Kompozisyon:
Uygulama:
Tedavide kullanılır:
Fedorchenko Olga Valeryevna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 16.03.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri
- KOMBIGLYZE XR (saksagliptin ve metformin HCl uzatılmış salım) 5 mg / 500 mg tabletler açık kahverengi ila kahverengidir bikonveks, kapsül şeklinde, film kaplı tabletler, bir tarafında “5/500” yazılı ve arka tarafta mavi mürekkeple basılmış “4221”.
- KOMBIGLYZE XR (saksagliptin ve metformin HCl uzatılmış salım) 5 mg / 1000 mg tabletler pembe, bikonveks, bir tarafı “5/1000” baskılı kapsül şeklinde, film kaplı tabletler ve “4223” arka tarafta mavi mürekkeple basılmıştır.
- KOMBIGLYZE XR (saksagliptin ve metformin HCl uzatılmış salım) 2.5 mg / 1000 mg tabletler soluk sarıdan ışığa sarı, bikonveks, kapsül şeklinde, film kaplı tabletler “2.5 / 1000” baskılı bir tarafta ve arka tarafta mavi mürekkeple “4222” basılmıştır.
KOMBIGLYZE® XR (saksagliptin ve metformin HCl genişletilmiş salimli) tabletlerin her iki tarafında işaretler vardır ve Tablo 12'de listelenen güçlü yönler ve paketler
Tablo 12: KOMBIGLYZE XR Tablet Sunumları
Tablet Gücü (saksagliptin ve metformin HCl genişletilmiş salım) | Film Kaplı Tablet Renk / Şekil | Tablet İşaretleri | Paket büyüklüğü | NDC Kodu |
5 mg / 500 mg | açık kahverengi ila kahverengi, bikonveks, kapsül şeklinde | Bir tarafta “5/500” ve arkada “4221” mavi mürekkeple | 30 şişe | 0310-6135-30 |
5 mg / 1000 mg | pembe, bikonveks, kapsül şeklinde | Bir tarafta “5/1000” ve arkada “4223” mavi mürekkeple | 30 şişe | 0310-6145-30 |
2.5 mg / 1000 mg | soluk sarı ila açık sarı, bikonveks, kapsül şeklinde | Bir tarafta “2.5 / 1000” ve arkada “4222” mavi mürekkeple | 60 şişe | 0310-6125-60 |
Depolama ve Taşıma
20 ° C ila 25 ° C'de (68 ° F ila 77 ° F) saklayın; geziler 15 ° C ile 30 ° C (59 ° F ve 86 ° F) arasında izin verilir.
Dağıtımı: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850. Gözden geçirilmiş: Ağustos 2015
KOMBIGLYZE XR olarak gösterilir tipli yetişkinlerde glisemik kontrolü geliştirmek için diyet ve egzersize ek Hem saksagliptin hem de metformin ile tedavi olduğunda 2 diabetes mellitus uygun.
Kullanım Sınırlaması
KOMBIGLYZE XR olmamalıdır tip 1 diabetes mellitus veya diyabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılır.
KOMBIGLYZE XR henüz bulunamadı pankreatit öyküsü olan hastalarda çalışıldı. Bilinmiyor mu? pankreatit öyküsü olan hastalar için risk altındadır KOMBIGLYZE XR kullanırken pankreatit gelişimi .
Önerilen Dozaj
KOMBIGLYZE XR dozu hastanın mevcut rejimi temelinde kişiselleştirilmelidir etkinlik ve tolere edilebilirlik. KOMBIGLYZE XR genellikle uygulanmalıdır akşam yemeği ile günde bir kez, azaltmak için kademeli doz titrasyonu ile metformin ile ilişkili gastrointestinal yan etkiler. Aşağıdaki dozaj formlar mevcuttur:
- KOMBIGLYZE XR (saksagliptin ve metformin HCl uzatılmış salimli) tabletler 5 mg / 500 mg
- KOMBIGLYZE XR (saksagliptin ve metformin HCl uzatılmış salimli) tabletler 5 mg / 1000 mg
- KOMBIGLYZE XR (saksagliptin ve metformin HCl uzatılmış salimli) tabletler 2.5 mg / 1000 mg
Önerilen başlangıç dozu 5 mg saksagliptine ihtiyaç duyan ve olmayan hastalarda KOMBIGLYZE XR şu anda metformin ile tedavi edilen 5 mg saksagliptin / 500 mg metformindir azaltmak için kademeli doz yükseltme ile günde bir kez uzatılmış salım metformine bağlı gastrointestinal yan etkiler.
Tedavi edilen hastalarda metformin, KOMBIGLYZE XR dozu dozda metformin sağlamalıdır zaten alınmış veya terapötik olarak en yakın doz. Takip eden metformin derhal serbest bırakılmasından metformin uzatılmış serbest bırakmasına geçiş glisemik kontrol yakından izlenmeli ve dozaj ayarlamaları yapılmalıdır buna göre.
2.5 mg'a ihtiyaç duyan hastalar metformin uzatılmış salımı ile kombinasyon halinde saksagliptin ile tedavi edilebilir KOMBIGLYZE XR 2.5 mg / 1000 mg. 2.5 mg saksagliptine ihtiyaç duyan hastalar ya metformin saf ya da 1000 mg'dan daha yüksek bir doz metformin gerektiren tek tek bileşenleri kullanmalıdır.
Günlük önerilen maksimum dozaj saksagliptin için 5 mg ve metformin uzatılmış salım için 2000 mg'dır.
Hiçbir çalışma yapılmamıştır özellikle hastalarda KOMBIGLYZE XR'nin güvenliğini ve etkinliğini incelemek daha önce diğer antihiperglisemik ilaçlarla tedavi edilmiş ve buna geçilmiştir KOMBIGLYZE XR. Tip 2 diyabet tedavisinde herhangi bir değişiklik yapılmalıdır glisemik kontrolde değişiklikler meydana gelebileceğinden dikkatli ve uygun izleme ile.
Hastalara KOMBIGLYZE olduğunu bildirin XR tabletleri tamamen yutulmalı ve asla ezilmemeli, kesilmemeli veya çiğnenmemelidir. Bazen, KOMBIGLYZE XR'nin inaktif bileşenleri elimine edilecektir dışkı, orijinal tablete benzeyebilen yumuşak, hidratlı bir kütle olarak
Eşzamanlı Dozaj Ayarlamaları Güçlü CYP3A4 / 5 İnhibitörlerinin Kullanımı
Önerilen maksimum dozaj güçlü sitokrom ile birlikte uygulandığında saksagliptin günde bir kez 2.5 mg'dır P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) inhibitörleri (ör., ketokonazol, atazanavir, klaritromisin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir ve telitromisin). Bu hastalar için KOMBIGLYZE XR'yi sınırlayın günde bir kez 2.5 mg / 1000 mg'a dozaj.
İnsülin ile Eşzamanlı Kullanım Secretagog (ör., Sülfonilüre) Veya İnsülin ile
KOMBIGLYZE XR kullanıldığında bir insülin sekresyonu ile kombinasyon (ör., sülfonilüre) veya insülin ile insülin sekresyonu veya insülinin daha düşük bir dozajı gerekebilir hipoglisemi riskini en aza indirin.
KOMBIGLYZE XR olduğunu kontrendikedir:
- Böbrek yetmezliği (ör., serum kreatinin seviyeleri erkekler için ≥ 1.5 mg / dL, kadınlar için ≥ 1.4 mg / dL veya anormal kreatinin klerensi) kardiyovasküler çökme (şok), akut miyokard enfarktüsü ve septisemi.
- Metformine karşı aşırı duyarlılık hidroklorür.
- Akut veya kronik metabolik diyabetik ketoasidoz dahil asidoz. Diyabetik ketoasidoz olmalıdır insülin ile tedavi edildi.
- Ciddi bir tarih KOMBIGLYZE XR veya anafilaksi gibi saksagliptine karşı aşırı duyarlılık reaksiyonu anjiyoödem veya eksfolyatif cilt koşulları.
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.
ÖNLEMLER
Laktik Asidoz
Laktik asidoz nadirdir, ancak metformin birikimi nedeniyle ortaya çıkabilecek ciddi, metabolik komplikasyon KOMBIGLYZE XR ile tedavi sırasında; ortaya çıktığında ölümcüldür vakaların yaklaşık% 50'si. Laktik asidoz da ilişkili olarak ortaya çıkabilir diabetes mellitus dahil olmak üzere bir dizi patofizyolojik durum ve önemli doku hipoperfüzyonu ve hipoksemi olduğunda. Laktik asidoz, yüksek kan laktat seviyeleri (> 5 mmol / L) ile karakterizedir kan pH'ında azalma, artmış anyon boşluğu ile elektrolit bozuklukları ve artmış laktat / piruvat oranı. Metformin neden olarak gösterildiğinde laktik asidozun, metformin plazma seviyeleri> 5 μg / mL genellikle bulundu.
Bildirilen insidansı metformin hidroklorür alan hastalarda laktik asidoz çok düşüktür (yaklaşık 0.03 vaka / 1000 hasta yılı, yaklaşık 0.015 ölümcül vakalar / 1000 hasta yılı). 20.000'den fazla hasta yılı maruziyetinde klinik çalışmalarda metformin, laktik asidoz bildirilmemiştir. Bildirilen vakalar öncelikle anlamlı diyabetik hastalarda meydana gelmiştir hem içsel böbrek hastalığı hem de böbrek dahil olmak üzere böbrek yetmezliği hipoperfüzyon, genellikle çoklu eşzamanlı tıbbi / cerrahi ortamında sorunlar ve çoklu eşlik eden ilaçlar. Konjestif kalbi olan hastalar farmakolojik yönetim gerektiren başarısızlık, özellikle kararsız olanlar veya hipoperfüzyon riski altında olan akut konjestif kalp yetmezliği ve hipoksemi, laktik asidoz riski artar. Laktik riski asidoz, böbrek fonksiyon bozukluğu derecesi ve hastanın yaşı ile artar. Laktik asidoz riski bu nedenle önemli ölçüde azaltılabilir metformin alan hastalarda ve kullanarak böbrek fonksiyonlarının düzenli olarak izlenmesi minimum etkili metformin dozu. Özellikle, tedavisi yaşlılara böbrek fonksiyonlarının dikkatle izlenmesi eşlik etmelidir. 80 yaşın üzerindeki hastalarda metformin tedavisi başlatılmamalıdır kreatinin klerensinin ölçümü böbrek fonksiyonunun olduğunu göstermedikçe bu hastalar laktik geliştirmeye daha duyarlı oldukları için azalmaz asidoz. Ek olarak, metformin varlığında derhal atılmalıdır hipoksemi, dehidrasyon veya sepsis ile ilişkili herhangi bir durum. Çünkü bozulmuş karaciğer fonksiyonu laktat temizleme yeteneğini önemli ölçüde sınırlayabilir klinik veya laboratuvar hastalarında metforminden genellikle kaçınılmalıdır hepatik hastalık kanıtı. Hastalar aşırıya karşı uyarılmalıdır alkolün etkilerini güçlendirdiği için metformin alırken alkol alımı laktat metabolizması üzerinde metformin hidroklorür. Ek olarak, metformin olmalıdır herhangi bir intravasküler radyokontrast çalışmasından önce ve için geçici olarak kesilir herhangi bir cerrahi prosedür.
Laktik asidozun başlangıcı genellikle ince ve sadece halsizlik gibi spesifik olmayan semptomlar eşlik eder miyaljiler, solunum sıkıntısı, artan uyku hali ve spesifik olmayan karın sıkıntısı. İlişkili hipotermi, hipotansiyon ve olabilir daha belirgin asidozlu dirençli bradyaritmiler. Hasta ve hastanın doktoru bu tür semptomların olası öneminin farkında olmalıdır ve hastaya derhal doktora bildirmesi talimatı verilmelidir meydana gelirler. Metformin geri çekilmelidir durum netleşene kadar. Serum elektrolitleri, ketonlar, kan şekeri ve belirtilirse, kan pH'ı, laktat seviyeleri ve hatta kan metformin seviyeleri olabilir faydalı olmak. Bir hasta herhangi bir doz metformin seviyesinde stabilize edildiğinde, tedavinin başlaması sırasında yaygın olan gastrointestinal semptomlar şunlardır uyuşturucuyla ilgili olma olasılığı düşüktür. Daha sonra gastrointestinal semptomların ortaya çıkması laktik asidoz veya diğer ciddi hastalıklardan kaynaklanabilir.
Açlık venöz plazma seviyeleri hastalarda normalin üst sınırının üstünde, ancak 5 mmol / L'den az laktat metformin almak mutlaka yaklaşmakta olan laktik asidozu göstermez ve olabilir kötü kontrol edilen diyabet gibi diğer mekanizmalar tarafından açıklanabilir veya obezite, kuvvetli fiziksel aktivite veya numune kullanımında teknik problemler .
Laktik asidoz olmalıdır metabolik asidozu olan herhangi bir diyabetik hastada kanıt bulunmadığından şüphelenilir ketoasidoz (ketonüri ve ketonemi).
Laktik asidoz bir tıbbi hastane ortamında tedavi edilmesi gereken acil durum. Laktikli bir hastada metformin alan asidoz, ilaç derhal kesilmelidir ve derhal genel destekleyici önlemler uygulamaya konmuştur. Çünkü metformin hidroklorür diyaliz edilebilir (iyi altında 170 mL / dk'ya kadar bir açıklık ile hemodinamik koşullar), düzeltmek için hızlı hemodiyaliz önerilir asidoz ve birikmiş metformini çıkarın. Bu tür bir yönetim genellikle sonuçlanır semptomların derhal tersine çevrilmesi ve iyileşme.
Pankreatit
Pazarlama sonrası var saksagliptin alan hastalarda akut pankreatit raporları. Başladıktan sonra KOMBIGLYZE XR hastalarında belirti ve semptomlar dikkatle izlenmelidir pankreatit. Pankreatitten şüpheleniliyorsa, KOMBIGLYZE XR derhal olmalıdır durdurulmalı ve uygun yönetim başlatılmalıdır. Bilinmiyor pankreatit öyküsü olan hastaların risk için yüksek olup olmadığı KOMBIGLYZE XR kullanırken pankreatit gelişimi .
Böbrek Fonksiyonunun Değerlendirilmesi
Metformin büyük ölçüde böbrek tarafından atılır ve metformin birikimi ve laktik riski asidoz, böbrek fonksiyon bozukluğu derecesi ile artar. Bu nedenle, KOMBIGLYZE XR, böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.
KOMBIGLYZE başlamadan önce XR ve daha sonra en az yılda bir kez böbrek fonksiyonu değerlendirilmeli ve normal olarak doğrulandı. Böbrek yetmezliği gelişimi olan hastalarda beklenen (ör., yaşlılar), böbrek fonksiyonu daha sık değerlendirilmelidir ve böbrek yetmezliği kanıtı varsa KOMBIGLYZE XR kesildi.
Bozulmuş Karaciğer Fonksiyonu
Metformin kullanımı olan hastalarda bozulmuş karaciğer fonksiyonu bazı laktik vakalarla ilişkilendirilmiştir asidoz. Bu nedenle, hepatik hastalarda KOMBIGLYZE XR önerilmez değer düşüklüğü.
B12 Vitamini Konsantrasyonları
Kontrollü klinik çalışmalarda 29 haftalık metforminin, daha önce normal olmayan seviyelere düşmesi klinik belirtileri olmayan normal serum B12 vitamini seviyeleri yaklaşık olarak gözlenmiştir Hastaların% 7'si. Muhtemelen B12'ye müdahale nedeniyle bu azalma Bununla birlikte, B12-intrinsik faktör kompleksinden emilim çok nadiren görülür anemi ile ilişkili ve hızla geri dönüşümlü olduğu görülüyor metformin veya B12 vitamini takviyesinin kesilmesi. Hematolojik parametrelerin ölçümü KOMBIGLYZE XR ve herhangi bir görünür hastada yıllık bazda tavsiye edilir anormallikler uygun şekilde araştırılmalı ve yönetilmelidir.
Bazı bireyler (ile olanlar yetersiz B12 vitamini veya kalsiyum alımı veya emilimi) gelişmeye yatkın görünmektedir subnormal B12 vitamini seviyeleri. Bu hastalarda, 2-3 yıllık aralıklarla rutin serum B12 vitamini ölçümleri yararlı olabilir.
Alkol alımı
Alkol etkiyi güçlendirir laktat metabolizması üzerinde metformin. Hastalar aşırıya karşı uyarılmalıdır KOMBIGLYZE XR alırken alkol alımı .
Cerrahi Prosedürler
KOMBIGLYZE XR kullanımı olmalıdır herhangi bir cerrahi prosedür için geçici olarak askıya alındı (küçük prosedürler hariç) sınırlı gıda ve sıvı alımı ile ilişkili) ve olmamalıdır hastanın oral alımı devam edene ve böbrek fonksiyonu devam edene kadar yeniden başladı normal olarak değerlendirildi.
Hastaların Klinik Durumunda Değişim Önceden Kontrollü Tip 2 Diyabet ile
Tip 2 diyabetli bir hasta daha önce laboratuvar geliştiren KOMBIGLYZE XR üzerinde iyi kontrol edilmişti anormallikler veya klinik hastalık (özellikle belirsiz ve kötü tanımlanmış hastalık) ketoasidoz veya laktik asidoz kanıtı için derhal değerlendirilmelidir. Değerlendirme serum elektrolitleri ve ketonları, kan şekerini ve varsa içermelidir kan pH'ı, laktat, piruvat ve metformin seviyeleri belirtilmiştir. Asidoz varsa her iki form da oluşur, KOMBIGLYZE XR derhal durdurulmalı ve diğeri durdurulmalıdır uygun düzeltici önlemler başlatıldı.
Eşzamanlı Hipoglisemi Sülfonilüre veya İnsülin Kullanımı
Saxagliptin
Saksagliptin kullanıldığında bir sülfonilüre veya insülin ile kombinasyon, neden olduğu bilinen ilaçlar hipoglisemi, doğrulanmış hipoglisemi insidansı bunun üzerinde artmıştır sülfonilüre veya insülin ile kombinasyon halinde kullanılan plasebo. Bu nedenle, daha düşük bir doz insülin sekresyonu veya kullanıldığında hipoglisemi riskini en aza indirmek için insülin gerekebilir KOMBIGLYZE XR ile kombinasyon .
Metformin hidroklorür
Hipoglisemi oluşmaz normal kullanım koşulları altında tek başına metformin alan hastalar olabilir kalori alımı yetersiz olduğunda, yorucu egzersiz olmadığında ortaya çıkar kalori takviyesi ile veya diğerleriyle birlikte kullanım sırasında telafi edilir glikoz düşürücü maddeler (sülfonilüreler ve insülin gibi) veya etanol. Yaşlı, zayıflamış veya yetersiz beslenmiş hastalar ve adrenal veya hasta hastalar hipofiz yetmezliği veya alkol zehirlenmesi özellikle hassastır hipoglisemik etkiler. Hipogliseminin yaşlılarda tanınması zor olabilir ve beta-adrenerjik bloke edici ilaçlar alan kişilerde.
Eşzamanlı İlaçlar Böbrek Fonksiyonunu veya Metformin İmhasını Etkilemek
Eşzamanlı ilaç (lar) böbrek fonksiyonlarını etkileyebilir veya önemli hemodinamik değişikliğe neden olabilir veya olabilir katyonik ilaçlar gibi metforminin düzenine müdahale eder renal tübüler sekresyon ile elimine edilmelidir dikkatli kullanılır.
İntravasküler ile Radyolojik Çalışmalar İyotlu Kontrast Malzemeler
İntravasküler kontrast çalışmaları iyotlu malzemelerle böbrek fonksiyonlarında akut değişikliğe yol açabilir ve metformin alan hastalarda laktik asidoz ile ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle, böyle bir çalışmanın planlandığı hastalarda KOMBIGLYZE XR yapılmalıdır prosedür sırasında veya öncesinde geçici olarak durdurulmalıdır ve prosedürden sonra 48 saat boyunca saklanır ve sadece sonra yeniden kullanılır böbrek fonksiyonu yeniden değerlendirildi ve normal bulundu.
Hipoksik durumlar
Kardiyovasküler çöküş (şok), akut konjestif kalp yetmezliği, akut miyokard enfarktüsü ve diğerleri hipoksemi ile karakterize edilen durumlar laktik asidoz ile ilişkilendirilmiştir ayrıca prerenal azotemiye neden olabilir. Bu tür olaylar hastalarda ortaya çıktığında KOMBIGLYZE XR tedavisi, ilaç derhal kesilmelidir.
Aşırı duyarlılık Reaksiyonları
Pazarlama sonrası var tedavi edilen hastalarda ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının raporları saksagliptin. Bu reaksiyonlar arasında anafilaksi, anjiyoödem ve eksfolyatif bulunur cilt koşulları. Bu reaksiyonların başlangıcı ilk 3 ay içinde meydana geldi saksagliptin ile tedaviye başlandıktan sonra, bazı raporlar ortaya çıkar ilk dozdan sonra. Ciddi bir aşırı duyarlılık reaksiyonundan şüpheleniliyorsa KOMBIGLYZE XR'yi durdurun, olayın diğer potansiyel nedenlerini değerlendirin ve diyabet için alternatif tedavi uygulamak.
A olan bir hastada dikkatli olun başka bir dipeptidil peptidaz-4 (DPP4) inhibitörüne anjiyoödem öyküsü çünkü bu tür hastaların anjiyoödeme yatkın olup olmayacağı bilinmemektedir KOMBIGLYZE XR ile .
Şiddetli ve Devre Dışı Bırakma Artralji
Pazarlama sonrası var DPP4 inhibitörleri alan hastalarda şiddetli ve devre dışı bırakan artralji raporları. İlaç tedavisinin başlamasından sonra semptomların başlama zamanı değişmiştir bir günden yıla. Hastalar kesildikten sonra semptomların düzelmesini yaşadılar ilaç. Bir hasta alt grubunda semptomların tekrarlaması görülmüştür aynı ilacı veya farklı bir DPP4 inhibitörünü yeniden başlatırken. DPP4'ü düşünün şiddetli eklem ağrısı için olası bir neden olarak inhibitörler ve eğer ilacı bırakın uygun.
Makrovasküler Sonuçlar
Klinik yoktu makrovasküler risk azaltımına ilişkin kesin kanıtlar oluşturan çalışmalar KOMBIGLYZE XR veya başka bir antidiyabetik ilaç.
Hasta Danışmanlığı Bilgileri
Görmek FDA onaylı hasta etiketlemesi (İlaç Kılavuzu).
İlaç Kılavuzu
Sağlık hizmeti sağlayıcıları hastalarına talimat vermelidir KOMBIGLYZE XR tedavisine başlamadan önce İlaç Kılavuzunu okuyun ve tekrar okuyun reçete her yenilendiğinde. Hastalara talimat verilmelidir olağandışı bir semptom geliştirip geliştirmediklerini veya varsa sağlık uzmanlarını bilgilendirin mevcut semptom devam eder veya kötüleşir.
Hastalar potansiyel riskler hakkında bilgilendirilmeli ve KOMBIGLYZE XR ve alternatif tedavi yöntemlerinin faydaları. Hastalar yapmalıdır ayrıca diyet talimatlarına uymanın önemi hakkında da bilgilendirilmelidir düzenli fiziksel aktivite, periyodik kan şekeri izleme ve A1C testi, hipoglisemi ve hipergliseminin tanınması ve yönetimi ve değerlendirilmesi diyabet komplikasyonları. Ateş, travma, enfeksiyon gibi stres dönemlerinde veya cerrahi, ilaç gereksinimleri değişebilir ve hastalara tavsiye edilmelidir derhal tıbbi yardım almak.
Laktik Asidoz
Metformine bağlı laktik asidoz riskleri bileşen, semptomları ve gelişimine yatkın koşullar gibi Uyarılar ve Önlemler'de (5.1) belirtilen hastalara açıklanmalıdır. Hastalara KOMBIGLYZE XR'yi derhal bırakmaları ve bırakmaları tavsiye edilmelidir açıklanamayan hiperventilasyon varsa derhal sağlık uzmanlarına bildirin kas ağrısı, halsizlik, olağandışı uyku hali, baş dönmesi, yavaş veya düzensiz kalp atışı soğuk hissetme hissi (özellikle ekstremitelerde) veya başka bir spesifik olmayan belirtiler oluşur. Gastrointestinal semptomlar, başlatılması sırasında yaygındır metformin tedavisi ve KOMBIGLYZE XR tedavisinin başlatılması sırasında ortaya çıkabilir; ancak, açıklanamayan hastalar gelişirse doktorlarına danışmalıdır belirtileri. Stabilizasyondan sonra ortaya çıkan gastrointestinal semptomlar olmasına rağmen ilaca bağlı olma olasılığı düşük, böyle bir semptom oluşumu değerlendirilmelidir laktik asidoz veya diğer ciddi hastalıklardan kaynaklanıp kaynaklanmayacağını belirlemek.
Hastalara aşırı alkole karşı danışmanlık yapılmalıdır KOMBIGLYZE XR alırken alım .
Hastalar önemi hakkında bilgilendirilmelidir alırken böbrek fonksiyonlarının ve hematolojik parametrelerin düzenli olarak test edilmesi KOMBIGLYZE XR ile tedavi .
Pankreatit
Hastalar akut pankreatitin olduğu konusunda bilgilendirilmelidir pazarlama sonrası saksagliptin kullanımı sırasında bildirilmiştir. Başlamadan önce KOMBIGLYZE XR, hastalar için diğer risk faktörleri hakkında sorgulanmalıdır pankreatit, alkolizm, safra taşı veya benzeri bir pankreatit hipertrigliseridemi. Hastalar ayrıca kalıcı şiddetli olduğu konusunda bilgilendirilmelidir karın ağrısı, bazen arkaya yayılan, olabilir veya olmayabilir kusma eşliğinde, akut pankreatitin belirgin belirtisidir. Hastalara KOMBIGLYZE XR'yi derhal bırakmaları ve temas etmeleri talimatı verilmelidir kalıcı şiddetli karın ağrısı meydana gelirse doktorları.
Hipoglisemi
Hastalar insidansı konusunda bilgilendirilmelidir bir insüline KOMBIGLYZE XR eklendiğinde hipoglisemi artabilir secretagog (ör., sülfonilüre) veya insülin.
Aşırı duyarlılık Reaksiyonları
Hastalar ciddi alerjik olduğu konusunda bilgilendirilmelidir anjiyoödem, anafilaksi ve eksfolyatif gibi (aşırı duyarlılık) reaksiyonlar cilt koşulları, pazarlama sonrası saksagliptin kullanımı sırasında bildirilmiştir. Eğer bu alerjik reaksiyonların belirtileri (döküntü, cilt dökülmesi veya soyulması gibi) ürtiker, cildin şişmesi veya yüzün, dudakların, dilin şişmesi ve nefes almada veya yutmada zorluklara neden olabilecek boğaz), hastalar KOMBIGLYZE XR almayı bırakmalı ve derhal tıbbi yardım almalıdır.
Artralji Şiddetli ve Devre Dışı Bırakma
Hastalara şiddetli ve sakatlayıcı eklem ağrısının olabileceğini bildirin bu ilaç sınıfı ile ortaya çıkar. Semptomların başlama zamanı değişebilir bir günden yıla. Şiddetli eklem ağrısı varsa hastalara tıbbi yardım almalarını söyleyin oluşur.
Yönetim Talimatları
Hastalar KOMBIGLYZE XR'nin olması gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir bütün yuttu ve ezilmedi veya çiğnenmedi ve aktif olmayan bileşenler dışkıda bazen benzeyen yumuşak bir kütle olarak elimine edilebilir orijinal tablet.
Kaçırılan Doz
Hastalar bir doz kaçırırlarsa bilgilendirilmelidir KOMBIGLYZE XR, aksi belirtilmedikçe bir sonraki dozu reçete edildiği gibi almalıdırlar sağlık hizmeti sağlayıcıları tarafından talimat verildi. Hastalara yapmamaları talimatı verilmelidir ertesi gün ekstra bir doz alın.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu
Karsinogenez
KOMBIGLYZE XR
KOMBIGLYZE XR ile hiçbir hayvan çalışması yapılmamıştır karsinogenez, mutajenez veya doğurganlık bozukluğunu değerlendirmek. aşağıdaki veriler saksagliptin ve ile yapılan çalışmalardaki bulgulara dayanmaktadır metformin ayrı ayrı.
Saxagliptin
Saxagliptin her iki farede de tümör indüklemedi (50, 250 ve 600 mg / kg) veya en yüksek dozlarda sıçanlar (25, 75, 150 ve 300 mg / kg) değerlendirdi. Farelerde değerlendirilen en yüksek dozlar yaklaşık olarak eşdeğerdi 5 MRHD'de insan maruziyetinin 870 (erkek) ve 1165 (kadın) katı mg / gün. Sıçanlarda maruziyet yaklaşık 355 (erkek) ve 2217 (kadın) idi MRHD çarpı .
Metformin Hidroklorür
Uzun süreli karsinojenite çalışmaları yapılmıştır sıçanlar (104 haftalık doz süresi) ve fareler (91 haftalık doz süresi) sırasıyla 900 mg / kg / gün ve 1500 mg / kg / gün'e kadar olan dozlar. Bunlar dozlar, önerilen maksimum insan günlük dozunun yaklaşık 4 katıdır vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına göre 2000 mg. Kanıt yok erkek veya dişi farelerde metformin ile kanserojenlik bulundu. Benzer şekilde, erkeklerde metformin ile tümörjenik bir potansiyel gözlenmemiştir fareler. Bununla birlikte, iyi huylu stromal uterus insidansında artış olmuştur 900 mg / kg / gün ile tedavi edilen dişi sıçanlarda polipler.
Mutajenez
Saxagliptin
Saxagliptin, veya ile mutajenik veya klastojenik değildi metabolik aktivasyon olmadan bir in vitro Ames bakteri tahlili, bir in vitro primer insan lenfositlerinde sitogenetik test, an in vivo oral mikronükleus sıçanlarda test, bir in vivo sıçanlarda oral DNA onarım çalışması ve bir oral in vivo/içinde sıçan periferik kan lenfositlerinde vitro sitogenetik çalışması. Aktif metabolit bir mutajenik değildi in vitro Ames bakteriyel testi.
Metformin Hidroklorür
Mutajenik bir potansiyele dair bir kanıt yoktu metformin aşağıda in vitro testler: Ames testi (S. typhimurium), gen mutasyon testi (fare lenfoma hücreleri) veya kromozomal anormallik testi (insan lenfositler). Sonuçlar in vivo fare mikronükleus testi de yapıldı olumsuz.
Doğurganlığın Bozukluğu
Saxagliptin
Sıçan doğurganlık çalışmasında erkekler oral ile tedavi edildi çiftleşmeden önce, çiftleşme sırasında ve planlanana kadar 2 hafta boyunca gavaj dozları sonlandırma (toplamda yaklaşık 4 hafta) ve dişiler oral ile tedavi edildi gebelik günü 7 ile çiftleşmeden önce 2 hafta boyunca gavaj dozları. Olumsuz etki yok doğurganlık hakkında yaklaşık 603 (erkek) ve 776 maruziyetlerinde gözlenmiştir (dişiler) MRHD'nin katları. Maternal toksisiteyi de ortaya çıkaran daha yüksek dozlar artan fetal rezorpsiyonlar (MHD'nin yaklaşık 2069 ve 6138 katı). Östrojen döngüsü, doğurganlık, yumurtlama ve implantasyon üzerinde ek etkiler MRHD'nin yaklaşık 6138 katında gözlenmiştir
Metformin Hidroklorür
Erkek veya dişi sıçanların doğurganlığı bundan etkilenmemiştir 600 mg / kg / gün'e kadar olan dozlarda uygulandığında metformin vücuda göre önerilen maksimum insan günlük dozunun yaklaşık 3 katı yüzey alanı karşılaştırmaları.
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Gebelik
Gebelik Kategorisi B
Yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur KOMBIGLYZE XR veya bireysel bileşenleri olan hamile kadınlar. Çünkü hayvan üreme çalışmaları her zaman insan tepkisini öngörmez, KOMBIGLYZE XR, diğer antidiyabetik ilaçlar gibi, sadece hamilelik sırasında kullanılmalıdır açıkça gerekirse.
Saksagliptin ve metforminin birlikte uygulanması organogenez döneminde hamile sıçanlar ve tavşanlar da değildi her iki türde de embriyoletal veya teratojenik, verilen dozlarda test edildiğinde önerilen maksimum insanın 100 ve 10 katına kadar sistemik maruziyetler (EAA) sıçanlarda sırasıyla dozlar (MRHD; saksagliptin 5 mg ve metformin 2000 mg); ve tavşanlarda MRHD'lerin 249 ve 1.1 katı. Sıçanlarda, küçük gelişimsel toksisite, dalgalı kaburga insidansının artmasıyla sınırlıydı; ilişkili maternal toksisite,% 11 ila% 17 arasında kilo düşüşleri ile sınırlıydı çalışmanın seyri ve anne gıda tüketimindeki ilgili azalmalar. İçinde tavşanlar, birlikte uygulama annelerin bir alt kümesinde zayıf tolere edilmiştir (12 30) ölüm, moribundite veya kürtajla sonuçlanır. Ancak, hayatta kalanlar arasında değerlendirilebilir çöpleri olan anneler, anne toksisitesi marjinal ile sınırlıydı gebelik günleri boyunca vücut ağırlığında azalma 21 ila 29; ve bu altlıklardaki ilişkili gelişimsel toksisite fetal vücutla sınırlıydı % 7'lik ağırlık düşüşleri ve düşük kemikleşme insidansı fetal hyoid.
Saxagliptin
Saxagliptin, uygulandığında test edilen herhangi bir dozda teratojenik değildi organogenez dönemlerinde hamile sıçanlara ve tavşanlara. Eksik sıçanlarda bir gelişimsel gecikme biçimi olan pelvisin kemikleşmesi meydana geldi 240 mg / kg veya insanın maruz kalmasının yaklaşık 1503 ve 66 katı bir doz saksagliptin ve aktif metabolit, sırasıyla 5 mg MRHD'de. Maternal toksisite ve azalmış fetal vücut ağırlıkları 7986 ve 328'de gözlenmiştir saksagliptin ve aktif metabolit için MRHD'de insan maruziyetinin katları sırasıyla. Tavşanlarda küçük iskelet varyasyonları annede meydana geldi 200 mg / kg veya MRHD'nin yaklaşık 1432 ve 992 katı toksik doz
Dişi sıçanlara gebelikten uygulanan saxagliptin 6. gün ila emzirme günü 20, erkek ve kadınlarda vücut ağırlıklarının azalmasına neden oldu sadece maternal olarak toksik dozlarda yavrular (maruziyetler ≥ 1629 ve 53 kez) saksagliptin ve MRHD'deki aktif metaboliti). İşlevsel veya davranışsal değil herhangi bir yerde saksagliptin uygulanan sıçanların yavrularında toksisite gözlenmiştir doz.
Saxagliptin, plasentayı fetüse geçer hamile sıçanlarda dozlama.
Metformin Hidroklorür
Metformin, sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik değildi 600 mg / kg / güne kadar dozlar. Bu yaklaşık 2 ve 6 kez maruz kalmayı temsil eder vücut yüzey alanına göre önerilen maksimum insan günlük dozu 2000 mg sırasıyla sıçan ve tavşan karşılaştırmaları. Fetal tayini konsantrasyonlar metformine kısmi bir plasenta bariyeri gösterdi.
Hemşirelik Anneler
Emziren hayvanlarla ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır KOMBIGLYZE XR'nin birleşik bileşenleri. İle yapılan çalışmalarda hem saksagliptin hem de metformin gibi ayrı bileşenler sütte salgılanır emziren sıçanların. Saksagliptin veya metforminin olup olmadığı bilinmemektedir anne sütünde salgılandı. İnsan sütünde birçok ilaç salgılandığından dikkatli olun emziren bir kadına KOMBIGLYZE XR uygulandığında kullanılmalıdır.
Pediatrik Kullanım
Pediatrikte KOMBIGLYZE XR'nin güvenliği ve etkinliği 18 yaşın altındaki hastalar kurulmamıştır. Ayrıca, çalışmalar pediyatrik hastalarda KOMBIGLYZE XR'nin farmakokinetiğini karakterize etmek gerçekleştirilmedi.
Geriatrik Kullanım
KOMBIGLYZE XR
Yaşlı hastaların böbrek azalması daha olasıdır işlevi. Çünkü böbrek hastalarında metformin kontrendikedir bozukluğu, yaşlılarda böbrek fonksiyonlarını dikkatle izleyin ve KOMBIGLYZE kullanın Yaş arttıkça XR dikkatli olun.
Saxagliptin
Altı, çift kör, kontrollü klinik güvenlik ve 4148 randomize hastanın 634'ü (% 15.3) saksagliptinin etkinlik denemeleri 65 yaş ve üstü ve 59 (% 1.4) hasta 75 yaş ve üzerindeydi. Hayır hastalar arasında genel güvenlik veya etkinlik farklılıkları gözlenmiştir ≥ 65 yaş ve genç hastalar. Bu klinik deneyim iken yaşlılar ve gençler arasındaki yanıtlarda farklılıklar tespit etmemiştir hastalar, bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez.
Metformin Hidroklorür
Metforminin kontrollü klinik çalışmaları dahil edilmemiştir yanıt verip vermediklerini belirlemek için yeterli sayıda yaşlı hasta bildirilen diğer klinik deneyimlere rağmen, genç hastalardan farklı yaşlılar ve gençler arasındaki yanıtlarda farklılıklar tespit etmemiştir hastalar. Metforminin böbrek tarafından önemli ölçüde atıldığı bilinmektedir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda metformin ile laktik asidoz riski daha yüksek olduğundan, KOMBIGLYZE XR olmalıdır sadece normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda kullanılır. İlk ve metforminin idame dozu, hastalarda konservatif olmalıdır bunda böbrek fonksiyonlarında azalma potansiyeli nedeniyle ileri yaş nüfus. Herhangi bir doz ayarlaması, dikkatli bir değerlendirmeye dayanmalıdır böbrek fonksiyonu.
YAN ETKİLER
Klinik Araştırmalar Deneyimi
Çünkü klinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında gerçekleştirilen advers reaksiyon oranları gözlenir bir ilacın klinik denemeleri, ilaçtaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz başka bir ilacın klinik denemeleri ve gözlemlenen oranları yansıtmayabilir uygulama.
İle Olumsuz Tepkiler Monoterapi ve Eklenti Kombinasyon Tedavisi ile
Metformin Hidroklorür
Plasebo kontrollü metformin uzun süreli salım, ishal ve bulantı / kusma monoterapi çalışmaları metformin ile tedavi edilen hastaların>% 5'inde ve daha yaygın olarak bildirilmiştir plasebo ile tedavi edilen hastalar (% 9.6'ya karşı ishal için% 2.6 ve% 6.5'e karşı% 1.5 mide bulantısı / kusma için). İshal, çalışma ilaçlarının kesilmesine yol açtı Metformin ile tedavi edilen hastaların% 0.6'sı uzun süreli salım.
Saxagliptin
İki plasebo kontrollü 24 haftalık monoterapi çalışmaları, hastalar saksagliptin ile tedavi edildi Günde 2.5 mg, günde 5 mg saksagliptin ve plasebo. Üç 24 hafta plasebo kontrollü, eklenti kombinasyon tedavisi çalışmaları da yapıldı: bir metformin derhal serbest bırakılmış, biri tiazolidindion (pioglitazon veya rosiglitazon) ve biri gliburidli. Bu üç çalışmada hastalar vardı günde 2.5 mg saksagliptin, 5 mg saksagliptin ile ek tedaviye randomize edilmiştir günlük veya plasebo.
10 mg'lık bir saksagliptin tedavisi kol, monoterapi çalışmalarından birine ve eklenti kombinasyonuna dahil edildi metformin ile derhal serbest bırakma. 10 mg saksagliptin dozu bir değildir onaylanmış dozaj.
Önceden belirlenmiş bir havuzda ikisinden 24 haftalık verilerin (glisemik kurtarmaya bakılmaksızın) analizi monoterapi çalışmaları, metformin derhal serbest bırakma denemesine eklenti, eklenti tiazolidindion (TZD) denemesine ve gliburid denemesine eklenti, saksagliptin ile tedavi edilen hastalarda advers olayların genel insidansı 2.5 mg ve 5 mg saksagliptin plaseboya benziyordu (% 72 ve% 72.2'ye karşılık% 70.6) sırasıyla). Olumsuz olaylara bağlı tedavinin kesilmesi% 2.2'de meydana gelmiştir 2.5 mg saksagliptin, 5 mg saksagliptin alan hastaların% 3.3'ü ve% 1.8'i ve plasebo. En yaygın advers olaylar (en az 2 olarak rapor edilir 2.5 mg saksagliptin ile tedavi edilen hastalar veya en az 2 hasta tedavi edildi saksagliptin 5 mg) tedavinin erken kesilmesi ile ilişkili lenfopeni (sırasıyla% 0.1 ve% 0.5'e karşı), döküntü (% 0.2 ve% 0.3'e karşı % 0.3), kan kreatinin arttı (% 0.3'e karşı% 0 ve% 0) ve kan kreatini fosfokinaz arttı (% 0'a karşı% 0.1 ve% 0.2). Olumsuz reaksiyonlar bu havuzlanmış analiz rapor edilmiştir (araştırmacı değerlendirmesine bakılmaksızın) nedensellik) 5 mg saksagliptin ile tedavi edilen hastaların%% 5'inde ve daha fazlasında plasebo ile tedavi edilen hastalara göre yaygın olarak Tablo 1'de gösterilmektedir.
Tablo 1: Olumsuz Reaksiyonlar
Plasebo Kontrollü Çalışmalarda * Tedavi Edilen Hastaların ≥% 5'inde bildirilmiştir
Plasebo ile Tedavi Edilen Hastalara göre 5 mg ve Daha Yaygın Saxagliptin
Hasta sayısı (%) | ||
Saxagliptin 5 mg N = 882 |
Plasebo N = 799 |
|
Üst solunum yolu enfeksiyonu | 68 (7.7) | 61 (7.6) |
İdrar yolu enfeksiyonu | 60 (6.8) | 49 (6.1) |
Baş ağrısı | 57 (6.5) | 47 (5.9) |
* 5 plasebo kontrollü denemeler iki monoterapi denemesini ve bir eklenti kombinasyon terapisi denemesini içerir aşağıdakilerin her biri ile: metformin, tiazolidindion veya gliburid. Tablo glisemik kurtarmaya bakılmaksızın 24 haftalık verileri gösterir. |
Tedavi edilen hastalarda 2.5 mg saksagliptin, baş ağrısı (% 6.5) a'da bildirilen tek advers reaksiyondu oranı plasebo ile tedavi edilen hastalara göre% 5 ve daha yaygın.
Bu havuzlanmış analizde tedavi edilen hastaların ≥% 2'sinde bildirilen advers reaksiyonlar saksagliptin 2.5 mg veya saksagliptin 5 mg ve ≥% 1 daha sık karşılaştırılır plaseboya dahil: sinüzit (sırasıyla% 2.9 ve% 2.6'ya karşılık% 2.6) karın ağrısı (% 0.5'e karşı% 2.4 ve% 1.7), gastroenterit (% 1.9 ve% 2.3) % 0.9'a karşı) ve kusma (% 1.3'e karşı% 2.2 ve% 2.3).
Kırılma insidans oranı saksagliptin için sırasıyla 100 hasta yılı başına 1.0 ve 0.6 idi (havuzlanmış 2.5 mg, 5 mg ve 10 mg) ve plasebo analizi. 10 mg saksagliptin dozu onaylanmış bir dozaj değildir. Hastalarda kırık olaylarının insidans oranı saksagliptin alan zamanla artmadı. Nedensellik olmadı yerleşik ve klinik olmayan çalışmalar, olumsuz etkileri göstermemiştir kemik üzerinde saksagliptin.
Trombositopeni olayı idiyopatik trombositopenik purpura tanısı ile tutarlıydı klinik programda gözlenir. Bu olayın saksagliptin ile ilişkisi bilinmiyor.
İle Olumsuz Tepkiler İnsülin ile Eşzamanlı Kullanım
İnsülin denemesine ek olarak , olumsuz olayların insidansı dahil ciddi advers olaylar ve advers olaylara bağlı kesmeler benzerdi doğrulanmış hipoglisemi hariç saksagliptin ve plasebo arasında.
İlişkili Olumsuz Reaksiyonlar Saxagliptin ile Metformin Anında Salınım ile birlikte Tip 2 Diyabetli Tedavi-Naive Hastaları
Tablo 2 olumsuz olanı göstermektedir bildirilen reaksiyonlar (araştırmacının nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın) 24 Haftada ek olarak aktif kontrollü olarak katılan hastaların% 5'i tedavi naif hastalarda birlikte uygulanan saksagliptin ve metforminin denenmesi.
Tablo 2: Birlikte uygulanması
Tedavisi Olan Hastalarda Saksagliptin ve Metformin Derhal Salınımı:
Kombinasyonla Tedavi Edilen Hastaların ≥% 5'inde bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar
Saxagliptin 5 mg Plus Metformin Derhal Salınımı (ve Daha Yaygın olarak) tedavisi
Metformin Anında Serbest Bırakma ile Tedavi Edilen Hastalara göre)
Hasta sayısı (%) | ||
Saxagliptin 5 mg + Metformin * N = 320 |
Plasebo + Metformin * N = 328 |
|
Baş ağrısı | 24 (7.5) | 17 (5.2) |
Nazofarenjit | 22 (6.9) | 13 (4.0) |
* Metformin derhal serbest bırakılır günde 500 mg'lık bir başlangıç dozunda başlatılmış ve maksimum değere kadar titre edilmiştir günde 2000 mg. |
İle tedavi edilen hastalarda saksagliptin ve metformin kombinasyonu metformin ani salım tedavisine veya benzeri bir şekilde saksagliptin eklentisi naif hastalarda birlikte uygulama, ishal sadece idi gastrointestinal ilişkili olay, herhangi birinde ≥% 5 insidans ile meydana geldi her iki çalışmada da tedavi grubu. Metformine saksagliptin eklentisinde derhal serbest bırakma denemesinde ishal insidansı% 9.9,% 5.8 ve% 11.2 idi saksagliptin sırasıyla 2.5 mg, 5 mg ve plasebo grupları. Ne zaman saksagliptin ve metformin derhal salınımı tedaviye-naif olarak birlikte uygulandı hastalar, 5 mg + saksagliptinde ishal insidansı% 6.9 idi metformin hemen salım grubu ve plasebo + metforminde% 7.3 derhal serbest bırakma grubu.
Hipoglisemi
Saksagliptin klinikte denemeler, hipogliseminin advers reaksiyonları tüm raporlarına dayanmaktadır hipoglisemi. Eşzamanlı bir glikoz ölçümü gerekli değildi veya normaldi bazı hastalarda. Bu nedenle, bunu kesin olarak belirlemek mümkün değildir tüm bu raporlar gerçek hipoglisemiyi yansıtır.
Bildirilen insidans 2.5 mg saksagliptin için hipoglisemi ve plasebo ile 5 mg saksagliptin monoterapi sırasıyla% 4.1'e karşı% 4 ve% 5.6 idi. Eklentide metformin derhal serbest bırakma çalışması, bildirilen hipoglisemi insidansı idi % 7.8 saksagliptin 2.5 mg,% 5.8 saksagliptin 5 mg ve% 5 plasebo ile. Saksagliptin ve metformin derhal serbest bırakılması birlikte uygulandığında tedavi naif hastalarda bildirilen hipoglisemi insidansı% 3.4 idi 5 mg + metformin derhal salınan ve% 4 in saksagliptin verilen hastalar plasebo + metformin verilen hastalar derhal serbest bırakılır.
Aktif kontrollü çalışmada 5 mg saksagliptin ile eklenti tedavisinin hastalarda glipizide karşılaştırılması sadece metformin üzerinde yetersiz kontrol edilen, bildirilen hipoglisemi insidansı 5 mg saksagliptin ile% 3 (13 hastada 19 olay),% 36.3 (750) idi 156 hastada olaylar) glipizid ile. Semptomatik hipoglisemi doğrulandı (eşlik eden parmak çubuğu kan şekeri ≤ 50 mg / dL) hiçbiri bildirilmemiştir saksagliptin ile tedavi edilen hastaların ve glipizid ile tedavi edilen 35 hastanın (% 8.1) (p <0.0001).
Saksagliptin eklentisinde insülin denemesinde, bildirilen hipogliseminin genel insidansı% 18.4 idi plasebo için 5 mg ve% 19.9 saksagliptin. Bununla birlikte, insidans doğrulandı semptomatik hipoglisemi (eşlik eden parmak çubuğu kan şekeri ≤ 50 mg / dL), plaseboya (% 3.3) karşı 5 mg (% 5.3) saksagliptin ile daha yüksekti. Arasında metformin ile kombinasyon halinde insülin kullanan hastalar, insidansı teyit semptomatik hipoglisemi% 4.8, saksagliptin ile% 1.9 idi plasebo.
Saksagliptin eklentisinde metformin artı sülfonilüre çalışması, bildirilen genel insidans hipoglisemi, 5 mg saksagliptin için% 10.1 ve plasebo için% 6.3 idi. Onaylandı saksagliptin ile tedavi edilen hastaların% 1.6'sında ve içinde hipoglisemi bildirilmiştir plasebo ile tedavi edilen hastaların hiçbiri.
Aşırı duyarlılık Reaksiyonları
Saxagliptin
Aşırı duyarlılık ile ilgili 5-çalışma havuzlu analizde ürtiker ve yüz ödemi gibi olaylar 24. hafta, alınan hastaların% 1.5,% 1.5 ve% 0.4'ünde bildirilmiştir saksagliptin 2.5 mg, saksagliptin 5 mg ve plasebo. Bunların hiçbiri saksagliptin alan hastalarda meydana gelen olaylar hastaneye yatmayı gerektiriyordu araştırmacılar tarafından hayatı tehdit edici olarak bildirildi. Bir saksagliptin ile tedavi edildi Bu havuzlanmış analizdeki hasta genel ürtiker ve yüz ödemi.
Enfeksiyonlar
Saxagliptin
Kör olmayan, kontrollü bugüne kadar saksagliptin için klinik araştırma veritabanı, 6 (% 0.12) olmuştur 4959 saksagliptin ile tedavi edilen hastalar arasında tüberküloz raporları (1.1 başına 1000 hasta yılı) 2868 arasında tüberküloz raporuna kıyasla karşılaştırıcı ile tedavi edilen hastalar. Bu altı vakanın ikisi ile doğrulandı laboratuvar testi. Geri kalan davaların sınırlı bilgisi vardı ya da vardı olası tüberküloz tanısı. Altı vakanın hiçbiri Amerika Birleşik Devletleri veya Batı Avrupa'da. Bir hasta Kanada'da bir olgu meydana geldi aslen Endonezya'yı ziyaret eden Endonezya'dan. Süresi tüberküloz raporuna kadar saksagliptin ile tedavi 144 ila 929 arasında değişmektedir günler. Tedavi sonrası lenfosit sayıları sürekli olarak referans dahilindeydi dört vaka için aralık. Bir hasta başlamadan önce lenfopeni geçirdi saksagliptin tedavisi boyunca stabil kalan saksagliptin. Final hastanın yaklaşık dört ayın altında izole lenfosit sayısı normalin altındaydı tüberküloz raporundan önce. Spontane bir rapor olmamıştır saksagliptin kullanımı ile ilişkili tüberküloz. Nedensellik olmadı kurulmuş ve bugüne kadar çok az vaka olup olmadığını belirlemek için tüberküloz saksagliptin kullanımı ile ilişkilidir.
Bir vaka vardı kör olmayan, kontrollü klinik çalışmada potansiyel fırsatçı enfeksiyon şüpheli gelişen saksagliptin ile tedavi edilen bir hastada bugüne kadar veritabanı yaklaşık 600 günlük saksagliptin sonrası gıda kaynaklı ölümcül salmonella sepsis terapi. Fırsatçı enfeksiyonların kendiliğinden bir raporu olmamıştır saksagliptin kullanımı ile ilişkili.
Hayati İşaretler
Saxagliptin
Yaşamsal belirtilerde klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmamıştır tek başına veya kombinasyon halinde saksagliptin ile tedavi edilen hastalarda gözlenir metformin.
Laboratuvar Testleri
Mutlak Lenfosit Sayısı
Saxagliptin
Mutlakta doza bağlı ortalama bir azalma vardı saksagliptin ile lenfosit sayısı gözlenir. Bir taban çizgisinden mutlak anlamına gelir yaklaşık 2200 hücre / mikroL lenfosit sayısı, ortalama düşüş 5 mg ve 10 mg saksagliptin ile yaklaşık 100 ve 120 hücre / mikroL, sırasıyla, havuzda 24 haftada plaseboya göre gözlenmiştir plasebo kontrollü beş klinik çalışmanın analizi. Benzer etkiler vardı 5 mg saksagliptin ve metformin birlikte uygulandığında gözlenir plasebo ve metformine kıyasla tedavi naif hastalar. Hayır vardı plaseboya göre 2.5 mg saksagliptin için gözlenen fark. Oran lenfosit sayısı ≤ 750 olduğu bildirilen hastaların 2.5 mg, 5 mg, 10 saksagliptinde hücreler / mikroL% 0.5,% 1.5,% 1.4 ve% 0.4 idi mg ve plasebo grupları. Çoğu hastada nüks değildi bazı hastalarda olmasına rağmen tekrar tekrar saksagliptine maruz kalma ile gözlenmiştir yeniden başlamaya neden olan yeniden mücadele üzerine tekrarlayan düşüşler saksagliptin. Lenfosit sayısındaki düşüşler ile ilişkili değildi klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar. 10 mg saksagliptin dozu bir değildir onaylanmış dozaj.
Lenfositte bu azalmanın klinik önemi plaseboya göre sayı bilinmemektedir. Klinik olarak belirtildiğinde, olduğu gibi olağandışı veya uzun süreli enfeksiyon ayarları, lenfosit sayısı olmalıdır ölçülü. Saksagliptinin lenfosit üzerindeki etkisi olan hastalarda önemlidir lenfosit anormallikleri (ör., insan immün yetmezlik virüsü) bilinmemektedir.
B12 Vitamini Konsantrasyonları
Metformin Hidroklorür
Metformin serum B12 vitamini konsantrasyonlarını düşürebilir. Hematolojik parametrelerin yıllık bazda ölçülmesi tavsiye edilir KOMBIGLYZE XR ve görünür anormallikler uygun olmalıdır araştırıldı ve yönetildi.
Pazarlama Sonrası Deneyim
Sırasında ilave advers reaksiyonlar tespit edilmiştir saksagliptinin onay sonrası kullanımı. Çünkü bu reaksiyonlar rapor edilir belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak, genellikle mümkün değildir sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaçla nedensel bir ilişki kurmak maruz kalma.
- Anafilaksi dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları anjiyoödem ve eksfolyatif cilt koşulları.
- Akut pankreatit.
- Şiddetli ve devre dışı bırakan artralji.
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ
CYP3A4 / 5 Enzimlerinin Güçlü İnhibitörleri
Saxagliptin
Ketokonazol saksagliptini önemli ölçüde arttırdı maruz kalma. Saksagliptinin plazma konsantrasyonlarında benzer önemli artışlar diğer güçlü CYP3A4 / 5 inhibitörleri ile beklenir (ör., atazanavir, klaritromisin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir ve telitromisin). Saksagliptin dozu ile sınırlı olmalıdır Güçlü bir CYP3A4 / 5 inhibitörü ile birlikte uygulandığında 2.5 mg.
Katyonik İlaçlar
Metformin Hidroklorür
Katyonik ilaçlar (ör., amilorid, digoksin, morfin, prokainamid, kinidin, kinin, ranitidin, triamteren, trimetoprim veya vankomisin) teorik olarak renal tübüler sekresyon ile elimine edilir yaygın böbrek için rekabet ederek metformin ile etkileşim potansiyeli boru şeklindeki taşıma sistemleri. Metformin ve oral arasındaki bu etkileşim sağlıklı gönüllülerde simetidin gözlenmiştir. Her ne kadar bu tür etkileşimler teorik kalır (simetidin hariç), dikkatli hasta izleme ve doz KOMBIGLYZE XR ve / veya müdahale eden ilacın ayarlanması önerilir proksimal yoluyla atılan katyonik ilaçlar alan hastalar renal tübüler sekresyon sistemi.
Diğer İlaçlarla Kullanın
Metformin Hidroklorür
Bazı ilaçlar hiperglisemiye yatkın olabilir ve olabilir glisemik kontrol kaybına yol açar. Bu ilaçlar tiazidleri ve diğer diüretikler, kortikosteroidler, fenotiyazinler, tiroid ürünleri, östrojenler, oral kontraseptifler, fenitoin, nikotinik asit, sempatomimetik, kalsiyum kanal blokerleri ve izoniazid. Bu tür ilaçlar bir hastaya uygulandığında KOMBIGLYZE XR alan hasta kaybı nedeniyle yakından gözlemlenmelidir glisemik kontrol. Bu tür ilaçlar alan bir hastadan çekildiğinde KOMBIGLYZE XR, hasta hipoglisemi açısından yakından izlenmelidir.
Gebelik Kategorisi B
Yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur KOMBIGLYZE XR veya bireysel bileşenleri olan hamile kadınlar. Çünkü hayvan üreme çalışmaları her zaman insan tepkisini öngörmez, KOMBIGLYZE XR, diğer antidiyabetik ilaçlar gibi, sadece hamilelik sırasında kullanılmalıdır açıkça gerekirse.
Saksagliptin ve metforminin birlikte uygulanması organogenez döneminde hamile sıçanlar ve tavşanlar da değildi her iki türde de embriyoletal veya teratojenik, verilen dozlarda test edildiğinde önerilen maksimum insanın 100 ve 10 katına kadar sistemik maruziyetler (EAA) sıçanlarda sırasıyla dozlar (MRHD; saksagliptin 5 mg ve metformin 2000 mg); ve tavşanlarda MRHD'lerin 249 ve 1.1 katı. Sıçanlarda, küçük gelişimsel toksisite, dalgalı kaburga insidansının artmasıyla sınırlıydı; ilişkili maternal toksisite,% 11 ila% 17 arasında kilo düşüşleri ile sınırlıydı çalışmanın seyri ve anne gıda tüketimindeki ilgili azalmalar. İçinde tavşanlar, birlikte uygulama annelerin bir alt kümesinde zayıf tolere edilmiştir (12 30) ölüm, moribundite veya kürtajla sonuçlanır. Ancak, hayatta kalanlar arasında değerlendirilebilir çöpleri olan anneler, anne toksisitesi marjinal ile sınırlıydı gebelik günleri boyunca vücut ağırlığında azalma 21 ila 29; ve bu altlıklardaki ilişkili gelişimsel toksisite fetal vücutla sınırlıydı % 7'lik ağırlık düşüşleri ve düşük kemikleşme insidansı fetal hyoid.
Saxagliptin
Saxagliptin, uygulandığında test edilen herhangi bir dozda teratojenik değildi organogenez dönemlerinde hamile sıçanlara ve tavşanlara. Eksik sıçanlarda bir gelişimsel gecikme biçimi olan pelvisin kemikleşmesi meydana geldi 240 mg / kg veya insanın maruz kalmasının yaklaşık 1503 ve 66 katı bir doz saksagliptin ve aktif metabolit, sırasıyla 5 mg MRHD'de. Maternal toksisite ve azalmış fetal vücut ağırlıkları 7986 ve 328'de gözlenmiştir saksagliptin ve aktif metabolit için MRHD'de insan maruziyetinin katları sırasıyla. Tavşanlarda küçük iskelet varyasyonları annede meydana geldi 200 mg / kg veya MRHD'nin yaklaşık 1432 ve 992 katı toksik doz
Dişi sıçanlara gebelikten uygulanan saxagliptin 6. gün ila emzirme günü 20, erkek ve kadınlarda vücut ağırlıklarının azalmasına neden oldu sadece maternal olarak toksik dozlarda yavrular (maruziyetler ≥ 1629 ve 53 kez) saksagliptin ve MRHD'deki aktif metaboliti). İşlevsel veya davranışsal değil herhangi bir yerde saksagliptin uygulanan sıçanların yavrularında toksisite gözlenmiştir doz.
Saxagliptin, plasentayı fetüse geçer hamile sıçanlarda dozlama.
Metformin Hidroklorür
Metformin, sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik değildi 600 mg / kg / güne kadar dozlar. Bu yaklaşık 2 ve 6 kez maruz kalmayı temsil eder vücut yüzey alanına göre önerilen maksimum insan günlük dozu 2000 mg sırasıyla sıçan ve tavşan karşılaştırmaları. Fetal tayini konsantrasyonlar metformine kısmi bir plasenta bariyeri gösterdi.
Klinik Araştırmalar Deneyimi
Çünkü klinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında gerçekleştirilen advers reaksiyon oranları gözlenir bir ilacın klinik denemeleri, ilaçtaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz başka bir ilacın klinik denemeleri ve gözlemlenen oranları yansıtmayabilir uygulama.
İle Olumsuz Tepkiler Monoterapi ve Eklenti Kombinasyon Tedavisi ile
Metformin Hidroklorür
Plasebo kontrollü metformin uzun süreli salım, ishal ve bulantı / kusma monoterapi çalışmaları metformin ile tedavi edilen hastaların>% 5'inde ve daha yaygın olarak bildirilmiştir plasebo ile tedavi edilen hastalar (% 9.6'ya karşı ishal için% 2.6 ve% 6.5'e karşı% 1.5 mide bulantısı / kusma için). İshal, çalışma ilaçlarının kesilmesine yol açtı Metformin ile tedavi edilen hastaların% 0.6'sı uzun süreli salım.
Saxagliptin
İki plasebo kontrollü 24 haftalık monoterapi çalışmaları, hastalar saksagliptin ile tedavi edildi Günde 2.5 mg, günde 5 mg saksagliptin ve plasebo. Üç 24 hafta plasebo kontrollü, eklenti kombinasyon tedavisi çalışmaları da yapıldı: bir metformin derhal serbest bırakılmış, biri tiazolidindion (pioglitazon veya rosiglitazon) ve biri gliburidli. Bu üç çalışmada hastalar vardı günde 2.5 mg saksagliptin, 5 mg saksagliptin ile ek tedaviye randomize edilmiştir günlük veya plasebo.
10 mg'lık bir saksagliptin tedavisi kol, monoterapi çalışmalarından birine ve eklenti kombinasyonuna dahil edildi metformin ile derhal serbest bırakma. 10 mg saksagliptin dozu bir değildir onaylanmış dozaj.
Önceden belirlenmiş bir havuzda ikisinden 24 haftalık verilerin (glisemik kurtarmaya bakılmaksızın) analizi monoterapi çalışmaları, metformin derhal serbest bırakma denemesine eklenti, eklenti tiazolidindion (TZD) denemesine ve gliburid denemesine eklenti, saksagliptin ile tedavi edilen hastalarda advers olayların genel insidansı 2.5 mg ve 5 mg saksagliptin plaseboya benziyordu (% 72 ve% 72.2'ye karşılık% 70.6) sırasıyla). Olumsuz olaylara bağlı tedavinin kesilmesi% 2.2'de meydana gelmiştir 2.5 mg saksagliptin, 5 mg saksagliptin alan hastaların% 3.3'ü ve% 1.8'i ve plasebo. En yaygın advers olaylar (en az 2 olarak rapor edilir 2.5 mg saksagliptin ile tedavi edilen hastalar veya en az 2 hasta tedavi edildi saksagliptin 5 mg) tedavinin erken kesilmesi ile ilişkili lenfopeni (sırasıyla% 0.1 ve% 0.5'e karşı), döküntü (% 0.2 ve% 0.3'e karşı % 0.3), kan kreatinin arttı (% 0.3'e karşı% 0 ve% 0) ve kan kreatini fosfokinaz arttı (% 0'a karşı% 0.1 ve% 0.2). Olumsuz reaksiyonlar bu havuzlanmış analiz rapor edilmiştir (araştırmacı değerlendirmesine bakılmaksızın) nedensellik) 5 mg saksagliptin ile tedavi edilen hastaların%% 5'inde ve daha fazlasında plasebo ile tedavi edilen hastalara göre yaygın olarak Tablo 1'de gösterilmektedir.
Tablo 1: Olumsuz Reaksiyonlar
Plasebo Kontrollü Çalışmalarda * Tedavi Edilen Hastaların ≥% 5'inde bildirilmiştir
Plasebo ile Tedavi Edilen Hastalara göre 5 mg ve Daha Yaygın Saxagliptin
Hasta sayısı (%) | ||
Saxagliptin 5 mg N = 882 |
Plasebo N = 799 |
|
Üst solunum yolu enfeksiyonu | 68 (7.7) | 61 (7.6) |
İdrar yolu enfeksiyonu | 60 (6.8) | 49 (6.1) |
Baş ağrısı | 57 (6.5) | 47 (5.9) |
* 5 plasebo kontrollü denemeler iki monoterapi denemesini ve bir eklenti kombinasyon terapisi denemesini içerir aşağıdakilerin her biri ile: metformin, tiazolidindion veya gliburid. Tablo glisemik kurtarmaya bakılmaksızın 24 haftalık verileri gösterir. |
Tedavi edilen hastalarda 2.5 mg saksagliptin, baş ağrısı (% 6.5) a'da bildirilen tek advers reaksiyondu oranı plasebo ile tedavi edilen hastalara göre% 5 ve daha yaygın.
Bu havuzlanmış analizde tedavi edilen hastaların ≥% 2'sinde bildirilen advers reaksiyonlar saksagliptin 2.5 mg veya saksagliptin 5 mg ve ≥% 1 daha sık karşılaştırılır plaseboya dahil: sinüzit (sırasıyla% 2.9 ve% 2.6'ya karşılık% 2.6) karın ağrısı (% 0.5'e karşı% 2.4 ve% 1.7), gastroenterit (% 1.9 ve% 2.3) % 0.9'a karşı) ve kusma (% 1.3'e karşı% 2.2 ve% 2.3).
Kırılma insidans oranı saksagliptin için sırasıyla 100 hasta yılı başına 1.0 ve 0.6 idi (havuzlanmış 2.5 mg, 5 mg ve 10 mg) ve plasebo analizi. 10 mg saksagliptin dozu onaylanmış bir dozaj değildir. Hastalarda kırık olaylarının insidans oranı saksagliptin alan zamanla artmadı. Nedensellik olmadı yerleşik ve klinik olmayan çalışmalar, olumsuz etkileri göstermemiştir kemik üzerinde saksagliptin.
Trombositopeni olayı idiyopatik trombositopenik purpura tanısı ile tutarlıydı klinik programda gözlenir. Bu olayın saksagliptin ile ilişkisi bilinmiyor.
İle Olumsuz Tepkiler İnsülin ile Eşzamanlı Kullanım
İnsülin denemesine ek olarak , olumsuz olayların insidansı dahil ciddi advers olaylar ve advers olaylara bağlı kesmeler benzerdi doğrulanmış hipoglisemi hariç saksagliptin ve plasebo arasında.
İlişkili Olumsuz Reaksiyonlar Saxagliptin ile Metformin Anında Salınım ile birlikte Tip 2 Diyabetli Tedavi-Naive Hastaları
Tablo 2 olumsuz olanı göstermektedir bildirilen reaksiyonlar (araştırmacının nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın) 24 Haftada ek olarak aktif kontrollü olarak katılan hastaların% 5'i tedavi naif hastalarda birlikte uygulanan saksagliptin ve metforminin denenmesi.
Tablo 2: Birlikte uygulanması
Tedavisi Olan Hastalarda Saksagliptin ve Metformin Derhal Salınımı:
Kombinasyonla Tedavi Edilen Hastaların ≥% 5'inde bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar
Saxagliptin 5 mg Plus Metformin Derhal Salınımı (ve Daha Yaygın olarak) tedavisi
Metformin Anında Serbest Bırakma ile Tedavi Edilen Hastalara göre)
Hasta sayısı (%) | ||
Saxagliptin 5 mg + Metformin * N = 320 |
Plasebo + Metformin * N = 328 |
|
Baş ağrısı | 24 (7.5) | 17 (5.2) |
Nazofarenjit | 22 (6.9) | 13 (4.0) |
* Metformin derhal serbest bırakılır günde 500 mg'lık bir başlangıç dozunda başlatılmış ve maksimum değere kadar titre edilmiştir günde 2000 mg. |
İle tedavi edilen hastalarda saksagliptin ve metformin kombinasyonu metformin ani salım tedavisine veya benzeri bir şekilde saksagliptin eklentisi naif hastalarda birlikte uygulama, ishal sadece idi gastrointestinal ilişkili olay, herhangi birinde ≥% 5 insidans ile meydana geldi her iki çalışmada da tedavi grubu. Metformine saksagliptin eklentisinde derhal serbest bırakma denemesinde ishal insidansı% 9.9,% 5.8 ve% 11.2 idi saksagliptin sırasıyla 2.5 mg, 5 mg ve plasebo grupları. Ne zaman saksagliptin ve metformin derhal salınımı tedaviye-naif olarak birlikte uygulandı hastalar, 5 mg + saksagliptinde ishal insidansı% 6.9 idi metformin hemen salım grubu ve plasebo + metforminde% 7.3 derhal serbest bırakma grubu.
Hipoglisemi
Saksagliptin klinikte denemeler, hipogliseminin advers reaksiyonları tüm raporlarına dayanmaktadır hipoglisemi. Eşzamanlı bir glikoz ölçümü gerekli değildi veya normaldi bazı hastalarda. Bu nedenle, bunu kesin olarak belirlemek mümkün değildir tüm bu raporlar gerçek hipoglisemiyi yansıtır.
Bildirilen insidans 2.5 mg saksagliptin için hipoglisemi ve plasebo ile 5 mg saksagliptin monoterapi sırasıyla% 4.1'e karşı% 4 ve% 5.6 idi. Eklentide metformin derhal serbest bırakma çalışması, bildirilen hipoglisemi insidansı idi % 7.8 saksagliptin 2.5 mg,% 5.8 saksagliptin 5 mg ve% 5 plasebo ile. Saksagliptin ve metformin derhal serbest bırakılması birlikte uygulandığında tedavi naif hastalarda bildirilen hipoglisemi insidansı% 3.4 idi 5 mg + metformin derhal salınan ve% 4 in saksagliptin verilen hastalar plasebo + metformin verilen hastalar derhal serbest bırakılır.
Aktif kontrollü çalışmada 5 mg saksagliptin ile eklenti tedavisinin hastalarda glipizide karşılaştırılması sadece metformin üzerinde yetersiz kontrol edilen, bildirilen hipoglisemi insidansı 5 mg saksagliptin ile% 3 (13 hastada 19 olay),% 36.3 (750) idi 156 hastada olaylar) glipizid ile. Semptomatik hipoglisemi doğrulandı (eşlik eden parmak çubuğu kan şekeri ≤ 50 mg / dL) hiçbiri bildirilmemiştir saksagliptin ile tedavi edilen hastaların ve glipizid ile tedavi edilen 35 hastanın (% 8.1) (p <0.0001).
Saksagliptin eklentisinde insülin denemesinde, bildirilen hipogliseminin genel insidansı% 18.4 idi plasebo için 5 mg ve% 19.9 saksagliptin. Bununla birlikte, insidans doğrulandı semptomatik hipoglisemi (eşlik eden parmak çubuğu kan şekeri ≤ 50 mg / dL), plaseboya (% 3.3) karşı 5 mg (% 5.3) saksagliptin ile daha yüksekti. Arasında metformin ile kombinasyon halinde insülin kullanan hastalar, insidansı teyit semptomatik hipoglisemi% 4.8, saksagliptin ile% 1.9 idi plasebo.
Saksagliptin eklentisinde metformin artı sülfonilüre çalışması, bildirilen genel insidans hipoglisemi, 5 mg saksagliptin için% 10.1 ve plasebo için% 6.3 idi. Onaylandı saksagliptin ile tedavi edilen hastaların% 1.6'sında ve içinde hipoglisemi bildirilmiştir plasebo ile tedavi edilen hastaların hiçbiri.
Aşırı duyarlılık Reaksiyonları
Saxagliptin
Aşırı duyarlılık ile ilgili 5-çalışma havuzlu analizde ürtiker ve yüz ödemi gibi olaylar 24. hafta, alınan hastaların% 1.5,% 1.5 ve% 0.4'ünde bildirilmiştir saksagliptin 2.5 mg, saksagliptin 5 mg ve plasebo. Bunların hiçbiri saksagliptin alan hastalarda meydana gelen olaylar hastaneye yatmayı gerektiriyordu araştırmacılar tarafından hayatı tehdit edici olarak bildirildi. Bir saksagliptin ile tedavi edildi Bu havuzlanmış analizdeki hasta genel ürtiker ve yüz ödemi.
Enfeksiyonlar
Saxagliptin
Kör olmayan, kontrollü bugüne kadar saksagliptin için klinik araştırma veritabanı, 6 (% 0.12) olmuştur 4959 saksagliptin ile tedavi edilen hastalar arasında tüberküloz raporları (1.1 başına 1000 hasta yılı) 2868 arasında tüberküloz raporuna kıyasla karşılaştırıcı ile tedavi edilen hastalar. Bu altı vakanın ikisi ile doğrulandı laboratuvar testi. Geri kalan davaların sınırlı bilgisi vardı ya da vardı olası tüberküloz tanısı. Altı vakanın hiçbiri Amerika Birleşik Devletleri veya Batı Avrupa'da. Bir hasta Kanada'da bir olgu meydana geldi aslen Endonezya'yı ziyaret eden Endonezya'dan. Süresi tüberküloz raporuna kadar saksagliptin ile tedavi 144 ila 929 arasında değişmektedir günler. Tedavi sonrası lenfosit sayıları sürekli olarak referans dahilindeydi dört vaka için aralık. Bir hasta başlamadan önce lenfopeni geçirdi saksagliptin tedavisi boyunca stabil kalan saksagliptin. Final hastanın yaklaşık dört ayın altında izole lenfosit sayısı normalin altındaydı tüberküloz raporundan önce. Spontane bir rapor olmamıştır saksagliptin kullanımı ile ilişkili tüberküloz. Nedensellik olmadı kurulmuş ve bugüne kadar çok az vaka olup olmadığını belirlemek için tüberküloz saksagliptin kullanımı ile ilişkilidir.
Bir vaka vardı kör olmayan, kontrollü klinik çalışmada potansiyel fırsatçı enfeksiyon şüpheli gelişen saksagliptin ile tedavi edilen bir hastada bugüne kadar veritabanı yaklaşık 600 günlük saksagliptin sonrası gıda kaynaklı ölümcül salmonella sepsis terapi. Fırsatçı enfeksiyonların kendiliğinden bir raporu olmamıştır saksagliptin kullanımı ile ilişkili.
Hayati İşaretler
Saxagliptin
Yaşamsal belirtilerde klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmamıştır tek başına veya kombinasyon halinde saksagliptin ile tedavi edilen hastalarda gözlenir metformin.
Laboratuvar Testleri
Mutlak Lenfosit Sayısı
Saxagliptin
Mutlakta doza bağlı ortalama bir azalma vardı saksagliptin ile lenfosit sayısı gözlenir. Bir taban çizgisinden mutlak anlamına gelir yaklaşık 2200 hücre / mikroL lenfosit sayısı, ortalama düşüş 5 mg ve 10 mg saksagliptin ile yaklaşık 100 ve 120 hücre / mikroL, sırasıyla, havuzda 24 haftada plaseboya göre gözlenmiştir plasebo kontrollü beş klinik çalışmanın analizi. Benzer etkiler vardı 5 mg saksagliptin ve metformin birlikte uygulandığında gözlenir plasebo ve metformine kıyasla tedavi naif hastalar. Hayır vardı plaseboya göre 2.5 mg saksagliptin için gözlenen fark. Oran lenfosit sayısı ≤ 750 olduğu bildirilen hastaların 2.5 mg, 5 mg, 10 saksagliptinde hücreler / mikroL% 0.5,% 1.5,% 1.4 ve% 0.4 idi mg ve plasebo grupları. Çoğu hastada nüks değildi bazı hastalarda olmasına rağmen tekrar tekrar saksagliptine maruz kalma ile gözlenmiştir yeniden başlamaya neden olan yeniden mücadele üzerine tekrarlayan düşüşler saksagliptin. Lenfosit sayısındaki düşüşler ile ilişkili değildi klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar. 10 mg saksagliptin dozu bir değildir onaylanmış dozaj.
Lenfositte bu azalmanın klinik önemi plaseboya göre sayı bilinmemektedir. Klinik olarak belirtildiğinde, olduğu gibi olağandışı veya uzun süreli enfeksiyon ayarları, lenfosit sayısı olmalıdır ölçülü. Saksagliptinin lenfosit üzerindeki etkisi olan hastalarda önemlidir lenfosit anormallikleri (ör., insan immün yetmezlik virüsü) bilinmemektedir.
B12 Vitamini Konsantrasyonları
Metformin Hidroklorür
Metformin serum B12 vitamini konsantrasyonlarını düşürebilir. Hematolojik parametrelerin yıllık bazda ölçülmesi tavsiye edilir KOMBIGLYZE XR ve görünür anormallikler uygun olmalıdır araştırıldı ve yönetildi.
Pazarlama Sonrası Deneyim
Sırasında ilave advers reaksiyonlar tespit edilmiştir saksagliptinin onay sonrası kullanımı. Çünkü bu reaksiyonlar rapor edilir belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak, genellikle mümkün değildir sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaçla nedensel bir ilişki kurmak maruz kalma.
- Anafilaksi dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları anjiyoödem ve eksfolyatif cilt koşulları.
- Akut pankreatit.
- Şiddetli ve devre dışı bırakan artralji.
Saxagliptin
Kontrollü bir klinik çalışmada günde bir kez, sağlıklı deneklerde oral yoldan verilen saksagliptin 2 hafta boyunca günde 400 mg (MRHD'nin 80 katı) doza bağlı klinik yoktu advers reaksiyonlar ve QTc aralığı veya kalp üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur oranı.
Doz aşımı durumunda, uygun destekleyici tedavi, tarafından dikte edildiği gibi başlatılmalıdır hastanın klinik durumu. Saxagliptin ve aktif metaboliti çıkarılır hemodiyaliz (4 saat boyunca dozun% 23'ü).
Metformin Hidroklorür
Aşırı dozda metformin 50'den büyük miktarların yutulması da dahil olmak üzere hidroklorür meydana gelmiştir gram. Hipoglisemi vakaların yaklaşık% 10'unda bildirilmiştir, ancak nedensel değildir metformin hidroklorür ile ilişki kurulmuştur. Laktik asidoz metformin doz aşımı vakalarının yaklaşık% 32'sinde bildirilmiştir. Metformin, 170'e kadar açıklığa sahip diyaliz edilebilir iyi hemodinamik koşullar altında mL / dak. Bu nedenle, hemodiyaliz yararlı olabilir metformin doz aşımı yapılan hastalardan birikmiş ilacın uzaklaştırılması için şüpheli.
Saxagliptin
Tip 2 olan hastalarda diabetes mellitus, saksagliptin uygulaması DPP4 enzim aktivitesini inhibe eder 24 saatlik bir süre için. Oral glikoz yükünden veya yemekten sonra, bu DPP4 inhibisyon, dolaşımdaki aktif seviyelerde 2-3 kat artışla sonuçlandı GLP-1 ve GIP, glukagon konsantrasyonlarını azalttı ve arttı pankreas beta hücrelerinden glikoza bağımlı insülin sekresyonu. Artış insülin ve glukagondaki azalma düşük açlık glikozu ile ilişkiliydi oral glikoz yükünü takiben konsantrasyonlar ve azaltılmış glikoz gezisi veya bir yemek.
Kardiyak Elektrofizyoloji
Saxagliptin
Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 4 yollu geçiş, moksifloksasin kullanan aktif karşılaştırıcı çalışması 40 sağlıklı kişide saksagliptin klinik olarak ilişkili değildi günlük dozlarda QTc aralığının veya kalp atış hızının anlamlı uzaması 40 mg (MRHD'nin 8 katı).
KOMBIGLYZE XR
Biyoeşdeğerlik ve gıda etkisi KOMBIGLYZE XR düşük kalorili diyet altında karakterize edildi. Düşük kalorili diyet % 11.1 protein,% 10.5 içeren yemek bileşimi ile 324 kcal'dan oluşuyordu yağ ve% 78.4 karbonhidrat. Biyoeşdeğerlik çalışmalarının sonuçları sağlıklı denekler KOMBIGLYZE XR kombinasyon tabletlerinin biyoeşdeğer olduğunu gösterdi karşılık gelen saksagliptin (ONGLYZA®) ve metformin hidroklorür uzatılmış salımının (GLUCOPHAGE®) birlikte uygulanması XR) beslenen bireysel tabletler olarak koşullar.
Saxagliptin
Farmakokinetiği saksagliptin ve aktif metaboliti olan 5-hidroksi saksagliptin benzerdi sağlıklı kişiler ve tip 2 diabetes mellituslu hastalarda. Cmax ve saksagliptin ve bunun AUC değerleri aktif metabolit 2.5 ila 400 mg doz aralığında orantılı olarak artmıştır. Sağlıklı bireylere 5 mg'lık tek bir oral saksagliptin dozunun ardından ortalama saksagliptin ve aktif metaboliti için plazma AUC değerleri 78 ng • h / mL ve idi Sırasıyla 214 ng • h / mL. Karşılık gelen plazma Cmax değerleri sırasıyla 24 ng / mL ve 47 ng / mL idi. hem saksagliptin hem de aktif metaboliti için AUC ve Cmax için ortalama değişkenlik (% CV) daha azdı % 25'ten fazla.
Kayda değer birikim yok tekrarlanarak saksagliptin veya aktif metaboliti gözlendi herhangi bir doz seviyesinde günde bir kez dozlama. Doz ve zamana bağımlılık gözlenmedi 14 gün boyunca saksagliptin ve aktif metabolitinin klerensinde 2.5 ila 400 mg arasında değişen dozlarda günde bir kez saksagliptin ile dozlama.
Metformin Hidroklorür
Metformin genişletilmiş salım Cmax medyan değeri 7 ile elde edilir saat ve 4 ila 8 saat arasında. Kararlı durumda, AUC ve Cmax dozdan daha az orantılıdır metformin 500 ila 2000 mg aralığında uzatılmış salım. Tekrarlandıktan sonra metformin uzatılmış salımının uygulanması, metformin birikmedi plazma. Metformin değişmeden idrarla atılır ve geçmez hepatik metabolizma. Metformin genişletilmiş salimli tabletlerin pik plazma seviyeleri aynı metformin dozuna kıyasla yaklaşık% 20 daha düşüktür bununla birlikte, derhal salınan tabletler, emilim derecesi (ölçüldüğü gibi) AUC), uzun süreli salınan tabletler ile hemen salınan tabletler arasında benzerdir.
Emilim
Saxagliptin
Ortanca süre maksimuma konsantrasyon (Tmax) günde bir kez 5 mg dozun ardından saksagliptin için 2 saat ve 4 saat idi aktif metaboliti. Yüksek yağlı bir yemekle sonuçlanması, Tmax artışı açlık koşullarına kıyasla yaklaşık 20 dakika saksagliptin. Orada karşılaştırıldığında bir yemekle birlikte verildiğinde saksagliptinin EAA'sında% 27'lik bir artış olmuştur oruçlu koşullara. Saxagliptin, yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz uygulanabilir. Yiyeceklerin saksagliptinin farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi yoktur KOMBIGLYZE XR kombinasyon tabletleri olarak uygulanır.
Metformin Hidroklorür
Tek bir oral dozun ardından metformin uzatılmış salımı, Cmax ortalama değeri 7 saat ve 4 aralığı ile elde edilir 8 saate kadar. Metformin emiliminin derecesi olmasına rağmen (EAA ile ölçüldüğü gibi) metformin uzatılmış salimli tabletten yaklaşık% 50 arttı gıda ile birlikte verildiğinde, gıdanın metforminin Cmax ve Tmax'ı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Hem yüksek hem de az yağlı yemekler aynıydı metforminin uzun süreli salınımının farmakokinetiği üzerindeki etkisi. Yiyecek yok uygulandığında metforminin farmakokinetiği üzerinde önemli etki KOMBIGLYZE XR kombinasyon tabletleri.
Dağıtım
Saxagliptin
in vitro protein bağlanması saksagliptin ve insan serumundaki aktif metaboliti ihmal edilebilir. Bu nedenle, çeşitli hastalık durumlarında kan proteini seviyelerindeki değişiklikler (ör., renal veya karaciğer yetmezliği) saksagliptinin düzenini değiştirmesi beklenmez.
Metformin Hidroklorür
Dağıtım çalışmaları uzatılmış salimli metformin yapılmamıştır; ancak, görünen tek oral dozları takiben metforminin dağılım hacmi (V / F) derhal salınan metformin 850 mg ortalama 654 ± 358 L'dir. Metformin sülfonilürelerin aksine plazma proteinlerine ihmal edilebilir şekilde bağlanır % 90'dan fazla proteine bağlı. Metformin çoğu eritrositlere ayrılır muhtemelen zamanın bir fonksiyonu olarak. Metformin ihmal edilebilir bir şekilde plazma proteinlerine bağlanır ve bu nedenle, proteine bağlı yüksek ilaçlarla etkileşime girme olasılığı daha düşüktür salisilatlar, sülfonamidler, kloramfenikol ve probenesid olarak karşılaştırılmıştır serum proteinlerine yoğun bir şekilde bağlı olan sülfonilüreler.
Metabolizma
Saxagliptin
Saksagliptinin metabolizması öncelikle sitokrom P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) aracılık eder. Ana metabolit saksagliptin ayrıca yarısı kadar güçlü olan bir DPP4 inhibitörüdür saksagliptin. Bu nedenle, güçlü CYP3A4 / 5 inhibitörleri ve indükleyicileri değiştirecektir saksagliptinin ve aktif metabolitinin farmakokinetiği.
Metformin Hidroklorür
İntravenöz tek doz çalışmaları sağlıklı kişilerde metforminin değişmeden atıldığını gösterir idrar ve hepatik metabolizmaya girmez (hiçbir metabolit olmamıştır insanlarda tanımlanır) veya biliyer atılım.
Metabolizma ile çalışır uzatılmış salimli metformin tabletleri yapılmamıştır.
Boşaltım
Saxagliptin
Saxagliptin tarafından elimine edilir hem böbrek hem de karaciğer yolları. Tek bir 50 mg 14C-saksaxagliptin dozunun ardından, dozun% 24,% 36 ve% 75'i atılmıştır saksagliptin, aktif metaboliti ve toplam radyoaktivite olarak idrarda sırasıyla. Saksagliptinin (~ 230 mL / dak) ortalama renal klerensi tahmin edilenden daha fazlaydı glomerüler filtrasyon hızı (~ 120 mL / dak), düşündürmektedir bazı aktif böbrek atılımı. Uygulanan radyoaktivitenin toplam% 22'si saksagliptin dozunun fraksiyonunu temsil eden dışkıda geri kazanıldı safra ve / veya emilmemiş ilaca gastrointestinal sistemden atılır. Sağlıklı bireylere 5 mg'lık tek bir oral saksagliptin dozunun ardından ortalama saksagliptin ve aktif metaboliti için plazma terminal yarılanma ömrü (t1 / 2) 2.5 ve 3.1 saattir sırasıyla.
Metformin Hidroklorür
Böbrek klerensi kreatinin klerensinden yaklaşık 3.5 kat daha fazla olduğunu gösterir tübüler sekresyon, metformin eliminasyonunun ana yoludur. Oral takip uygulama, emilen ilacın yaklaşık% 90'ı yoluyla elimine edilir plazma eliminasyon yarılanma ömrü ile ilk 24 saat içinde böbrek yolu yaklaşık 6.2 saat. Kanda eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık olarak 17.6 saat, eritrosit kütlesinin bir bölme olabileceğini düşündürmektedir dağıtım.