Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Fedorchenko Olga Valeryevna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 28.03.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Кстанди® metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri (CRPC) olan hastaların tedavisi için endikedir.
Dozlama Bilgileri
Önerilen Кстанди dozu günde bir kez oral yoldan verilen 160 mg'dır (dört 40 mg kapsül). Кстанди yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir. Kapsülleri bütün olarak yutun. Kapsülleri çiğnemeyin, çözmeyin veya açmayın.
Doz Değişiklikleri
Bir hasta ≥ Derece 3 toksisitesi veya dayanılmaz bir yan etki yaşarsa, bir hafta boyunca veya semptomlar ≤ Derece 2'ye yükselene kadar dozlamayı durdurun, sonra aynı veya azaltılmış bir dozda (120 mg veya 80 mg) devam edin.
Eşzamanlı Güçlü CYP2C8 İnhibitörleri
Mümkünse güçlü CYP2C8 inhibitörlerinin birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır. Hastalara güçlü bir CYP2C8 inhibitörü birlikte uygulanması gerekiyorsa, Кстанди dozunu günde bir kez 80 mg'a düşürün. Güçlü inhibitörün birlikte uygulanması kesilirse, Кстанди dozu, güçlü CYP2C8 inhibitörünün başlatılmasından önce kullanılan doza geri döndürülmelidir
.
Eşzamanlı Güçlü CYP3A4 İndükleyicileri
Mümkünse güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Hastalara güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi birlikte uygulanması gerekiyorsa, Кстанди dozunu günde bir kez 160 mg'dan 240 mg'a çıkarın. Güçlü CYP3A4 indükleyicisinin birlikte uygulanması kesilirse, Кстанди dozu, güçlü CYP3A4 indükleyicisinin başlatılmasından önce kullanılan doza geri döndürülmelidir.
Gebelik
Кстанди fetal zarara ve potansiyel hamilelik kaybına neden olabilir.
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm
ÖNLEMLER
Nöbet
Klinik çalışmalarda Кстанди alan hastaların% 0.5'inde nöbet meydana geldi. Bu çalışmalarda nöbet için yatkınlaştırıcı faktörleri olan hastalar genellikle hariç tutulmuştur. Nöbet, Кстанди'nun başlamasından 31 ila 603 gün sonra meydana geldi. Nöbet yaşayan hastalar tedaviden kalıcı olarak kesildi ve tüm nöbet olayları düzeldi.
Nöbet için önceden atma faktörleri olan hastalarda nöbet riskini değerlendirmek üzere tasarlanmış tek kollu bir çalışmada, 366 (% 2.2) Кстанди ile tedavi edilen hastaların 8'inde nöbet görülmüştür. 8 hastanın üçü, ilk nöbet çözüldükten sonra Кстанди ile devam eden tedavi sırasında ikinci bir nöbet geçirdi. Anti-epileptik ilaçların Кстанди ile nöbetleri önleyip önlemeyeceği bilinmemektedir. Çalışmadaki hastalar aşağıdaki ön atma faktörlerinden bir veya daha fazlasına sahipti: nöbet eşiğini düşürebilecek ilaçların kullanımı (~% 54) travmatik beyin veya kafa travması öyküsü (~% 28) serebrovasküler kaza öyküsü veya geçici iskemik atak (~% 24) ve Alzheimer hastalığı, menenjiyom, veya prostat kanserinden leptomeningeal hastalık, son 12 ay içinde açıklanamayan bilinç kaybı, geçmiş nöbet öyküsü, beynin lezyonunu işgal eden bir alanın varlığı, arteriyovenöz malformasyon öyküsü, veya beyin enfeksiyonu öyküsü (hepsi <% 5). Hastaların yaklaşık% 17'sinde birden fazla risk faktörü vardı.
Hastalara Кстанди alırken nöbet geliştirme ve ani bilinç kaybının kendilerine veya başkalarına ciddi zarar verebileceği herhangi bir faaliyette bulunma riski konusunda tavsiyelerde bulunun.
Tedavi sırasında nöbet gelişen hastalarda Кстанди'yı kalıcı olarak bırakın.
Posterior Tersinir Ensefalopati Sendromu (PRES)
Кстанди alan hastalarda posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) bildirilmiştir. PRES, nöbet, baş ağrısı, uyuşukluk, konfüzyon, körlük ve ilişkili hipertansiyonu olan veya olmayan diğer görsel ve nörolojik rahatsızlıklar gibi hızla gelişen semptomlarla ortaya çıkabilen nörolojik bir hastalıktır. PRES tanısı, beyin görüntüleme, tercihen manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ile onay gerektirir. PRES gelişen hastalarda Кстанди'yu durdurun .
Hasta Danışmanlığı Bilgileri
Hastaya FDA onaylı hasta etiketlemesini (HASTA BİLGİLERİ) okumasını tavsiye edin.
Nöbet
- Hastalara Кстанди'nın artan nöbet riski ile ilişkili olduğunu bildirin. Nöbetlere yatkın olabilecek koşulları ve nöbet eşiğini düşürebilecek ilaçları tartışın. Hastalara ani bilinç kaybının kendilerine veya başkalarına ciddi zarar verebileceği herhangi bir faaliyette bulunma riski konusunda tavsiyelerde bulunun. Bilinç kaybı veya nöbet geçirmeleri durumunda hastaları sağlık uzmanlarıyla hemen iletişime geçmeleri konusunda bilgilendirin.
Posterior Tersinir Ensefalopati Sendromu (PRES)
- Nöbet, baş ağrısı, azalmış uyanıklık, konfüzyon, görme bozukluğu veya bulanık görme gibi PRES'i gösteren hızla kötüleşen semptomlar yaşıyorlarsa hastaları sağlık uzmanlarıyla hemen iletişime geçmeleri konusunda bilgilendirin.
Düşme ve Düşme ile İlgili Yaralanmalar
- Hastalara Кстанди'nın baş dönmesi / baş dönmesi, düşme ve düşmeyle ilişkili yaralanma insidansı ile ilişkili olduğunu bildirin.
Hipertansiyon
- Hastalara Кстанди'nın hipertansiyon insidansında artış ile ilişkili olduğunu bildirin.
Enfeksiyonlar
- Hastalara Кстанди'nın artan enfeksiyon insidansı ile ilişkili olabileceğini bildirin. Enfeksiyon belirtileri ve semptomları gelişirse hastalara derhal sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmelerini tavsiye edin.
Dozlama ve Yönetim
- GnRH tedavisi alan hastalara Кстанди ile tedavi sırasında bu tedaviyi sürdürmeleri gerektiğini bildirin.
- Hastalara dozlarını her gün aynı saatte (günde bir kez) almalarını söyleyin. Кстанди yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir. Her kapsül tamamen yutulmalıdır. Kapsülleri çiğnemeyin, çözmeyin veya açmayın.
- Hastalara önce sağlık uzmanlarına danışmadan kesintiye uğramamaları, dozu değiştirmemeleri veya Кстанди'yı durdurmamaları gerektiğini bildirin.
- Hastalara bir dozu kaçırırlarsa, hatırladıkları anda almaları gerektiğini bildirin. Dozu tüm gün boyunca almayı unuturlarsa, ertesi gün normal dozlarını almalıdırlar. Günde reçete edilen dozdan daha fazlasını almamalıdırlar.
Embriyo-Fetal Toksisite
- Hastalara Кстанди'nın gelişmekte olan bir fetüse zararlı olabileceğini bildirin. Üreme potansiyeli olan kadın partnerleri olan erkek hastalara tedavi sırasında ve son Кстанди dozundan sonra 3 ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalarını tavsiye edin. Erkek hastalara hamile bir kadınla seks yapıyorsa prezervatif kullanmalarını tavsiye edin.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu
Enzalutamidin kanserojen potansiyelini değerlendirmek için uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır.
Enzalutamid, bakteriyel ters mutasyon (Ames) tahlilinde mutasyon indüklemedi ve her ikisinde de genotoksik değildi in vitro fare lenfoma timidin kinaz (Tk) gen mutasyon deneyi veya in vivo fare mikronükleus testi.
Enzalutamidin farmakolojik aktivitesi ile tutarlı olan tekrar doz toksikoloji çalışmalarında klinik olmayan bulgulara dayanarak, erkek doğurganlığı Кстанди ile tedavi ile bozulabilir. Sıçanlarda yapılan 26 haftalık bir çalışmada, prostat ve seminal veziküllerin atrofisi ≥ 30 mg / kg / gün (EAA'ya dayalı insan maruziyetine eşit) gözlenmiştir. Köpeklerde yapılan 4-, 13- ve 39 haftalık çalışmalarda prostat ve epididimitlerin hipospermatogenezi ve atrofisi ≥ 4 mg / kg / gün (EAA'ya göre insan maruziyetinin 0.3 katı) gözlenmiştir.
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Gebelik
Risk Özeti
Кстанди hamile kadınlarda kullanım için kontrendikedir, çünkü ilaç fetal zarara ve potansiyel hamilelik kaybına neden olabilir. Кстанди kadınlarda kullanım için endike değildir. Gebe kadınlarda Кстанди kullanımı hakkında insan verisi yoktur. Hayvan üreme çalışmalarında, organogenez sırasında hamile farelerde oral enzalutamidin uygulanması, önerilen maksimum insan dozundan daha düşük dozlarda olumsuz gelişimsel etkilere neden olmuştur (bkz. Veri).
Veri
Hayvan Verileri
Farelerde yapılan bir embriyo-fetal gelişimsel toksisite çalışmasında, enzalutamid, organogenez süresi boyunca (gebelik günleri 6-15) 10 veya 30 mg / kg / gün oral dozlarda uygulandığında gelişimsel toksisiteye neden oldu. Bulgular arasında embriyo-fetal ölümcüllük (implantasyon sonrası kayıp ve rezorpsiyonlar arttı) ve anogenital mesafenin ≥ 10 mg / kg / gün azalması ve yarık damak ve palatin kemiği 30 mg / kg / gün idi. 30 mg / kg / gün dozları maternal toksisiteye neden oldu. Farelerde test edilen dozlar (1, 10 ve 30 mg / kg / gün), sistemik maruziyetlere (EAA), hastalarda maruziyetlerin sırasıyla yaklaşık 0.04, 0.4 ve 1.1 katı ile sonuçlanmıştır. Enzalutamid, organogenez süresi boyunca (jest günleri 6-18) 10 mg / kg / güne kadar doz seviyelerinde (AUC'ye dayalı hastalarda maruziyetlerin yaklaşık 0.4 katı) uygulandığında tavşanlarda gelişimsel toksisiteye neden olmamıştır.
Gebelik günü 14'te tek bir oral 30 mg / kg enzalutamid uygulaması olan hamile sıçanlarda yapılan farmakokinetik bir çalışmada, enzalutamid ve / veya metabolitleri, maternal plazmada bulunan konsantrasyonun yaklaşık 0.3 katı olan ve 4 saat meydana gelen bir Cmax'ta fetüste mevcuttu. uygulamadan sonra.
Emzirme
Risk Özeti
Кстанди kadınlarda kullanım için endike değildir. Anne sütünde Кстанди varlığı, ilacın emzirilen bebek üzerindeki etkileri veya ilacın süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında bilgi mevcut değildir. Enzalutamid ve / veya metabolitleri emziren sıçanların sütünde mevcuttu (bkz. Veri).
Veri
Doğum sonrası 14. günde emziren sıçanlarda tek bir oral uygulamayı takiben, enzalutamid ve / veya metabolitleri, plazmada konsantrasyonlardan 4 kat daha yüksek olan ve uygulamadan 4 saat sonra meydana gelen bir Cmax'ta sütte mevcuttu.
Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri
Doğum kontrolü
Erkekler
Hayvan üreme çalışmalarındaki bulgulara dayanarak, üreme potansiyeli olan kadın hastalara tedavi sırasında ve son Кстанди dozundan sonra 3 ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalarını tavsiye edin.
İnfertilite Hayvan çalışmalarına dayanarak, Кстанди üreme potansiyeli olan erkeklerde doğurganlığı bozabilir.
Pediatrik Kullanım
Pediatrik hastalarda Кстанди'nın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.
Geriatrik Kullanım
İki randomize plasebo kontrollü klinik çalışmada Кстанди alan 1671 hastanın% 75'i 65 yaş ve üzerindeyken% 31'i 75 yaş ve üzerindedir. Bu hastalar ile genç hastalar arasında güvenlik veya etkililik açısından genel bir fark gözlenmemiştir. Bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlı ve genç hastalar arasındaki yanıtlardaki farklılıkları tanımlamamıştır, ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez.
Böbrek yetmezliği olan hastalar
Кстанди için özel bir böbrek yetmezliği çalışması yapılmamıştır. Metastatik CRPC ve sağlıklı gönüllüleri olan hastalarda klinik çalışmalardan elde edilen veriler kullanılarak popülasyon farmakokinetik analizine dayanmaktadır, önceden hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda enzalutamid klerensinde anlamlı bir fark gözlenmemiştir (30 mL / dak ≤ kreatinin klerensi [CrCL] ≤ 89 mL / dk) başlangıç normal böbrek fonksiyonu olan hastalar ve gönüllülerle karşılaştırıldığında (CrCL ≥ 90 mL / dk). Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için başlangıç doz ayarlaması gerekmez. Şiddetli böbrek yetmezliği (CrCL <30 mL / dak) ve son dönem böbrek yetmezliği değerlendirilmemiştir.
Karaciğer yetmezliği olan hastalar
Özel karaciğer yetmezliği çalışmaları, başlangıçtaki hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (sırasıyla Child-Pugh Sınıf A, B veya C) olan gönüllülerde enzalutamid artı N-desmetil enzalutamidin kompozit sistemik maruziyetini normal karaciğer fonksiyonlu sağlıklı kontrollerle karşılaştırdı. Enzalutamid artı N-desmetil enzalutamidin kompozit EAA değeri, normal karaciğer fonksiyonuna sahip gönüllülere kıyasla hafif, orta veya şiddetli başlangıç karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde benzerdi. Başlangıç hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için başlangıç doz ayarlaması gerekmez.
The following is discussed in more detail in other sections of the labeling:
- Seizure
- Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES)
Clinical Trial Experience
Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.
Three randomized clinical trials enrolled patients with metastatic prostate cancer that has progressed on androgen deprivation therapy (GnRH therapy or bilateral orchiectomy), a disease setting that is also defined as metastatic CRPC. Two trials were placebo-controlled (Studies 1 and 2), and one trial was bicalutamide-controlled (Study 3). In Studies 1 and 2, patients received Кстанди 160 mg or placebo orally once daily. In Study 3, patients received Кстанди 160 mg or bicalutamide 50 mg orally once daily. All patients continued androgen deprivation therapy. Patients were allowed, but not required, to take glucocorticoids.
The most common adverse reactions (≥ 10%) that occurred more commonly (≥ 2% over placebo) in the Кстанди-treated patients from the two randomized placebo-controlled clinical trials were asthenia/fatigue, back pain, decreased appetite, constipation, arthralgia, diarrhea, hot flush, upper respiratory tract infection, peripheral edema, dyspnea, musculoskeletal pain, weight decreased, headache, hypertension, and dizziness/vertigo.
Study 1: Кстанди versus Placebo in Metastatic CRPC Following Chemotherapy
Study 1 enrolled 1199 patients with metastatic CRPC who had previously received docetaxel. The median duration of treatment was 8.3 months with Кстанди and 3.0 months with placebo. During the trial, 48% of patients on the Кстанди arm and 46% of patients on the placebo arm received glucocorticoids.
Grade 3 and higher adverse reactions were reported among 47% of Кстанди-treated patients and 53% of placebo-treated patients. Discontinuations due to adverse events were reported for 16% of Кстанди-treated patients and 18% of placebo-treated patients. The most common adverse reaction leading to treatment discontinuation was seizure, which occurred in 0.9% of the Кстанди-treated patients compared to none (0%) of the placebo-treated patients. Table 1 shows adverse reactions reported in Study 1 that occurred at a ≥ 2% higher frequency in the Кстанди arm compared to the placebo arm.
Table 1. Adverse Reactions in Study 1
Кстанди N = 800 | Placebo N = 399 | |||
Grade 1-4a (%) | Grade 3-4 (%) | Grade 1-4 (%) | Grade 3-4 (%) | |
General Disorders | ||||
Asthenic Conditionsb | 50.6 | 9.0 | 44.4 | 9.3 |
Peripheral Edema | 15.4 | 1.0 | 13.3 | 0.8 |
Musculoskeletal And Connective Tissue Disorders | ||||
Back Pain | 26.4 | 5.3 | 24.3 | 4.0 |
Arthralgia | 20.5 | 2.5 | 17.3 | 1.8 |
Musculoskeletal Pain | 15.0 | 1.3 | 11.5 | 0.3 |
Muscular Weakness | 9.8 | 1.5 | 6.8 | 1.8 |
Musculoskeletal Stiffness | 2.6 | 0.3 | 0.3 | 0.0 |
Gastrointestinal Disorders | ||||
Diarrhea | 21.8 | 1.1 | 17.5 | 0.3 |
Vascular Disorders | ||||
Hot Flush | 20.3 | 0.0 | 10.3 | 0.0 |
Hypertension | 6.4 | 2.1 | 2.8 | 1.3 |
Nervous System Disorders | ||||
Headache | 12.1 | 0.9 | 5.5 | 0.0 |
Dizzinessc | 9.5 | 0.5 | 7.5 | 0.5 |
Spinal Cord Compression and Cauda Equina Syndrome | 7.4 | 6.6 | 4.5 | 3.8 |
Paresthesia | 6.6 | 0.0 | 4.5 | 0.0 |
Mental Impairment Disordersd | 4.3 | 0.3 | 1.8 | 0.0 |
Hypoesthesia | 4.0 | 0.3 | 1.8 | 0.0 |
Infections And Infestations | ||||
Upper Respiratory Tract Infectione | 10.9 | 0.0 | 6.5 | 0.3 |
Lower Respiratory Tract And Lung Infectionf | 8.5 | 2.4 | 4.8 | 1.3 |
Psychiatric Disorders | ||||
Insomnia | 8.8 | 0.0 | 6.0 | 0.5 |
Anxiety | 6.5 | 0.3 | 4.0 | 0.0 |
Renal And Urinary Disorders | ||||
Hematuria | 6.9 | 1.8 | 4.5 | 1.0 |
Pollakiuria | 4.8 | 0.0 | 2.5 | 0.0 |
Injury, Poisoning And Procedural Complications | ||||
Fall | 4.6 | 0.3 | 1.3 | 0.0 |
Non-pathologic Fractures | 4.0 | 1.4 | 0.8 | 0.3 |
Skin And Subcutaneous Tissue Disorders | ||||
Pruritus | 3.8 | 0.0 | 1.3 | 0.0 |
Dry Skin | 3.5 | 0.0 | 1.3 | 0.0 |
Respiratory Disorders | ||||
Epistaxis | 3.3 | 0.1 | 1.3 | 0.3 |
a CTCAE v4 b Includes asthenia and fatigue. c Includes dizziness and vertigo. d Includes amnesia, memory impairment, cognitive disorder, and disturbance in attention. e Includes nasopharyngitis, upper respiratory tract infection, sinusitis, rhinitis, pharyngitis, and laryngitis. f Includes pneumonia, lower respiratory tract infection, bronchitis, and lung infection. |
Study 2: Кстанди Versus Placebo In Chemotherapy-Naive Metastatic CRPC
Study 2 enrolled 1717 patients with metastatic CRPC who had not received prior cytotoxic chemotherapy, of whom 1715 received at least one dose of study drug. The median duration of treatment was 17.5 months with Кстанди and 4.6 months with placebo. Grade 3-4 adverse reactions were reported in 44% of Кстанди-treated patients and 37% of placebo-treated patients. Discontinuations due to adverse events were reported for 6% of Кстанди-treated patients and 6% of placebo-treated patients. The most common adverse reaction leading to treatment discontinuation was fatigue/asthenia, which occurred in 1% of patients on each treatment arm. Table 2 includes adverse reactions reported in Study 2 that occurred at a ≥ 2% higher frequency in the Кстанди arm compared to the placebo arm.
Table 2. Adverse Reactions in Study 2
Кстанди N = 871 | Placebo N = 844 | |||
Grade 1-4a (%) | Grade 3-4 (%) | Grade 1-4 (%) | Grade 3-4 (%) | |
General Disorders | ||||
Asthenic Conditionsb | 46.9 | 3.4 | 33.0 | 2.8 |
Peripheral Edema | 11.5 | 0.2 | 8.2 | 0.4 |
Musculoskeletal And Connective Tissue Disorders | ||||
Back Pain | 28.6 | 2.5 | 22.4 | 3.0 |
Arthralgia | 21.4 | 1.6 | 16.1 | 1.1 |
Gastrointestinal Disorders | ||||
Constipation | 23.2 | 0.7 | 17.3 | 0.4 |
Diarrhea | 16.8 | 0.3 | 14.3 | 0.4 |
Vascular Disorders | ||||
Hot Flush | 18.0 | 0.1 | 7.8 | 0.0 |
Hypertension | 14.2 | 7.2 | 4.1 | 2.3 |
Nervous System Disorders | ||||
Dizzinessc | 11.3 | 0.3 | 7.1 | 0.0 |
Headache | 11.0 | 0.2 | 7.0 | 0.4 |
Dysgeusia | 7.6 | 0.1 | 3.7 | 0.0 |
Mental Impairment Disordersd | 5.7 | 0.0 | 1.3 | 0.1 |
Restless Legs Syndrome | 2.1 | 0.1 | 0.4 | 0.0 |
Respiratory Disorders | ||||
Dyspneae | 11.0 | 0.6 | 8.5 | 0.6 |
Infections And Infestations | ||||
Upper Respiratory Tract Infectionf | 16.4 | 0.0 | 10.5 | 0.0 |
Lower Respiratory Tract And Lung Infectiong | 7.9 | 1.5 | 4.7 | 1.1 |
Psychiatric Disorders | ||||
Insomnia | 8.2 | 0.1 | 5.7 | 0.0 |
Renal And Urinary Disorders | ||||
Hematuria | 8.8 | 1.3 | 5.8 | 1.3 |
Injury, Poisoning And Procedural Complications | ||||
Fall | 12.7 | 1.6 | 5.3 | 0.7 |
Non-pathologic Fractures | 8.8 | 2.1 | 3.0 | 1.1 |
Metabolism and Nutrition Disorders | ||||
Decreased Appetite | 18.9 | 0.3 | 16.4 | 0.7 |
Investigations | ||||
Weight Decreased | 12.4 | 0.8 | 8.5 | 0.2 |
Reproductive System and Breast disorders | ||||
Gynecomastia | 3.4 | 0.0 | 1.4 | 0.0 |
a CTCAE v4 b Includes asthenia and fatigue. c Includes dizziness and vertigo. d Includes amnesia, memory impairment, cognitive disorder, and disturbance in attention. e Includes dyspnea, exertional dyspnea, and dyspnea at rest. f Includes nasopharyngitis, upper respiratory tract infection, sinusitis, rhinitis, pharyngitis, and laryngitis. g Includes pneumonia, lower respiratory tract infection, bronchitis, and lung infection. |
Study 3: Кстанди Versus Bicalutamide In Chemotherapy-Naive Metastatic CRPC
Study 3 enrolled 375 patients with metastatic CRPC who had not received prior cytotoxic chemotherapy, of whom 372 received at least one dose of study drug. The median duration of treatment was 11.6 months with Кстанди and 5.8 months with bicalutamide. Discontinuations with an adverse event as the primary reason were reported for 7.6% of Кстанди-treated patients and 6.3% of bicalutamide-treated patients. The most common adverse reactions leading to treatment discontinuation were back pain and pathological fracture, which occurred in 3.8% of Кстанди-treated patients for each event and in 2.1% and 1.6% of bicalutamide-treated patients, respectively. Table 3 shows overall and common adverse reactions (≥ 10%) in Кстанди-treated patients.
Table 3. Adverse Reactions in Study 3
Кстанди (N=183) | Bicalutamide (N=189) | |||
Grade 1-4a (%) | Grade 3-4 (%) | Grade 1-4a (%) | Grade 3-4 (%) | |
Overall | 94.0 | 38.8 | 94.2 | 37.6 |
General Disorders | ||||
Asthenic Conditionsb | 31.7 | 1.6 | 22.8 | 1.1 |
Musculoskeletal And Connective Tissue Disorders | ||||
Back Pain | 19.1 | 2.7 | 18.0 | 1.6 |
Musculoskeletal Painc | 16.4 | 1.1 | 14.3 | 0.5 |
Vascular Disorders | ||||
Hot Flush | 14.8 | 0 | 11.1 | 0 |
Hypertension | 14.2 | 7.1 | 7.4 | 4.2 |
Gastrointestinal Disorders | ||||
Nausea | 14.2 | 0 | 17.5 | 0 |
Constipation | 12.6 | 1.1 | 13.2 | 0.5 |
Diarrhea | 11.5 | 0 | 9.0 | 1.1 |
Infections And Infestations | ||||
Upper Respiratory Tract Infectiond | 12.0 | 0 | 6.3 | 0.5 |
Investigational | ||||
Weight Loss | 10.9 | 0.5 | 7.9 | 0.5 |
a CTCAE v 4 b Including asthenia and fatigue. c Including musculoskeletal pain and pain in extremity d Including nasopharyngitis, upper respiratory tract infection, sinusitis, rhinitis, pharyngitis, and laryngitis |
Laboratory Abnormalities
In the two randomized placebo-controlled clinical trials, Grade 1-4 neutropenia occurred in 15% of patients treated with Кстанди (1% Grade 3-4) and in 6% of patients treated with placebo (0.5% Grade 3-4). The incidence of Grade 1-4 thrombocytopenia was 6% of patients treated with Кстанди (0.3% Grade 3-4) and 5% of patients treated with placebo (0.5% Grade 3-4). Grade 1-4 elevations in ALT occurred in 10% of patients treated with Кстанди (0.2% Grade 3-4) and 16% of patients treated with placebo (0.2% Grade 3-4). Grade 1-4 elevations in bilirubin occurred in 3% of patients treated with Кстанди (0.1% Grade 3-4) and 2% of patients treated with placebo (no Grade 3-4).
Infections
In Study 1, 1% of patients treated with Кстанди compared to 0.3% of patients treated with placebo died from infections or sepsis. In Study 2, 1 patient in each treatment group (0.1%) had an infection resulting in death.
Falls And Fall-Related Injuries
In the two randomized placebo-controlled clinical trials, falls including fall-related injuries, occurred in 9% of patients treated with Кстанди compared to 4% of patients treated with placebo. Falls were not associated with loss of consciousness or seizure. Fall-related injuries were more severe in patients treated with Кстанди and included non-pathologic fractures, joint injuries, and hematomas.
Hypertension
In the two randomized placebo-controlled trials, hypertension was reported in 11% of patients receiving Кстанди and 4% of patients receiving placebo. No patients experienced hypertensive crisis. Medical history of hypertension was balanced between arms. Hypertension led to study discontinuation in < 1% of patients in each arm.
Post-Marketing Experience
The following additional adverse reactions have been identified during post approval use of Кстанди. Because these reactions were reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate the frequency or establish a causal relationship to drug exposure.
Body as a Whole: hypersensitivity (tongue edema, lip edema, and pharyngeal edema)
Gastrointestinal Disorders: vomiting
Neurological Disorders: posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders: rash
Doz aşımı durumunda, Кстанди ile tedaviyi durdurun ve 5.8 günlük yarılanma ömrünü dikkate alarak genel destekleyici önlemler başlatın. Bir doz yükseltme çalışmasında, günde ≤ 240 mg'da nöbet bildirilmemiştir, oysa her biri 360 mg, 480 mg ve günde 600 mg olmak üzere 3 nöbet bildirilmiştir. Aşırı dozdan sonra hastalar nöbet riski altında olabilir.
Kardiyak Elektrofizyoloji Metastatik CRPC'li 796 hastada, kararlı durumda 160 mg / gün enzalutamidin QTc aralığı üzerindeki etkisi değerlendirildi. Büyük bir fark yok (yani., 20 ms'den fazla) Кстанди ile tedavi edilen hastalarda başlangıçtan ortalama QT aralığı değişikliği ile Fridericia düzeltme yöntemine göre plasebo ile tedavi edilen hastalarda gözlenmiştir. Bununla birlikte, ortalama QTc aralığında küçük artışlar (ör., 10 ms'den az) enzalutamid nedeniyle çalışma tasarımının sınırlamaları nedeniyle hariç tutulamaz.
Metastatik CRPC ve sağlıklı erkek gönüllüleri olan hastalarda enzalutamidin ve ana aktif metabolitinin (N-desmetil enzalutamid) farmakokinetiği değerlendirildi. Plazma enzalutamid farmakokinetiği, birinci dereceden emilim ile doğrusal iki bölmeli bir modelle yeterince tanımlanmıştır.
Emilim
Metastatik CRPC hastalarında oral uygulamayı (günde Кстанди 160 mg) takiben, maksimum plazma enzalutamid konsantrasyonlarına (Cmax) ulaşmak için ortalama süre 1 saattir (aralık 0.5 ila 3 saat). Kararlı durumda, enzalutamid ve N-desmetil enzalutamid için plazma ortalama Cmax değerleri sırasıyla 16.6 μg / mL (% 23 CV) ve 12.7 μg / mL (% 30 CV) ve plazma ortalama predoz oluk değerleri 11.4 μg / mL (% 26 CV) ve 13.0 μg.
Günlük doz rejimi ile enzalutamid kararlı durumu 28. Gün ile elde edilir ve enzalutamid tek bir doza göre yaklaşık 8.3 kat birikir. Enzalutamid plazma konsantrasyonlarındaki günlük dalgalanmalar düşüktür (ortalama pik / oluk oranı 1.25). Kararlı durumda, enzalutamid günlük 30 ila 360 mg doz aralığında yaklaşık doz orantılı farmakokinetik gösterdi.
Yüksek yağlı bir yemekle veya aç durumda sağlıklı gönüllülere 160 mg'lık tek bir oral doz Кстанди uygulandı. Yüksek yağlı bir yemek AUC'yi enzalutamid veya N-desmetil enzalutamide değiştirmedi. Sonuçlar Şekil 1'de özetlenmiştir.
Dağılım ve Protein Bağlama
Tek bir oral dozdan sonra hastalarda enzalutamidin ortalama görünür dağılım hacmi (V / F) 110 L'dir (% 29 CV).
Enzalutamid, başta albümin olmak üzere plazma proteinlerine% 97 ila% 98 oranında bağlanır. N-desmetil enzalutamid plazma proteinlerine% 95 oranında bağlanır. İn vitroklinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda enzalutamid ve diğer yüksek oranda proteine bağlı ilaçlar (warfarin, ibuprofen ve salisilik asit>) arasında protein bağlayıcı yer değiştirme yoktu.
Metabolizma
Tek oral uygulamadan sonra 14C-enzalutamid 160 mg, plazma örnekleri dozdan 77 gün sonrasına kadar enzalutamid ve metabolitleri açısından analiz edildi. Enzalutamid, N-desmetil enzalutamid ve büyük bir inaktif karboksilik asit metaboliti, bunların% 88'ini oluşturmuştur 14Plazmada toplamın sırasıyla% 30,% 49 ve% 10'unu temsil eden C-radyoaktivitesi 14C-AUC0-inf.
İn vitroinsan CYP2C8 ve CYP3A4, enzalutamidin metabolizmasından sorumludur. Dayalı in vivo ve in vitro veriler, CYP2C8 öncelikle aktif metabolitin (N-desmetil enzalutamid) oluşumundan sorumludur. İn vitro veriler, karboksilesteraz 1'in N-desmetil enzalutamid ve enzalutamidi inaktif karboksilik asit metabolitine metabolize ettiğini göstermektedir.
İn vitroN-desmetil enzalutamid, insan CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ve CYP3A4 / 5'in bir substratı değildir.
Eliminasyon
Enzalutamid öncelikle hepatik metabolizma ile elimine edilir. Tek oral uygulamadan sonra 14C-enzalutamid 160 mg, radyoaktivitenin% 85'i dozdan 77 gün sonra geri kazanılır:% 71'i idrarda geri kazanılır (sadece eser miktarda enzalutamid ve N-desmetil enzalutamid dahil) ve% 14'ü dışkıda geri kazanılır (% 0.4) değişmemiş enzalutamid olarak doz ve% 1 N-desmetil enzalutamit olarak.
Tek bir oral dozdan sonra hastalarda enzalutamidin ortalama görünür klerensi (CL / F) 0.56 L / s'dir (aralık 0.33 ila 1.02 L / s).
Ortalama terminal yarılanma ömrü (t1/2) tek bir oral dozdan sonra hastalarda enzalutamid için 5.8 gündür (aralık 2.8 ila 10.2 gün). Sağlıklı gönüllülerde tek bir 160 mg oral enzalutamid dozunun ardından ortalama terminal t1/2 N-desmetil enzalutamid için yaklaşık 7.8 ila 8.6 gündür.
However, we will provide data for each active ingredient