Letrozole Sandoz

- Hormon reseptörü pozitif invaziv erken meme kanseri olan postmenopozal kadınların adjuvan tedavisi.

- 5 yıl boyunca önceden standart adjuvan tamoksifen tedavisi alan postmenopozal kadınlarda hormona bağlı invaziv meme kanserinin uzatılmış adjuvan tedavisi.

- Hormona bağlı ileri meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda birinci basamak tedavi.

- Daha önce anti-östrojenlerle tedavi edilmiş doğal veya yapay olarak indüklenmiş postmenopozal endokrin durumu olan kadınlarda nüks veya hastalık ilerlemesinden sonra ileri meme kanseri.

- Hormon reseptörü pozitif olan postmenopozal kadınların neo-adjuvan tedavisi, kemoterapinin uygun olmadığı HER-2 negatif meme kanseri ve acil cerrahi belirtilmemiştir.

Hormon reseptörü negatif meme kanseri olan hastalarda etkinlik gösterilmemiştir.

- Hormon reseptörü pozitif invaziv erken meme kanseri olan postmenopozal kadınların adjuvan tedavisi.

- 5 yıl boyunca önceden standart adjuvan tamoksifen tedavisi alan postmenopozal kadınlarda hormona bağlı invaziv meme kanserinin uzatılmış adjuvan tedavisi.

- Hormonlu postmenopozal kadınlarda birinci basamak tedavi-bağımlı ileri meme kanseri.

- Daha önce anti-östrojenlerle tedavi edilmiş doğal veya yapay olarak indüklenmiş postmenopozal endokrin durumu olan kadınlarda nüks veya hastalık ilerlemesinden sonra ileri meme kanseri.

- Hormon reseptörü pozitif olan postmenopozal kadınların neo-adjuvan tedavisi, kemoterapinin uygun olmadığı HER-2 negatif meme kanseri ve acil cerrahi belirtilmemiştir.

Hormon reseptörü negatif meme kanseri olan hastalarda etkinlik gösterilmemiştir.

Pozoloji

Yetişkinler ve yaşlı hastalar

Önerilen Letrozole Sandoz dozu günde bir kez 2.5 mg'dır. Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekmez.

İleri veya metastatik meme kanseri olan hastalarda, tümör ilerlemesi belirginleşene kadar Letrozole Sandoz tedavisi devam etmelidir.

Adjuvan ve genişletilmiş adjuvan ortamında, Letrozole Sandoz ile tedavi 5 yıl veya hangisi önce olursa olsun tümör nüksü oluşana kadar devam etmelidir.

Adjuvan ayarında sıralı bir tedavi programı (Letrozole Sandoz 2 yıl sonra tamoksifen 3 yıl) da düşünülebilir.

Neoadjuvan ortamında, optimal tümör azalması sağlamak için Letrozole Sandoz ile tedaviye 4 ila 8 ay devam edilebilir. Yanıt yeterli değilse, Letrozole Sandoz ile tedavi kesilmeli ve hasta ile cerrahi planlı ve / veya daha fazla tedavi seçeneği tartışılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Letrozole Sandoz'un çocuklarda ve ergenlerde kullanılması önerilmez. 17 yaşına kadar olan çocuklarda ve ergenlerde Letrozole Sandoz'un güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Sınırlı veri mevcuttur ve pozoloji hakkında herhangi bir öneri yapılamaz.

Böbrek yetmezliği

Kreatinin klerensi> 10 ml / dak olan böbrek yetmezliği olan hastalar için Letrozol Sandoz'un doz ayarlamasına gerek yoktur. Kreatinin klerensi 10 ml / dakikadan az olan böbrek yetmezliği durumunda yeterli veri yoktur.

Karaciğer yetmezliği

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için Letrozol Sandoz'un doz ayarlamasına gerek yoktur (Child-Pugh A veya B). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için yeterli veri yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalar yakın gözetim gerektirir.

Uygulama şekli

Letrozole Sandoz oral yoldan alınmalı ve yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Hasta hatırlar hatırlamaz kaçırılan bir doz alınmalıdır. Bununla birlikte, bir sonraki dozun neredeyse zamanı gelmişse (2 veya 3 saat içinde), kaçırılan doz atlanmalıdır ve hasta düzenli dozaj programına geri dönmelidir. Dozlar iki katına çıkarılmamalıdır, çünkü önerilen 2.5 mg dozun üzerindeki günlük dozlarda sistemik maruziyette aşırı orantısallık gözlenmiştir.

Pozoloji

Yetişkin ve yaşlı hastalar

Önerilen Letrozole Sandoz dozu günde bir kez 2.5 mg'dır. Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekmez.

İleri veya metastatik meme kanseri olan hastalarda, tümör ilerlemesi belirginleşene kadar Letrozole Sandoz tedavisi devam etmelidir.

Adjuvan ve genişletilmiş adjuvan ortamında, Letrozole Sandoz ile tedavi 5 yıl veya hangisi önce olursa olsun tümör nüksü oluşana kadar devam etmelidir.

Adjuvan ayarında sıralı bir tedavi programı (letrozol 2 yıl sonra tamoksifen 3 yıl) da düşünülebilir.

Neoadjuvan ortamında, optimal tümör azalması sağlamak için Letrozole Sandoz ile tedaviye 4 ila 8 ay devam edilebilir. Yanıt yeterli değilse, Letrozole Sandoz ile tedavi kesilmeli ve hasta ile cerrahi planlı ve / veya daha fazla tedavi seçeneği tartışılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Letrozole Sandoz'un çocuklarda ve ergenlerde kullanılması önerilmez. 17 yaşına kadar olan çocuklarda ve ergenlerde Letrozole Sandoz'un güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Sınırlı veri mevcuttur ve pozoloji hakkında herhangi bir öneri yapılamaz.

Böbrek yetmezliği

Kreatinin klerensi> 10 ml / dak olan böbrek yetmezliği olan hastalar için Letrozol Sandoz'un doz ayarlamasına gerek yoktur. Kreatinin klerensi 10 ml / dakikadan az olan böbrek yetmezliği durumunda yeterli veri yoktur.

Karaciğer yetmezliği

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için Letrozol Sandoz'un doz ayarlamasına gerek yoktur (Child-Pugh A veya B). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için yeterli veri yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalar yakın gözetim gerektirir.

Uygulama şekli

Letrozole Sandoz oral yoldan alınmalı ve yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Hasta hatırlar hatırlamaz kaçırılan bir doz alınmalıdır. Bununla birlikte, bir sonraki dozun neredeyse zamanı gelmişse (2 veya 3 saat içinde), kaçırılan doz atlanmalıdır ve hasta düzenli dozaj programına geri dönmelidir. Dozlar iki katına çıkarılmamalıdır, çünkü önerilen 2.5 mg dozun üzerindeki günlük dozlarda sistemik maruziyette aşırı orantısallık gözlenmiştir.

- Premenopozal endokrin durumu

- Hamilelik

- Emzirme

-

- Premenopozal endokrin durumu

- Hamilelik

- Emzirme

Menopoz durumu

Menopoz durumu belirsiz olan hastalarda, Letrozole Sandoz ile tedaviye başlamadan önce luteinize edici hormon (LH), folikül uyarıcı hormon (FSH) ve / veya östradiol seviyeleri ölçülmelidir. Sadece postmenopozal endokrin statüsündeki kadınlar Letrozole Sandoz almalıdır.

Böbrek yetmezliği

Letrozol Sandoz, kreatinin klerensi 10 ml / dakikadan az olan yeterli sayıda hastada araştırılmamıştır. Letrozole Sandoz uygulanmadan önce bu tür hastalar için potansiyel risk / fayda dikkatle düşünülmelidir.

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalarda, sistemik maruziyet ve terminal yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık iki katına çıkmıştır. Bu nedenle bu tür hastalar yakın gözetim altında tutulmalıdır.

Kemik etkileri

Letrozole Sandoz güçlü bir östrojen düşürücü ajandır. Osteoporoz ve / veya kırık öyküsü olan veya osteoporoz riski yüksek olan kadınlar, adjuvan ve genişletilmiş adjuvan tedavisine başlamadan önce kemik mineral yoğunluklarını resmi olarak değerlendirmeli ve Letrozole Sandoz ile tedavi sırasında ve sonrasında izlenmelidir. Osteoporoz tedavisi veya profilaksisi uygun şekilde başlatılmalı ve dikkatle izlenmelidir. Adjuvan ayarında, hastanın güvenlik profiline bağlı olarak sıralı bir tedavi programı (Letrozole Sandoz 2 yıl sonra tamoksifen 3 yıl) da düşünülebilir.

Diğer uyarılar

Letrozole Sandoz'un tamoksifen, diğer anti-östrojenler veya östrojen içeren tedavilerle birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır, çünkü bu maddeler Letrozole Sandoz'un farmakolojik etkisini azaltabilir.

Tabletler laktoz içerdiğinden, nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, şiddetli laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu problemleri olan hastalar için Letrozol Sandoz önerilmez.

Menopoz durumu

Menopoz durumu belirsiz olan hastalarda, Letrozole Sandoz ile tedaviye başlamadan önce luteinize edici hormon (LH), folikül uyarıcı hormon (FSH) ve / veya östradiol seviyeleri ölçülmelidir. Sadece postmenopozal endokrin statüsündeki kadınlar Letrozole Sandoz almalıdır.

Böbrek yetmezliği

Letrozol Sandoz, kreatinin klerensi 10 ml / dakikadan az olan yeterli sayıda hastada araştırılmamıştır. Letrozole Sandoz uygulanmadan önce bu tür hastalar için potansiyel risk / fayda dikkatle düşünülmelidir.

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalarda, sistemik maruziyet ve terminal yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık iki katına çıkmıştır. Bu nedenle bu tür hastalar yakın gözetim altında tutulmalıdır.

Kemik etkileri

Letrozole Sandoz güçlü bir östrojen düşürücü ajandır. Osteoporoz ve / veya kırık öyküsü olan veya osteoporoz riski yüksek olan kadınlar, adjuvan ve genişletilmiş adjuvan tedavisine başlamadan önce kemik mineral yoğunluklarını resmi olarak değerlendirmeli ve letrozol tedavisi sırasında ve sonrasında izlenmelidir. Osteoporoz tedavisi veya profilaksisi uygun şekilde başlatılmalı ve dikkatle izlenmelidir. Adjuvan ayarında, hastanın güvenlik profiline bağlı olarak sıralı bir tedavi programı (letrozol 2 yıl sonra tamoksifen 3 yıl) da düşünülebilir.

Diğer uyarılar

Letrozole Sandoz'un tamoksifen, diğer anti-östrojenler veya östrojen içeren tedavilerle birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır, çünkü bu maddeler letrozolün farmakolojik etkisini azaltabilir.

Tabletler laktoz içerdiğinden, nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, şiddetli laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu problemleri olan hastalar için Letrozol Sandoz önerilmez.

Güvenlik profilinin özeti

Letrozole Sandoz için advers reaksiyonların sıklığı esas olarak klinik çalışmalardan toplanan verilere dayanmaktadır.

Metastatik ortamda Letrozole Sandoz ile tedavi edilen hastaların yaklaşık üçte birine kadar ve adjuvan ortamda ve genişletilmiş adjuvan ortamda hastaların yaklaşık% 80'inde advers reaksiyonlar görülmüştür. Advers reaksiyonların çoğu tedavinin ilk birkaç haftasında meydana geldi.

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar sıcak basması, hiperkolesterolemi, artralji, yorgunluk, artmış terleme ve bulantıdır.

Letrozole Sandoz ile ortaya çıkabilecek önemli ek advers reaksiyonlar şunlardır: osteoporoz ve / veya kemik kırıkları gibi iskelet olayları ve kardiyovasküler olaylar (serebrovasküler ve tromboembolik olaylar dahil). Bu advers reaksiyonlar için frekans kategorisi Tablo 1'de açıklanmaktadır.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Letrozole Sandoz için advers reaksiyonların sıklığı esas olarak klinik çalışmalardan toplanan verilere dayanmaktadır.

Tablo 1'de listelenen aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları klinik çalışmalardan ve Letrozole Sandoz ile pazarlama sonrası deneyimlerden bildirilmiştir:

Tablo 1

Olumsuz reaksiyonlar, aşağıdaki kural kullanılarak en sık kullanılan frekans başlıkları altında sıralanır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), nadir (> 1 / 1,000 ila <1/100), nadir (> 1 / 10,000 ila <1 /0), çok nadir.

¹ Sadece metastatik ortamda bildirilen advers ilaç reaksiyonları

Adjuvan tedavi ortamında oldukça farklı frekanslarda bazı advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Aşağıdaki tablolar, Letrozole Sandoz'da tamoksifen monoterapisine ve Letrozole Sandoz-tamoksifen sıralı tedavi tedavisine göre önemli farklılıklar hakkında bilgi vermektedir:

Tablo 2 Tamoksifen monoterapisine karşı adjuvan Letrozol Sandoz monoterapisi - önemli farklılıklar gösteren advers olaylar

Tablo 3 Letrozole Sandoz monoterapisine karşı sıralı tedavi - önemli farklılıklar gösteren advers olaylar

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Kardiyak advers reaksiyonlar

Adjuvan ortamda, Tablo 2'de sunulan verilere ek olarak, Letrozole Sandoz ve tamoksifen için sırasıyla (ortanca 60 ay artı 30 gün tedavi süresinde) aşağıdaki advers olaylar bildirilmiştir: cerrahi gerektiren anjina (% 1.0 vs. % 1.0); kalp yetmezliği (% 1.1'e karşı. % 0.6); hipertansiyon (% 5.6'ya karşı. % 5.7); serebrovasküler olay / geçici iskemik atak (% 2.1'e karşı. % 1.9).

Letrozole Sandoz (ortanca tedavi süresi 5 yıl) ve plasebo (ortanca tedavi süresi 3 yıl) için genişletilmiş adjuvan ortamda: cerrahi gerektiren anjina (% 0.8'e karşı. % 0.6); yeni veya kötüleşen anjin (% 1.4'e karşı. % 1.0); miyokard enfarktüsü (% 1.0'a karşı. % 0.7); tromboembolik olay * (% 0.9'a karşı. % 0.3); inme / geçici iskemik atak * (% 1.5'e karşı. % 0.8) rapor edildi.

* İşaretli olaylar iki tedavi kolunda istatistiksel olarak anlamlı derecede farklıydı.

İskelet advers reaksiyonları

Adjuvan ayarından iskelet güvenliği verileri için lütfen Tablo 2'ye bakın.

Genişletilmiş adjuvan ortamda, Letrozole Sandoz ile tedavi edilen hastalarda plasebo kolundaki hastalardan (sırasıyla% 5.8 ve% 6.4) kemik kırıkları veya osteoporoz (kemik kırıkları,% 10.4 ve osteoporoz,% 12.2) görülmüştür. Ortalama tedavi süresi Letrozole Sandoz için 5 yıl, plasebo için 3 yıl idi.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları Sarı Kart Şeması aracılığıyla bildirmeleri istenir; web sitesi: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Güvenlik profilinin özeti

Letrozole Sandoz için advers reaksiyonların sıklığı esas olarak klinik çalışmalardan toplanan verilere dayanmaktadır.

Metastatik ortamda Letrozole Sandoz ile tedavi edilen hastaların yaklaşık üçte birine kadar ve adjuvan ortamda ve genişletilmiş adjuvan ortamda hastaların yaklaşık% 80'inde advers reaksiyonlar görülmüştür. Advers reaksiyonların çoğu tedavinin ilk birkaç haftasında meydana geldi.

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar sıcak basması, hiperkolesterolemi, artralji, yorgunluk, artmış terleme ve bulantıdır.

Letrozole Sandoz ile ortaya çıkabilecek önemli advers reaksiyonlar şunlardır: osteoporoz ve / veya kemik kırıkları gibi iskelet olayları ve kardiyovasküler olaylar (serebrovasküler ve tromboembolik olaylar dahil). Bu advers reaksiyonlar için frekans kategorisi Tablo 1'de açıklanmaktadır.

Tabloda advers reaksiyonların listesi

Letrozole Sandoz için advers reaksiyonların sıklığı esas olarak klinik çalışmalardan toplanan verilere dayanmaktadır.

Tablo 1'de listelenen aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları klinik çalışmalardan ve Letrozole Sandoz ile pazarlama sonrası deneyimlerden bildirilmiştir:

Tablo 1

Olumsuz reaksiyonlar, aşağıdaki kural kullanılarak en sık kullanılan frekans başlıkları altında sıralanır: çok yaygın (> 1/10); ortak (> 1/100 ila <1/10); nadir (> 1 / 1,000 ila <1/100); nadir (> 1 / 10,00 ila <1 / 0); çok nadir (1.

¹ Sadece metastatik ortamda bildirilen advers ilaç reaksiyonları

Adjuvan tedavi ortamında oldukça farklı frekanslarda bazı advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Aşağıdaki tablolar, Letrozole Sandoz'da tamoksifen monoterapisine ve Letrozole Sandoz-tamoksifen sıralı tedavi tedavisine göre önemli farklılıklar hakkında bilgi vermektedir:

Tablo 2 Tamoksifen monoterapisine karşı adjuvan Letrozol Sandoz monoterapisi - önemli farklılıklar gösteren advers olaylar

Tablo 3 Letrozole Sandoz monoterapisine karşı sıralı tedavi - önemli farklılıklar gösteren advers olaylar

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Kardiyak advers reaksiyonlar

Adjuvan ortamda, Tablo 2'de sunulan verilere ek olarak, Letrozole Sandoz ve tamoksifen için sırasıyla (ortanca 60 ay artı 30 gün tedavi süresinde) aşağıdaki advers olaylar bildirilmiştir: cerrahi gerektiren anjina (% 1.0 vs. % 1.0); kalp yetmezliği (% 1.1'e karşı. % 0.6); hipertansiyon (% 5.6'ya karşı. % 5.7); serebrovasküler olay / geçici iskemik atak (% 2.1'e karşı. % 1.9).

Letrozole Sandoz (ortanca tedavi süresi 5 yıl) ve plasebo (ortanca tedavi süresi 3 yıl) için genişletilmiş adjuvan ortamda: cerrahi gerektiren anjina (% 0.8'e karşı. % 0.6); yeni veya kötüleşen anjin (% 1.4'e karşı. % 1.0); miyokard enfarktüsü (% 1.0'a karşı. % 0.7); tromboembolik olay * (% 0.9'a karşı. % 0.3); inme / geçici iskemik atak * (% 1.5'e karşı. % 0.8) rapor edildi.

* İşaretli olaylar iki tedavi kolunda istatistiksel olarak anlamlı derecede farklıydı.

İskelet advers reaksiyonları

Adjuvan ayarından iskelet güvenliği verileri için lütfen Tablo 2'ye bakın.

Genişletilmiş adjuvan ortamda, Letrozole Sandoz ile tedavi edilen hastalarda plasebo kolundaki hastalardan (sırasıyla% 5.8 ve% 6.4) kemik kırıkları veya osteoporoz (kemik kırıkları,% 10.4 ve osteoporoz,% 12.2) görülmüştür. Ortalama tedavi süresi Letrozole Sandoz için 5 yıl, plasebo için 3 yıl idi.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları www.mhra.gov.uk/yellowcard adresindeki Sarı Kart Şeması aracılığıyla bildirmeleri veya Google Play veya Apple App Store'da MHRA Sarı Kart aramaları istenir.

Letrozole Sandoz ile izole doz aşımı vakaları bildirilmiştir.

Doz aşımı için spesifik bir tedavi bilinmemektedir; tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.

Letrozole Sandoz ile izole doz aşımı vakaları bildirilmiştir.

Doz aşımı için spesifik bir tedavi bilinmemektedir; tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.

Farmakoterapötik grup: Endokrin tedavisi. Hormon antagonisti ve ilgili ajanlar: aromataz inhibitörü, ATC kodu: L02BG04.

Farmakodinamik etkiler

Östrojen aracılı büyüme stimülasyonunun ortadan kaldırılması, tümör dokusunun büyümesinin östrojenlerin varlığına ve endokrin tedavisinin kullanıldığı durumlarda tümör yanıtı için bir ön koşuldur. Postmenopozal kadınlarda östrojenler esas olarak adrenal androjenleri - öncelikle androstenedion ve testosteron - oestron ve östradiole dönüştüren aromataz enziminin etkisinden türetilir. Bu nedenle periferik dokularda östrojen biyosentezinin baskılanması ve kanser dokusunun kendisi, aromataz enzimini spesifik olarak inhibe ederek elde edilebilir.

Letrozol Sandoz steroidal olmayan bir aromataz inhibitörüdür. Aromataz sitokrom P450'nin hemine rekabetçi bir şekilde bağlanarak aromataz enzimini inhibe eder, bu da mevcut olduğunda tüm dokularda östrojen biyosentezinin azalmasına neden olur.

Sağlıklı postmenopozal kadınlarda, 0.1 mg, 0.5 mg ve 2.5 mg Letrozol Sandoz'un tek dozları, serum oestronunu ve östradiolü taban çizgisinden sırasıyla% 75-78 ve% 78 oranında baskılar. Maksimum baskılama 48-78 saat içinde elde edilir.

İleri meme kanseri olan postmenopozal hastalarda, tedavi edilen tüm hastalarda başlangıçtan% 75-95 oranında günlük 0.1 mg ila 5 mg dozlarında östradiol, östron ve oestron sülfat plazma konsantrasyonu% 75-95 oranında bastırıldı. 0.5 mg ve daha yüksek dozlarda, birçok östron ve östron sülfat değeri, deneylerde tespit sınırının altındaydı, bu da bu dozlarla daha yüksek östrojen supresyonunun elde edildiğini gösterir. Tüm bu hastalarda östrojen supresyonu tedavi boyunca korunmuştur.

Letrozol Sandoz, aromataz aktivitesini inhibe etmede oldukça spesifiktir. Adrenal steroidogenezde bozulma gözlenmemiştir. Günlük dozda Letrozole Sandoz 0.1 mg ila 5 mg ile tedavi edilen postmenopozal hastalar arasında kortizol, aldosteron, 11-deoksikortizol, 17-hidroksiprogesteron ve ACTH plazma konsantrasyonlarında veya plazma renin aktivitesinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik bulunmadı. Günlük 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2,5 mg ve 5 mg dozlarıyla 6 ve 12 haftalık tedaviden sonra yapılan ACTH stimülasyon testi, aldosteron veya kortizol üretiminin herhangi bir zayıflamasını göstermedi. Bu nedenle, glukokortikoid ve mineralokortikoid takviyesi gerekli değildir.

Androjenlerin plazma konsantrasyonlarında herhangi bir değişiklik kaydedilmemiştir (androstenedion ve testosteron) 0.1 mg'dan sonra sağlıklı postmenopozal kadınlar arasında, 0.5 mg, ve günlük 0.1 mg ila 5 mg dozlarla tedavi edilen postmenopozal hastalar arasında 2.5 mg tek doz Letrozol Sandoz veya plazma androstenedion konsantrasyonlarında, östrojen biyosentezinin blokajının androjenik öncüllerin birikmesine yol açmadığını gösterir. LH ve FSH plazma seviyeleri hastalarda Letrozole Sandoz'dan etkilenmez veya TSH, T4 ve T3 alım testi ile değerlendirildiği gibi tiroid fonksiyonu değildir.

Adjuvan tedavisi

BÜYÜK 1-98 çalışın

BIG 1-98, hormon reseptörü pozitif erken meme kanseri olan 8.000'den fazla menopoz sonrası kadının aşağıdaki tedavilerden birine randomize edildiği çok merkezli, çift kör bir çalışmadır:

A. 5 yıl tamoksifen; B. 5 yıl Letrozole Sandoz; 2 yıl boyunca C. tamoksifen, ardından 3 yıl Letrozole Sandoz; D. Letrozole Sandoz 2 yıl, ardından tamoksifen 3 yıl.

Birincil sonlanım noktası hastalıksız sağkalım (DFS) idi; ikincil etkinlik sonlanım noktaları uzak metastaz (TDM), uzak hastalıksız sağkalım (DDFS), genel sağkalım (OS), sistemik hastalıksız sağkalım (SDFS), invaziv kontralateral meme kanseri ve meme kanseri nüksü zamanıdır.

Etkinlik, 26 ve 60 aylık medyan takip ile sonuçlanır

Tablo 4'teki veriler Birincil Çekirdek Analizinin sonuçlarını yansıtmaktadır (PCA) monoterapi kollarından elde edilen verilere dayanmaktadır (A ve B) ve iki anahtarlama kolundan (C ve D) 24 aylık medyan tedavi süresinde ve 26 aylık medyan takipte ve 32 aylık medyan tedavi süresinde ve 60 aylık medyan takipte.

5 yıllık DFS oranları Letrozole Sandoz için% 84 ve tamoksifen için% 81.4 idi.

Tablo 4 Birincil Çekirdek Analiz: Hastalıksız ve genel sağkalım, 26 aylık medyan takipte ve 60 aylık medyan takipte (ITT popülasyonu)

HR = Tehlike oranı; CI = Güven aralığı

¹ Kütük sıralaması testi, randomizasyon seçeneği ve kemoterapi kullanımı ile sınıflandırılmıştır (evet / hayır)

² DFS olayları: lokomotif-bölgesel nüks, uzak metastaz, invaziv kontralteral meme kanseri, ikinci (meme dışı) primer malignite, önceden kanser olayı olmayan herhangi bir nedenden ölüm.

96 aylık medyan takip sonuçları (sadece monoterapi kolları)

Monoterapi Silah Analizi (MAA), tamoksifen monoterapisine (adjuvan tedavinin ortalama süresi: 5 yıl) kıyasla Letrozol Sandoz monoterapisinin etkinliğinin uzun süreli güncellenmesi Tablo 5'te sunulmaktadır.

Tablo 5 Monoterapi Silah Analizi: 96 aylık medyan takipte hastalıksız ve genel sağkalım (ITT popülasyonu)

¹ Kütük sıralaması testi, randomizasyon seçeneği ve kemoterapi kullanımı ile sınıflandırılmıştır (evet / hayır)

² DFS olayları: lokomotif-bölgesel nüks, uzak metastaz, invaziv kontralteral meme kanseri, ikinci (meme dışı) primer malignite, önceden kanser olayı olmayan herhangi bir nedenden ölüm.

³ Tamoksifen kolundaki gözlemler, Letrozole Sandoz'a seçici olarak geçiş tarihinde sansürlendi

Sıralı Tedaviler Analizi (STA)

Sıralı Tedaviler Analizi (STA), BIG 1-98'in ikinci birincil sorusunu, yani tamoksifen ve Letrozol Sandoz'un diziliminin monoterapiden daha üstün olup olmayacağını ele almaktadır. Monoterapiye göre anahtardan DFS, OS, SDFS veya DDFS'de önemli bir fark yoktu (Tablo 6).

Tablo 6 İlk endokrin ajan olarak (STA anahtar popülasyonu) Letrozole Sandoz ile hastalıksız sağkalımın sıralı tedaviler analizi

¹ Geçişten sonra / iki yıldan fazla ikinci meme dışı birincil maligniteleri içeren protokol tanımı

² Kemoterapi kullanımı ile ayarlanmıştır

STA'nın hiçbirinde DFS, OS, SDFS veya DDFS'de randomizasyon çift karşılaştırmalarından önemli bir fark yoktu (Tablo 7).

Tablo 7 Sıralı Tedaviler Hastalıksız sağkalımın (ITT STA-R popülasyonu) randomizasyonundan (STA-R) analizler

Çalışma D2407

Çalışma D2407, adjuvan tedavinin Letrozol Sandoz ve tamoksifen ile kemik mineral yoğunluğu (BMD) ve serum lipit profilleri üzerindeki etkilerini karşılaştırmak için tasarlanmış açık etiketli, randomize, çok merkezli bir onay sonrası güvenlik çalışmasıdır. Toplam 262 hastaya 5 yıl Letrozole Sandoz veya 2 yıl tamoksifen, ardından 3 yıl Letrozole Sandoz atandı.

24. ayda primer son noktada istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı; lomber omurga KMY'si (L2-L4), tamoksifen için ortalama% 0.3'lük bir artışa kıyasla Letrozole Sandoz için ortalama% 4.1'lik bir azalma gösterdi.

Başlangıçta normal KMY'si olan hiçbir hasta 2 yıllık tedavi sırasında osteoporotik hale gelmedi ve başlangıçta sadece 1 osteopeni hastası (-1.9 T skoru) tedavi süresi boyunca osteoporoz geliştirmedi (merkezi gözden geçirme ile değerlendirme).

Total kalça KMY sonuçları lomber omurga için olanlara benzerdi, ancak daha az belirgindi.

Kırılma oranındaki tedaviler arasında anlamlı bir fark yoktu - Letrozole Sandoz kolunda% 15, tamoksifen kolunda% 17.

Tamoksifen kolundaki ortalama toplam kolesterol seviyeleri, taban çizgisine kıyasla 6 ay sonra% 16 azaldı ve bu azalma 24 aya kadar olan sonraki ziyaretlerde korundu. Letrozole Sandoz kolunda, toplam kolesterol seviyeleri zaman içinde nispeten stabildi ve her zaman noktasında tamoksifen lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark verdi.

Uzatılmış adjuvan tedavi (MA-17)

Çok merkezli, çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada (MA-17), tamoksifen (4.5 ila 6 yıl) ile adjuvan tedaviyi tamamlamış reseptör pozitif veya bilinmeyen primer meme kanseri olan 5.100'den fazla postmenopozal kadın ya 5 yıl boyunca Letrozole Sandoz veya plasebo.

Birincil sonlanım noktası, randomizasyon ile lokomotif-bölgesel nüks, uzak metastaz veya kontralateral meme kanserinin en erken oluşumu arasındaki aralık olarak tanımlanan hastalıksız sağkalımdı.

Yaklaşık 28 aylık bir medyan takipte planlanan ilk ara analiz (en az 38 ay boyunca takip edilen hastaların% 25'i), Letrozole Sandoz'un meme kanseri nüksü riskini plaseboya kıyasla% 42 oranında önemli ölçüde azalttığını gösterdi (HR 0.58;% 95 CI 0.45, 0.76; P= 0.00003). Nodal durumdan bağımsız olarak Letrozole Sandoz lehine fayda gözlendi. Genel sağkalımda anlamlı bir fark yoktu: (Letrozole Sandoz 51 ölümleri; plasebo 62; HR 0.82;% 95 CI 0.56, 1.19).

Sonuç olarak, ilk ara analizden sonra çalışma körleştirildi ve açık etiketli bir şekilde devam etti ve plasebo kolundaki hastaların 5 yıla kadar Letrozole Sandoz'a geçmelerine izin verildi. Uygun hastaların% 60'ından fazlası (körlemede hastalıksız) Letrozole Sandoz'a geçmeyi tercih etti. Son analiz, tamoksifen adjuvan tedavisinin tamamlanmasından sonra 31 aylık bir medyanda (12 ila 106 ay arasında) plasebodan Letrozole Sandoz'a geçen 1.551 kadını içeriyordu. Geçişten sonra Letrozole Sandoz için ortalama süre 40 aydı.

Ortalama 62 aylık takipte yapılan son analiz, Letrozole Sandoz ile meme kanseri nüksü riskinde önemli bir azalma olduğunu doğruladı.

Tablo 8 Hastalıksız ve genel sağkalım (Değiştirilmiş ITT popülasyonu)

HR = Tehlike oranı; CI = Güven Aralığı

^1. Çalışma 2003 yılında körleştirildiğinde, randomize plasebo kolundaki 1551 hasta (geçiş yapmaya uygun olanların% 60'ı, yani. hastalıksız olanlar) randomizasyondan 31 ay sonra medyanda Letrozole Sandoz'a geçti. Burada sunulan analizler seçici geçişi görmezden gelir.

^2. Reseptör durumu, nodal durumu ve önceki adjuvan kemoterapi ile tabakalandırılmıştır.

^3. Hastalıksız sağkalım olaylarının protokol tanımı: lokomotif-bölgesel nüks, uzak metastaz veya kontralateral meme kanseri.

^4. Keşifsel analiz, plasebo kolunda anahtar tarihinde (eğer meydana gelirse) takip sürelerinin sansürlenmesi.

^5. Ortalama takip 62 ay.

^6. Geçişe kadar ortalama takip (eğer gerçekleşirse) 37 ay

Eşzamanlı kalsiyum ve D vitamini verilen MA-17 kemik substudisinde, plaseboya kıyasla Letrozole Sandoz ile taban çizgisine kıyasla BMD'de daha fazla azalma meydana geldi. İstatistiksel olarak anlamlı tek fark 2 yılda meydana geldi ve toplam kalça KMY'sindeydi (Letrozole Sandoz medyan azalması% 3.8'e karşı plasebo medyan azalması% 2.0).

MA-17 lipit substudisinde, toplam kolesterolde veya herhangi bir lipit fraksiyonunda Letrozol Sandoz ve plasebo arasında anlamlı bir fark yoktu.

Güncellenmiş yaşam kalitesinde, fiziksel bileşen özet skoru veya zihinsel bileşen özet skorundaki tedaviler veya SF-36 ölçeğindeki herhangi bir alan skoru arasında önemli bir fark yoktu. MENQOL ölçeğinde, Letrozole Sandoz kolundaki plasebo kolundan önemli ölçüde daha fazla kadın, östrojen yoksunluğundan - sıcak basması ve vajinal kuruluktan kaynaklanan semptomlardan en fazla rahatsız oldu (genellikle tedavinin ilk yılında). Her iki tedavi kolundaki çoğu hastayı rahatsız eden semptom, plasebo lehine istatistiksel olarak anlamlı bir farkla ağrıyan kaslardı.

Neoadjuvan tedavisi

Menopoz sonrası meme kanseri hastalarında 4 ay boyunca 2.5 mg Letrozole Sandoz veya 4 ay boyunca tamoksifen tahsis edilen 337 hastada çift kör çalışma (P024) gerçekleştirildi. Başlangıçta tüm hastalarda evre T2-T4c, N0-2, M0, ER ve / veya PgR pozitif tümörler vardı ve hastaların hiçbiri meme koruyucu cerrahi için nitelikli olmayacaktı. Klinik değerlendirmeye dayanarak Letrozole Sandoz kolunda% 55 objektif yanıtlar, tamoksifen kol için% 36 objektif yanıtlar vardı (P<0.001). Bu bulgu ultrason ile tutarlı bir şekilde doğrulanmıştır (Letrozole Sandoz% 35'e karşı tamoksifen% 25, P= 0.04) ve mamografi (Letrozole Sandoz% 34 vs tamoksifen% 16, P<0.001). Letrozole Sandoz grubundaki hastaların toplam% 45'inde tamoksifen grubundaki hastaların% 35'inde (P= 0.02) meme koruyucu tedavi gördü). 4 aylık ameliyat öncesi tedavi döneminde Letrozole Sandoz ile tedavi edilen hastaların% 12'sinde ve tamoksifen ile tedavi edilen hastaların% 17'sinde klinik değerlendirmede hastalık ilerlemesi görülmüştür.

Birinci basamak tedavi

İleri meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda birinci basamak tedavi olarak Letrozole Sandoz 2.5 mg ile tamoksifen 20 mg karşılaştırıldığında kontrollü bir çift kör çalışma gerçekleştirildi. 907 kadında Letrozole Sandoz, ilerleme (birincil son nokta) zamanında ve genel objektif yanıtta, tedavi başarısızlığına kadar geçen süre ve klinik fayda olarak tamoksifenden daha üstündü.

Sonuçlar Tablo 9'da özetlenmiştir:

Tablo 9 32 aylık ortanca takip sonuçları

İlerleme süresi önemli ölçüde daha uzundu ve adjuvan anti-östrojen tedavisinin verilip verilmediğine bakılmaksızın Letrozole Sandoz için yanıt oranı önemli ölçüde daha yüksekti. İlerlemenin zamanı, baskın hastalık bölgesine bakılmaksızın Letrozole Sandoz için önemli ölçüde daha uzundu. İlerlemeye kadar geçen ortalama süre Letrozole Sandoz için 12.1 ay ve sadece yumuşak doku hastalığı olan hastalarda tamoksifen için 6.4 ay ve Letrozole Sandoz için medyan 8.3 ay ve visseral metastazlı hastalarda tamoksifen için 4.6 aydı.

Çalışma tasarımı, hastaların diğer tedaviye ilerledikten sonra geçmelerine veya çalışmadan vazgeçmelerine izin verdi. Hastaların yaklaşık% 50'si karşı tedavi koluna geçti ve geçiş neredeyse 36 ay tamamlandı. Geçiş için ortalama süre 17 ay (Letrozole Sandoz - tamoksifen) ve 13 ay (tamoksifen - Letrozole Sandoz) idi.

İleri meme kanserinin birinci basamak tedavisinde Letrozole Sandoz tedavisi, tamoksifen için 30 aya kıyasla ortalama 34 aylık sağkalım ile sonuçlandı (kütük testi P = 0.53, anlamlı değil). Letrozole Sandoz için genel sağkalım konusunda bir avantajın olmaması, çalışmanın çapraz tasarımı ile açıklanabilir.

İkinci basamak tedavi

Daha önce anti-östrojenlerle tedavi edilen ileri meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda, iki Letrozol Sandoz dozunu (0.5 mg ve 2.5 mg) megestrol asetat ve aminoglutetimid ile karşılaştıran iki iyi kontrollü klinik çalışma gerçekleştirilmiştir.

İlerleme süresi Letrozole Sandoz 2.5 mg ve megestrol asetat (P= 0.07). Genel objektif tümör yanıt oranında (% 24'e karşı% 16,% 24) megestrol asetata kıyasla Letrozole Sandoz 2.5 mg lehine istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmiştir P= 0.04) ve tedavi başarısızlığına zamanında (P= 0.04). Genel sağkalım 2 kol arasında anlamlı olarak farklı değildi (P= 0.2).

İkinci çalışmada, yanıt oranı Letrozole Sandoz 2.5 mg ve aminoglutethimide (P= 0.06). Letrozol Sandoz 2.5 mg, ilerleme süresi boyunca aminoglutetimide istatistiksel olarak üstündü (P= 0.008), tedavi başarısızlığı süresi (P= 0.003) ve genel sağkalım (P= 0.002).

Erkek meme kanseri

Meme kanseri olan erkeklerde Letrozole Sandoz kullanımı araştırılmamıştır.

Farmakoterapötik grup: Endokrin tedavisi. Hormon antagonisti ve ilgili ajanlar: aromataz inhibitörü, ATC kodu: L02BG04.

Farmakodinamik etkiler

Östrojen aracılı büyüme stimülasyonunun ortadan kaldırılması, tümör dokusunun büyümesinin östrojenlerin varlığına ve endokrin tedavisinin kullanıldığı durumlarda tümör yanıtı için bir ön koşuldur. Postmenopozal kadınlarda östrojenler esas olarak adrenal androjenleri - öncelikle androstenedion ve testosteron - oestron ve östradiole dönüştüren aromataz enziminin etkisinden türetilir. Bu nedenle periferik dokularda östrojen biyosentezinin baskılanması ve kanser dokusunun kendisi, aromataz enzimini spesifik olarak inhibe ederek elde edilebilir.

Letrozol steroidal olmayan bir aromataz inhibitörüdür. Aromataz sitokrom P450'nin hemine rekabetçi bir şekilde bağlanarak aromataz enzimini inhibe eder, bu da mevcut olduğunda tüm dokularda östrojen biyosentezinin azalmasına neden olur.

Sağlıklı postmenopozal kadınlarda, 0.1 mg, 0.5 mg ve 2.5 mg letrozolün tek dozları, başlangıçtan sırasıyla% 75,% 78 ve% 78 oranında serum oestronunu ve östradiolü baskılar. Maksimum baskılama 48-78 saat içinde elde edilir.

İleri meme kanseri olan postmenopozal hastalarda, tedavi edilen tüm hastalarda başlangıçtan% 75-95 oranında günlük 0.1 mg ila 5 mg dozlarında östradiol, östron ve oestron sülfat plazma konsantrasyonu% 75-95 oranında bastırıldı. 0.5 mg ve daha yüksek dozlarda, birçok östron ve östron sülfat değeri, deneylerde tespit sınırının altındaydı, bu da bu dozlarla daha yüksek östrojen supresyonunun elde edildiğini gösterir. Tüm bu hastalarda östrojen supresyonu tedavi boyunca korunmuştur.

Letrozol, aromataz aktivitesini inhibe etmede oldukça spesifiktir. Adrenal steroidogenezde bozulma gözlenmemiştir. Günlük 0.1 ila 5 mg letrozol dozu ile tedavi edilen postmenopozal hastalar arasında kortizol, aldosteron, 11-deoksikortizol, 17-hidroksiprogesteron ve ACTH plazma konsantrasyonlarında veya plazma renin aktivitesinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik bulunmadı. Günlük 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg ve 5 mg dozlarla 6 ve 12 haftalık tedaviden sonra yapılan ACTH stimülasyon testi, aldosteron veya kortizol üretiminin herhangi bir zayıflamasını göstermedi. Bu nedenle, glukokortikoid ve mineralokortikoid takviyesi gerekli değildir.

Androjenlerin plazma konsantrasyonlarında herhangi bir değişiklik kaydedilmemiştir (androstenedion ve testosteron) 0.1 mg'dan sonra sağlıklı postmenopozal kadınlar arasında, 0.5 mg, ve günlük 0.1 mg ila 5 mg dozlarla tedavi edilen postmenopozal hastalar arasında 2.5 mg tek doz letrozol veya androstenedionun plazma konsantrasyonlarında, östrojen biyosentezinin blokajının androjenik öncüllerin birikmesine yol açmadığını gösterir. LH ve FSH plazma seviyeleri hastalarda letrozolden etkilenmez veya TSH, T4 ve T3 alım testi ile değerlendirildiği gibi tiroid fonksiyonu değildir.

Adjuvan tedavisi

BÜYÜK 1-98 çalışın

BÜYÜK 1-98 çok merkezli bir şirketti, hormon reseptörü pozitif erken meme kanseri olan 8.000'den fazla postmenopozal kadının aşağıdaki tedavilerden birine randomize edildiği çift kör çalışma: A. tamoxifen 5 yıl boyunca; B. Letrozole Sandoz 5 yıldır; C. tamoxifen'i 2 yıl, ardından Letrozole Sandoz'u 3 yıl takip etti; D. Letrozole Sandoz'u 2 yıl, ardından tamoksifen 3 yıl takip etti.

Birincil sonlanım noktası hastalıksız sağkalım (DFS) idi; ikincil etkinlik sonlanım noktaları uzak metastaz (TDM), uzak hastalıksız sağkalım (DDFS), genel sağkalım (OS), sistemik hastalıksız sağkalım (SDFS), invaziv kontralateral meme kanseri ve meme kanseri nüksü zamanıdır.

Etkinlik, 26 ve 60 aylık medyan takip ile sonuçlanır

Tablo 4'teki veriler Birincil Çekirdek Analizinin sonuçlarını yansıtmaktadır (PCA) monoterapi kollarından elde edilen verilere dayanmaktadır (A ve B) ve iki anahtarlama kolundan (C ve D) 24 aylık medyan tedavi süresinde ve 26 aylık medyan takipte ve 32 aylık medyan tedavi süresinde ve 60 aylık medyan takipte.

5 yıllık DFS oranları Letrozole Sandoz için% 84 ve tamoksifen için% 81.4 idi.

Tablo 4 Birincil Çekirdek Analiz: Hastalıksız ve genel sağkalım, 26 aylık medyan takipte ve 60 aylık medyan takipte (ITT popülasyonu)

96 aylık medyan takip sonuçları (sadece monoterapi kolları)

Monoterapi Silah Analizi (MAA), tamoksifen monoterapisine (adjuvan tedavinin ortalama süresi: 5 yıl) kıyasla Letrozol Sandoz monoterapisinin etkinliğinin uzun süreli güncellenmesi Tablo 5'te sunulmaktadır.

Tablo 5 Monoterapi Silah Analizi: 96 aylık medyan takipte hastalıksız ve genel sağkalım (ITT popülasyonu)

Sıralı Tedaviler Analizi (STA)

Sıralı Tedaviler Analizi (STA), BIG 1-98'in ikinci birincil sorusunu, yani tamoksifen ve letrozol diziliminin monoterapiden daha üstün olup olmayacağını ele almaktadır. Monoterapiye göre anahtardan DFS, OS, SDFS veya DDFS'de önemli bir fark yoktu (Tablo 6).

Tablo 6 Başlangıç endokrin ajanı (STA anahtar popülasyonu) olarak letrozol ile hastalıksız sağkalımın sıralı tedaviler analizi

STA'nın hiçbirinde DFS, OS, SDFS veya DDFS'de randomizasyon çift karşılaştırmalarından önemli bir fark yoktu (Tablo 7).

Tablo 7 Sıralı Tedaviler Hastalıksız sağkalımın (ITT STA-R popülasyonu) randomizasyonundan (STA-R) analizler

Çalışma D2407

Çalışma D2407, adjuvan tedavinin letrozol ve tamoksifen ile kemik mineral yoğunluğu (BMD) ve serum lipit profilleri üzerindeki etkilerini karşılaştırmak için tasarlanmış açık etiketli, randomize, çok merkezli bir onay sonrası güvenlik çalışmasıdır. Toplam 262 hastaya 5 yıl boyunca letrozol veya 2 yıl boyunca tamoksifen, ardından 3 yıl boyunca letrozol verildi.

24. ayda primer son noktada istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı; lomber omurga KMY'si (L2-L4), tamoksifen için ortalama% 0.3'lük bir artışa kıyasla, letrozol için ortalama% 4.1'lik bir azalma gösterdi.

Başlangıçta normal KMY'si olan hiçbir hasta 2 yıllık tedavi sırasında osteoporotik hale gelmedi ve başlangıçta sadece 1 osteopeni hastası (-1.9 T skoru) tedavi süresi boyunca osteoporoz geliştirmedi (merkezi gözden geçirme ile değerlendirme).

Total kalça KMY sonuçları lomber omurga için olanlara benzerdi, ancak daha az belirgindi.

Kırılma oranındaki tedaviler arasında anlamlı bir fark yoktu - letrozol kolunda% 15, tamoksifen kolunda% 17.

Tamoksifen kolundaki ortalama toplam kolesterol seviyeleri, taban çizgisine kıyasla 6 ay sonra% 16 azaldı ve bu azalma 24 aya kadar olan sonraki ziyaretlerde korundu. Letrozol kolunda, toplam kolesterol seviyeleri zaman içinde nispeten stabildi ve her zaman noktasında tamoksifen lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark verdi.

Uzatılmış adjuvan tedavi (MA-17)

Çok merkezli, çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada (MA-17), tamoksifen (4.5 ila 6 yıl) ile adjuvan tedaviyi tamamlamış reseptör pozitif veya bilinmeyen primer meme kanseri olan 5.100'den fazla postmenopozal kadın ya 5 yıl boyunca Letrozole Sandoz veya plasebo.

Birincil sonlanım noktası, randomizasyon ile lokomotif-bölgesel nüks, uzak metastaz veya kontralateral meme kanserinin en erken oluşumu arasındaki aralık olarak tanımlanan hastalıksız sağkalımdı.

Yaklaşık 28 aylık bir medyan takipte planlanan ilk ara analiz (en az 38 ay boyunca takip edilen hastaların% 25'i), Letrozole Sandoz'un meme kanseri nüksü riskini plaseboya kıyasla% 42 oranında önemli ölçüde azalttığını gösterdi (HR 0.58;% 95 CI 0.45, 0.76; P= 0.00003). Nodal durumdan bağımsız olarak letrozol lehine fayda gözlenmiştir. Genel sağkalımda anlamlı bir fark yoktu: (Letrozole Sandoz 51 ölümleri; plasebo 62; HR 0.82;% 95 CI 0.56, 1.19).

Sonuç olarak, ilk ara analizden sonra çalışma körleştirildi ve açık etiketli bir şekilde devam etti ve plasebo kolundaki hastaların 5 yıla kadar Letrozole Sandoz'a geçmelerine izin verildi. Uygun hastaların% 60'ından fazlası (körlemede hastalıksız) Letrozole Sandoz'a geçmeyi tercih etti. Son analiz, tamoksifen adjuvan tedavisinin tamamlanmasından sonra 31 aylık bir medyanda (12 ila 106 ay arasında) plasebodan Letrozole Sandoz'a geçen 1.551 kadını içeriyordu. Geçişten sonra Letrozole Sandoz için ortalama süre 40 aydı.

Ortalama 62 aylık takipte yapılan son analiz, Letrozole Sandoz ile meme kanseri nüksü riskinde önemli bir azalma olduğunu doğruladı.

Tablo 8 Hastalıksız ve genel sağkalım (Değiştirilmiş ITT popülasyonu)

Eşzamanlı kalsiyum ve D vitamini verilen MA-17 kemik substudisinde, plaseboya kıyasla Letrozole Sandoz ile taban çizgisine kıyasla BMD'de daha fazla azalma meydana geldi. İstatistiksel olarak anlamlı tek fark 2 yılda meydana geldi ve toplam kalça KMY'sindeydi (letrozol medyan azalması% 3.8'e karşı plasebo medyan azalması% 2.0).

MA-17 lipit substudisinde, toplam kolesterolde veya herhangi bir lipit fraksiyonunda letrozol ve plasebo arasında anlamlı bir fark yoktu.

Güncellenmiş yaşam kalitesinde, fiziksel bileşen özet skoru veya zihinsel bileşen özet skorundaki tedaviler veya SF-36 ölçeğindeki herhangi bir alan skoru arasında önemli bir fark yoktu. MENQOL ölçeğinde, Letrozole Sandoz kolundaki plasebo kolundan önemli ölçüde daha fazla kadın, östrojen yoksunluğundan - sıcak basması ve vajinal kuruluktan kaynaklanan semptomlardan en fazla rahatsız oldu (genellikle tedavinin ilk yılında). Her iki tedavi kolundaki çoğu hastayı rahatsız eden semptom, plasebo lehine istatistiksel olarak anlamlı bir farkla ağrıyan kaslardı.

Neoadjuvan tedavisi

Menopoz sonrası meme kanseri hastalarında 4 ay boyunca 2.5 mg Letrozole Sandoz veya 4 ay boyunca tamoksifen tahsis edilen 337 hastada çift kör çalışma (P024) gerçekleştirildi. Başlangıçta tüm hastalarda evre T2-T4c, N0-2, M0, ER ve / veya PgR pozitif tümörler vardı ve hastaların hiçbiri meme koruyucu cerrahi için nitelikli olmayacaktı. Klinik değerlendirmeye dayanarak Letrozole Sandoz kolunda% 55 objektif yanıtlar, tamoksifen kol için% 36 objektif yanıtlar vardı (P<0.001). Bu bulgu ultrason ile tutarlı bir şekilde doğrulanmıştır (Letrozole Sandoz% 35'e karşı tamoksifen% 25, P= 0.04) ve mamografi (Letrozole Sandoz% 34 vs tamoksifen% 16, P<0.001). Letrozole Sandoz grubundaki hastaların toplam% 45'inde tamoksifen grubundaki hastaların% 35'inde (P= 0.02) meme koruyucu tedavi gördü). 4 aylık ameliyat öncesi tedavi döneminde Letrozole Sandoz ile tedavi edilen hastaların% 12'sinde ve tamoksifen ile tedavi edilen hastaların% 17'sinde klinik değerlendirmede hastalık ilerlemesi görülmüştür.

Birinci basamak tedavi

İleri meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda birinci basamak tedavi olarak Letrozole Sandoz (letrozol) 2.5 mg ile tamoksifen 20 mg karşılaştırıldığında kontrollü bir çift kör çalışma gerçekleştirildi. 907 kadında, letrozol progresyona (birincil son nokta) ve genel objektif yanıtta, tedavi başarısızlığına kadar geçen süre ve klinik fayda olarak tamoksifenden daha üstündü.

Sonuçlar Tablo 9'da özetlenmiştir:

Tablo 9 32 aylık ortanca takip sonuçları

İlerleme süresi önemli ölçüde daha uzundu ve adjuvan anti-östrojen tedavisinin verilip verilmediğine bakılmaksızın letrozol için yanıt oranı önemli ölçüde daha yüksekti. Baskın hastalık bölgesine bakılmaksızın, letrozol için ilerleme süresi önemli ölçüde daha uzundu. İlerlemeye kadar geçen ortalama süre Letrozole Sandoz için 12.1 ay ve sadece yumuşak doku hastalığı olan hastalarda tamoksifen için 6.4 ay ve Letrozole Sandoz için medyan 8.3 ay ve visseral metastazlı hastalarda tamoksifen için 4.6 aydı.

Çalışma tasarımı, hastaların diğer tedaviye ilerledikten sonra geçmelerine veya çalışmadan vazgeçmelerine izin verdi. Hastaların yaklaşık% 50'si karşı tedavi koluna geçti ve geçiş neredeyse 36 ay tamamlandı. Geçiş için ortalama süre 17 ay (Letrozole Sandoz - tamoksifen) ve 13 ay (tamoksifen - Letrozole Sandoz) idi.

İleri meme kanserinin birinci basamak tedavisinde Letrozole Sandoz tedavisi, tamoksifen için 30 aya kıyasla ortalama 34 aylık sağkalım ile sonuçlandı (kütük testi P = 0.53, anlamlı değil). Letrozole Sandoz için genel sağkalım konusunda bir avantajın olmaması, çalışmanın çapraz tasarımı ile açıklanabilir.

İkinci basamak tedavi

Daha önce anti-östrojenlerle tedavi edilen ileri meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda sırasıyla iki letrozol dozunu (0.5 mg ve 2.5 mg) megestrol asetat ve aminoglutetimid ile karşılaştıran iki iyi kontrollü klinik çalışma gerçekleştirilmiştir.

İlerleme süresi 2.5 mg letrozol ve megestrol asetat (P= 0.07). Genel objektif tümör yanıt oranında (% 24'e karşı% 16, megestrol asetata kıyasla 2.5 mg letrozol lehine istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmiştir P= 0.04) ve tedavi başarısızlığına zamanında (P= 0.04). Genel sağkalım 2 kol arasında anlamlı olarak farklı değildi (P= 0.2).

İkinci çalışmada, yanıt oranı 2.5 mg letrozol ile aminoglutethimide (P= 0.06). Letrozol 2.5 mg, ilerleme süresi boyunca aminoglutetimide istatistiksel olarak üstündü (P= 0.008), tedavi başarısızlığı süresi (P= 0.003) ve genel sağkalım (P= 0.002).

Erkek meme kanseri

Meme kanseri olan erkeklerde Letrozole Sandoz kullanımı araştırılmamıştır.

Emilim

Letrozol Sandoz, gastrointestinal sistemden hızla ve tamamen emilir (ortalama mutlak biyoyararlanım:% 99.9). Yiyecekler emilim oranını biraz azaltır (medyan t_mak: 1 saat açlık, beslenen 2 saat; ve ortalama C_mak: 129 Â ± 20.3 nmol / litre, 98.7 Â ± 18.6 nmol / litre beslenir) karşısında açılmıştır, ancak emilim derecesi (EAA) değişmez. Emilim oranı üzerindeki küçük etkinin klinik açıdan anlamlı olduğu düşünülmemektedir ve bu nedenle Letrozole Sandoz yemek saatlerine bakılmaksızın alınabilir.

Dağıtım

Letrozole Sandoz'un plazma proteinlerine bağlanması, esas olarak albümine (% 55) yaklaşık% 60'tır. Eritrositler içindeki Letrozol Sandoz konsantrasyonu plazmanın konsantrasyonunun yaklaşık% 80'i kadardır. 2.5 mg uygulandıktan sonra ¹⁴C etiketli Letrozol Sandoz, plazmada radyoaktivitenin yaklaşık% 82'si değişmemiş bileşikti. Bu nedenle metabolitlere sistemik maruziyet düşüktür. Letrozole Sandoz hızla ve yaygın olarak dokulara dağıtılır. Kararlı durumda görünen dağılım hacmi yaklaşık 1.87 Â ± 0.47 L / kg'dır.

Biyotransformasyon

Farmakolojik olarak aktif olmayan bir karbinol metabolitine metabolik klerens, Letrozole Sandoz'un (CL_m= 2.1 L / s) ancak hepatik kan akışına (yaklaşık 90 L / s) kıyasla nispeten yavaştır. Sitokrom P450 izoenzimlerinin 3A4 ve 2A6'nın Letrozol Sandoz'u bu metabolite dönüştürebildiği bulunmuştur. Küçük tanımlanamayan metabolitlerin oluşumu ve doğrudan böbrek ve fekal atılım, Letrozol Sandoz'un genel olarak ortadan kaldırılmasında sadece küçük bir rol oynar. 2.5 mg uygulandıktan sonraki 2 hafta içinde ¹⁴C etiketli Letrozole Sandoz sağlıklı postmenopozal gönüllülere, radyoaktivitenin% 88.2 Â ± 7.6'sı idrarda ve% 3.8 Â ± 0.9'u dışkıda geri kazanılmıştır. 216 saate kadar idrarda geri kazanılan radyoaktivitenin en az% 75'i (dozun% 84.7 Â ±% 7.8'i) karbinol metabolitinin glukuronidine, yaklaşık% 9 ila iki tanımlanamayan metabolite ve% 6'sı değişmemiş Letrozol Sandoz'a bağlandı.

Eliminasyon

Plazmada görünen terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 ila 4 gündür. Günlük uygulamadan sonra 2.5 mg kararlı durum seviyelerine 2 ila 6 hafta içinde ulaşılır. Kararlı durumdaki plazma konsantrasyonları, 2.5 mg'lık tek bir dozdan sonra ölçülen konsantrasyonlardan yaklaşık 7 kat daha yüksektir, tek bir dozdan sonra ölçülen konsantrasyonlardan tahmin edilen kararlı durum değerlerinden 1.5 ila 2 kat daha yüksektir, günlük 2.5 mg uygulama üzerine Letrozole Sandoz'un farmakokinetiğinde hafif bir doğrusal olmama olduğunu gösterir. Kararlı durum seviyeleri zaman içinde korunduğundan, sürekli Letrozole Sandoz birikiminin olmadığı sonucuna varılabilir.

Doğrusallık / doğrusal olmama

Letrozole Sandoz'un farmakokinetiği, 10 mg'a kadar tek oral dozlardan (doz aralığı: 0.01 ila 30 mg) ve 1.0 mg'a kadar günlük dozlardan (doz aralığı: 0.1 ila 5 mg) sonra dozla orantılıydı. 30 mg'lık tek bir oral dozdan sonra, AUC değerinde hafif bir doz aşırı orantılı artış vardı. Doz aşırı orantılılığının, metabolik eliminasyon işlemlerinin doygunluğunun bir sonucu olması muhtemeldir. Test edilen tüm dozaj rejimlerinde (günde 0.1-5.0 mg) 1 ila 2 ay sonra sabit seviyelere ulaşıldı.

Özel popülasyonlar

Yaşlı

Yaşın Letrozole Sandoz'un farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi yoktu.

Böbrek yetmezliği

Değişen derecelerde böbrek fonksiyonuna sahip 19 gönüllüyü (24 saatlik kreatinin klerensi 9-116 ml / dak) içeren bir çalışmada, 2.5 mg'lık tek bir dozdan sonra Letrozole Sandoz'un farmakokinetiği üzerinde hiçbir etki bulunmadı.

Böbrek yetmezliğinin Letrozole Sandoz üzerindeki etkisini değerlendiren yukarıdaki çalışmaya ek olarak, iki önemli çalışmanın verileri üzerinde bir değişken analiz yapılmıştır (Çalışma AR / BC2 ve Çalışma AR / BC3). Hesaplanan kreatinin klerensi (CLcr) [Çalışma AR / BC2 aralığı: 19 ila 187 mL / dak; Çalışma AR / BC3 aralığı: 10 ila 180 mL / dak], kararlı durumda (Cmin) Letrozole Sandoz plazma oluğu seviyeleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki göstermedi. Dahası, ikinci basamak metastatik meme kanserinde Çalışma AR / BC2 ve Çalışma AR / BC3 verileri, Letrozole Sandoz'un CLcr üzerinde olumsuz bir etkisi veya böbrek fonksiyon bozukluğu olduğuna dair bir kanıt göstermemiştir. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlamasına gerek yoktur (CLcr> 10 mL / dak). Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (CLcr <10 mL / dak) çok az bilgi mevcuttur.

Karaciğer yetmezliği

Değişen derecelerde karaciğer fonksiyonuna sahip denekleri içeren benzer bir çalışmada, orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B) olan gönüllülerin ortalama EAA değerleri normal deneklere göre% 37 daha yüksekti, ancak yine de fonksiyon bozukluğu olmayan deneklerde görülen aralık dahilinde . Karaciğer sirozu ve şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan sekiz erkek hastada tek bir oral dozdan sonra Letrozole Sandoz'un farmakokinetiğini sağlıklı gönüllüler (N = 8), AUC ve t ile karşılaştıran bir çalışmada_1/2 sırasıyla% 95 ve 187 arttı.

Bu nedenle Letrozole Sandoz, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara ve bireysel hastadaki risk / fayda dikkate alındıktan sonra dikkatle uygulanmalıdır.

Emilim

Letrozol, gastrointestinal sistemden hızla ve tamamen emilir (ortalama mutlak biyoyararlanım:% 99.9). Yiyecekler emilim oranını biraz azaltır (medyan t_mak 1 saat açlık, beslenen 2 saat; ve ortalama C_mak 129 Â ± 20.3 nmol / litre, 98.7 Â ± 18.6 nmol / litre beslenir) karşısında açılmıştır, ancak emilim derecesi (EAA) değişmez. Emilim oranı üzerindeki küçük etkinin klinik açıdan anlamlı olduğu düşünülmemektedir ve bu nedenle letrozol yemek saatlerine bakılmaksızın alınabilir.

Dağıtım

Letrozolün plazma proteinlerine bağlanması, esas olarak albümine (% 55) yaklaşık% 60'tır. Eritrositlerde letrozol konsantrasyonu plazmada olanın yaklaşık% 80'i kadardır. 2.5 mg uygulandıktan sonra ¹⁴C-etiketli letrozol, plazmada radyoaktivitenin yaklaşık% 82'si değişmemiş bileşikti. Bu nedenle metabolitlere sistemik maruziyet düşüktür. Letrozol hızla ve yaygın olarak dokulara dağıtılır. Kararlı durumda görünen dağılım hacmi yaklaşık 1.87 Â ± 0.47 l / kg'dır.

Biyotransformasyon

Farmakolojik olarak aktif olmayan bir karbinol metabolitine metabolik klerens, letrozolün (CL_m = 2.1 l / s) ancak hepatik kan akışına (yaklaşık 90 l / s) kıyasla nispeten yavaştır. Sitokrom P450 izoenzimlerinin 3A4 ve 2A6'nın, letrozolü bu metabolite dönüştürebildiği bulunmuştur. Küçük tanımlanamayan metabolitlerin oluşumu ve doğrudan böbrek ve fekal atılım, letrozolün genel olarak ortadan kaldırılmasında sadece küçük bir rol oynar. 2.5 mg uygulandıktan sonraki 2 hafta içinde ¹⁴Sağlıklı postmenopozal gönüllülere C etiketli letrozol, radyoaktivitenin% 88.2 Â ± 7.6'sı idrarda ve dışkıda% 3.8 Â ± 0.9 geri kazanılmıştır. 216 saate kadar (dozun% 84.7 Â ±% 7.8'i) idrarda geri kazanılan radyoaktivitenin en az% 75'i, karbinol metabolitinin glukuronidine, yaklaşık% 9 ila iki tanımlanamayan metabolite ve% 6'sı değişmemiş letrozole bağlandı.

Eliminasyon

Plazmada görünen terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 ila 4 gündür. Günlük uygulamadan sonra 2.5 mg kararlı durum seviyelerine 2 ila 6 hafta içinde ulaşılır. Kararlı durumdaki plazma konsantrasyonları, 2.5 mg'lık tek bir dozdan sonra ölçülen konsantrasyonlardan yaklaşık 7 kat daha yüksektir, tek bir dozdan sonra ölçülen konsantrasyonlardan tahmin edilen kararlı durum değerlerinden 1.5 ila 2 kat daha yüksektir, günlük 2.5 mg uygulama üzerine letrozolün farmakokinetiğinde hafif bir doğrusal olmama olduğunu gösterir. Kararlı durum seviyeleri zaman içinde korunduğundan, sürekli bir letrozol birikiminin olmadığı sonucuna varılabilir.

Doğrusallık / doğrusal olmama

Letrozolün farmakokinetiği, 10 mg'a kadar tek oral dozlardan (doz aralığı: 0.01 ila 30 mg) ve 1.0 mg'a kadar günlük dozlardan (doz aralığı: 0.1 ila 5 mg) sonra dozla orantılıydı. 30 mg'lık tek bir oral dozdan sonra, AUC değerinde hafif bir doz aşırı orantılı artış vardı. Doz aşırı orantılılığının, metabolik eliminasyon işlemlerinin doygunluğunun bir sonucu olması muhtemeldir. Test edilen tüm dozaj rejimlerinde (günde 0.1-5.0 mg) 1 ila 2 ay sonra sabit seviyelere ulaşıldı.

Özel popülasyonlar

Yaşlı

Yaşın letrozolün farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi yoktu.

Böbrek yetmezliği

Değişen derecelerde böbrek fonksiyonuna sahip 19 gönüllüyü içeren bir çalışmada (24 saatlik kreatinin klerensi 9-116 ml / dak), 2.5 mg'lık tek bir dozdan sonra letrozolün farmakokinetiği üzerinde hiçbir etki bulunmadı. Böbrek yetmezliğinin letrozol üzerindeki etkisini değerlendiren yukarıdaki çalışmaya ek olarak, iki önemli çalışmanın verileri üzerinde bir değişken analiz yapılmıştır (Çalışma AR / BC2 ve Çalışma AR / BC3). Hesaplanan kreatinin klerensi (CLcr) [Çalışma AR / BC2 aralığı: 19 ila 187 mL / dak; Çalışma AR / BC3 aralığı: 10 ila 180 mL / dak], kararlı durumda (Cmin) letrozol plazma oluğu seviyeleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki göstermedi. Dahası, ikinci basamak metastatik meme kanserinde Çalışma AR / BC2 ve Çalışma AR / BC3 verileri, letrozolün CLcr üzerinde olumsuz bir etkisi veya böbrek fonksiyon bozukluğu olduğuna dair bir kanıt göstermemiştir.

Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlamasına gerek yoktur (CLcr> 10 mL / dak). Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (CLcr <10 mL / dak) çok az bilgi mevcuttur.

Karaciğer yetmezliği

Değişen derecelerde karaciğer fonksiyonuna sahip denekleri içeren benzer bir çalışmada, orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B) olan gönüllülerin ortalama EAA değerleri normal deneklere göre% 37 daha yüksekti, ancak yine de fonksiyon bozukluğu olmayan deneklerde görülen aralık dahilinde . Karaciğer sirozu ve şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan sekiz erkek hastada tek bir oral dozdan sonra letrozolün farmakokinetiğini sağlıklı gönüllüler (N = 8), AUC ve t ile karşılaştıran bir çalışmada_½ sırasıyla% 95 ve 187 arttı. Bu nedenle, Letrozole Sandoz şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara ve bireysel hastadaki risk / fayda dikkate alındıktan sonra dikkatle uygulanmalıdır.

Standart hayvan türlerinde yapılan çeşitli klinik öncesi güvenlik çalışmalarında, sistemik veya hedef organ toksisitesi kanıtı yoktu.

Letrozol Sandoz, 2000 mg / kg'a kadar maruz kalan kemirgenlerde düşük derecede akut toksisite gösterdi. Köpeklerde Letrozole Sandoz 100 mg / kg'da orta derecede toksisite belirtilerine neden oldu.

12 aya kadar sıçanlarda ve köpeklerde tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında, gözlemlenen ana bulgular bileşiğin farmakolojik etkisine bağlanabilir. Her iki türde de advers etki seviyesi 0.3 mg / kg idi.

Letrozole Sandoz'un dişi sıçanlara oral yoldan uygulanması, çiftleşme ve gebelik oranlarında azalmaya ve implantasyon öncesi kayıplarda artışa neden oldu.

Her ikisi de in vitro ve in vivo Letrozole Sandoz'un mutajenik potansiyelinin araştırılması, herhangi bir genotoksisite belirtisi göstermedi.

104 haftalık sıçan karsinojenisite çalışmasında, erkek sıçanlarda tedaviye bağlı tümörler kaydedilmemiştir. Dişi sıçanlarda, Letrozole Sandoz'un tüm dozlarında iyi huylu ve malign meme tümörleri insidansında azalma bulunmuştur.

104 haftalık fare karsinojenisite çalışmasında, erkek farelerde tedaviye bağlı tümörler kaydedilmemiştir. Dişi farelerde, test edilen tüm Letrozole Sandoz dozlarında iyi huylu yumurtalık granüloza theca hücre tümörleri insidansında genellikle doza bağlı bir artış gözlenmiştir. Bu tümörlerin östrojen sentezinin farmakolojik inhibisyonu ile ilişkili olduğu düşünülmüştür ve dolaşımdaki östrojendeki azalmadan kaynaklanan LH artışından kaynaklanabilir.

Letrozol Sandoz, klinik olarak anlamlı dozlarda oral uygulamayı takiben hamile sıçanlarda ve tavşanlarda embriyotoksik ve foetotoksikti. Canlı fetüsleri olan sıçanlarda, kubbeli kafa ve servikal / merkez vertebral füzyon dahil fetal malformasyon insidansında bir artış vardı. Tavşanda fetal malformasyon insidansında artış görülmemiştir. Bunun farmakolojik özelliklerin (östrojen biyosentezinin inhibisyonu) veya doğrudan ilaç etkisinin dolaylı bir sonucu olup olmadığı bilinmemektedir.

Klinik öncesi gözlemler, hayvan çalışmalarından türetilen insan kullanımı için tek güvenlik endişesi olan tanınmış farmakolojik etki ile ilişkili olanlarla sınırlıydı.

Standart hayvan türlerinde yapılan çeşitli klinik öncesi güvenlik çalışmalarında, sistemik veya hedef organ toksisitesi kanıtı yoktu.

Letrozol, 2000 mg / kg'a kadar maruz kalan kemirgenlerde düşük derecede akut toksisite gösterdi. Köpeklerde letrozol 100 mg / kg'da orta derecede toksisite belirtilerine neden oldu.

12 aya kadar sıçanlarda ve köpeklerde tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında, gözlemlenen ana bulgular bileşiğin farmakolojik etkisine bağlanabilir. Her iki türde de advers etki seviyesi 0.3 mg / kg idi.

Dişi sıçanlara oral yoldan letrozol uygulanması, çiftleşme ve gebelik oranlarında azalmaya ve implantasyon öncesi kayıplarda artışa neden oldu.

Her ikisi de in vitro ve in vivo letrozolün mutajenik potansiyelinin araştırılması herhangi bir genotoksisite belirtisi göstermedi.

104 haftalık sıçan karsinojenisite çalışmasında, erkek sıçanlarda tedaviye bağlı tümörler kaydedilmemiştir. Dişi sıçanlarda, tüm letrozol dozlarında iyi huylu ve malign meme tümörleri insidansında azalma bulunmuştur.

104 haftalık fare karsinojenisite çalışmasında, erkek farelerde tedaviye bağlı tümörler kaydedilmemiştir. Dişi farelerde, test edilen tüm letrozol dozlarında iyi huylu yumurtalık granüloza theca hücre tümörleri insidansında genellikle doza bağlı bir artış gözlenmiştir. Bu tümörlerin östrojen sentezinin farmakolojik inhibisyonu ile ilişkili olduğu düşünülmüştür ve dolaşımdaki östrojendeki azalmadan kaynaklanan LH artışından kaynaklanabilir.

Letrozol, klinik olarak anlamlı dozlarda oral uygulamayı takiben hamile sıçanlarda ve tavşanlarda embriyotoksik ve foetotoksikti. Canlı fetüsleri olan sıçanlarda, kubbeli kafa ve servikal / merkez vertebral füzyon dahil fetal malformasyon insidansında bir artış vardı. Tavşanda fetal malformasyon insidansında artış görülmemiştir. Bunun farmakolojik özelliklerin (östrojen biyosentezinin inhibisyonu) veya doğrudan ilaç etkisinin dolaylı bir sonucu olup olmadığı bilinmemektedir.

Klinik öncesi gözlemler, hayvan çalışmalarından türetilen insan kullanımı için tek güvenlik endişesi olan tanınmış farmakolojik etki ile ilişkili olanlarla sınırlıydı.

Kullanılmayan herhangi bir tıbbi ürün veya atık malzeme yerel gerekliliklere uygun olarak imha edilmelidir.

Bertaraf için özel bir gereklilik yoktur.