Laroxyl

Emilim

Tabletlerin oral yoldan uygulanması yaklaşık 4 saat içinde maksimum serum seviyelerine neden olur. (T_mak = 3.89Â ± 1.87 saat; aralık 1.93-7.98 saat). 50 mg peroral uygulamadan sonra ortalama C_mak = 30.95Â ± 9.61 ng / ml; aralık 10.85-45.70 ng / ml (111.57Â ± 34.64 nmol / l; aralık 39.06-164.52 nmol / l). Ortalama mutlak oral biyoyararlanım% 53'tür (F_abs = 0.527Â ± 0.123; aralık 0.219-0.756).

Dağıtım

Görünen dağılım hacmi (V_d)_β intravenöz uygulamadan sonra tahmin edilen 1221 L ± 280 L; aralık 769-1702 L (16 ± 3 L / kg).

Plazma proteinlerine bağlanma yaklaşık% 95'tir.

Laroksil ve ana metabolit nortriptilin plasental bariyerden geçer.

Emziren annelerde Laroksil ve nortriptilin anne sütü ile az miktarda atılır. Kadınlarda süt konsantrasyonu / plazma konsantrasyonu oranı 1: 1 civarındadır. Tahmini günlük bebek maruziyeti (Laroksil + nortriptilin), karşılık gelen maternal ağırlıkla ilişkili Laroksil dozlarının (mg / kg cinsinden) ortalama% 2'sini oluşturur.

Biyotransformasyon

İn vitro Laroksil metabolizması esas olarak demetilasyon (CYP2C19, CYP3A4) ve hidroksilasyon (CYP2D6) ve ardından glukuronik asit ile konjugasyon ile ilerler. İlgili diğer izozimler CYP1A2 ve CYP2C9'dur. Metabolizma genetik polimorfizme tabidir. Ana aktif metabolit ikincil amin, nortriptilindir.

Nortriptilin, serotonin alımından daha güçlü bir noradrenalin inhibitörüdür, Laroksil ise noradrenalin ve serotonin alımını eşit derecede iyi inhibe eder. Cis- ve trans-10-hidroksiLaroksil ve cis- ve trans-10-hidroksinortriptilin gibi diğer metabolitler nortriptilin ile aynı profile sahiptir, ancak oldukça zayıftır. Demetilnortriptilin ve Laroksil N oksit plazmada sadece dakikalar içinde bulunur; ikincisi neredeyse aktif değildir. Tüm metabolitler Laroksil ve nortriptilin'den daha az antikolinerjiktir. Plazmada toplam 10-hidroksinortriptilin miktarı baskındır, ancak metabolitlerin çoğu konjüge edilir.

Eliminasyon

Eliminasyon yarılanma ömrü (t_½ β) Peroral uygulamadan sonra laroksil yaklaşık 25 saattir (24.65 ± 6.31 saat; aralık 16.49-40.36 saat). Ortalama sistemik klerens (Cl_s) 39.24 ± 10.18 L / s, aralık 24.53-53.73 L / s'dir.

Boşaltım esas olarak idrarla devam eder. Değişmemiş Laroksilin renal eliminasyonu önemsizdir (yaklaşık% 2).

Çoğu hasta için bir hafta içinde Laroksil + nortriptilin kararlı durum plazma seviyelerine ulaşılır ve kararlı durumda plazma seviyesi, günde 3 kez geleneksel tabletlerle tedaviyi takiben 24 saat boyunca yaklaşık olarak eşit Laroksil ve nortriptilin parçaları içerir.

Yaşlı hastalar

Daha uzun yarılanma ömrü ve azalmış oral (Cl_o) yaşlı hastalarda düşük metabolizma hızına bağlı klerens değerleri gösterilmiştir.

Karaciğer fonksiyonlarında azalma

Karaciğer yetmezliği, daha yüksek plazma seviyelerine yol açan karaciğer ekstraksiyonunu azaltabilir ve bu hastaları dozlarken dikkatli olunmalıdır.

Böbrek fonksiyonlarında azalma

Böbrek yetmezliğinin kinetik üzerinde hiçbir etkisi yoktur.

Polimorfizm

Metabolizma genetik polimorfizme (CYP2D6 ve CYP2C19) tabidir.

Farmakokinetik / farmakodinamik ilişki

Laroksil ve nortriptilin plazma konsantrasyonları bireyler arasında çok büyük farklılıklar gösterir ve terapötik yanıt ile basit bir korelasyon belirlenmemiştir.

Majör depresyondaki terapötik plazma konsantrasyonu yaklaşık 80-200 ng / ml'dir (â ‰ 280 - 700 nmol / l) (Laroksil + nortriptilin için). 300-400 ng / ml'nin üzerindeki seviyeler, uzun süreli QRS kompleksi veya AV bloğu açısından kalp iletiminde artan rahatsızlık riski ile ilişkilidir.

Emilim

Tabletlerin oral yoldan uygulanması yaklaşık 4 saat içinde maksimum serum seviyelerine neden olur. (T_mak= 3.89Â ± 1.87 saat; aralık 1.93-7.98 saat). 50 mg peroral uygulamadan sonra ortalama C_mak = 30.95Â ± 9.61 ng / ml; aralık 10.85-45.70 ng / ml (111.57Â ± 34.64 nmol / l; aralık 39.06-164.52 nmol / l). Ortalama mutlak oral biyoyararlanım% 53'tür (F_abs = 0.527Â ± 0.123; aralık 0.219-0.756).

Dağıtım

Görünen dağılım hacmi (V_d)_β intravenöz uygulamadan sonra tahmin edilen 1221 L ± 280 L; aralık 769-1702 L (16 ± 3 L / kg).

Plazma proteinlerine bağlanma yaklaşık% 95'tir.

Amitriptilin ve ana metabolit nortriptilin plasenta bariyerinden geçer.

Emziren annelerde amitriptilin ve nortriptilin anne sütü ile az miktarda atılır. Kadınlarda süt konsantrasyonu / plazma konsantrasyonu oranı 1: 1 civarındadır. Tahmini günlük bebek maruziyeti (amitriptilin + nortriptilin), karşılık gelen maternal ağırlıkla ilişkili amitriptilin dozlarının (mg / kg cinsinden) ortalama% 2'sini oluşturur.

Biyotransformasyon

İn vitro amitriptilin metabolizması esas olarak demetilasyon (CYP2C19, CYP3A4) ve hidroksilasyon (CYP2D6) ve ardından glukuronik asit ile konjugasyon ile ilerler. İlgili diğer izozimler CYP1A2 ve CYP2C9'dur. Metabolizma genetik polimorfizme tabidir. Ana aktif metabolit ikincil amin, nortriptilindir.

Nortriptilin, serotonin alımından daha güçlü bir noradrenalin inhibitörüdür, amitriptilin ise noradrenalin ve serotonin alımını eşit derecede iyi inhibe eder. Cis- ve trans-10-hidroksiamitriptilin ve cis- ve trans-10-hidroksinortriptilin gibi diğer metabolitler nortriptilin ile aynı profile sahiptir, ancak oldukça zayıftır. Demetilnortriptilin ve amitriptilin N oksit plazmada sadece dakika miktarlarda bulunur; ikincisi neredeyse aktif değildir. Tüm metabolitler amitriptilin ve nortriptilinden daha az antikolinerjiktir. Plazmada toplam 10-hidroksinortriptilin miktarı baskındır, ancak metabolitlerin çoğu konjüge edilir.

Eliminasyon

Eliminasyon yarılanma ömrü (t_1/2β) peroral uygulamadan sonra amitriptilin yaklaşık 25 saattir (24.65 ± 6.31 saat; aralık 16.49-40.36 saat). Ortalama sistemik klerens (Cl_s) 39.24 ± 10.18 L / s, aralık 24.53-53.73 L / s'dir.

Boşaltım esas olarak idrarla devam eder. Değişmemiş amitriptilin renal eliminasyonu önemsizdir (yaklaşık% 2).

Amitriptilin + nortriptilin kararlı durum plazma seviyelerine çoğu hasta için bir hafta içinde ulaşılır ve kararlı durumda plazma seviyesi, günde 3 kez geleneksel tabletlerle tedaviyi takiben 24 saat boyunca yaklaşık olarak eşit amitriptilin ve nortriptilin parçaları içerir.

Yaşlı hastalar

Daha uzun yarılanma ömrü ve azalmış oral (Cl_o) yaşlı hastalarda düşük metabolizma hızına bağlı klerens değerleri gösterilmiştir.

Karaciğer fonksiyonlarında azalma

Karaciğer yetmezliği, daha yüksek plazma seviyelerine yol açan karaciğer ekstraksiyonunu azaltabilir ve bu hastaları dozlarken dikkatli olunmalıdır.

Böbrek fonksiyonlarında azalma

Böbrek yetmezliğinin kinetik üzerinde hiçbir etkisi yoktur.

Polimorfizm

Metabolizma genetik polimorfizme (CYP2D6 ve CYP2C19) tabidir.

Farmakokinetik / farmakodinamik ilişki

Amitriptilin ve nortriptilin plazma konsantrasyonları bireyler arasında çok büyük farklılıklar gösterir ve terapötik yanıt ile basit bir korelasyon kurulmamıştır.

Majör depresyondaki terapötik plazma konsantrasyonu yaklaşık 80-200 ng / ml'dir (â ‰ 280 - 700 nmol / l) (amitriptilin + nortriptilin için). 300-400 ng / ml'nin üzerindeki seviyeler, uzun süreli QRS kompleksi veya AV bloğu açısından kalp iletiminde artan rahatsızlık riski ile ilişkilidir.

Terapötik plazma konsantrasyonlarının üst mikromolar aralığında kardiyak repolarizasyondan (hERG kanalları) sorumlu olan Laroksil inhibe iyon kanalları. Bu nedenle, Laroksil kardiyak aritmi riskini artırabilir.

Laroksilin genotoksik potansiyeli çeşitli şekillerde araştırılmıştır in vitro ve in vivo çalışmaları. Bu araştırmalar kısmen çelişkili sonuçlar ortaya çıkarsa da, özellikle kromozom anormalliklerini indükleme potansiyeli göz ardı edilemez. Uzun süreli karsinojenite çalışmaları yapılmamıştır.

Üreme çalışmalarında, Laroksil 2-40 mg / kg / gün dozlarında oral yoldan verildiğinde (150 mg / gün veya önerilen maksimum insan Laroksil dozunun 13 katına kadar) farelerde, sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik etkiler gözlenmemiştir. 50 kg'lık bir hasta için mg / kg / gün). Bununla birlikte, literatür verileri, farelerin, hamsterların, sıçanların ve tavşanların kemikleşmesinde önerilen maksimum dozun 33 katında malformasyon ve gecikmeler için bir risk olduğunu düşündürmektedir. Sıçanlarda doğurganlık üzerinde bir etki, yani daha düşük bir hamilelik oranı ile olası bir ilişki vardı. Doğurganlık üzerindeki etkinin nedeni bilinmemektedir.

Amitriptilin, terapötik plazma konsantrasyonlarının üst mikromolar aralığında kardiyak repolarizasyondan (hERG kanalları) sorumlu iyon kanallarını inhibe etti. Bu nedenle, amitriptilin kardiyak aritmi riskini artırabilir.

Amitriptilin genotoksik potansiyeli çeşitli şekillerde araştırılmıştır in vitro ve in vivo çalışmaları. Bu araştırmalar kısmen çelişkili sonuçlar ortaya çıkarsa da, özellikle kromozom anormalliklerini indükleme potansiyeli göz ardı edilemez. Uzun süreli karsinojenite çalışmaları yapılmamıştır.

Üreme çalışmalarında, amitriptilin 2-40 mg / kg / gün dozlarında oral yoldan verildiğinde (150 mg / gün veya 3 mg önerilen maksimum insan amitriptilin dozunun 13 katına kadar) farelerde, sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik etkiler gözlenmemiştir. 50 kg'lık bir hasta için / kg / gün). Bununla birlikte, literatür verileri, farelerin, hamsterların, sıçanların ve tavşanların kemikleşmesinde önerilen maksimum dozun 33 katında malformasyon ve gecikmeler için bir risk olduğunu düşündürmektedir. Sıçanlarda doğurganlık üzerinde bir etki, yani daha düşük bir hamilelik oranı ile olası bir ilişki vardı. Doğurganlık üzerindeki etkinin nedeni bilinmemektedir.

Bilinmiyor

Uyumluluk çalışmalarının yokluğunda, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

Özel talimat yok

Kullanılmayan ürünler veya atık malzemeler yerel gerekliliklere uygun olarak imha edilmelidir