedavi edilen hastaların% 1'inden daha azına karşı ishal nedeniyle kesilmiştir. Bildirilen ishal vakalarının çoğu LINZESS tedavisinin ilk 2 haftasında başlamıştır.

Durdurulmaya Yönelik Olumsuz Reaksiyonlar

IBS-C hastalarında plasebo kontrollü çalışmalarda, LINZESS ile tedavi edilen hastaların% 9'u ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 3'ü advers reaksiyonlar nedeniyle erken kesilmiştir. LINZESS tedavi grubunda, advers reaksiyonlara bağlı kesilmenin en yaygın nedenleri ishal (% 5) ve karın ağrısıdır (% 1). Buna karşılık, plasebo grubundaki hastaların% 1'inden azı ishal veya karın ağrısı nedeniyle geri çekildi.

Doz Azaltımlarına Yönelik Olumsuz Reaksiyonlar

Açık etiketli, uzun süreli çalışmalarda, IBS-C'li 2147 hasta 18 aya kadar günde 290 mcg LINZESS aldı. Bu çalışmalarda, hastaların% 29'unda dozları, çoğu ishal veya diğer GI advers reaksiyonları olan advers reaksiyonlara ikincil olarak azaltılmış veya askıya alınmıştır.

Daha Az Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar

LINZESS tedavi grubundaki hastaların <% 2'sinde ve plasebo tedavi grubundan daha yüksek bir insidansta sağanaklık, fekal inkontinans, kusma ve gastroözofagal reflü hastalığı bildirilmiştir.

Kronik İdiyopatik Kabızlık (CIC)

En Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar

Aşağıda açıklanan veriler, CIC'li 1275 yetişkin hastanın iki çift kör plasebo kontrollü klinik çalışmasında LINZESS'e maruz kalmayı yansıtmaktadır (Denemeler 3 ve 4). Hastalar aç karnına günde bir kez en az 12 hafta boyunca plasebo veya 145 mcg LINZESS veya 290 mcg LINZESS alacak şekilde randomize edildi. Tablo 2, 145 mcg LINZESS tedavi grubunda CIC hastalarının en az% 2'sinde ve plasebo tedavi grubundan daha yüksek bir insidansta bildirilen advers reaksiyon insidansını göstermektedir.

Tablo 2: En Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar^a CIC'li Hastalarda İki Plasebo Kontrollü Çalışmada (3 ve 4)

72 mcg'lik bir dozun güvenliği, 1223 hastanın 12 hafta boyunca günde bir kez LINZESS 72 mcg, 145 mcg veya plaseboya randomize edildiği ek bir plasebo kontrollü çalışmada değerlendirildi (Deneme 5).

Deneme 5'te, LINZESS ile tedavi edilen hastalarda ≥% 2 sıklığında (her LINZESS 72 mcg ve 145 mcg grubunda n = 411) ve plasebodan (n = 401) daha yüksek bir oranda meydana gelen advers reaksiyonlar:

• İshal (LINZESS 72 mcg% 19; LINZESS 145 mcg% 22; plasebo% 7)
• Karın distansiyonu (LINZESS 72 mcg% 2; LINZESS 145 mcg% 1; plasebo <% 1)

İshal

Bu bölüm, CIC plasebo kontrollü çalışmalarda LINZESS ile tedavi edilen hastalarda bildirilen en sık bildirilen advers reaksiyon olan Deneme 3 ve 4 (havuzlanmış) ve Deneme 5'ten gelen bilgileri özetlemektedir.

Tüm çalışmalarda, bildirilen ishal vakalarının çoğu LINZESS tedavisinin ilk 2 haftasında başlamıştır.

72 mcg LINZESS ile tedavi edilen hastaların% 1'inden azında (Deneme 5), 145 mcg LINZESS ile tedavi edilen hastaların% 2'sinde (Deneme 3 ve 4; Deneme 5) ve plasebo ile tedavi edilen hastalar (Deneme 3, 4 ve 5).

Durdurulmaya Yönelik Olumsuz Reaksiyonlar

CIC hastalarında plasebo kontrollü çalışmalarda, 72 mcg ile tedavi edilen hastaların% 3'ü (Deneme 5) ve% 5 arasında (Deneme 5) ve% 8 (Denemeler 3 ve 4) 145 mcg LINZESS ile tedavi edilen hastaların% 1'inden daha azına kıyasla advers reaksiyonlar nedeniyle erken kesilmiştir (Deneme 5) ve% 4 (Denemeler 3 ve 4) plasebo ile tedavi edilen hastaların.

72 mcg LINZESS ile tedavi edilen hastalarda advers reaksiyonlara bağlı kesilmenin en yaygın nedeni ishaldir (Deneme Sürümü 5'te% 2) ve 145 mcg LINZESS ile tedavi edilen hastalarda, advers reaksiyonlara bağlı kesilmenin en yaygın nedenleri ishaldir (Deneme 5'te% 3 ve Deneme 3 ve 4'te% 5) ve karın ağrısı (Deneme 3 ve 4'te% 1). Buna karşılık, plasebo grubundaki hastaların% 1'inden azı ishal veya karın ağrısı nedeniyle geri çekilmiştir (Denemeler 3 ve 4; Deneme 5).

Doz Azaltımlarına Yönelik Olumsuz Reaksiyonlar

Açık etiketli, uzun süreli çalışmalarda, 1129 CIC hastası 18 aya kadar günde 290 mcg LINZESS aldı. Bu çalışmalarda, hastaların% 27'sinde dozları, çoğu ishal veya diğer GI advers reaksiyonları olan advers reaksiyonlara ikincil olarak azaltılmış veya askıya alınmıştır.

Daha Az Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar

LINZESS tedavi grubundaki hastaların% 2'sinden azında ve plasebo tedavi grubundan daha yüksek bir insidansta dışkı aciliyeti, fekal inkontinans, dispepsi ve viral gastroenterit bildirilmiştir.

Pazarlama Sonrası Deneyim

LINZESS'in onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalmayla nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Hematochezia, rektal kanama, bulantı ve alerjik reaksiyonlar, ürtiker veya kurdeşen.

İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

Bilgi Verilmedi

Risk Özeti

Linaklotid ve aktif metaboliti oral uygulamayı takiben sistematik olarak ihmal edilir ve maternal kullanımın ilaca fetal maruziyetle sonuçlanması beklenmez. Gebe kadınlarda LINZESS kullanımı ile ilgili mevcut veriler, büyük doğum için ilaçla ilişkili herhangi bir riski bildirmek için yeterli değildir. kusurlar ve düşük. Hayvan gelişim çalışmalarında, organogenez sırasında sıçanlarda ve tavşanlarda linaklotidin oral yoldan uygulanması ile önerilen maksimum insan dozundan çok daha yüksek dozlarda embriyo-fetal gelişim üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Farelerde fetal morfoloji üzerindeki etkilerle ilişkili şiddetli maternal toksisite gözlenmiştir.

Belirtilen popülasyon için büyük doğum kusurları ve düşüklerin tahmini arka plan riski bilinmemektedir. Tüm gebeliklerin doğum kusuru, kaybı veya diğer olumsuz sonuçları vardır. Amerika Birleşik Devletleri genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşüklük tahmini arka plan riski sırasıyla% 2 ila% 4 ve% 15 ila% 20'dir.

Veri

Hayvan Verileri

Linaklotidin embriyo-fetal gelişime zarar verme potansiyeli sıçanlarda, tavşanlarda ve farelerde incelenmiştir. Gebe farelerde, organogenez sırasında verilen en az 40.000 mcg / kg / gün oral doz seviyeleri, ölüm, gravid uterin ve fetal ağırlıkların azaltılması ve fetal morfoloji üzerindeki etkiler dahil olmak üzere ciddi maternal toksisite üretti. 5.000 mcg / kg / gün oral dozlar, farelerde maternal toksisite veya embriyo-fetal gelişim üzerinde herhangi bir olumsuz etki üretmedi. Organogenez sırasında sıçanlarda 100.000 mcg / kg / gün ve tavşanlarda 40.000 mcg / kg / gün oral uygulama, maternal toksisite üretmedi ve embriyo-fetal gelişim üzerinde hiçbir etki yaratmadı. Ek olarak, emzirme yoluyla organogenez sırasında sıçanlarda 100.000 mcg / kg / güne kadar oral uygulama, olgunlaşma yoluyla yavrularda büyüme, öğrenme ve hafıza veya doğurganlık üzerinde herhangi bir gelişimsel anormallik veya etki üretmedi.

Önerilen maksimum insan dozu, 60 kg vücut ağırlığına bağlı olarak yaklaşık 5 mcg / kg / gündür. Organogenez sırasında hayvanlarda linaklotide sınırlı sistemik maruziyet elde edilmiştir (sıçanlarda, tavşanlarda ve farelerde sırasıyla en yüksek doz seviyelerinde AUC = 40, 640 ve 25 ng • saat / mL). Linaklotid ve aktif metaboliti, önerilen klinik dozajların uygulanmasını takiben insan plazmasında ölçülemez. Bu nedenle, hayvan ve insan dozları, göreceli maruziyetin değerlendirilmesi için doğrudan karşılaştırılmamalıdır.

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Klinik gelişime maruz kalma, sırasıyla 6 ay veya daha uzun, 1 yıl veya daha uzun ve 18 ay veya daha uzun süre LINZESS ile tedavi edilen IBS-C veya CIC'li yaklaşık 2570, 2040 ve 1220 hastayı içeriyordu (karşılıklı olarak hariç).

Demografik özellikler tüm çalışmalarda tedavi grupları arasında karşılaştırılabilir düzeydeydi.

Kabızlık ile İrritabl Bağırsak Sendromu (IBS-C)

En Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar

Aşağıda açıklanan veriler, IBS-C'li 1605 yetişkin hastayı içeren iki plasebo kontrollü klinik çalışmada LINZESS'e maruz kalmayı yansıtmaktadır (Denemeler 1 ve 2). Hastalar aç karnına günde bir kez 26 haftaya kadar plasebo veya 290 mcg LINZESS alacak şekilde randomize edildi. Tablo 1, LINZESS tedavi grubundaki IBS-C hastalarının en az% 2'sinde ve plasebo grubundan daha yüksek bir insidansta bildirilen advers reaksiyon insidansını göstermektedir.

Tablo 1: En Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar^a IBS-C'li Hastalarda İki Plasebo Kontrollü Çalışmada (1 ve 2)

İshal

İshal, havuzlanmış IBS-C pivotal plasebo kontrollü çalışmalarda LINZESS ile tedavi edilen hastaların en sık bildirilen advers reaksiyonuydu. Bu çalışmalarda, LINZESS ile tedavi edilen hastaların% 20'si plasebo ile tedavi edilen hastaların% 3'üne kıyasla ishal bildirmiştir. LINZESS ile tedavi edilen hastaların% 2'sinde, plasebo ile tedavi edilen hastaların% 1'inden daha azına karşı şiddetli ishal bildirilmiştir ve LINZESS ile tedavi edilen hastaların% 5'i, plasebo ile tedavi edilen hastaların% 1'inden daha azına karşı ishal nedeniyle kesilmiştir. Bildirilen ishal vakalarının çoğu LINZESS tedavisinin ilk 2 haftasında başlamıştır.

Durdurulmaya Yönelik Olumsuz Reaksiyonlar

IBS-C hastalarında plasebo kontrollü çalışmalarda, LINZESS ile tedavi edilen hastaların% 9'u ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 3'ü advers reaksiyonlar nedeniyle erken kesilmiştir. LINZESS tedavi grubunda, advers reaksiyonlara bağlı kesilmenin en yaygın nedenleri ishal (% 5) ve karın ağrısıdır (% 1). Buna karşılık, plasebo grubundaki hastaların% 1'inden azı ishal veya karın ağrısı nedeniyle geri çekildi.

Doz Azaltımlarına Yönelik Olumsuz Reaksiyonlar

Açık etiketli, uzun süreli çalışmalarda, IBS-C'li 2147 hasta 18 aya kadar günde 290 mcg LINZESS aldı. Bu çalışmalarda, hastaların% 29'unda dozları, çoğu ishal veya diğer GI advers reaksiyonları olan advers reaksiyonlara ikincil olarak azaltılmış veya askıya alınmıştır.

Daha Az Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar

LINZESS tedavi grubundaki hastaların <% 2'sinde ve plasebo tedavi grubundan daha yüksek bir insidansta sağanaklık, fekal inkontinans, kusma ve gastroözofagal reflü hastalığı bildirilmiştir.

Kronik İdiyopatik Kabızlık (CIC)

En Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar

Aşağıda açıklanan veriler, CIC'li 1275 yetişkin hastanın iki çift kör plasebo kontrollü klinik çalışmasında LINZESS'e maruz kalmayı yansıtmaktadır (Denemeler 3 ve 4). Hastalar aç karnına günde bir kez en az 12 hafta boyunca plasebo veya 145 mcg LINZESS veya 290 mcg LINZESS alacak şekilde randomize edildi. Tablo 2, 145 mcg LINZESS tedavi grubunda CIC hastalarının en az% 2'sinde ve plasebo tedavi grubundan daha yüksek bir insidansta bildirilen advers reaksiyon insidansını göstermektedir.

Tablo 2: En Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar^a CIC'li Hastalarda İki Plasebo Kontrollü Çalışmada (3 ve 4)

72 mcg'lik bir dozun güvenliği, 1223 hastanın 12 hafta boyunca günde bir kez LINZESS 72 mcg, 145 mcg veya plaseboya randomize edildiği ek bir plasebo kontrollü çalışmada değerlendirildi (Deneme 5).

Deneme 5'te, LINZESS ile tedavi edilen hastalarda ≥% 2 sıklığında (her LINZESS 72 mcg ve 145 mcg grubunda n = 411) ve plasebodan (n = 401) daha yüksek bir oranda meydana gelen advers reaksiyonlar:

• İshal (LINZESS 72 mcg% 19; LINZESS 145 mcg% 22; plasebo% 7)
• Karın distansiyonu (LINZESS 72 mcg% 2; LINZESS 145 mcg% 1; plasebo <% 1)

İshal

Bu bölüm, CIC plasebo kontrollü çalışmalarda LINZESS ile tedavi edilen hastalarda bildirilen en sık bildirilen advers reaksiyon olan Deneme 3 ve 4 (havuzlanmış) ve Deneme 5'ten gelen bilgileri özetlemektedir.

Tüm çalışmalarda, bildirilen ishal vakalarının çoğu LINZESS tedavisinin ilk 2 haftasında başlamıştır.

72 mcg LINZESS ile tedavi edilen hastaların% 1'inden azında (Deneme 5), 145 mcg LINZESS ile tedavi edilen hastaların% 2'sinde (Deneme 3 ve 4; Deneme 5) ve plasebo ile tedavi edilen hastalar (Deneme 3, 4 ve 5).

Durdurulmaya Yönelik Olumsuz Reaksiyonlar

CIC hastalarında plasebo kontrollü çalışmalarda, 72 mcg ile tedavi edilen hastaların% 3'ü (Deneme 5) ve% 5 arasında (Deneme 5) ve% 8 (Denemeler 3 ve 4) 145 mcg LINZESS ile tedavi edilen hastaların% 1'inden daha azına kıyasla advers reaksiyonlar nedeniyle erken kesilmiştir (Deneme 5) ve% 4 (Denemeler 3 ve 4) plasebo ile tedavi edilen hastaların.

72 mcg LINZESS ile tedavi edilen hastalarda advers reaksiyonlara bağlı kesilmenin en yaygın nedeni ishaldir (Deneme Sürümü 5'te% 2) ve 145 mcg LINZESS ile tedavi edilen hastalarda, advers reaksiyonlara bağlı kesilmenin en yaygın nedenleri ishaldir (Deneme 5'te% 3 ve Deneme 3 ve 4'te% 5) ve karın ağrısı (Deneme 3 ve 4'te% 1). Buna karşılık, plasebo grubundaki hastaların% 1'inden azı ishal veya karın ağrısı nedeniyle geri çekilmiştir (Denemeler 3 ve 4; Deneme 5).

Doz Azaltımlarına Yönelik Olumsuz Reaksiyonlar

Açık etiketli, uzun süreli çalışmalarda, 1129 CIC hastası 18 aya kadar günde 290 mcg LINZESS aldı. Bu çalışmalarda, hastaların% 27'sinde dozları, çoğu ishal veya diğer GI advers reaksiyonları olan advers reaksiyonlara ikincil olarak azaltılmış veya askıya alınmıştır.

Daha Az Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar

LINZESS tedavi grubundaki hastaların% 2'sinden azında ve plasebo tedavi grubundan daha yüksek bir insidansta dışkı aciliyeti, fekal inkontinans, dispepsi ve viral gastroenterit bildirilmiştir.

Pazarlama Sonrası Deneyim

LINZESS'in onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalmayla nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Hematochezia, rektal kanama, bulantı ve alerjik reaksiyonlar, ürtiker veya kurdeşen.

22 sağlıklı kişiye 2897 mcg'lik tekli LINZESS dozları uygulandı; bu deneklerdeki güvenlik profili, LINZESS ile tedavi edilen genel popülasyondakiyle tutarlıydı ve ishal en sık bildirilen advers reaksiyondu.

Gıda Etkisi

Yüksek yağlı kahvaltıdan hemen sonra LINZESS almak, açılmış durumda alınmaya kıyasla daha gevşek dışkı ve daha yüksek dışkı frekansı ile sonuçlandı. Klinik çalışmalarda, LINZESS aç karnına kahvaltıdan en az 30 dakika önce uygulandı.

Emilim

LINZESS, oral uygulamayı takiben ihmal edilebilir sistemik mevcudiyetle minimal olarak emilir. Plazmadaki linaklotit ve aktif metabolit konsantrasyonları, 145 mcg veya 290 mcg oral dozlar uygulandıktan sonra nicelik sınırının altındadır. Bu nedenle, eğrinin altındaki alan (AUC), maksimum konsantrasyon (Cmax) ve yarılanma ömrü (t_½) hesaplanamaz.

Gıda Etkisi

Sağlıklı kişilerde hem beslenmemiş hem de beslenmiş durumda 7 gün boyunca günde bir kez LINZESS 290 mcg uygulanmasını takiben plazmada ne linaklotit ne de aktif metaboliti tespit edilmemiştir.

Dağıtım

Önerilen oral dozları takiben linaklotit plazma konsantrasyonlarının ölçülebilir olmadığı göz önüne alındığında, linaklotidin klinik olarak anlamlı bir ölçüde dokulara dağıtılması beklenmemektedir.

Eliminasyon

Metabolizma

Linaklotid, gastrointestinal sistem içinde, terminal tirozin parçasının kaybı ile ana aktif metabolitine metabolize edilir. Hem linaklotid hem de metabolit, bağırsak lümeni içinde daha küçük peptitlere ve doğal olarak oluşan amino asitlere proteolitik olarak bozunur.

Boşaltım

Yedi gün boyunca günde bir kez 290 mcg LINZESS uygulandıktan sonra beslenen ve aç sağlıklı deneklerin dışkı örneklerinde aktif peptit geri kazanımı ortalama% 5 (açlık) ve yaklaşık% 3 (beslenen) ve bunların hepsi aktif metabolit olarak gerçekleşti.