Libertek

Tarihte sık sık alevlenmesi olan yetişkin hastalarda ağır drenaj KOAH tedavisi için destek tedavisi (birinci saniye için bronş sonrası hızlandırılmış ekshalasyon (OFV1) hesaplanan uygun göstergenin% 50'sinden az olmalıdır).

İçeride.

Libertek günde bir kez 0.5 mg tabletlerde reçete edilir. Haplar su ile yıkanmalı ve yemekten bağımsız olarak her gün aynı anda alınmalıdır.

Terapötik bir etki elde etmek için birkaç hafta içinde tedavi gerekebilir. Libertek ilacının süresi hakkında bir yıla kadar klinik çalışmalar vardır.

Dozun hastanın yaşına (65 yaş üstü) bağlı olarak düzeltilmesi gerekli değildir.

Çocuk Pu sınıflandırmasına göre A Sınıfı karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda Libertek kullanımına ilişkin klinik veriler doz düzeltmesini önermek için yetersizdir, bu nedenle ilaç bu tür hastaların tedavisinde dikkatli kullanılmalıdır.

Hasta hastaların doz düzeltmesine ihtiyacı yoktur.

corflumilast veya ilacın başka herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık;

orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği formu (Child-Pew sınıflandırmasına göre B ve C sınıfı);

18 yaşına kadar (verimlilik ve güvenlik belirlenmemiştir);

hamilelik ve emzirme;

yeterli uygulama deneyimi olmaması nedeniyle: ciddi immün yetmezlik hastalıkları (HIV enfeksiyonu, multipl skleroz, sistemik kırmızı lupus, progresif multifokal lökoensefalopati ve diğerleri), ciddi akut bulaşıcı hastalıklar (tüberküloz veya akut hepatit gibi), kanser (bazal hücreli karsinom hariç) , yavaş büyüyen cilt kanseri türü), kronik sınıf

yeterli deneyim eksikliği nedeniyle: immünosüpresif ilaçlarla tedavi (metotreksat, azatioprin, infliksimab, etanorcept ve kalıcı oral SCS destek tedavisi alan kişilerde);

galaktoz intoleransı, laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir kalıtsal hastalıklar;

intihar düşüncesi ve davranışının ortaya çıkmasıyla ilişkili depresyon.

Dikkatle: tarihteki zihinsel bozukluklar; sitokrom inhibisyon inhibitörü CYP1A2 fluvoksamin veya iki CYP3A4 / 1A2 enoksasin ve kimetidin inhibitörü ile tedavi. Karaciğer yetmezliğinin hafif formu (Child Pugh sınıflandırmasına göre A sınıfı).

En sık görülen şikayetler ishal (% 5.9), kilo kaybı (% 3.4), bulantı (% 2.9), karın ağrısı (% 1.9) ve baş ağrısıdır (% 1.7). Bu advers yan reaksiyonların çoğu hafif veya orta düzeydedir. Bu tür yan reaksiyonlar esas olarak tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar ve çoğu durumda tedavi devam ettikçe kaybolur.

Yan etkiler görülme sıklığına göre sınıflandırılır: en sık (≥1 / 10); sık (≥1 / 100, <1/10); seyrek (≥1 / 1000, <1/100); nadir (≥1 / 10000, <1/1000); çok nadir (<01/10.

Bağışıklık sisteminin yanından: seyrek - aşırı duyarlılık; nadir - anjiyonörotik ödem.

Endokrin sistemden: nadir - jinekomasti.

Metabolizma ve beslenme açısından: sık - vücut ağırlığında azalma, iştahta azalma.

Zihinsel bozukluklar : sık - uykusuzluk; seyrek - kaygı; nadir - sinirlilik, depresyon. Klinik araştırmaların yürütülmesinde, nadir intihar düşüncesi ve davranışı vakalarının raporları alınmıştır (dah. intihar tamamlandı). Hastalara intihar düşüncesinin tüm belirtileri hakkında doktorlarını bilgilendirme ihtiyacı konusunda talimat verilmelidir.

Sinir sisteminin yanından: sık - baş ağrısı; seyrek - titreme, baş dönmesi, baş dönmesi; nadir - disgevsi.

MSS'nin yanından: seyrek - taşikardi.

Solunum sisteminden göğüs organları ve mediastinum: nadir - solunum yolu enfeksiyonları (pnömoni hariç).

LCD'nin yanından: sık - ishal, bulantı, karın ağrısı; seyrek - gastrit, kusma, gastroözofageal reflü hastalığı, dispepsi; nadir - hematosezi, kabızlık.

Karaciğer ve safra yolundan: nadir - GGT aktivitesinde artış, AST aktivitesinde artış .

Deriden ve deri altı dokusundan: seyrek - döküntü; nadir - ürtiker.

Kas iskelet ve bağ dokusunun yanından: seyrek - kas krampları ve kas güçsüzlüğü, kas ağrısı, sırt ağrısı; nadir - kandaki kreatinofosfokinazda bir artış.

Giriş yerinde genel nitelik ve reaksiyon komplikasyonları: seyrek - halsizlik, asteni, yorgunluk.

Tek bir oral doz - 2.5 mg ve tek bir doz - 5 mg (önerilen dozdan 10 kat daha fazla) aldıktan sonra klinik çalışmaların ilk aşamasında, aşağıdaki semptomlar daha sık gözlenmiştir: baş ağrısı, gasticardia bozukluğu, baş dönmesi, bulanık bilinç , terleme ve arteriyel hipotansiyon.

Doz aşımı durumunda, uygun semptomatik tedavinin yapılması önerilir. T.to. Roflumilast büyük ölçüde plazma proteinleri ile ilişkilidir; hemodiyaliz çıkarılması için etkili bir yöntem değildir. Roflumilast'ın periton diyalizine uygun olup olmadığına dair bir kanıt yoktur.

Roflumilast, KOAH ile ilişkili enflamatuar süreçleri ortadan kaldırmayı amaçlayan steroidal olmayan bir antienflamatuar ajan olan bir FDE4 inhibitörüdür. Etki mekanizması, CAMF'yi metabolize eden, enflamatuar süreçlerde yer alan hücrelerde bulunan ve XOBL patogenezinde önemli olan ana enzim olan FDE4'ü inhibe etmektir. Roflumilastın etkisi esas olarak namolar aralıkta benzer potansiyele sahip FDE4A, 4B ve 4D'yi hedeflemektedir. FDE4S tipi için afinite 5-10 kat daha düşüktür. Bu etki ve seçicilik mekanizması, roflumilast'ın ana aktif metaboliti olan N-oksit için de geçerlidir.

FDE4'ün inhibisyonu, hücre içi cAMF göstergesinde bir artışa ve lökositlerin, solunum yolunun düz kas hücrelerinin ve pulmoner damarların, endotel hücrelerinin ve solunum yolunun epitel hücrelerinin yanı sıra deneydeki fibroblastların işlev bozukluğunda bir azalmaya yol açar. . İnsan nötrofillerinin, monositlerin, makrofajların veya lenfositlerin uyarılması (in vitro) korflumilast ve N-oksit korflumilastın LT B4, aktif oksijen formları, tümör nekroz faktörü a, interferon-γ ve grunzim B gibi inflamasyon aracılarının salınmasını inhibe ettiğini gösterdi

KOAH hastalarında roflumilast, balgamdaki nötrofil oranını düşürür ve ayrıca endotoksin alan sağlıklı gönüllülerin solunum sistemine nötrofil ve eozinofil akışını azaltır.

Roflumilast, insan farmakolojik olarak aktif ana metabolit - roflumilast'ın N-oksitinin oluşumu ile aktif olarak metabolize edilir. Roflumilastın hem korflumilast hem de N-oksit fosfodiesteraz aktivitesi 4'ün (FDE4) inhibisyonuna katıldığından in vivo, farmakokinetik, FDE4 üzerindeki genel inhibitör etkinin değerlendirilmesine dayanarak açıklanmaktadır.

Emme. 0.5 mg oral uygulamadan sonra corflumilast'ın tam biyoyararlanımı yaklaşık% 80'dir. C_mak plazmada genellikle aç karnına alındıktan 1 saat sonra (0.5 ila 2 saat) elde edilir. C_mak N-oksit 8 saat sonra (4 ila 13 saat arasında) elde edilir. Yeme, FDE4'ün genel inhibitör aktivitesini etkilemez, ancak TC'yi geciktirir_mak roflumilast 1 saatte ve C azaltır_mak yaklaşık% 40. Ancak, yemek C'yi etkilemez_mak ve T_mak N-oksit roflumilast.

Dağıtım. Roflumilast plazmasının ve roflumilastın N-oksitinin bağlanması sırasıyla yaklaşık% 99 ve% 97'dir. V_d tek doz - 0.5 mg roflumilast, yaklaşık 2.9 l / kg'dır. Fizikokimyasal özellikler nedeniyle, corflumilast yağ dokusu dahil olmak üzere organlar ve dokular arasında kolayca dağıtılır. Dokuya karakteristik bir penetrasyon ile dağılımın erken evresine, büyük olasılıkla kaynak maddenin roflumilast N-oksit oluşumu ile yoğun bir şekilde bozulmasından kaynaklanan yağ dokusundan atılım fazı eşlik eder. Radyoaktif bir etiketle yapılan korflumilastın klinik öncesi çalışmaları, HEB'den düşük penetrasyon gösterir. Organlarda ve yağ dokusunda korflumilastın veya metabolitlerinin spesifik birikimi veya gecikmesi olduğuna dair bir kanıt yoktur.

Biotroinformation. Roflumilast aktif olarak metabolize edilir ve reaksiyonlar iki aşamada gerçekleşir: evre I (sitokrom P450) ve evre II (konjugasyon). N-oksit metaboliti, insan kan plazmasında bulunan ana metabolittir. Ortalama olarak N oksit için EAA, roflumilast için EAA'dan yaklaşık 10 kat daha büyüktür. Bu nedenle, N-oksit metaboliti, FDE4'e göre genel inhibitör aktiviteyi sağlamak için daha önemli bir madde olarak kabul edilir in vivo.

Araştırma in vitro ve etkileşimin klinik çalışmaları, Roflumilast'ın N-oksit metabolitinin oluşumu ile metabolizmasının sitokromlar CYP1A2 ve 3A4 tarafından gerçekleştirildiğini göstermektedir. Yapılan ek çalışmaların sonuçlarına dayanarak in vitro insan karaciğer hücrelerinin mikrokozomlarında, kan plazmasındaki roflumilast ve N-oksitin terapötik konsantrasyonları CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 veya 4A9 / 11'i inhibe etmez. Bu nedenle, sitokrom P450'nin bu izopürleri tarafından metabolize edilen maddelerle önemli etkileşim olasılığı son derece azdır. Ayrıca, araştırma in vitro sitokrom indüksiyon CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 veya 3A4 / 5'in olmadığını ve roflumilastın etkisi altında sadece zayıf CYP2B6 indüksiyonunun olmadığını gösterdi.

Sonuç. Roflumilast infüzyonunda / infüzyonunda kısa süreli plazma klerensi yaklaşık 9.6 l / s'dir. Oral uygulamadan sonra T_1/2 Plazmada Roflumilast ve N-oksit roflumilast sırasıyla yaklaşık 17-30 saattir. C_ss roflumilast ve metaboliti - N-oksite, roflumilast için yaklaşık 4 gün sonra ve günde bir doz aldıktan sonra N-oksit roflumilast için 6 gün sonra ulaşılır. Radyoaktif bir etiketle roflumilastın içinde / içinde veya oral uygulamasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık% 20'si dışkıda ve% 70'i idrarda aktif olmayan metabolitler şeklinde tespit edildi.

Doğrusallık / Doğrusal olmayanlık. Roflumilast ve N-oksit metabolitinin farmakokinetiği, 0.25 mg ila 1 mg arasındaki dozaj ile orantılıdır.

Özel hasta grupları. Yaşlı hastalarda, kadınlarda ve Avrupa dışı ırkta, FDE4'ün toplam inhibitör aktivitesi artmıştır. Sigara içenlerde FDE4'ün toplam inhibitör aktivitesi bir miktar azalmıştır. Bu değişikliklerin hiçbiri klinik olarak anlamlı kabul edilemez. Bu nedenle, bu hasta grupları için herhangi bir doz düzeltmesi yapılması önerilmez.

Böbrek yetmezliği. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda FDE4'ün toplam inhibitör aktivitesi% 9 azalmıştır (Cl kreatinin 10-30 ml / dakikadır). Doz düzeltmesi gerekli değildir.

Pediatrik başarısızlık. Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan 16 hastada (Child-Pew sınıflandırmasına göre A ve B sınıfı) günde bir kez alınan roflumilast ilaçları araştırıldı. FDE4 inhibe edici aktivite, Child Pugh sınıflandırmasına göre A Sınıfı hastalarda yaklaşık% 20 ve Child Pugh sınıflandırmasına göre B Sınıfı hastalarda yaklaşık% 90 artmıştır.

• Anti-enflamatuar ajan - fosfodiesteraz 4 (FDE4) inhibitörü [Diğer solunum cihazı]

Roflumilast metabolizmasındaki ana aşama, sitokrom CYP3A4 ve CYP1A2 kullanılarak roflumilastın N-oksitinde roflumilastın N-oksidasyonudur. Hem roflumilast hem de roflumilast n-oksit, FDE4'ün iç inhibitör aktivitesine sahiptir. Bu nedenle, roflumilast alındıktan sonra, FDE4'ün toplam inhibitör aktivitesi, roflumilastın hem roflumilastının hem de N-oksitinin toplam etkisidir. Kırmızı kan ve ketokonazol ile CYP3A4 sitokrom inhibitörleri ile klinik etkileşim çalışmaları, FDE4'ün toplam inhibitör aktivitesinde% 9 artış gösterdi. CYP1A2 fluvoksamin sitokrom inhibitörü ve CYP3A4 ve CYP31A2 enoksasin ve kimetidin inhibitörleri ile etkileşim çalışmaları, FDE4'ün toplam inhibisyon aktivitesinde sırasıyla% 59,% 25 ve% 47 artış göstermiştir. Libertek'in bu aktif maddelerle birlikte kullanımı, eylemin artmasına ve hoşgörüsüzlüğün gelişmesine yol açabilir. Bu durumda, Libertek ile tedavi konusunu gözden geçirmek gerekir.

Sitokrom Sitokrom P450 rifampisin alınması, FDE4'ün toplam inhibitör aktivitesinde yaklaşık% 60 oranında bir azalmaya yol açtı. Bu nedenle, güçlü sitokrom Sitokrom P450 indükleyicilerinin (örneğin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin) kullanılması roflumilastın terapötik etkisinde bir azalmaya yol açabilir. Teofilin ile eşzamanlı alım, FDE4'ün toplam inhibitör aktivitesinde% 8'lik bir artışa yol açtı. Gestoden ve etinilestradiol içeren oral kontraseptiflerle etkileşimi incelerken, FDE4'ün toplam inhibitör aktivitesi% 17 artmıştır.

İnhalasyon (salbutamol, formoterol, budesonid) ve içe doğru kullanılan ilaçlarla (montelukast, digoksin, warfarin, sildenafil ve midazolam) herhangi bir etkileşim yoktu.

Antasit ilaçlarla eşzamanlı alım (alüminyum hidroksit ve magnezyum hidroksitin kombinasyonu) roflumilast veya N-oksit roflumilastın emilimini veya farmakokinetik özelliklerini değiştirmedi.