Климонорм

Menopoza Bağlı Orta ila Şiddetli Vazomotor Semptomların Tedavisi

Postmenopozal Osteoporozun önlenmesi

Kullanım Sınırlaması

Sadece postmenopozal osteoporozun önlenmesi için reçete yazarken, tedavi sadece önemli osteoporoz riski olan kadınlar için düşünülmeli ve östrojen olmayan ilaçlar dikkatle düşünülmelidir.

Tek başına veya bir progestin ile kombinasyon halinde östrojen kullanımı, en düşük etkili dozda ve bireysel kadınlar için tedavi hedefleri ve riskleriyle tutarlı en kısa süre için olmalıdır. Postmenopozal kadınlar, tedavinin hala gerekli olup olmadığını belirlemek için periyodik olarak klinik olarak uygun şekilde yeniden değerlendirilmelidir.

Bir Климонорм transdermal sistem kullanılabilir.

Terapinin Başlatılması

Şu anda sürekli östrojen-tek başına tedavi veya östrojen artı progestin tedavisi kullanmayan kadınlar tedaviye her zaman Климонорм ile başlayabilir. Bununla birlikte, şu anda sürekli östrojen-tek başına tedavi veya östrojen artı progestin tedavisi kullanan kadınlar, Климонорм tedavisine başlamadan önce mevcut tedavi döngüsünü tamamlamalıdır. Kadınlar genellikle döngünün tamamlanmasında geri çekilme kanaması yaşarlar. Bu kanamanın ilk günü Климонорм tedavisine başlamak için uygun bir zaman olacaktır.

Menopoza Bağlı Orta ila Şiddetli Vazomotor Semptomların Tedavisi

Климонорм günde 0.045 mg / haftada bir kez cilde günde 0.015 mg uygulanır. Terapi, tedavi hedefleri ile tutarlı olarak en düşük etkili dozda ve en kısa sürede başlatılmalıdır. İlacı bırakma girişimleri 3 ila 6 aylık aralıklarla yapılmalıdır.

Postmenopozal Osteoporozun önlenmesi

Климонорм günde 0.045 mg / haftada bir kez cilde günde 0.015 mg uygulanır.

Transdermal Sistemin Uygulanması

Site Seçimi

• Климонорм'in yapışkan tarafı, alt karın veya kalça üst çeyreği üzerindeki cildin pürüzsüz (katsız), temiz, kuru bir bölgesine yerleştirilmelidir.
• Климонорм göğüslere veya göğüslerin yanına uygulanmamalıdır.
• Seçilen alan yağlı (sistemin yapışmasını bozabilecek), hasarlı veya tahriş olmamalıdır.
• Belden kaçınılmalıdır, çünkü sıkı giysiler Климонорм'i ovalayabilir veya ilaç dağıtımını değiştirebilir.
• Oturmanın Climara Pro'yu yerinden edeceği alanlara uygulamadan da kaçınılmalıdır.
• Uygulama yerleri, aynı siteye yapılan uygulamalar arasında en az 1 haftalık bir aralıkla döndürülmelidir.

Uygulama

• Климонорм, kese açıldıktan ve koruyucu astar çıkarıldıktan hemen sonra uygulanmalıdır.
• Климонорм, özellikle kenarlarda iyi temas olduğundan emin olarak, en az 10 saniye boyunca parmaklarla sıkıca yerine bastırılmalıdır.
• Sistem kalkarsa, yapışmayı sürdürmek için basınç uygulayın.
• Bir sistemin düşmesi durumunda, aynı sistem alt karın başka bir bölgesine yeniden uygulanabilir. Sistem yeniden uygulanamazsa, yeni bir sistem uygulanabilir, bu durumda orijinal tedavi programına devam edilmelidir.
• 7 günlük dozlama aralığı boyunca herhangi bir zamanda yalnızca bir sistem giyilmelidir.
• Yerleştirildikten sonra, transdermal sistem uzun süre güneşe maruz bırakılmamalıdır.
• Climara Pro kullanılırken yüzme, banyo yapma veya sauna kullanma araştırılmamıştır ve bu faaliyetler sistemin yapışmasını ve östrojen ve progestinin verilmesini azaltabilir.

Transdermal Sistemin Kaldırılması

• Cildin tahriş olmasını önlemek için Климонорм'nin çıkarılması dikkatli ve yavaş yapılmalıdır.
• Sistemin çıkarılmasından sonra cilt üzerinde herhangi bir yapıştırıcı kalırsa, alanın 15 dakika kurumasını bekleyin.
• Daha sonra bölgeyi yağ bazlı bir krem veya losyonla hafifçe ovalamak yapışkan kalıntıyı çıkarmalıdır.
• Kullanılmış yamalar hala bazı aktif hormonlar içerir. Her yama dikkatlice ikiye katlanmalıdır, böylece atmadan önce kendine yapışır.

Климонорм, aşağıdaki koşullardan herhangi birine sahip kadınlarda kontrendikedir:

• Teşhis edilmemiş anormal genital kanama
• Meme kanseri hakkında bilinen, şüphelenilen veya öyküsü
• Bilinen veya şüphelenilen östrojene bağlı neoplazi
• Aktif DVT, PE veya bu koşulların geçmişi
• Aktif arteriyel tromboembolik hastalık (örneğin, inme ve MI) veya bu koşulların geçmişi
• Climara Pro ile bilinen anafilaktik reaksiyon veya anjiyoödem
• Bilinen karaciğer yetmezliği veya hastalığı
• Bilinen protein C, protein S veya antitrombin eksikliği veya bilinen diğer trombofilik bozukluklar
• Bilinen veya şüphelenilen hamilelik

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Kardiyovasküler Bozukluklar

Östrojen artı progestin tedavisi ile PE, DVT, inme ve MI riskinde artış olduğu bildirilmiştir. Tek başına östrojen tedavisi ile inme ve DVT riskinde artış olduğu bildirilmiştir. Bunlardan herhangi birinin meydana gelmesi veya şüphelenilmesi durumunda, progestin tedavisi olan veya olmayan östrojen derhal kesilmelidir.

Arteriyel vasküler hastalık (örneğin, hipertansiyon, diabetes mellitus, tütün kullanımı, hiperkolesterolemi ve obezite) ve / veya venöz tromboembolizm (VTE) (örneğin, VTE, obezite ve sistemik lupus eritematozus'un kişisel geçmişi veya aile öyküsü) uygun şekilde yönetilmelidir.

İnme

WHI östrojen artı progestin substudisinde, plasebo alan aynı yaş grubundaki kadınlara kıyasla günlük CE (0.625 mg) artı MPA (2.5 mg) alan 50 ila 79 yaş arası kadınlarda istatistiksel olarak anlamlı bir inme riski bildirilmiştir (33) 10.000 kadın-yılda 25'e karşı). Risk artışı ilk yıldan sonra ortaya çıktı ve devam etti.¹ İnme meydana gelirse veya şüphelenilirse östrojen artı progestin tedavisi kesilmelidir.

WHI östrojen tek başına substudisinde, plasebo alan aynı yaş grubundaki kadınlara kıyasla (50 ila 79 yaş arası günlük CE (0.625 mg) alan kadınlarda istatistiksel olarak anlamlı bir inme riski bildirilmiştir (10.000 kadın başına 45'e karşı 33) yıl). Risk artışı 1. yılda gösterilmiştir ve devam etmiştir. İnme meydana gelirse veya şüphelenilirse, tek başına östrojen tedavisi derhal kesilmelidir.

50 ila 59 yaşlarındaki kadınların alt grup analizleri, plasebo alanlara karşı tek başına CE (0.625 mg) alan kadınlar için inme riskinin artmadığını göstermektedir (10.000 kadın-yılda 18'e karşı 21).¹

Koroner Kalp Hastalığı

WHI östrojen artı progestin substudisinde, koroner kalp hastalığı riskinde istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir artış vardı (CHD) olaylar (ölümcül olmayan MI olarak tanımlanır, sessiz MI, veya CHD ölümü) günlük CE alan kadınlarda bildirilmiştir (0.625 mg) artı MPA (2.5 mg) plasebo alan kadınlara kıyasla (41'e karşılık 10.000 kadın yılda 34).¹ 1. yılda göreceli riskte bir artış olduğu ve 2-5. Yıllarda göreceli riskin azaltılmasına yönelik bir eğilim rapor edilmiştir.

WHI östrojen-tek başına substudisinde, plaseboya kıyasla tek başına östrojen alan kadınlarda CHD olayları üzerinde genel bir etki bildirilmemiştir².

50 ila 59 yaşlarındaki kadınların alt grup analizleri, menopozdan bu yana 10 yıldan az olan kadınlarda (10.000 kadın-yılda 8'e karşı 16) KKH olaylarında (plaseboya kıyasla tek başına CE [0.625 mg]) istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir azalma olduğunu göstermektedir. ).¹

Dokümante kalp hastalığı olan postmenopozal kadınlarda (n = 2.763), ortalama 66.7 yaşında, kardiyovasküler hastalığın ikincil önlenmesinin kontrollü bir klinik çalışmasında (Kalp ve Östrojen / Progestin Replasman Çalışması [HERS]), günlük CE (0.625 mg) ile tedavi artı MPA (2.5 mg) kardiyovasküler fayda göstermedi. Ortalama 4.1 yıllık takip sırasında, CE artı MPA ile tedavi, koroner kalp hastalığı olan postmenopozal kadınlarda genel KKH olaylarının oranını azaltmamıştır. CE artı MPA ile tedavi edilen grupta 1. yılda plasebo grubuna göre daha fazla KKH olayı vardı, ancak sonraki yıllarda değil. Orijinal HERS denemesinden toplam 2.321 kadın, HERS, II'nin açık etiket uzantısına katılmayı kabul etti. HERS II'deki ortalama takip, toplam 6.8 yıl boyunca 2.7 yıl daha oldu. CHD olaylarının oranları CE artı MPA grubundaki kadınlar ve HERS, HERS II ve genel olarak plasebo grubu arasında karşılaştırılabilirdi.

Venöz Tromboembolizm

WHI östrojen artı progestin substudisinde, plasebo alan kadınlara kıyasla günlük CE (0.625 mg) artı MPA (2.5 mg) alan kadınlarda istatistiksel olarak anlamlı 2 kat daha fazla VTE (DVT ve PE) bildirilmiştir. 10.000 kadın yılı başına). Hem DVT (10.000 kadın yılı başına 26'ya karşı 13) hem de PE (10.000 kadın yılı başına 18'e karşı 8) için istatistiksel olarak önemli risk artışları gösterilmiştir. VTE riskindeki artış ilk yıl boyunca gösterildi ve devam etti³ Bir VTE meydana gelirse veya şüphelenilirse, östrojen artı progestin tedavisi derhal kesilmelidir.

WHI östrojen tek başına substudisinde, günlük CE (0.625 mg) alan kadınlar için plaseboya kıyasla VTE riski artmıştır (10.000 kadın yılı başına 30'a karşı 22), ancak DVT riskinin artması istatistiksel öneme ulaşmıştır ( 10.000 kadın-yılda 23'e karşı 15). VTE riskindeki artış ilk 2 yıl boyunca gösterilmiştir⁴ Bir VTE meydana gelirse veya şüphelenilirse, tek başına östrojen tedavisi derhal kesilmelidir.

Mümkünse, östrojenler, tromboembolizm riskinin artmasıyla ilişkili tipte ameliyattan en az 4 ila 6 hafta önce veya uzun süreli immobilizasyon dönemlerinde kesilmelidir.

Malign Neoplazmlar

Meme kanseri

Östrojen artı progestin kullanıcılarında meme kanseri hakkında bilgi veren en önemli randomize klinik çalışma, günlük CE (0.625 mg) artı MPA'nın (2.5 mg) WHI substudisidir.

Ortalama 5.6 yıllık bir takipten sonra, östrojen artı progestin substudisi, günlük CE artı MPA alan kadınlarda invaziv meme kanseri riskinin arttığını bildirdi. Bu substudide, östrojen-alone veya östrojen artı progestin tedavisinin önceden kullanımı kadınların yüzde 26'sı tarafından bildirilmiştir. İnvaziv meme kanseri riski 1.24 idi ve mutlak risk, plaseboya kıyasla CE artı MPA için 10.000 kadın yılı başına 33 vakaya karşı 41 idi. Hormon tedavisinin önceden kullanıldığını bildiren kadınlar arasında, invaziv meme kanseri için göreceli risk 1.86 idi ve mutlak risk, plaseboya kıyasla CE artı MPA için 10.000 kadın yılı başına 25 vakaya karşı 46 idi. Önceden hormon tedavisi kullanmadığını bildiren kadınlar arasında, invaziv meme kanseri riski 1.09 idi ve mutlak risk, plaseboya kıyasla CE artı MPA için 10.000 kadın yılı başına 36 vakaya karşı 40 idi. Aynı substudide, invaziv meme kanserlerinin daha büyük olduğu, düğüm pozitif olma olasılığı daha yüksekti ve plasebo grubuna kıyasla CE (0.625 mg) artı MPA (2.5 mg) grubunda daha ileri bir aşamada teşhis edildi. Metastatik hastalık nadirdi ve iki grup arasında belirgin bir fark yoktu. Histolojik alt tip, derece ve hormon reseptör durumu gibi diğer prognostik faktörler gruplar arasında farklılık göstermedi⁵.

Sadece östrojen kullanıcılarında meme kanseri hakkında bilgi veren en önemli randomize klinik çalışma, günlük CE'nin (0.625 mg) WHI substudisidir. WHI östrojen tek başına substudisinde, ortalama 7.1 yıllık bir takipten sonra, günlük CE tek başına invaziv meme kanseri riskinin artmasıyla ilişkili değildi [göreceli risk (RR) 0.80]⁶.

WHI klinik çalışmalarına uygun olarak, gözlemsel çalışmalar ayrıca östrojen artı progestin tedavisi için meme kanseri riskinin arttığını ve birkaç yıl kullanımdan sonra östrojen-tek başına tedavi için daha küçük bir risk olduğunu bildirmiştir. Risk kullanım süresi ile arttı ve tedaviyi bıraktıktan yaklaşık 5 yıl sonra taban çizgisine döndüğü ortaya çıktı (sadece gözlemsel çalışmaların durduktan sonra risk hakkında önemli verileri var). Gözlemsel çalışmalar ayrıca, östrojen artı progestin tedavisi ile tek başına östrojen tedavisine kıyasla meme kanseri riskinin daha yüksek olduğunu ve daha önce belirgin hale geldiğini göstermektedir. Bununla birlikte, bu çalışmalar farklı östrojen artı progestin kombinasyonları, dozları veya uygulama yolları arasında meme kanseri riskinde önemli bir değişiklik bulamamıştır.

Tek başına östrojen ve östrojen artı progestin kullanımının, daha fazla değerlendirme gerektiren anormal mamogramlarda bir artışa neden olduğu bildirilmiştir.

Tüm kadınlar bir sağlık hizmeti sağlayıcısı tarafından yıllık meme muayeneleri almalı ve aylık meme kendi kendine muayeneleri yapmalıdır. Ek olarak, mamografi muayeneleri hasta yaşı, risk faktörleri ve önceki mamogram sonuçlarına göre planlanmalıdır.

Endometrial Kanser

Rahim olan bir kadında karşılanmamış östrojen tedavisi kullanımı ile endometriyal kanser riskinin arttığı bildirilmiştir. Karşılıksız östrojen kullanıcıları arasında bildirilen endometriyal kanser riski, kullanıcı olmayanlara göre yaklaşık 2 ila 12 kat daha fazladır ve tedavi süresine ve östrojen dozuna bağlı olarak ortaya çıkar. Çoğu çalışma, östrojenlerin kullanımı ile ilişkili 1 yıldan az bir süre için önemli bir artış riski göstermemektedir. En büyük risk, 5 ila 10 yıl veya daha fazla süreyle 15 ila 24 kat artan risklerle uzun süreli kullanımla ilişkili olarak ortaya çıkar. Bu riskin östrojen tedavisi kesildikten sonra en az 8 ila 15 yıl devam ettiği gösterilmiştir.

Östrojen veya östrojen artı progestin tedavisi kullanan tüm kadınların klinik gözetimi önemlidir. Teşhis edilmemiş kalıcı veya tekrarlayan anormal genital kanaması olan postmenopozal kadınlarda maligniteyi dışlamak için, belirtildiğinde yönlendirilmiş veya rastgele endometriyal örnekleme dahil olmak üzere yeterli teşhis önlemleri alınmalıdır. Doğal östrojenlerin kullanımının, eşdeğer östrojen dozunun sentetik östrojenlerinden farklı bir endometriyal risk profili ile sonuçlandığına dair bir kanıt yoktur. Postmenopozal kadınlarda östrojen tedavisine progestin eklenmesinin, endometriyal kanserin öncüsü olabilecek endometriyal hiperplazi riskini azalttığı gösterilmiştir.

Yumurtalık Kanseri

WHI östrojeni artı progestin substudi, istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir yumurtalık kanseri riski olduğunu bildirdi. Ortalama 5.6 yıllık bir takipten sonra, CE artı MPA için plaseboya karşı yumurtalık kanseri için göreceli risk 1.58 (yüzde 95 CI, 0.77-3.24) idi. CE artı MPA için plaseboya karşı mutlak risk 4'e karşılık 10.000 kadın yılda 3 vakaydı.⁷ Bazı epidemiyolojik çalışmalarda, özellikle 5 veya daha fazla yıldır östrojen artı progestin ve sadece östrojen ürünlerinin kullanımı, yumurtalık kanseri riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, artan riskle ilişkili maruz kalma süresi tüm epidemiyolojik çalışmalarda tutarlı değildir ve bazıları bir ilişki olmadığını bildirmektedir.

Muhtemel Demans

WHIMS östrojen artı WHI'nin progestin yardımcı çalışmasında, 65 ila 79 yaş arası 4.532 postmenopozal kadın popülasyonu günlük CE (0.625 mg) artı MPA (2.5 mg) veya plaseboya randomize edildi.

Ortalama 4 yıllık bir takipten sonra, CE artı MPA grubundaki 40 kadına ve plasebo grubundaki 21 kadına olası demans teşhisi kondu. Plaseboya karşı CE artı MPA için olası demans riski 2.05'tir (yüzde 95 CI, 1.21-3.48). CE artı MPA için plaseboya karşı olası demans riski 45 iken 10.000 kadın yılı başına 22 vakaydı⁸.

WHIMS östrojen-yalnız yardımcı WHI çalışmasında, 65 ila 79 yaş arası 2.947 histerektomize kadın popülasyonu günlük CE (0.625 mg) - tek başına veya plaseboya randomize edildi.

Ortalama 5.2 yıllık bir takipten sonra, tek başına östrojen grubundaki 28 kadına ve plasebo grubundaki 19 kadına olası demans teşhisi kondu. Tek başına CE için plaseboya karşı olası demans riski 1.49'dur (yüzde 95 CI, 0.83-2.66). Tek başına CE için plaseboya karşı olası demans riski 37 iken 10.000 kadın yılı başına 25 olgudur⁸.

WHIMS östrojen ve östrojen artı progestin yardımcı çalışmalarındaki iki popülasyondan elde edilen veriler WHIMS protokolünde planlandığı gibi toplandığında, olası demans için bildirilen genel göreceli risk 1.76 (yüzde 95 CI, 1.19-2.60) idi. Her iki yan çalışma da 65 ila 79 yaşlarındaki kadınlarda yapıldığından, bu bulguların menopoz sonrası genç kadınlar için geçerli olup olmadığı bilinmemektedir⁸.

Safra kesesi hastalığı

Östrojen alan postmenopozal kadınlarda ameliyat gerektiren safra kesesi hastalığı riskinde 2 ila 4 kat artış bildirilmiştir.

Hiperkalsemi

Östrojen uygulaması meme kanseri ve kemik metastazı olan kadınlarda ciddi hiperkalsemiye yol açabilir. Hiperkalsemi meydana gelirse, ilacın kullanımı durdurulmalı ve serum kalsiyum seviyesini azaltmak için uygun önlemler alınmalıdır.

Görsel Anormallikler

Östrojen alan kadınlarda retina vasküler tromboz bildirilmiştir. Ani kısmi veya tam görme kaybı veya ani proptoz, diplopi veya migren başlangıcı varsa, muayeneyi bekleyen ilaçları bırakın. Muayene papilödem veya retina vasküler lezyonlarını ortaya çıkarırsa, östrojenler kalıcı olarak kesilmelidir.

Bir Kadın Histerektomi Olmadığında Progestin Eklenmesi

Bir östrojen uygulama döngüsünün 10 veya daha fazla günü veya sürekli bir rejimde günlük östrojen ile bir progestin ilavesi çalışmaları, endometriyal hiperplazi insidansının sadece östrojen tedavisinden kaynaklanacağından daha düşük olduğunu bildirmiştir. Endometrial hiperplazi, endometriyal kanserin öncüsü olabilir.

Bununla birlikte, östrojene bağlı rejimlere kıyasla progestinlerin östrojenlerle kullanımı ile ilişkili olabilecek olası riskler vardır. Bunlar arasında meme kanseri riski artar.

Yüksek Tansiyon

Az sayıda vaka raporunda, kan basıncındaki önemli artışlar östrojenlere idiyosenkratik reaksiyonlara bağlanmıştır. Büyük, randomize, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, östrojenlerin kan basıncı üzerinde genel bir etkisi görülmemiştir.

Hipertrigliseridemi

Önceden var olan hipertrigliseridemisi olan kadınlarda östrojen tedavisi, pankreatite yol açan plazma trigliseritlerinin yükselmeleri ile ilişkili olabilir. Pankreatit meydana gelirse tedaviyi bırakmayı düşünün.

Kolestatik Sarılık Karaciğer Bozukluğu ve / veya Geçmiş Tarihçesi

Östrojenler, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan kadınlarda zayıf metabolize olabilir. Geçmiş östrojen kullanımı veya hamilelik ile ilişkili kolestatik sarılık öyküsü olan kadınlar için dikkatli olunmalı ve tekrarlama durumunda ilaç kesilmelidir.

Hipotiroidizm

Östrojen uygulaması tiroid bağlayıcı globulin (TBG) seviyelerinin artmasına neden olur. Normal tiroid fonksiyonuna sahip kadınlar, daha fazla tiroid hormonu yaparak artan TBG'yi telafi edebilir, böylece normal aralıkta serbest T4 ve T3 serum konsantrasyonlarını koruyabilir. Östrojen alan tiroid hormonu replasman tedavisine bağımlı kadınlar, tiroid replasman tedavisinin dozlarının arttırılmasını gerektirebilir. Bu kadınlar, serbest tiroid hormon seviyelerini kabul edilebilir bir aralıkta tutmak için tiroid fonksiyonlarını izlemelidir.

Sıvı Tutma

Östrojenler artı progestinler bir dereceye kadar sıvı tutulmasına neden olabilir. Kardiyak veya böbrek yetmezliği gibi bu faktörden etkilenebilecek rahatsızlıkları olan kadınlar, östrojenler ve progestinler reçete edildiğinde dikkatli gözlem gerektirir.

Hipokalsemi

Östrojen tedavisi, östrojene bağlı hipokalsemi oluşabileceğinden hipoparatiroidili kadınlarda dikkatle kullanılmalıdır.

Endometriozisin alevlenmesi

Histerektomi sonrası östrojen-tek başına tedavi ile tedavi edilen kadınlarda, rezidüel endometriyal implantların malign transformasyonu vakaları bildirilmiştir. Histerektomi sonrası rezidüel endometriozisi olduğu bilinen kadınlar için progestin ilavesi düşünülmelidir.

Kalıtsal Anjiyoödem

Ekzojen östrojenler, kalıtsal anjiyoödemli kadınlarda anjiyoödem semptomlarını şiddetlendirebilir.

Diğer Koşulların Alevlenmesi

Östrojen tedavisi astım, diabetes mellitus, epilepsi, migren veya porfiri, sistemik lupus eritematozus ve hepatik hemanjiyomların alevlenmesine neden olabilir ve bu koşullara sahip kadınlarda dikkatle kullanılmalıdır.

Laboratuvar Testleri

Serum folikülü uyarıcı hormon (FSH) ve estradiol seviyelerinin orta ila şiddetli vazomotor semptomların tedavisinde yararlı olduğu gösterilmemiştir.

İlaç-Laboratuvar Test Etkileşimleri

Hızlandırılmış protrombin zamanı, kısmi tromboplastin zamanı, ve trombosit toplama süresi; trombosit sayısında artış; artan faktörler II, VII antijeni, VIII antijeni, VIII pıhtılaştırıcı aktivite, IX, X, XII, VII-X kompleksi, II-VII-X kompleksi, ve beta-tromboglobulin; antifaktör Xa ve antitrombin III seviyelerinde azalma, azalmış antitrombin III aktivitesi; fibrinojen ve fibrinojen aktivitesinin artması; plazminojen antijeni ve aktivitesinde artış.

Proteine bağlı iyot (PBI), T4 seviyeleri (sütun veya radyoimmünoanaliz ile) veya radyoimmünoanaliz ile T3 seviyeleri ile ölçüldüğü gibi dolaşımdaki toplam tiroid hormonunun artmasına neden olan artan TBG seviyeleri. T3 reçine alımı azalır ve yüksek TBG yansıtılır. Serbest T4 ve serbest T3 konsantrasyonları değişmez. Tiroid replasman tedavisi gören kadınlar daha yüksek dozlarda tiroid hormonu gerektirebilir.

Diğer bağlanma proteinleri serumda, örneğin kortikosteroid bağlanma globulin (CBG), cinsiyet hormonu bağlayıcı globulin (SHBG) içinde yükselebilir ve bu da toplam dolaşımdaki kortikosteroidlerin ve seks steroidlerinin artmasına neden olur. Testosteron ve estradiol gibi serbest hormon konsantrasyonları azaltılabilir. Diğer plazma proteinleri arttırılabilir (anjiyotensinojen / renin substratı, alfa-l-antitripsin, seruloplazmin).

Artan plazma yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve HDL2 kolesterol alt fraksiyon konsantrasyonları, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol konsantrasyonu ve oral formülasyonlarda trigliserit seviyeleri arttı.

Bozulmuş glikoz toleransı.

REFERANSLAR

1. Rossouw JE ve diğ. Menopoz Sonrası Hormon Tedavisi ve Menopozdan Bu Yana ve Yaşa Göre Kardiyovasküler Hastalık Riski. JAMA. 2007; 297: 1465-1477.

2. Hsia J, vd. Konjuge At Östrojenleri ve Koroner Kalp Hastalığı. Arch Int Med. 2006; 166: 357-365.

3. Cushman M ve diğ. Östrojen Plus Progestin ve Venöz Tromboz Riski. JAMA. 2004; 292: 1573-1580.

4. Curb JD ve diğ. Rahimsiz Kadınlarda Venöz Tromboz ve Konjuge At Östrojeni. Arch Int Med. 2006; 166: 772-780.

5. Chlebowski RT ve diğ. Sağlıklı Postmenopozal Kadınlarda Östrojen Plus Progestinin Meme Kanseri ve Mamografi Üzerindeki Etkisi. JAMA. 2003; 289: 3234-3253.

6. Stefanick ML ve diğ. Konjuge At Östrojenlerinin Histerektomi Sonrası Kadınlarda Meme Kanseri ve Mamografi Taramasına Etkileri. JAMA. 2006; 295: 1647-1657.

7. Anderson GL ve diğ. Östrojen Plus Progestinin Jinekolojik Kanserler ve İlişkili Teşhis Prosedürleri Üzerindeki Etkileri. JAMA. 2003; 290: 1739-1748.

8. Shumaker SA ve diğ. Konjuge At Östrojenleri ve Postmenopozal Kadınlarda Olası Demans ve Hafif Bilişsel Bozukluk İnsidansı. JAMA. 2004; 291: 2947-2958.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Görmek FDA onaylı hasta etiketlemesi (Hasta Bilgileri ve Kullanım Talimatları)

Anormal Vajinal Kanama

Postmenopozal kadınları, anormal vajinal kanamayı sağlık uzmanlarına bildirmenin önemi konusunda en kısa zamanda bilgilendirin.

Östrojen Plus Progestin Tedavisi ile Olası Ciddi Olumsuz Reaksiyonlar

Postmenopozal kadınları, Kardiyovasküler Bozukluklar, Malign Neoplazmalar ve Olası Demans dahil olmak üzere östrojen artı progestin tedavisinin olası ciddi advers reaksiyonları hakkında bilgilendirin.

Olası Daha Az Ciddi ama Östrojen artı Progestin Tedavisi ile Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar

Postmenopozal kadınları östrojen artı baş ağrısı, meme ağrısı ve hassasiyet, bulantı ve kusma gibi progestin tedavisinin olası daha az ciddi ancak yaygın advers reaksiyonları hakkında bilgilendirin.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Bazı hayvan türlerinde doğal ve sentetik östrojenlerin uzun süreli sürekli uygulanması, meme, rahim, serviks, vajina, testis ve karaciğerin karsinomlarının sıklığını arttırır.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Климонорм hamilelik sırasında kullanılmamalıdır. Erken hamilelik sırasında yanlışlıkla östrojen ve progestin kullanan kadınlarda doğan çocuklarda doğum kusurları riski çok azdır veya hiç yoktur.

Hemşirelik Anneler

Emzirme döneminde Климонорм kullanılmamalıdır. Emziren kadınlara östrojen uygulamasının anne sütünün miktarını ve kalitesini azalttığı gösterilmiştir. Östrojen tedavisi alan kadınların sütünde saptanabilir miktarda östrojen ve progestin tanımlanmıştır. Hemşirelik bir kadına Климонорм transdermal sistem uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Pediatrik Kullanım

Климонорм çocuklarda endike değildir. Pediatrik popülasyonlarda klinik çalışmalar yapılmamıştır.

Geriatrik Kullanım

Климонорм kullanan çalışmalarda yer alan 65 yaşın üzerindeki kişilerin Климонорм'e yanıtlarında genç deneklerden farklı olup olmadığını belirlemek için yeterli sayıda geriatrik kadın bulunmamaktadır.

Kadın Sağlığı Girişimi Çalışmaları

WHI östrojen artı progestin substudisinde (günlük CE [0.625 mg] artı MPA [2.5 mg] plaseboya karşı), 65 yaşından büyük kadınlarda göreceli olarak ölümcül olmayan inme ve invaziv meme kanseri riski daha yüksekti.

WHI östrojen-tek başına substudisinde (plaseboya karşı tek başına CE [0.625 mg]), 65 yaşından büyük kadınlarda göreceli inme riski daha yüksekti.

Kadın Sağlığı Girişimi Bellek Çalışması

65 ila 79 yaş arası postmenopozal kadınların WHIMS yardımcı çalışmalarında, plaseboya kıyasla östrojen artı progestin veya östrojen alan kadınlarda olası demans gelişme riski artmıştır.

Her iki yan çalışma da 65 ila 79 yaşlarındaki kadınlarda yapıldığından, bu bulguların menopoz sonrası genç kadınlar için geçerli olup olmadığı bilinmemektedir⁸ (Görmek UYARILAR VE ÖNLEMLER, ve Klinik çalışmalar].

Böbrek Bozukluğu

Bakım hemodiyalizi alan son dönem böbrek yetmezliği (ESRD) olan postmenopozal kadınlarda, toplam estradiol serum seviyeleri başlangıçta ve oral estradiol dozlarını takiben normal deneklerden daha yüksektir. Bu nedenle, normal böbrek fonksiyonu olan bireylerde kullanılan geleneksel transdermal estradiol dozları, ESRD'nin idame hemodiyalizi alan postmenopozal kadınlar için aşırı olabilir.

Karaciğer yetmezliği

Östrojenler karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda zayıf metabolize olabilir ve dikkatle uygulanmalıdır.

Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar etiketlemenin başka bir yerinde tartışılmaktadır:

• Kardiyovasküler Bozukluklar
• Malign Neoplazmlar

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Aşağıda açıklanan veriler, E2 / LNG'ye karşı E2'ye karşı üç farklı dozaj kombinasyonunun endometriyal hiperplazi gelişimi üzerindeki etkisini araştıran bir yıllık, prospektif, çok merkezli, çift kör, çift kukla, randomize, kontrollü bir çalışmadan alınmıştır. Tüm kadınlar postmenopozaldi, serum estradiol seviyesi 20 pg / mL'den azdı ve örnek hem semptomatik hem de asemptomatik kadınları içeriyordu. Aşağıdaki veriler, E2 / LNG 0.045 / 0.015 grubunda (Климонорм, N = 212 için onaylanmış dozaj) ve sadece E2 grubunda (N = 204)>% 3 sıklığında bildirilen tüm advers reaksiyonları içerir.

Tablo 1: İlişkiye bakılmaksızın Tüm Tedaviye Ortaya Çıkan Reaksiyonlar 1 yıllık Endometriyal Hiperplazi Çalışmasında Климонорм ile>% 3 oranında Sıklıkta Bildirilmiştir^a)

Climara Pro'nun tahriş potansiyeli 3 haftalık tahriş çalışmasında değerlendirildi. Çalışma, Климонорм plasebo yamasının (22 cm²) tahrişini bir plasebo (25 cm²) ile karşılaştırdı. Her aşınma döneminin 7. gününde görsel tahriş değerlendirmeleri yapılmıştır, 7 noktalı bir ölçek kullanılarak yama kaldırıldıktan yaklaşık 30 dakika sonra (0 = tahriş kanıtı yok; 1 = minimal eritem, zar zor algılanabilir; 2 = kesin eritem, kolayca görülebilir, veya minimal ödem, veya minimal papüler yanıt; 3–7 = eritem ve papüller, ödem, veziküller, güçlü kapsamlı reaksiyon).

Ortalama tahriş skorları Климонорм plasebo için 0.13 (1. hafta), 0.12 (2. hafta) ve 0.06 (3. hafta) idi. Climara plasebo için ortalama puanlar 0.2 (1. hafta), 0.26 (2. hafta), 0.12 (3. hafta) idi. Herhangi bir konuda herhangi bir zaman noktasında 2'den fazla tahriş skoru yoktu.

Kontrollü klinik çalışmalarda, 12 haftalık semptom çalışmasında deneklerin 6'sında (yüzde 2,1) ve 1 yıllık endometriyal koruma çalışmasında deneklerin 71'inde (yüzde 8,5) uygulama bölgesi reaksiyonlarına bağlı geri çekilme meydana gelmiştir.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Климонорм transdermal sistemin onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Genitoüriner Sistem

Kanama paternlerindeki değişiklikler

Gastrointestinal

Karın distansiyonu, * karın ağrısı, * bulantı

Cilt

Alopesi, gece terlemesi, kaşıntı, * Döküntü, * sıcak basması *

Merkezi Sinir Sistemi

Baş dönmesi, baş ağrısı, uykusuzluk

Çeşitli

Uygulama yeri reaksiyonu, * ağırlık artışı, anafilaktik reaksiyon

* İki veya daha fazla benzer AR birleştirildi

Östrojen artı progestinin aşırı dozlanması bulantı, kusma, meme hassasiyeti, karın ağrısı, uyuşukluk ve yorgunluğa neden olabilir ve kadınlarda geri çekilme kanaması oluşabilir. Doz aşımı tedavisi, uygun semptomatik bakım kurumu ile Климонорм tedavisinin kesilmesinden oluşur.

Климонорм için farmakodinamik veri yoktur.

Emilim

Климонорм'in transdermal uygulaması, yaklaşık 2 ila 2.5 gün içinde serumda ortalama maksimum estradiol konsantrasyonları üretir. Premenopozal kadınlarda erken foliküler fazda gözlenen normal aralıklara eşdeğer Estradiol konsantrasyonları, ilk uygulamadan sonraki 12-24 saat içinde elde edilir.

Bir çalışmada, iki formülasyonun (0.045 mg estradiol / 0.03 mg levonorgestrel ve 0.045 mg estradiol / 0.015 mg levonorgestrel) arka arkaya dört Климонорм uygulaması sırasında 44 sağlıklı, postmenopozal kadında serumdaki kararlı durum estradiol konsantrasyonları ölçüldü. e. Her iki formülasyon da estradiol ve estron Cmax ve AUC parametreleri açısından biyoeşdeğerdi. Климонорм tek ve çoklu uygulamaların estradiol, estrone ve levonorgestrel farmakokinetik parametrelerinin bir özeti Tablo 2'de gösterilmektedir.

Tablo 2: Ortalama Farmakokinetik Parametrelerin Özeti
24 Sağlıklı Postmenopozal Kadınlarda Tek Bir Климонорм Uygulamasının Ardından Ortalama (± SD) Farmakokinetik Parametrelerin Özeti

Ortanca olarak ifade edilen Tmax hariç tüm ortalama parametreler aritmetik araçlardır.

Kararlı durumda, Климонорм uygulama döneminde Şekil 1'de gösterildiği gibi ortalama 35.7 pg / mL serum estradiol konsantrasyonunu korur.

Şekil 1: Ortalama Estradiol Konsantrasyon Profili (Hafta 4)
Ardışık Dört Haftalık Uygulamaları takiben Климонорм

Климонорм transdermal sistemin uygulanmasını takiben, levonorgestrel konsantrasyonları yaklaşık 2.5 gün içinde maksimumdur. Kararlı durumda, Климонорм uygulama döneminde Şekil 2'de gösterildiği gibi ortalama 166 pg / mL serum levonorgestrel konsantrasyonunu korur. Климонорм'nin ortalama levonorgestrel farmakokinetik parametreleri Tablo 2'de özetlenmiştir.

Şekil 2: Ortalama Levonorgestrel Konsantrasyon Profili (Hafta 4)
Ardışık Dört Haftalık Uygulamaları takiben Климонорм

Dağıtım

Ekzojen östrojenlerin dağılımı, endojen östrojenlerin dağılımına benzer. Östrojenler vücutta yaygın olarak dağılır ve genellikle cinsiyet hormonu hedef organlarında daha yüksek konsantrasyonlarda bulunur. Östrojenler büyük ölçüde SHBG ve albümine bağlı kanda dolaşır.

Serumdaki Levonorgestrel hem SHBG'ye hem de albümine bağlıdır. Arka arkaya dört haftalık Климонорм uygulamasının ardından ortalama (± SD) SHBG konsantrasyonları, 4. haftada 47.5 (25.8) predoz değerinden 41.2 (22.4) nmol / L'ye düştü.

Metabolizma

Ekzojen östrojenler, endojen östrojenlerle aynı şekilde metabolize edilir. Dolaşımdaki östrojenler, metabolik dönüşümlerin dinamik dengesinde bulunur. Bu dönüşümler esas olarak karaciğerde gerçekleşir. Estradiol geri dönüşümlü olarak estrona dönüştürülür ve her ikisi de büyük bir idrar metaboliti olan estriol'e dönüştürülebilir. Östrojenler ayrıca karaciğerde sülfat ve glukuronid konjugasyonu, konjügatların bağırsağa biliyer sekresyonu ve bağırsakta hidroliz ve ardından yeniden emilim yoluyla enterohepatik resirkülasyona tabi tutulur. Postmenopozal kadınlarda, dolaşımdaki östrojenlerin önemli bir kısmı sülfat konjugatları, özellikle de daha aktif östrojenlerin oluşumu için dolaşan bir rezervuar görevi gören estron sülfat olarak bulunur.

Levonorgestrel için en önemli metabolik yol, Δ4 ve 3-okso grubunun azaltılmasının yanı sıra 2a, 1β ve 16β konumlarındaki hidroksilasyonların ardından konjugasyonda meydana gelir. Kanda dolaşan metabolitlerin çoğu 3a, 5β-tetrahidro-levonorgestrel sülfatlarıdır, atılım ise ağırlıklı olarak glukuronidler formunda gerçekleşir. Ana levonorgestrel'in bir kısmı da 17p-sülfat olarak dolaşır. İnsan derisinde levonorgestrelin biyotransformasyonu üzerine yapılan in vitro çalışmalar, cildin penetrasyonu sırasında levonorgestrelin önemli bir metabolizmasını göstermemiştir.

Boşaltım

Estradiol, estron ve estriol, glukuronid ve sülfat konjugatları ile birlikte idrarla atılır. Yama çıkarıldıktan sonra serum estradiol konsantrasyonları ortalama (± SD) terminal yarılanma ömrü 3 ± 0.67 saat ile azalır.

Levonorgestrel ve metabolitleri öncelikle idrarla atılır. Levonorgestrel için ortalama (± SD) terminal yarılanma ömrünün 28 ± 6.4 saat olduğu belirlenmiştir.

Yapışma

45-75 yaş arası 104 sağlıklı kadında Климонорм yapışma potansiyeli üzerine bir çalışma yapılmıştır. Her kadın, üç hafta boyunca haftalık üst dış karın bölgelerine sadece aktif bileşen içermeyen Климонорм yapıştırıcı içeren bir plasebo yaması uyguladı. Yapışma değerlendirmesi, üç haftanın her birinin 2, 4, 5, 6 ve 7. Günlerinde dört noktalı bir ölçek kullanılarak görsel olarak yapıldı. Ortalama puanlar, klinik olarak kabul edilebilir yapışma performansını gösteren 0 ila 4 ölçeğinde mümkün olan en yüksek kategoride yer almaktadır.