Kompozisyon:
Uygulama:
Tedavide kullanılır:
Fedorchenko Olga Valeryevna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 07.04.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Aynı kullanıma sahip ilk 20 ilaç:
Kelatin, Wilson hastalığı, sistinüri tedavisinde ve geleneksel tedavinin yeterli bir denemesine cevap veremeyen şiddetli, aktif romatoid artritli hastalarda endikedir. Mevcut kanıtlar, Kelatine'nin ankilozan spondilitte değerli olmadığını göstermektedir.
Wilson Hastalığı
Wilson hastalığı (hepatolentiküler dejenerasyon), metabolik gerekliliklerin çok üzerinde bakır birikmesine yol açan otozomal resesif defekti miras alan bireylerde ortaya çıkar. Fazla bakır birkaç organ ve dokuda birikir ve sonunda öncelikle karaciğerde, hasarın postnekrotik siroza ilerlediği ve dejenerasyonun yaygın olduğu beyinde patolojik etkiler üretir. Bakır ayrıca serebral semptomatolojisi olan tüm hastaların ve asemptomatik olan veya sadece hepatik semptomatoloji gösteren bazı hastaların kornealarında karakteristik, asemptomatik, altın-kahverengi Kayser-Fleischer halkaları olarak biriktirilir.
İki tip hasta Wilson hastalığı için tedaviye ihtiyaç duyar: (1) semptomatik ve (2) hasta tedavi edilmezse hastalığın gelecekte gelişeceği varsayılabilecek asemptomatik.
Tanı, aile veya bireysel tarih veya fizik muayene temelinde şüpheleniliyorsa, plazma bakır-protein seruloplazmin ** <20 mg / dL ise ve karaciğer biyopsi örneğindeki kantitatif bir belirleme anormal derecede yüksek bir bakır konsantrasyonu gösteriyorsa doğrulanabilir ( > 250 mcg / g kuru ağırlık) veya Kayser-Fleischer halkaları mevcuttur.
Tedavinin iki amacı vardır:
- bakır alımını en aza indirmek için;
- atılımı ve karmaşık oluşumu teşvik etmek (ör., detoksifikasyon) aşırı doku bakır.
İlk hedefe, bir veya iki miligramdan fazla bakır içermeyen günlük bir diyetle ulaşılır. Böyle bir diyet, en önemlisi, çikolata, fındık, kabuklu deniz ürünleri, mantar, karaciğer, pekmez, brokoli ve bakır ile zenginleştirilmiş tahıllar ve diyet takviyelerini içermemeli ve düşük bakır içeriğine sahip gıdalardan mümkün olduğunca büyük ölçüde oluşmalıdır. Hastanın içme suyu litre başına 0.1 mg'dan fazla bakır içeriyorsa damıtılmış veya demineralize su kullanılmalıdır.
İkinci amaç için bir bakır şelatlama maddesi kullanılır.
Semptomatik hastalarda bu tedavi genellikle belirgin nörolojik iyileşme, Kayser-Fleischer halkalarının solması ve hepatik disfonksiyon ve psişik bozuklukların kademeli olarak iyileştirilmesi üretir.
Bugüne kadar klinik deneyim, yaşamın yukarıdaki rejimle uzadığını göstermektedir.
Bir ila üç ay boyunca belirgin bir iyileşme meydana gelmeyebilir. Kelatine ile tedaviye başlanırken nörolojik semptomlar daha da kötüleşir. Buna rağmen, ilaç geri çekilmemelidir. Geçici kesinti, nörolojik semptomların klinik iyileşmesine neden olabilmesine rağmen, tedavinin yeniden başlaması üzerine duyarlılık reaksiyonu geliştirme riski artar (bkz UYARILAR). Nörolojik semptomlar ve işaretler Kelatine tedavisinin başlamasından bir ay sonra kötüleşmeye devam ederse, devam ederken Kelatine ile 2,3 - dimercaprol (BAL) ile birkaç kısa tedavi yöntemi düşünülebilir.
Asemptomatik hastaların tedavisi otuz yılı aşkın bir süredir uygulanmaktadır. Kelatine ile günlük tedaviye devam edilirse, hastalığın belirtileri ve belirtileri süresiz olarak önlenir gibi görünmektedir.
Sistinüri
Sistinüri, dibazik amino asitler, arginin, lizin, ornitin ve sistin aşırı idrar atılımı ve sistein ve homosisteinin karışık disülfürü ile karakterizedir. Sistinüriye yol açan metabolik kusur, otozomal, resesif bir özellik olarak kalıtsaldır. Etkilenen amino asitlerin metabolizması en az iki anormal faktörden etkilenir: (1) kusurlu gastrointestinal emilim ve (2) renal tübüler disfonksiyon.
Arginin, lizin, ornitin ve sistein, kolayca atılan çözünür maddelerdir. Aşırı miktarlarda atılımlarıyla bağlantılı belirgin bir patoloji yoktur.
Bununla birlikte, sistin, olağan idrar pH aralığında o kadar az çözünür ki, kolayca atılmaz ve böylece idrar yolunda kristalleşir ve taşlar oluşturur. Taş oluşumu sistinüri'de bilinen tek patolojidir.
Normal günlük sistin çıktısı 40 ila 80 mg'dır. Sistinüri'de çıktı büyük ölçüde artar ve 1 g / günü aşabilir. 500 ila 600 mg / gün arasında taş oluşumu neredeyse kesindir. 300 mg / gün'den fazla olduğunda, tedavi endikedir.
Geleneksel tedavi, idrar sistin taş oluşumunu önleyecek kadar seyreltilmiş tutulmasına, idrar alkalinin mümkün olduğunca fazla sistin çözünmesine yetecek kadar tutulmasına ve metiyonin (kistin ana diyet öncüsü) düşük bir diyetle sistin üretimini en aza indirmeye yöneliktir. Hastalar idrar özgül ağırlığını 1.010'un altında tutacak kadar sıvı içmeli, idrar pH'ını 7.5 ila 8'de tutacak kadar alkali almalı ve metiyonin içinde bir diyet düşük tutmalıdır. Bu diyet büyüyen çocuklarda önerilmez ve muhtemelen düşük protein içeriği nedeniyle hamilelikte kontrendikedir (bkz ÖNLEMLER).
Bu önlemler tekrarlayan taş oluşumunu kontrol etmek için yetersiz olduğunda, Kelatine ek tedavi olarak kullanılabilir ve hastalar geleneksel tedaviye uymayı reddettiğinde, Kelatine yararlı bir ikame olabilir. Kistin atılımını normal değerlere yakın tutabilir, böylece taş oluşumunu ve bazı hastalarda gelişen piyelonefrit ve bozulmuş böbrek fonksiyonunun ciddi sonuçlarını engeller.
Bartter ve meslektaşları, penisillaminin sistin ile etkileşime girme sürecini penisilamin-sistein karışık disülfür oluşturmak için tasvir ederler:
CSSC = sistin
CS '= protondan arındırılmış sistein
PSSP = penisilamin disülfür
PS '= protondan arındırılmış penisilamin sülfhidril
CSSP = penisilamin-sistein karışık disülfür
Bu süreçte, dekrotone edilmiş penisilamin PS 'formunun disülfür değişimini ortaya çıkarmada aktif faktör olduğu varsayılmaktadır.
Romatoid Artrit
Kelatin ciddi advers reaksiyonlara neden olabileceğinden, romatoid artritte kullanımı şiddetli, aktif hastalığı olan ve geleneksel tedavinin yeterli bir denemesine cevap vermeyen hastalarla sınırlandırılmalıdır. O zaman bile, fayda / risk oranı dikkatle düşünülmelidir. Dinlenme, fizyoterapi, salisilatlar ve kortikosteroidler gibi diğer önlemler, belirtildiğinde Kelatine ile birlikte kullanılmalıdır (bkz ÖNLEMLER).
Penisilamin alan tüm hastalarda, Kelatine'nin aç karnına, yemeklerden en az bir saat önce veya yemeklerden iki saat sonra ve diğer herhangi bir ilaç, yiyecek veya sütten en az bir saat sonra verilmesi önemlidir. Penisilamin piridoksin ihtiyacını arttırdığından, hastalar günlük piridoksin takviyesi isteyebilir (bkz ÖNLEMLER).
Wilson Hastalığı
Optimal dozaj, idrar bakır atılımının ölçülmesi ve serumda serbest bakırın belirlenmesi ile belirlenebilir. İdrar bakır içermeyen cam eşyalarda toplanmalı ve Kelatine tedavisine başlamadan önce ve hemen sonra bakır için kantitatif olarak analiz edilmelidir.
24 saatlik idrar bakır atılımının belirlenmesi, penisilamin ile tedavinin ilk haftasında en büyük değere sahiptir. Herhangi bir ilaç reaksiyonu olmadığında, 2 mg'ın üzerinde 24 saatlik bir başlangıç kupürü ile sonuçlanan 0.75 ila 1.5 g arasında bir doz yaklaşık üç ay boyunca sürdürülmelidir, bakım tedavisini izlemek için en güvenilir yöntem serumdaki serbest bakırın belirlenmesidir. Bu, kantitatif olarak belirlenen toplam bakır ve serüloplazmin-bakır arasındaki farka eşittir. Yeterli şekilde tedavi edilen hastalarda genellikle 10 mcg'den az serbest bakır / dL serum bulunur. 2 g / gün'lük bir dozu aşmak nadiren gereklidir. Hasta Kelatine tedavisine karşı toleranssızsa, alternatif tedavi trientin hidroklorürdür.
Başlangıçta 1 g / gün kadar tolere edemeyen, 250 mg / gün ile dozajın başlatılması ve gerekli miktara kademeli olarak arttırılması, ilacın etkilerinin daha yakından kontrolünü sağlar ve advers reaksiyon insidansını azaltmaya yardımcı olabilir.
Sistinüri
Kelatine'nin geleneksel tedavi ile birlikte kullanılması tavsiye edilir. Üriner sistin azaltılarak kristalüri ve taş oluşumunu azaltır. Bazı durumlarda, halihazırda oluşturulmuş taşların boyutunu azalttığı ve hatta çözdüğü bildirilmiştir.
Sistinüri tedavisinde olağan Kelatin dozu, yetişkinler için 2 g / gündür ve 1 ila 4 g / gün arasındadır. Pediyatrik hastalar için dozaj 30 mg / kg / gün'e dayanabilir. Toplam günlük miktar dört doza bölünmelidir. Dört eşit doz mümkün değilse, daha büyük kısmı yatmadan önce verin. Olumsuz reaksiyonlar dozajda bir azalma gerektiriyorsa, yatmadan önce dozun korunması önemlidir.
250 mg / gün ile dozajın başlatılması ve gerekli miktara kademeli olarak arttırılması, ilacın etkilerinin daha yakından kontrol edilmesini sağlar ve advers reaksiyon insidansının azaltılmasına yardımcı olabilir.
Kelatine almanın yanı sıra, hastalar bolca içmelidir. İdrarın gündüzden daha konsantre ve daha asit olduğu gece boyunca bir bardak sıvı ve bir bardak daha içmek özellikle önemlidir. Sıvı alımı arttıkça, gerekli Kelatin dozu da azalır.
Dozaj, taş öyküsü olmayanlarda sistin atılımını 100-200 mg / gün ile sınırlayan ve taş oluşumu ve / veya ağrısı olanlarda 100 mg / gün'ün altında bir miktara göre kişiselleştirilmelidir. Bu nedenle, dozajın belirlenmesinde, doğal tübüler kusur, hastanın büyüklüğü, yaşı ve büyüme hızı ile diyet ve su alımı dikkate alınmalıdır.
Standart nitroprussid siyanür testinin, etkili dozun kalitatif bir ölçüsü olarak yararlı olduğu bildirilmiştir: † 24 saatlik protein içermeyen idrarın 5 mL'sine 2 mL taze hazırlanmış yüzde 5 sodyum siyanür ekleyin ve on dakika bekletin. 5 damla taze hazırlanmış yüzde 5 sodyum nitroprussid ekleyin ve karıştırın. Sistin karışımı macenta çevirecektir. Sonuç negatifse, sistin atılımının 100 mg / g kreatininden az olduğu varsayılabilir.
Penisilamin nadiren değişmeden atılsa da, karışım macenta'sını da çevirecektir. Hangi maddenin reaksiyona neden olduğu konusunda herhangi bir soru varsa, şüpheyi ortadan kaldırmak için bir ferrik klorür testi yapılabilir: İdrara damla yüzde 3 ferrik klorür ekleyin. Penisilamin idrarı derhal ve hızla solmakta olan bir maviye çevirecektir. Sistin görünüşte herhangi bir değişiklik üretmez.
Romatoid Artrit
Romatoid artritte Kelatine ile tedavinin temel kuralı sabırdır. Terapötik yanıtın başlangıcı tipik olarak gecikir. Klinik yanıtın ilk kanıtı not edilmeden önce iki veya üç ay gerekebilir (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ).
Olumsuz reaksiyonlar veya diğer nedenlerden dolayı Kelatine ile tedavi kesildiğinde, ilaç daha düşük bir dozajla başlayıp yavaşça artarak dikkatli bir şekilde yeniden verilmelidir.
İlk Terapi
Romatoid artritte şu anda önerilen dozaj rejimi, hasta yanıtı ve toleransının belirttiği gibi, bir ila üç aylık aralıklarla 125 mg veya 250 mg'lık tek bir günlük dozla başlar, bu daha sonra bir ila üç aylık aralıklarla 125 mg veya 250 mg / gün artar. Semptomların tatmin edici bir şekilde ortadan kaldırılması durumunda, remisyonla ilişkili doz sürdürülmelidir (bkz Bakım Tedavisi). İyileşme olmazsa ve 500-750 mg / gün dozlarla iki ila üç aylık tedaviden sonra potansiyel olarak ciddi toksisite belirtisi yoksa, tatmin edici bir remisyona kadar iki ila üç aylık aralıklarla 250 mg / gün artışlara devam edilebilir. oluşur (bkz Bakım Tedavisi) veya toksisite belirtileri gelişir (bkz UYARILAR VE ÖNLEMLER). 1000 ila 1500 mg penisilamin / gün ile üç ila dört aylık tedaviden sonra belirgin bir iyileşme olmazsa, hastanın cevap vermeyeceği ve Kelatine kesilmesi gerektiği varsayılabilir.
Bakım Tedavisi
Kelatine'nin idame dozu kişiselleştirilmelidir ve tedavi sırasında ayarlanması gerekebilir. Birçok hasta 500-750 mg / gün aralığında bir doza tatmin edici bir şekilde yanıt verir. Bazılarının daha azına ihtiyacı vardır.
Bakım dozaj seviyelerindeki değişiklikler, her dozaj ayarlamasından sonra iki ila üç ay boyunca klinik olarak veya eritrosit sedimantasyon hızına yansıtılamaz.
Bazı hastalar daha sonra maksimum hastalık baskılanması için idame dozunda bir artışa ihtiyaç duyacaktır. Yanıt veren ancak tedavinin ilk altı ila dokuz ayından sonra hastalıklarının eksik baskılandığını kanıtlayan hastalarda, günlük Kelatine dozu üç aylık aralıklarla 125 mg veya 250 mg / gün artırılabilir. Mevcut uygulamada 1 g / gün'ü aşan bir dozaj kullanmak olağandışıdır, ancak bazen 1,5 g / güne kadar gereklidir.
Alevlerin Yönetimi
Tedavi sırasında bazı hastalar, ilk iyi yanıtı takiben hastalık aktivitesinde bir alevlenme yaşayabilir. Bunlar kendi kendine sınırlı olabilir ve on iki hafta içinde azalabilir. Genellikle steroidal olmayan antienflamatuar ilaçların eklenmesi ile kontrol edilirler ve sadece hasta gerçek bir “kaçış” fenomeni göstermişse (bu süre içinde parlamanın azalmasıyla kanıtlandığı gibi) idame bir artış olması durumunda normalde doz dikkate alınır.
Romatoid hastada, penisillamine bağlı göçmen poliartraljinin romatoid artritin alevlenmesinden ayırt edilmesi son derece zordur. Birkaç haftaya kadar Kelatine dozunun kesilmesi veya önemli ölçüde azaltılması genellikle bu işlemlerden hangisinin artraljiden sorumlu olduğunu belirler.
Terapi Süresi
Romatoid artritte Kelatin ile optimum tedavi süresi belirlenmemiştir. Hasta altı ay veya daha uzun bir süre remisyondaysa, yaklaşık üç aylık aralıklarla 125 mg veya 250 mg / gün'lük düşüşlerde kademeli, kademeli bir dozaj azalması denenebilir.
Eşzamanlı İlaç Tedavisi
Kelatin, altın tedavisi, antimalaryal veya sitotoksik ilaçlar, oksifenbutazon veya fenilbutazon alan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz ÖNLEMLER). Penisilamin başlatıldığında salisilatlar, diğer steroidal olmayan antienflamatuar ilaçlar veya sistemik kortikosteroidler gibi diğer önlemlere devam edilebilir. İyileşme başladıktan sonra, semptomlar izin verdiği için analjezik ve antienflamatuar ilaçlar yavaşça kesilebilir. Steroid yoksunluğu kademeli olarak yapılmalıdır ve steroidlerin tamamen ortadan kaldırılabilmesi için Kelatine ile aylarca tedavi gerekebilir.
Dozaj Sıklığı
Klinik deneyime dayanarak, günde 500 mg'a kadar dozajlar tek bir günlük doz olarak verilebilir. 500 mg / gün'ü aşan dozajlar bölünmüş dozlarda uygulanmalıdır.
Except for the treatment of Wilson's disease or certain patients with cystinuria, use of penicillamine during pregnancy is contraindicated (see WARNINGS).
Although breast milk studies have not been reported in animals or humans, mothers on therapy with penicillamine should not nurse their infants.
Patients with a history of penicillamine-related aplastic anemia or agranulocytosis should not be restarted on penicillamine (see WARNINGS and ADVERSE REACTIONS).
Because of its potential for causing renal damage, penicillamine should not be administered to rheumatoid arthritis patients with a history or other evidence of renal insufficiency.
WARNINGS
The use of penicillamine has been associated with fatalities due to certain diseases such as aplastic anemia, agranulocytosis, thrombocytopenia, Goodpasture's syndrome, and myasthenia gravis.
Because of the potential for serious hematological and renal adverse reactions to occur at any time, routine urinalysis, white and differential blood cell count, hemoglobin determination, and direct platelet count must be done twice weekly, together with monitoring of the patient's skin, lymph nodes and body temperature, during the first month of therapy, every two weeks for the next five months, and monthly thereafter. Patients should be instructed to report promptly the development of signs and symptoms of granulocytopenia and/or thrombocytopenia such as fever, sore throat, chills, bruising or bleeding. The above laboratory studies should then be promptly repeated.
Leukopenia and thrombocytopenia have been reported to occur in up to five percent of patients during penicillamine therapy. Leukopenia is of the granulocytic series and may or may not be associated with an increase in eosinophils. A confirmed reduction in WBC below 3500/mm³ mandates discontinuance of penicillamine therapy. Thrombocytopenia may be on an idiosyncratic basis, with decreased or absent megakaryocytes in the marrow, when it is part of an aplastic anemia. In other cases the thrombocytopenia is presumably on an immune basis since the number of megakaryocytes in the marrow has been reported to be normal or sometimes increased. The development of a platelet count below 100,000/mm³, even in the absence of clinical bleeding, requires at least temporary cessation of penicillamine therapy. A progressive fall in either platelet count or WBC in three successive determinations, even though values are still within the normal range, likewise requires at least temporary cessation.
Proteinuria and/or hematuria may develop during therapy and may be warning signs of membranous glomerulopathy which can progress to a nephrotic syndrome. Close observation of these patients is essential. In some patients the proteinuria disappears with continued therapy; in others, penicillamine must be discontinued. When a patient develops proteinuria or hematuria the physician must ascertain whether it is a sign of drug-induced glomerulopathy or is unrelated to penicillamine.
Rheumatoid arthritis patients who develop moderate degrees of proteinuria may be continued cautiously on penicillamine therapy, provided that quantitative 24-hour urinary protein determinations are obtained at intervals of one to two weeks. Penicillamine dosage should not be increased under these circumstances. Proteinuria which exceeds 1 g/24 hours, or proteinuria which is progressively increasing, requires either discontinuance of the drug or a reduction in the dosage. In some patients, proteinuria has been reported to clear following reduction in dosage.
In rheumatoid arthritis patients penicillamine should be discontinued if unexplained gross hematuria or persistent microscopic hematuria develops.
In patients with Wilson's disease or cystinuria the risks of continued penicillamine therapy in patients manifesting potentially serious urinary abnormalities must be weighed against the expected therapeutic benefits.
When penicillamine is used in cystinuria, an annual x-ray for renal stones is advised. Cystine stones form rapidly, sometimes in six months. Up to one year or more may be required for any urinary abnormalities to disappear after penicillamine has been discontinued.
Because of rare reports of intrahepatic cholestasis and toxic hepatitis, liver function tests are recommended every six months for the duration of therapy. In Wilson's disease, these are recommended every three months, at least during the first year of treatment.
Goodpasture's syndrome has occurred rarely. The development of abnormal urinary findings associated with hemoptysis and pulmonary infiltrates on x-ray requires immediate cessation of penicillamine.
Obliterative bronchiolitis has been reported rarely. The patient should be cautioned to report immediately pulmonary symptoms such as exertional dyspnea, unexplained cough or wheezing. Pulmonary function studies should be considered at that time.
Onset of new neurological symptoms has been reported with Kelatine (see ADVERSE REACTIONS). Occasionally, neurological symptoms become worse during initiation of therapy with Kelatine (see INDICATIONS). Myasthenic syndrome sometimes progressing to myasthenia gravis has been reported. Ptosis and diplopia, with weakness of the extraocular muscles, are often early signs of myasthenia. In the majority of cases, symptoms of myasthenia have receded after withdrawal of penicillamine.
Most of the various forms of pemphigus have occurred during treatment with penicillamine. Pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus are reported most frequently, usually as a late complication of therapy. The seborrhea-like characteristics of pemphigus foliaceus may obscure an early diagnosis. When pemphigus is suspected, Kelatine should be discontinued. Treatment has consisted of high doses of corticosteroids alone or, in some cases, concomitantly with an immunosuppressant. Treatment may be required for only a few weeks or months, but may need to be continued for more than a year.
Once instituted for Wilson's disease or cystinuria, treatment with penicillamine should, as a rule, be continued on a daily basis. Interruptions for even a few days have been followed by sensitivity reactions after reinstitution of therapy.
Pregnancy Category D
Penicillamine can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Penicillamine has been shown to be teratogenic in rats when given in doses 6 times higher than the highest dose recommended for human use. Skeletal defects, cleft palates and fetal toxicity (resorptions) have been reported.
There are no controlled studies on the use of penicillamine in pregnant women. Although normal outcomes have been reported, characteristic congenital cutis laxa and associated birth defects have been reported in infants born of mothers who received therapy with penicillamine during pregnancy. Penicillamine should be used in women of childbearing potential only when the expected benefits outweigh the possible hazards. Women on therapy with penicillamine who are of childbearing potential should be apprised of this risk, advised to report promptly any missed menstrual periods or other indications of possible pregnancy, and followed closely for early recognition of pregnancy. If this drug is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while taking this drug, the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus.
Wilson's Disease
Reported experience*** shows that continued treatment with penicillamine throughout pregnancy protects the mother against relapse of the Wilson's disease, and that discontinuation of penicillamine has deleterious effects on the mother, which may be fatal.
If penicillamine is administered during pregnancy to patients with Wilson's disease, it is recommended that the daily dosage be limited to 750 mg. If cesarean section is planned the daily dose should be reduced to 250 mg, but not lower, for the last six weeks of pregnancy and postoperatively until wound healing is complete.
Cystinuria
If possible, penicillamine should not be given during pregnancy to women with cystinuria (see CONTRAINDICATIONS). There are reports of women with cystinuria on therapy with penicillamine who gave birth to infants with generalized connective tissue defects who died following abdominal surgery. If stones continue to form in these patients, the benefits of therapy to the mother must be evaluated against the risk to the fetus.
Rheumatoid Arthritis
Penicillamine should not be administered to rheumatoid arthritis patients who are pregnant (see CONTRAINDICATIONS) and should be discontinued promptly in patients in whom pregnancy is suspected or diagnosed.
There is a report that a woman with rheumatoid arthritis treated with less than one gram a day of penicillamine during pregnancy gave birth (cesarean delivery) to an infant with growth retardation, flattened face with broad nasal bridge, low set ears, short neck with loose skin folds, and unusually lax body skin.
PRECAUTIONS
Some patients may experience drug fever, a marked febrile response to penicillamine, usually in the second to third week following initiation of therapy. Drug fever may sometimes be accompanied by a macular cutaneous eruption.
In the case of drug fever in patients with Wilson's disease or cystinuria, penicillamine should be temporarily discontinued until the reaction subsides. Then penicillamine should be reinstituted with a small dose that is gradually increased until the desired dosage is attained. Systemic steroid therapy may be necessary, and is usually helpful, in such patients in whom drug fever and rash develop several times.
In the case of drug fever in rheumatoid arthritis patients, because other treatments are available, penicillamine should be discontinued and another therapeutic alternative tried since experience indicates that the febrile reaction will recur in a very high percentage of patients upon readministration of penicillamine.
The skin and mucous membranes should be observed for allergic reactions. Early and late rashes have occurred. Early rash occurs during the first few months of treatment and is more common. It is usually a generalized pruritic, erythematous, maculopapular or morbilliform rash and resembles the allergic rash seen with other drugs. Early rash usually disappears within days after stopping penicillamine and seldom recurs when the drug is restarted at a lower dosage. Pruritus and early rash may often be controlled by the concomitant administration of antihistamines. Less commonly, a late rash may be seen, usually after six months or more of treatment, and requires discontinuation of penicillamine. It is usually on the trunk, is accompanied by intense pruritus, and is usually unresponsive to topical corticosteroid therapy. Late rash may take weeks to disappear after penicillamine is stopped and usually recurs if the drug is restarted.
The appearance of a drug eruption accompanied by fever, arthralgia, lymphadenopathy or other allergic manifestations usually requires discontinuation of penicillamine.
Certain patients will develop a positive antinuclear antibody (ANA) test and some of these may show a lupus erythematosus-like syndrome similar to drug-induced lupus associated with other drugs. The lupus erythematosus-like syndrome is not associated with hypocomplementemia and may be present without nephropathy. The development of a positive ANA test does not mandate discontinuance of the drug; however, the physician should be alerted to the possibility that a lupus erythematosus-like syndrome may develop in the future.
Some patients may develop oral ulcerations which in some cases have the appearance of aphthous stomatitis. The stomatitis usually recurs on rechallenge but often clears on a lower dosage. Although rare, cheilosis, glossitis and gingivostomatitis have also been reported. These oral lesions are frequently dose-related and may preclude further increase in penicillamine dosage or require discontinuation of the drug.
Hypogeusia (a blunting or diminution in taste perception) has occurred in some patients. This may last two to three months or more and may develop into a total loss of taste; however, it is usually self-limited despite continued penicillamine treatment. Such taste impairment is rare in patients with Wilson's disease.
Penicillamine should not be used in patients who are receiving concurrently gold therapy, antimalarial or cytotoxic drugs, oxyphenbutazone or phenylbutazone because these drugs are also associated with similar serious hematologic and renal adverse reactions.
Patients who have had gold salt therapy discontinued due to a major toxic reaction may be at greater risk of serious adverse reactions with penicillamine but not necessarily of the same type.
Patients who are allergic to penicillin may theoretically have cross-sensitivity to penicillamine. The possibility of reactions from contamination of penicillamine by trace amounts of penicillin has been eliminated now that penicillamine is being produced synthetically rather than as a degradation product of penicillin.
Patients with Wilson's disease or cystinuria should be given 25 mg/day of pyridoxine during therapy, since penicillamine increases the requirement for this vitamin. Patients also may receive benefit from a multivitamin preparation, although there is no evidence that deficiency of any vitamin other than pyridoxine is associated with penicillamine. In Wilson's disease, multivitamin preparations must be copper-free.
Rheumatoid arthritis patients whose nutrition is impaired should also be given a daily supplement of pyridoxine. Mineral supplements should not be given, since they may block the response to penicillamine.
Iron deficiency may develop, especially in pediatric patients and in menstruating women. In Wilson's disease, this may be a result of adding the effects of the low copper diet, which is probably also low in iron, and the penicillamine to the effects of blood loss or growth. In cystinuria, a low methionine diet may contribute to iron deficiency, since it is necessarily low in protein. If necessary, iron may be given in short courses, but a period of two hours should elapse between administration of penicillamine and iron, since orally administered iron has been shown to reduce the effects of penicillamine.
Penicillamine causes an increase in the amount of soluble collagen. In the rat this results in inhibition of normal healing and also a decrease in tensile strength of intact skin. In man this may be the cause of increased skin friability at sites especially subject to pressure or trauma, such as shoulders, elbows, knees, toes, and buttocks. Extravasations of blood may occur and may appear as purpuric areas, with external bleeding if the skin is broken, or as vesicles containing dark blood. Neither type is progressive. There is no apparent association with bleeding elsewhere in the body and no associated coagulation defect has been found. Therapy with penicillamine may be continued in the presence of these lesions. They may not recur if dosage is reduced. Other reported effects probably due to the action of penicillamine on collagen are excessive wrinkling of the skin and development of small, white papules at venipuncture and surgical sites.
The effects of penicillamine on collagen and elastin make it advisable to consider a reduction in dosage to 250 mg/day, when surgery is contemplated. Reinstitution of full therapy should be delayed until wound healing is complete.
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Long-term animal carcinogenicity studies have not been done with penicillamine. There is a report that five of ten autoimmune disease-prone NZB hybrid mice developed lymphocytic leukemia after 6 months' intraperitoneal treatment with a dose of 400 mg/kg penicillamine 5 days per week.
Penicillamine is directly mutagenic to S. typhimurium strain TA92 in the Ames test; mutagenicity is enhanced by kidney postmitochondrial subcellular fraction 9. Penicillamine does not induce gene mutations in Chinese hamster V79 cells.
Penicillamine induces sister-chromatid exchanges and chromosome aberrations in cultivated mammalian cells. No studies on the effect of penicillamine on fertility are available.
Pregnancy
Pregnancy Category D
(see WARNINGS, Pregnancy)
Nursing Mothers
See CONTRAINDICATIONS.
Pediatric Use
The efficacy of Kelatine in juvenile rheumatoid arthritis has not been established.
Geriatric Use
Clinical studies of Kelatine are limited in subjects aged 65 and over; they did not include sufficient numbers of elderly subjects aged 65 and over to adequately determine whether they respond differently from younger subjects. Review of reported clinical trials with penicillamine in the elderly suggest greater risk than in younger patients for overall skin rash and abnormality of taste. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal or cardiac function, and of concomitant disease or other drugs.
This drug is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of toxic reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and careful monitoring of renal function is recommended.
REFERENCES
*** Scheinberg, I.H.; Sternlieb, I.: N. Engl. J. Med. 293: 1300-1302, Dec. 18, 1975. 8838-00
Penicillamine is a drug with a high incidence of untoward reactions, some of which are potentially fatal. Therefore, it is mandatory that patients receiving penicillamine therapy remain under close medical supervision throughout the period of drug administration (see WARNINGS and PRECAUTIONS).
Reported incidences (%) for the most commonly occurring adverse reactions in rheumatoid arthritis patients are noted, based on 17 representative clinical trials reported in the literature (1270 patients).
Allergic
Generalized pruritus, early and late rashes (5%), pemphigus (see WARNINGS), and drug eruptions which may be accompanied by fever, arthralgia, or lymphadenopathy have occurred (see WARNINGS and PRECAUTIONS). Some patients may show a lupus erythematosus-like syndrome similar to drug-induced lupus produced by other pharmacological agents (see PRECAUTIONS).
Urticaria and exfoliative dermatitis have occurred.
Thyroiditis has been reported; hypoglycemia in association with anti-insulin antibodies has been reported. These reactions are extremely rare.
Some patients may develop a migratory polyarthralgia, often with objective synovitis (see DOSAGE AND ADMINISTRATION).
Gastrointestinal
Anorexia, epigastric pain, nausea, vomiting, or occasional diarrhea may occur (17%).
Isolated cases of reactivated peptic ulcer have occurred, as have hepatic dysfunction including hepatic failure, and pancreatitis. Intrahepatic cholestasis and toxic hepatitis have been reported rarely. There have been a few reports of increased serum alkaline phosphatase, lactic dehydrogenase, and positive cephalin flocculation and thymol turbidity tests.
Some patients may report a blunting, diminution, or total loss of taste perception (12%); or may develop oral ulcerations. Although rare, cheilosis, glossitis, and gingivostomatitis have been reported (see PRECAUTIONS).
Gastrointestinal side effects are usually reversible following cessation of therapy.
Hematological
Penicillamine can cause bone marrow depression (see WARNINGS). Leukopenia (2%) and thrombocytopenia (4%) have occurred. Fatalities have been reported as a result of thrombocytopenia, agranulocytosis, aplastic anemia, and sideroblastic anemia.
Thrombotic thrombocytopenic purpura, hemolytic anemia, red cell aplasia, monocytosis, leukocytosis, eosinophilia, and thrombocytosis have also been reported.
Renal
Patients on penicillamine therapy may develop proteinuria (6%) and/or hematuria which, in some, may progress to the development of the nephrotic syndrome as a result of an immune complex membranous glomerulopathy (see WARNINGS). Renal failure has been reported.
Central Nervous System
Tinnitus, optic neuritis and peripheral sensory and motor neuropathies (including polyradiculoneuropathy, i.e., Guillain-Barré syndrome) have been reported. Muscular weakness may or may not occur with the peripheral neuropathies. Visual and psychic disturbances; mental disorders; and agitation and anxiety have been reported.
Neuromuscular
Myasthenia gravis (see WARNINGS); dystonia.
Other
Adverse reactions that have been reported rarely include thrombophlebitis; hyperpyrexia (see PRECAUTIONS); falling hair or alopecia; lichen planus; polymyositis; dermatomyositis; mammary hyperplasia; elastosis perforans serpiginosa; toxic epidermal necrolysis; anetoderma (cutaneous macular atrophy); and Goodpasture's syndrome, a severe and ultimately fatal glomerulonephritis associated with intra-alveolar hemorrhage (see WARNINGS). Vasculitis, including fatal renal vasculitis, has also been reported. Allergic alveolitis, obliterative bronchiolitis, interstitial pneumonitis and pulmonary fibrosis have been reported in patients with severe rheumatoid arthritis, some of whom were receiving penicillamine. Bronchial asthma also has been reported.
Increased skin friability, excessive wrinkling of skin, and development of small white papules at venipuncture and surgical sites have been reported (see PRECAUTIONS); yellow nail syndrome.
The chelating action of the drug may cause increased excretion of other heavy metals such as zinc, mercury and lead.
There have been reports associating penicillamine with leukemia. However, circumstances involved in these reports are such that a cause and effect relationship to the drug has not been established.
Bilgi verilmedi.
However, we will provide data for each active ingredient