Kompozisyon:
Uygulama:
Tedavide kullanılır:
Militian Inessa Mesropovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 20.03.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri
- 12.5 mg / 500 mg tabletler soluk sarı, dikdörtgen şeklindedir bir tarafta “12.5 / 500” ve “322M” debossed film kaplı tabletler diğer taraf
- 12.5 mg / 1000 mg tabletler soluk sarı, dikdörtgen şeklindedir bir tarafta “12.5 / 1000” debossed ve “322M” debossed film kaplı tabletler diğer tarafta
Depolama ve Taşıma
KAZANO tabletler aşağıdaki güçlerde mevcuttur ve paketler:
12.5 mg / 500 mg tablet: soluk sarı, dikdörtgen, film kaplı tabletler bir tarafta “12.5 / 500” ve diğer tarafta “322M” debossed ile içinde mevcut:
NDC 64764-335-60 60 tabletlik şişeler
NDC 64764-335-80 180 tabletlik şişeler
NDC 64764-335-77 500 tabletlik şişeler
12.5 mg / 1000 mg tablet: soluk sarı, dikdörtgen, film kaplı bir tarafta “12.5 / 1000” ve diğer tarafta “322M” debossed tabletler tarafı, şu dilde mevcut:
NDC 64764-337-60 60 tabletlik şişeler
NDC 64764-337-80 180 tabletlik şişeler
NDC 64764-337-77 500 tabletlik şişeler
Depolama
25 ° C'de (77 ° F) saklayın; 15 ° ila 30 ° C'ye izin verilen geziler (59 ° ila 86 ° F). Konteyneri saklayın sıkıca kapalı.
Takeda Pharmaceuticals America, Inc. tarafından dağıtılmıştır. Deerfield, IL 60015. Revize: Aralık 2016
Monoterapi ve Kombinasyon Tedavisi
KAZANO, diyet ve egzersize ek olarak endikedir tedavi sırasında tip 2 diabetes mellituslu yetişkinlerde glisemik kontrolü iyileştirin hem alogliptin hem de metformin ile uygundur.
Önemli Kullanım Sınırlamaları
KAZANO tip 1 tedavisi için endike değildir diyabetes mellitus veya diyabetik ketoasidoz, etkili olmayacağı için bu ayarlar.
Tüm Hastalar İçin Öneriler
- Sağlık hizmeti sağlayıcıları başlangıcı kişiselleştirmelidir hastanın mevcut rejimine göre KAZANO dozu.
- KAZANO günde iki kez kademeli yiyeceklerle alınmalıdır nedeniyle gastrointestinal (GI) yan etkileri azaltmak için doz yükseltme metformin. KAZANO tabletleri yutmadan önce bölünmemelidir.
- Dozlama, etkililiğe ve tolere edilebilirlik, önerilen maksimum günlük 25 mg dozu aşmaz alogliptin ve 2000 mg metformin HCl.
- Aşağıdaki dozlar mevcuttur:
12.5 mg alogliptin ve 500 mg metformin HCl
12.5 mg alogliptin ve 1000 mg metformin HCl
Böbrek Bozukluğunda Kullanım Önerileri
KAZANO ve başlamadan önce böbrek fonksiyonlarını değerlendirin daha sonra periyodik olarak.
KAZANO tahmini olan hastalarda kontrendikedir 30 mL / dak / 1.73 m²'nin altındaki glomerüler filtrasyon hızı (eGFR).
EGFR'li hastalarda KAZANO önerilmez 30 ila 60 mL / dak / 1.73 m² arasında, çünkü bu hastalar günlük olarak daha düşük bir değere ihtiyaç duyarlar sabit kombinasyon KAZANO'da mevcut olandan daha fazla alogliptin dozu ürün.
İyotlu Kontrast Görüntüleme Prosedürleri İçin Durdurma
KAZANO'yu an sırasında veya öncesinde durdurun 30 ila 60 arasında eGFR'si olan hastalarda iyotlu kontrast görüntüleme prosedürü mL / dak / 1.73 m²; karaciğer hastalığı, alkolizm veya öyküsü olan hastalarda kalp yetmezliği; veya intra-arteriyel iyot uygulanacak hastalarda kontrast. Görüntüleme prosedüründen 48 saat sonra eGFR'yi yeniden değerlendirin; KAZANO'yu yeniden başlatın böbrek fonksiyonu stabil ise.
KAZANO aşağıdaki hastalarda kontrendikedir
- Şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR 30 mL / dak / 1.73 m²'nin altında).
- Diyabetik dahil akut veya kronik metabolik asidoz ketoasidoz. Diyabetik ketoasidoz insülin ile tedavi edilmelidir.
- Ciddi bir aşırı duyarlılık reaksiyonunun geçmişi alogliptin veya metformin, anafilaksi, anjiyoödem gibi KAZANO bileşenleri veya şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar.
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.
ÖNLEMLER
Laktik Asidoz
Pazarlama sonrası vakalar oldu ölümcül vakalar dahil metformin ile ilişkili laktik asidoz. Bu vakalarda a ince başlangıçlı ve halsizlik gibi spesifik olmayan semptomlar eşlik etti kas ağrısı, karın ağrısı, solunum sıkıntısı veya artmış uyku hali; bununla birlikte hipotermi, hipotansiyon ve dirençli bradyaritmiler meydana gelmiştir şiddetli asidoz ile. Metformin ilişkili laktik asidoz ile karakterize edildi yüksek kan laktat konsantrasyonları (5 mmol / L'den fazla), anyon boşluğu asidoz (ketonüri veya ketonemi kanıtı olmadan) ve arttı laktat: piruvat oranı; metformin plazma seviyeleri genellikle 5'ten fazladır mcg / mL. Metformin, laktat kanını artıran laktat kanının karaciğer alımını azaltır özellikle hastalarda laktik asidoz riskini artırabilecek seviyeler risk altında.
Metformin ile ilişkili laktik asidozdan şüpheleniliyorsa bir hastanede derhal genel destekleyici önlemler alınmalıdır KAZANO derhal kesilmesi ile birlikte. KAZANO ile tedavi edildi tanısı veya güçlü laktik asidoz şüphesi olan hastalar, hızlı asidozu düzeltmek ve birikmişleri çıkarmak için hemodiyaliz önerilir metformin (metformin hidroklorür, 170'e kadar bir açıklık ile diyaliz edilebilir iyi hemodinamik koşullar altında mL / dak). Hemodiyaliz sıklıkla ortaya çıkmıştır semptomların tersine çevrilmesi ve iyileşme.
Hastaları ve ailelerini belirtileri konusunda eğitin laktik asidoz ve bu semptomlar ortaya çıkarsa KAZANO'yu bırakmalarını söyleyin ve bu belirtileri sağlık uzmanlarına bildirin.
Bilinen ve olası risk faktörlerinin her biri için metformin ile ilişkili laktik asidoz, riskini azaltmak için öneriler ve metforminle ilişkili laktik asidozu yönetmek aşağıda verilmiştir:
Böbrek Bozukluğu
Pazarlama sonrası metforminle ilişkili laktik asidoz vakalar öncelikle önemli böbrek yetmezliği olan hastalarda meydana geldi. metformin birikimi ve metforminle ilişkili laktik asidoz riski artar metformin önemli ölçüde olduğu için böbrek yetmezliğinin şiddeti ile böbrek tarafından atılır.
- KAZANO'yu başlatmadan önce bir eGFR edinin .
- KAZANO, eGFR daha az olan hastalarda kontrendikedir 30 mL / dk / 1,73 m²'den fazla.
- EGFR'li hastalarda KAZANO önerilmez 30 ila 60 mL / dak / 1.73 m² arasında, çünkü bu hastalar daha düşük bir dozaj gerektirir sabit kombinasyon KAZANO ürününde mevcut olandan daha fazla alogliptin.
- Alınan tüm hastalarda en az yılda bir eGFR elde edin KAZANO. Böbrek yetmezliği gelişme riski yüksek olan hastalarda (Örneğin., yaşlılar), böbrek fonksiyonu daha sık değerlendirilmelidir.
İlaç Etkileşimleri
KAZANO'nun spesifik ilaçlarla birlikte kullanımı olabilir metforminle ilişkili laktik asidoz riskini arttırmak: bozanlar böbrek fonksiyonu, önemli hemodinamik değişime neden olur, müdahale eder asit-baz dengesi veya metformin birikimini arttırma (ör. katyonik ilaçlar). Bu nedenle, daha sık izlenmeyi düşünün hastalar.
65 Yaş veya Daha Büyük
Metforminle ilişkili laktik asidoz riski yaşlı hastalar daha büyük olduğu için hastanın yaşı ile artar genç hastalara göre karaciğer, böbrek veya kalp yetmezliği olasılığı. Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarını daha sık değerlendirin.
Kontrastlı Radyolojik Çalışmalar
Damar içi iyotlu kontrast ajanların uygulanması metformin ile tedavi edilen hastalarda böbrek fonksiyonunda akut bir azalmaya yol açmıştır ve laktik asidoz oluşumu. KAZANO'yu zamanında veya öncesinde durdurun eGFR'si 30 arasında olan hastalarda iyotlu kontrast görüntüleme prosedürü ve 60 mL / dak / 1.73 m²; karaciğer yetmezliği öyküsü olan hastalarda alkolizm veya kalp yetmezliği; veya uygulanacak hastalarda intra-arteriyel iyotlu kontrast. Görüntülemeden 48 saat sonra eGFR'yi yeniden değerlendirin ve böbrek fonksiyonu stabil ise KAZANO'yu yeniden başlatın.
Cerrahi ve Diğer Prosedürler
Cerrahi veya diğer durumlarda yiyecek ve sıvıların stopajı prosedürler hacim tükenme, hipotansiyon ve böbrek riskini artırabilir değer düşüklüğü. KAZANO hastalar varken geçici olarak kesilmelidir kısıtlı gıda ve sıvı alımı.
Hipoksik durumlar
Pazarlama sonrası vakaların birçoğu akut ortamda metformin ile ilişkili laktik asidoz meydana geldi konjestif kalp yetmezliği (özellikle hipoperfüzyon ve hipoksemi eşlik ettiğinde). Kardiyovasküler çökme (şok), akut miyokard enfarktüsü, sepsis ve diğerleri hipoksemi ile ilişkili durumlar laktik asidoz ile ilişkilendirilmiştir ayrıca prerenal azotemiye neden olabilir. Bu tür olaylar meydana geldiğinde, devam etmeyin KAZANO .
Aşırı Alkol Alımı
Alkol, metforminin laktat üzerindeki etkisini güçlendirir metabolizma ve bu metforminle ilişkili laktik riskini artırabilir asidoz. Hastaları alırken aşırı alkol alımına karşı uyarın KAZANO .
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliği olan hastalar ile birlikte gelişmiştir metforminle ilişkili laktik asidoz vakaları. Bu durum bozulmuş olabilir laktat klerensi daha yüksek laktat kan seviyelerine neden olur. Bu nedenle kaçının hepatik klinik veya laboratuvar kanıtı olan hastalarda KAZANO kullanımı hastalık.
Pankreatit
Pazarlama sonrası akut pankreatit bildirilmiştir randomize klinik çalışmalarda. Glisemik kontrol çalışmalarında tip 2 diyabetli hastalarda 6 (% 0.2) hastada akut pankreatit bildirilmiştir 25 mg alogliptin ve aktif tedavi edilen 2 (<% 0.1) hasta ile tedavi edildi karşılaştırıcılar veya plasebo. SINAV denemesinde (bir kardiyovasküler sonuçlar denemesi tip 2 diyabet ve yüksek kardiyovasküler (CV) riski olan hastaların akut alogliptin ile tedavi edilen hastaların 10'unda (% 0.4) pankreatit bildirilmiştir plasebo ile tedavi edilen hastaların 7'sinde (% 0.3).
Geçmişi olan hastaların olup olmadığı bilinmemektedir KAZANO kullanırken pankreatit pankreatit riski artar
KAZANO'nun başlamasından sonra hastalar gözlemlenmelidir pankreatit belirtileri ve semptomları için. Pankreatitten şüpheleniliyorsa alogliptin derhal kesilmeli ve uygun yönetim yapılmalıdır başlatılmış.
Kalp yetmezliği
Tip 2 hastalarını kaydeden EXAMINE çalışmasında diyabet ve yakın zamanda akut koroner sendrom, tedavi edilen hastaların 106'sı (% 3.9) alogliptin ile ve plasebo ile tedavi edilen hastaların 89'u (% 3.3) idi konjestif kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye kaldırıldı.
KAZANO'nun risklerini ve faydalarını daha önce düşünün kalp yetmezliği riski olan hastalarda, örneğin kalp yetmezliği riski olan hastalarda tedaviye başlanması önceden kalp yetmezliği öyküsü ve böbrek yetmezliği öyküsü ve gözlemleyin bu hastalar tedavi sırasında kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları için. Hastalar kalp yetmezliğinin karakteristik belirtileri konusunda bilgilendirilmeli ve olmalıdır bu tür semptomları derhal bildirmesi talimatı verildi. Kalp yetmezliği gelişirse, mevcut bakım standartlarına göre değerlendirmek ve yönetmek ve dikkate almak KAZANO'nun durdurulması .
Aşırı duyarlılık Reaksiyonları
Pazarlama sonrası ciddi raporlar var alogliptin ile tedavi edilen hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonları. Bu reaksiyonlar anafilaksi, anjiyoödem ve şiddetli kutanöz advers reaksiyonları içerir Stevens-Johnson sendromu dahil. Ciddi bir aşırı duyarlılık reaksiyonu varsa şüpheli, KAZANO'yu bırakın, olayın diğer potansiyel nedenlerini değerlendirin ve diyabet için alternatif tedavi uygulamak. Başka bir dipeptidil ile anjiyoödem öyküsü olan hastalarda dikkatli olun peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörü çünkü bu tür hastaların olup olmayacağı bilinmemektedir KAZANO ile anjiyoödeme yatkın olun .
Karaciğer Etkileri
Ölümcül ve pazarlama sonrası raporlar olmuştur alogliptin alan hastalarda ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği, ancak bazıları raporlar, olası olanı belirlemek için gerekli olan yetersiz bilgiyi içerir sebep olmak.
Tip 2 olan hastalarda glisemik kontrol çalışmalarında diyabet, serum alanin aminotransferaz (ALT) yükselmeleri üçten fazla tedavi edilen hastaların% 1.3'ünde normalin üst sınırının (ULN) rapor edildiği zamanlar alogliptin ile 25 mg ve% 1.7 aktif karşılaştırıcılarla tedavi edilen veya plasebo. SINAV denemesinde (hastaların kardiyovasküler sonuçlar denemesi tip 2 diyabet ve yüksek kardiyovasküler (CV) risk), serum alanin aminotransferazda referans aralığının üst sınırının üç katı artış meydana geldi Alogliptin ile tedavi edilen hastaların% 2.4'ü ve tedavi edilen hastaların% 1.8'inde plasebo.
Rapor eden hastalarda karaciğer testlerini derhal ölçün yorgunluk, anoreksiya dahil karaciğer hasarını gösterebilecek semptomlar doğru üst karın rahatsızlığı, koyu idrar veya sarılık. Bu klinik bağlamda, hastanın klinik olarak anlamlı karaciğer enzimi yükselmelerine sahip olduğu tespit edilirse ve anormal karaciğer testleri devam ederse veya kötüleşirse, KAZANO kesilmeli ve olası nedeni belirlemek için soruşturma yapıldı. KAZANO olmamalı karaciğer testi için başka bir açıklama yapılmadan bu hastalarda yeniden başladı anormallikler.
B12 Vitamini Seviyeleri
Kontrollü, 29 haftalık klinik çalışmalarda hemen salınan metformin, daha önce normal olmayan seviyelere bir azalma klinik belirtileri olmayan normal serum B12 vitamini seviyeleri gözlendi hastaların yaklaşık% 7'sinde. Muhtemelen parazit nedeniyle bu tür bir azalma bununla birlikte, B12-intrinsik faktör kompleksinden B12 emilimi ile çoktur nadiren anemi ile ilişkilidir ve hızla geri dönüşümlü olduğu görülmektedir metformin veya B12 vitamini takviyesinin kesilmesi. Hematolojik ölçüm KAZANO hastalarında yıllık bazda parametreler önerilmektedir belirgin anormallikler uygun şekilde araştırılmalı ve yönetilmelidir. Bazı bireyler (yetersiz B12 vitamini veya kalsiyum alımı olanlar veya emilim), normal olmayan B12 vitamini geliştirmeye yatkın görünmektedir seviyeleri. Bu hastalarda, iki ila üç yılda rutin serum B12 vitamini ölçümleri aralıklar faydalı olabilir.
Hipoglisemiye Neden Olduğu Bilinen İlaçlarla Kullanın
Alogliptin
Sülfonilüreler gibi insülin ve insülin sekresyonagogları hipoglisemiye neden olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, daha düşük bir doz insülin veya insülin kullanıldığında hipoglisemi riskini en aza indirmek için sekretagog gerekebilir KAZANO ile kombinasyon .
Metformin Hidroklorür
Hipoglisemi alan hastalarda ortaya çıkmaz metformin tek başına olağan kullanım koşulları altında ancak kalori olduğunda ortaya çıkabilir yorucu egzersiz kalori ile telafi edilmediğinde alım yetersizdir takviye veya diğer glikoz düşürücü ajanlarla birlikte kullanım sırasında (sülfonilüreler ve insülin gibi) veya etanol. Yaşlı, zayıflatılmış veya yetersiz beslenen hastalar ve adrenal veya hipofiz yetmezliği olan hastalar veya alkol zehirlenmesi özellikle hipoglisemik etkilere karşı hassastır. Hipogliseminin yaşlılarda ve insanlarda tanınması zor olabilir adrenerjik bloke edici ilaçlar almak.
Şiddetli ve Devre Dışı Bırakma Artralji
Şiddetli ve pazarlama sonrası raporlar var DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda artraljiyi devre dışı bırakmak. Başlama zamanı ilaç tedavisine başlandıktan sonraki semptomlar bir günden yıla değişmektedir. Hastalar ilacın kesilmesinden sonra semptomların hafifletilmesini yaşadılar. Hastaların bir alt kümesi, yeniden başlatılırken semptomların tekrarlaması yaşadı aynı ilaç veya farklı bir DPP-4 inhibitörü. DPP-4 inhibitörlerini a olarak düşünün şiddetli eklem ağrısı için olası neden ve uygunsa ilacı bırakın.
Makrovasküler Sonuçlar
Klinik çalışma yapılmamıştır KAZANO veya başka herhangi bir makrovasküler risk azalmasının kesin kanıtı antidiyabetik ilaç.
Hasta Danışmanlığı Bilgileri
Hastaya FDA onaylı hastayı okumasını tavsiye edin etiketleme (İlaç Kılavuzu)
- Hastaları potansiyel riskleri ve yararları hakkında bilgilendirin KAZANO .
- Laktik asidoz riskleri, semptomları ve Uyarılar ve Önlemler (5.1) hastalara açıklanmalıdır. Hastalara tavsiye edilmelidir KAZANO'yu derhal bırakmak ve derhal sağlıklarını bildirmek açıklanamayan hiperventilasyon, kas ağrısı, halsizlik, olağandışı ise uygulayıcı uyuklama veya diğer spesifik olmayan semptomlar ortaya çıkar. Bir hasta stabilize edildikten sonra sırasında yaygın olan herhangi bir doz seviyesi KAZANO, gastrointestinal semptomlar metformin tedavisinin başlatılması, tekrarlama olasılığı düşüktür. Daha sonra meydana gelmesi gastrointestinal semptomlar laktik asidoz veya başka ciddi nedenlerden kaynaklanabilir hastalık.
- Hastalar akut pankreatitin olduğu konusunda bilgilendirilmelidir alogliptin kullanımı sırasında bildirilmiştir. Hastalar bu konuda bilgilendirilmelidir kalıcı, şiddetli karın ağrısı, bazen arkaya yayılır, bu da olabilir veya kusma eşlik etmeyebilir, akut pankreatitin ayırt edici belirtisidir. Hastalara derhal KAZANO'yu bırakmaları ve doktorlarına başvurmaları talimatı verilmelidir kalıcı şiddetli karın ağrısı meydana gelirse.
- Hastalar belirtileri ve semptomları hakkında bilgilendirilmelidir kalp yetmezliği. KAZANO'yu başlatmadan önce hastalara a kalp yetmezliği öyküsü veya kalp yetmezliği için diğer risk faktörleri orta ila şiddetli böbrek yetmezliği. Hastalara temas etmeleri söylenmelidir belirtilerini yaşarlarsa sağlık hizmeti sağlayıcıları mümkün olan en kısa sürede kalp yetmezliği, artan nefes darlığı, hızlı artış dahil ağırlık veya ayakların şişmesi.
- Hastalar alerjik reaksiyonların olduğu konusunda bilgilendirilmelidir alogliptin ve metformin kullanımı sırasında bildirilmiştir. Alerjik belirtiler varsa reaksiyonlar (deri döküntüsü, kurdeşen ve yüzün, dudakların, dilin şişmesi dahil) ve nefes almada veya yutmada zorluklara neden olabilecek boğaz) oluşur hastalara KAZANO'yu bırakmaları ve tıbbi yardım almaları talimatı verilmelidir derhal.
- Hastalar pazarlama sonrası raporlardan haberdar edilmelidir alogliptin kullanımı sırasında bazen ölümcül olan karaciğer hasarı bildirilmiştir. Eğer karaciğer hasarı belirtileri veya semptomları ortaya çıkar, hastalara talimat verilmelidir KAZANO'yu bırakın ve derhal tıbbi yardım alın.
- Hastalar önemi hakkında bilgilendirilmelidir alırken böbrek fonksiyonlarının ve hematolojik parametrelerin düzenli olarak test edilmesi KAZANO ile tedavi .
- Hastalara aşırı alkole karşı danışmanlık yapılmalıdır KAZANO alırken akut veya kronik alım .
- Hastalara özellikle hipogliseminin ortaya çıkabileceğini bildirin KAZANO ile kombinasyon halinde bir insülin sekresyonu veya insülin kullanıldığında . Hipogliseminin risklerini, semptomlarını ve uygun yönetimini açıklayın.
- Hastalara şiddetli ve sakatlayıcı eklem ağrısının olabileceğini bildirin bu ilaç sınıfı ile ortaya çıkar. Semptomların başlama zamanı değişebilir bir günden yıla. Şiddetli eklem ağrısı varsa hastalara tıbbi yardım almalarını söyleyin oluşur.
- Hastalara KAZANO'yu sadece iki kez reçete edildiği gibi almalarını söyleyin günlük. KAZANO yiyecekle birlikte alınmalıdır. Bir doz kaçırılırsa, hastalara tavsiye edin bir sonraki dozlarını iki katına çıkarmamak.
- Hastalar tabletlerin asla olmaması gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir bölün.
Hastalara daha önce İlaç Kılavuzunu okumalarını söyleyin KAZANO tedavisine başlamak ve reçete her doldurulduğunda tekrar okumak. Hastalara olağandışı bir semptom varsa sağlık uzmanlarını bilgilendirmelerini söyleyin gelişir veya bir semptom devam ederse veya kötüleşirse.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu
Alogliptin ve Metformin Hidroklorür
Kanserojenite, mutajenite veya bozulma yok KAZANO ile doğurganlık çalışmaları yapılmıştır. Aşağıdaki veriler temel alınmıştır alogliptin veya metformin ile yapılan çalışmalarda bulgular üzerine.
Alogliptin
Sıçanlara 75, 400 ve 800 oral dozlar uygulandı iki yıl boyunca mg / kg alogliptin. 75'e kadar ilaca bağlı tümör gözlenmedi mg / kg veya önerilen maksimum 25 mg klinik dozun yaklaşık 32 katı, plazma konsantrasyon eğrisi (EAA) maruziyeti altındaki alana göre. Daha yüksek dozlarda (25 mg'lık önerilen maksimum klinik dozun yaklaşık 308 katı), a erkeklerde tiroid C hücreli adenomlar ve karsinomların kombinasyonu arttı, ancak artmadı dişi sıçanlar. Uygulamadan sonra farelerde ilaca bağlı tümörler gözlenmedi iki yıl boyunca 50, 150 veya 300 mg / kg alogliptin veya yaklaşık 51'e kadar EAA maruziyetine bağlı olarak önerilen maksimum klinik dozun 25 mg'ı katlar.
Alogliptin, ve ile mutajenik veya klastojenik değildi metabolik aktivasyon olmadan, Ames testinde S. typhimurium ve E . coli veya fare lenfoma hücrelerinde sitogenetik test. Alogliptin negatifti içinde in vivo fare mikronükleus çalışması.
Sıçanlarda yapılan doğurganlık çalışmasında alogliptinin hiçbir olumsuz yanı yoktu 500'e kadar dozlarda erken embriyonik gelişim, çiftleşme veya doğurganlık üzerindeki etkiler mg / kg veya plazma ilaç maruziyetine bağlı olarak klinik dozun yaklaşık 172 katı (AUC).
Metformin Hidroklorür
Uzun süreli karsinojenite çalışmaları yapılmıştır sıçanlar (104 haftalık doz süresi) ve fareler (91 haftalık doz süresi) sırasıyla 900 mg / kg ve 1500 mg / kg'a kadar olan dozlar. Bu dozlar her ikisi de önerilen maksimum insan günlük dozunun yaklaşık dört katıdır Vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına göre 2000 mg. Kanserojenite kanıtı yok metformin ile erkek veya dişi farelerde bulundu. Benzer şekilde, hayır vardı erkek sıçanlarda metformin ile gözlenen tümörjenik potansiyel. Bir vardı tedavi edilen dişi sıçanlarda iyi huylu stromal uterus polip insidansı arttı 900 mg / kg ile.
Mutajenik bir potansiyele dair bir kanıt yoktu metformin aşağıda in vitro testler: Ames testi (S. typhimurium), gen mutasyon testi (fare lenfoma hücreleri) veya kromozomal anormallik testi (insan lenfositler). Sonuçlar in vivo fare mikronükleus testi de yapıldı olumsuz.
Erkek veya dişi sıçanların doğurganlığı bundan etkilenmemiştir 600 mg / kg'a kadar yüksek dozlarda uygulandığında metformin temel alınan maksimum önerilen insan günlük dozunun yaklaşık üç katı vücut yüzey alanı karşılaştırmaları.
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Gebelik
Gebelik Kategorisi B
Alogliptin ve Metformin Hidroklorür
Yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur KAZANO veya bireysel bileşenleri olan hamile kadınlar. Hayvan verilerine dayanarak, KAZANO'nun gelişimsel anormallik riskini artıracağı tahmin edilmemektedir. Çünkü hayvan üreme çalışmaları her zaman insan riskini öngörmez ve maruziyet, KAZANO, diğer antidiyabetik ilaçlar gibi, sırasında kullanılmalıdır hamilelik sadece açıkça ihtiyaç duyulduğunda.
Tedaviye bağlı fetal anormallikler meydana gelmedi 150 mg / kg ile birlikte 100 mg / kg alogliptin uygulanmasını takiben hamile sıçanlara metformin veya klinik dozun yaklaşık 28 ve iki katı alogliptin (25 mg) ve metformin (2000 mg), sırasıyla (AUC'ye dayanarak).
Alogliptin
Hamile tavşanlara ve sıçanlara uygulanan alogliptin organogenez döneminde 200'e kadar dozlarda teratojenik değildi mg / kg ve 500 mg / kg veya klinik olarak sırasıyla 149 kez ve 180 kez plazma ilaç maruziyetine (EAA) dayalı doz.
250 mg / kg'a kadar alogliptin dozları (yaklaşık 95 AUC'ye dayalı klinik maruziyet süreleri) gebelik gününden itibaren hamile sıçanlara verilir 6. emzirme 20. Gün gelişmekte olan embriyoya zarar vermedi veya olumsuz etkilemedi yavruların büyümesi ve gelişmesi.
Alogliptinin fetüse plasental transferi yapıldı hamile sıçanlara oral dozlamadan sonra gözlenir.
Metformin Hidroklorür
Metformin, sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik değildi yaklaşık iki ve altı kez maruz kalmayı temsil eden 600 mg / kg'a kadar dozlar sıçanlar için vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına dayanarak 2000 mg MRHD dozu ve sırasıyla tavşanlar. Metformin HCl hamilelik sırasında kullanılmamalıdır açıkça gerekli.
Hemşirelik Anneler
Kombine ile hiçbir çalışma yapılmamıştır KAZANO bileşenleri. Her iki bileşenle yapılan çalışmalarda emziren sıçanların sütünde alogliptin ve metformin salgılanır. Öyle değil anne sütünde alogliptin ve / veya metforminin salgılanıp salgılanmadığı bilinmektedir. Çünkü birçok ilaç anne sütüne geçer, KAZANO olduğunda dikkatli olunmalıdır emziren bir kadına uygulanır.
Pediatrik Kullanım
Pediyatrik hastalarda KAZANO'nun güvenliği ve etkinliği kurulmamış.
Geriatrik Kullanım
Alogliptin ve Metformin Hidroklorür
Yaşlı hastaların böbrek azalması daha olasıdır işlevi. Yaşlılarda böbrek fonksiyonlarını daha sık izleyin.
Klinikte toplam hasta sayısının (N = 2095) güvenlik ve etkinlik çalışmaları, 343 (% 16.4) hasta 65 yaş ve üzerindeydi 37 (% 1.8) hasta 75 yaş ve üzerindeydi. Güvenlik veya genel bir fark yok bu hastalar ve genç hastalar arasında etkinlik gözlenmiştir. Süre bu ve bildirilen diğer klinik deneyimler arasındaki farkları tespit etmemiştir yaşlı ve genç hastalar arasındaki yanıtlar, bazılarının daha fazla duyarlılığı yaşlı bireyler dışlanamaz.
Alogliptin
Klinikte toplam hasta sayısının (N = 9052) alogliptin ile tedavi edilen güvenlik ve etkinlik çalışmaları, 2257 (% 24.9) hasta 65 yaş ve üstü ve 386 (% 4.3) hasta 75 yaş ve üzerindeydi. Genel olarak yok 65 yaş arası hastalar arasında güvenlik veya etkinlik farklılıkları gözlenmiştir ve daha genç hastalar.
Metformin Hidroklorür
Kontrollü metformin çalışmaları dahil edilmemiştir yeterli sayıda denek olup olmadığını belirlemek için 65 yaş ve üstü genç hastalardan farklı tepki verir. Bildirilen diğer klinik deneyimler vardır yaşlılar ve gençler arasındaki yanıtlarda farklılıklar tespit edilmemiştir hastalar.
Genel olarak, yaşlı bir hasta için doz seçimi yapılmalıdır dikkatli olun, genellikle dozlama aralığının alt ucundan başlayarak yansıtarak azalmış hepatik, böbrek ve kalp fonksiyonlarının sıklığı ve eşlik eden hastalık veya diğer ilaç tedavisi ve daha yüksek laktik riski asidoz. Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarını daha sık değerlendirin.
Böbrek Bozukluğu
Metformin böbrek tarafından büyük ölçüde atılır ve metformin birikimi ve laktik asidoz riski ile artar böbrek yetmezliği derecesi. KAZANO şiddetli böbrek yetmezliğinde kontrendikedir 30 mL / dak / 1.73 m²'nin altında eGFR'si olan hastalar.
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda metformin kullanımı vardır bazı laktik asidoz vakaları ile ilişkilendirilmiştir. KAZANO önerilmez karaciğer yetmezliği olan hastalarda.
KAZANO'nun spesifik ilaçlarla birlikte kullanımı olabilir metforminle ilişkili laktik asidoz riskini arttırmak: bozanlar böbrek fonksiyonu, önemli hemodinamik değişime neden olur, müdahale eder asit-baz dengesi veya metformin birikimini arttırma (ör. katyonik ilaçlar). Bu nedenle, daha sık izlenmeyi düşünün hastalar.
65 Yaş veya Daha Büyük
Metforminle ilişkili laktik asidoz riski yaşlı hastalar daha büyük olduğu için hastanın yaşı ile artar genç hastalara göre karaciğer, böbrek veya kalp yetmezliği olasılığı. Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarını daha sık değerlendirin.
Kontrastlı Radyolojik Çalışmalar
Damar içi iyotlu kontrast ajanların uygulanması metformin ile tedavi edilen hastalarda böbrek fonksiyonunda akut bir azalmaya yol açmıştır ve laktik asidoz oluşumu. KAZANO'yu zamanında veya öncesinde durdurun eGFR'si 30 arasında olan hastalarda iyotlu kontrast görüntüleme prosedürü ve 60 mL / dak / 1.73 m²; karaciğer yetmezliği öyküsü olan hastalarda alkolizm veya kalp yetmezliği; veya uygulanacak hastalarda intra-arteriyel iyotlu kontrast. Görüntülemeden 48 saat sonra eGFR'yi yeniden değerlendirin ve böbrek fonksiyonu stabil ise KAZANO'yu yeniden başlatın.
Cerrahi ve Diğer Prosedürler
Cerrahi veya diğer durumlarda yiyecek ve sıvıların stopajı prosedürler hacim tükenme, hipotansiyon ve böbrek riskini artırabilir değer düşüklüğü. KAZANO hastalar varken geçici olarak kesilmelidir kısıtlı gıda ve sıvı alımı.
Hipoksik durumlar
Pazarlama sonrası vakaların birçoğu akut ortamda metformin ile ilişkili laktik asidoz meydana geldi konjestif kalp yetmezliği (özellikle hipoperfüzyon ve hipoksemi eşlik ettiğinde). Kardiyovasküler çökme (şok), akut miyokard enfarktüsü, sepsis ve diğerleri hipoksemi ile ilişkili durumlar laktik asidoz ile ilişkilendirilmiştir ayrıca prerenal azotemiye neden olabilir. Bu tür olaylar meydana geldiğinde, devam etmeyin KAZANO .
Aşırı Alkol Alımı
Alkol, metforminin laktat üzerindeki etkisini güçlendirir metabolizma ve bu metforminle ilişkili laktik riskini artırabilir asidoz. Hastaları alırken aşırı alkol alımına karşı uyarın KAZANO .
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliği olan hastalar ile birlikte gelişmiştir metforminle ilişkili laktik asidoz vakaları. Bu durum bozulmuş olabilir laktat klerensi daha yüksek laktat kan seviyelerine neden olur. Bu nedenle kaçının hepatik klinik veya laboratuvar kanıtı olan hastalarda KAZANO kullanımı hastalık.
Gebelik Kategorisi B
Alogliptin ve Metformin Hidroklorür
Yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur KAZANO veya bireysel bileşenleri olan hamile kadınlar. Hayvan verilerine dayanarak, KAZANO'nun gelişimsel anormallik riskini artıracağı tahmin edilmemektedir. Çünkü hayvan üreme çalışmaları her zaman insan riskini öngörmez ve maruziyet, KAZANO, diğer antidiyabetik ilaçlar gibi, sırasında kullanılmalıdır hamilelik sadece açıkça ihtiyaç duyulduğunda.
Tedaviye bağlı fetal anormallikler meydana gelmedi 150 mg / kg ile birlikte 100 mg / kg alogliptin uygulanmasını takiben hamile sıçanlara metformin veya klinik dozun yaklaşık 28 ve iki katı alogliptin (25 mg) ve metformin (2000 mg), sırasıyla (AUC'ye dayanarak).
Alogliptin
Hamile tavşanlara ve sıçanlara uygulanan alogliptin organogenez döneminde 200'e kadar dozlarda teratojenik değildi mg / kg ve 500 mg / kg veya klinik olarak sırasıyla 149 kez ve 180 kez plazma ilaç maruziyetine (EAA) dayalı doz.
250 mg / kg'a kadar alogliptin dozları (yaklaşık 95 AUC'ye dayalı klinik maruziyet süreleri) gebelik gününden itibaren hamile sıçanlara verilir 6. emzirme 20. Gün gelişmekte olan embriyoya zarar vermedi veya olumsuz etkilemedi yavruların büyümesi ve gelişmesi.
Alogliptinin fetüse plasental transferi yapıldı hamile sıçanlara oral dozlamadan sonra gözlenir.
Metformin Hidroklorür
Metformin, sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik değildi yaklaşık iki ve altı kez maruz kalmayı temsil eden 600 mg / kg'a kadar dozlar sıçanlar için vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına dayanarak 2000 mg MRHD dozu ve sırasıyla tavşanlar. Metformin HCl hamilelik sırasında kullanılmamalıdır açıkça gerekli.
Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar, reçete yazmanın altında veya başka bir yerinde açıklanmaktadır bilgi:
- Pankreatit
- Kalp yetmezliği
- Aşırı duyarlılık Reaksiyonları
- Karaciğer Etkileri
- Artralji Şiddetli ve Devre Dışı Bırakma
- Bullous Pemfigoid
Klinik Araştırmalar Deneyimi
Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.
Alogliptin ve Metformin Hidroklorür
Tip 2 diyabetli 2700'den fazla hasta, dört büyük, randomize, çift kör kontrollü klinik çalışmada metformin ile birlikte uygulanan alogliptin almıştır. KAZANO'ya ortalama maruz kalma 58 haftaydı ve 1400'den fazla denek bir yıldan fazla tedavi gördü. Bunlar arasında 26 haftalık iki plasebo kontrollü çalışma, bir 52 haftalık aktif kontrol çalışması ve 104 haftalık aktif kontrollü bir çalışmanın ara analizi yer aldı. KAZANO kolunda ortalama diyabet süresi yaklaşık altı yıl, ortalama vücut kitle indeksi (VKİ) 31 kg / m idi2 (Hastaların% 56'sında BMI ≥30 kg / m vardı2) ve ortalama yaş 55 idi (≥65 yaş üstü hastaların% 18'i).
Bu dört kontrollü klinik çalışmanın birleştirilmiş analizinde, KAZANO ile tedavi edilen hastalarda advers reaksiyonların genel insidansı, plasebo ile tedavi edilen% 75'e kıyasla% 74 idi. Advers reaksiyonlara bağlı tedavinin genel olarak kesilmesi, plasebodaki% 1.9, metformindeki% 6.4 ve alogliptin içindeki% 5.0'a kıyasla KAZANO ile% 6.2 idi.
KAZANO ile tedavi edilen hastaların% 4'ünde ve alogliptin, metformin veya plasebo alan hastalara göre daha sık bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 1'de özetlenmiştir.
Tablo 1. Olumsuz Reaksiyonlar KAZANO ile Tedavi Edilen Hastaların% 4'ünde ve Alogliptin, Metformin veya Plasebo Alan Hastalardan Daha Sık Bildirildi
Hasta Sayısı (%) | ||||
KAZANO * | Alogliptin† | Metformin‡ | Plasebo | |
N = 2794 | N = 222 | N = 1592 | N = 106 | |
Üst solunum yolu enfeksiyonu | 224 (8.0) | 6 (2.7) | 105 (6.6) | 3 (2.8) |
Nazofarenjit | 191 (6.8) | 7 (3.2) | 93 (5.8) | 2 (1.9) |
İshal | 155 (5.5) | 4 (1.8) | 105 (6.6) | 3 (2.8) |
Hipertansiyon | 154 (5.5) | 5 (2.3) | 96 (6.0) | 6 (5.7) |
Baş ağrısı | 149 (5.3) | 11 (5.0) | 74 (4.6) | 3 (2.8) |
Sırt ağrısı | 119 (4.3) | 1 (0.5) | 72 (4.5) | 1 (0.9) |
İdrar yolu enfeksiyonu | 116 (4.2) | 4 (1.8) | 59 (3.7) | 2 (1.9) |
* KAZANO - çeşitli metformin dozu ile birlikte 25 ve 12.5 mg alogliptin alan hastalar için toplanan verileri içerir †Alogliptin - 25 ve 12.5 mg alogliptin alan hastalar için toplanan verileri içerir ‡Metformin - çeşitli dozlarda metformin alan hastalar için toplanan verileri içerir |
Hipoglisemi
26 hafta içinde, çift kör, metformin ile kombinasyon halinde alogliptinin plasebo kontrollü çalışması, hipoglisemi bildiren hasta sayısı, metformin HCl 500 mg ile 12.5 mg alogliptinde% 1.9 idi, Metformin HC1 1000 mg ile 12.5 mg alogliptin içinde% 5.3, Metformin HCl 500 mg'da% 1.8 ve metformin HCl 1000 mg tedavi gruplarında% 6.3.
Metformin rejimine ek olarak günde bir kez uygulanan 25 mg plasebo kontrollü alogliptin çalışmasında, hipoglisemik olayları bildiren hasta sayısı metforminli alogliptin içinde% 0 ve plasebo tedavi gruplarında% 2.9 idi.
52 haftada, aktif kontrollü, 30 mg ila 45 mg pioglitazon ve metformin titrasyonuna kıyasla 30 mg pioglitazon ve metformin kombinasyonuna ek tedavi olarak günde bir kez alogliptinin çift kör çalışması, hipoglisemi bildiren hasta sayısı 25 mg alogliptin 30 mg ve metformin grubunda% 4.5 iken, metformin grubuyla 45 mg pioglitazonda% 1.5 idi.
Metformin ile kombinasyon halinde 25 mg'lık 104 haftalık, çift kör, aktif kontrollü bir alogliptin çalışmasında yapılan bir ara analizde, hipoglisemi bildiren hasta sayısı, metformin grubuyla 25 mg alogliptin içinde% 23.8'e karşı% 1.4 idi. metformin grubu ile glipizid.
Alogliptin
Tip 2 diyabetli toplam 14.778 hasta, 9052 denek alogliptin ile tedavi edilen, 3469 denek plasebo ile tedavi edilen ve 2257 aktif karşılaştırıcı ile tedavi edilen 14 randomize, çift kör, kontrollü klinik çalışmaya katıldı. Ortalama diyabet süresi yedi yıl, ortalama vücut kitle indeksi (VKİ) 31 kg / m idi2 (Hastaların% 49'unda BMI ≥30 kg / m vardı2) ve ortalama yaş 58 idi (≥65 yaş üstü hastaların% 26'sı). Alogliptine ortalama maruz kalma 49 haftaydı ve 3348 denek bir yıldan fazla tedavi gördü.
Bu 14 kontrollü klinik çalışmanın birleştirilmiş analizinde, alogliptin 25 mg ile tedavi edilen hastalarda advers reaksiyonların genel insidansı, plasebo ile% 75 ve aktif karşılaştırıcı ile% 70 idi. Advers reaksiyonlara bağlı tedavinin genel olarak kesilmesi, plasebo ile% 8.4'e kıyasla 25 mg alogliptin ile% 6.8 veya aktif karşılaştırıcı ile% 6.2 idi.
25 mg alogliptin ile tedavi edilen hastaların% ≥4'ünde ve plasebo alan hastalara göre daha sık bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 2'de özetlenmiştir.
Tablo 2. % 4 Alogliptin ile Tedavi Edilen Hastalarda Toplanan Çalışmalarda Plasebo Verilen Hastalardan 25 mg ve Daha Sık Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar
Hasta Sayısı (%) | |||
Alogliptin 25 mg | Plasebo | Aktif Karşılaştırıcı | |
N = 6447 | N = 3469 | N = 2257 | |
Nazofarenjit | 309 (4.8) | 152 (4.4) | 113 (5.0) |
Üst Solunum Yolu Enfeksiyonu | 287 (4.5) | 121 (3.5) | 113 (5.0) |
Baş ağrısı | 278 (4.3) | 101 (2.9) | 121 (5.4) |
Hipoglisemi
Hipoglisemik olaylar, kan şekeri değerine ve / veya hipogliseminin klinik belirti ve semptomlarına dayanarak belgelenmiştir.
Monoterapi çalışmasında, alogliptin ile tedavi edilen hastalarda hipoglisemi insidansı% 1.5 iken plasebo ile% 1.6 idi. Alogliptinin gliburid veya insüline ek tedavi olarak kullanılması, plaseboya kıyasla hipoglisemi insidansını arttırmadı. Yaşlı hastalarda alogliptini bir sülfonilüre ile karşılaştıran bir monoterapi çalışmasında, hipoglisemi insidansı alogliptin ile% 5.4 iken glipizid ile% 26 idi.
SINAV çalışmasında, araştırmacı bildirilen hipoglisemi insidansı alogliptin alan hastalarda% 6.7 ve plasebo alan hastalarda% 6.5 idi. Alogliptin ile tedavi edilen hastaların% 0.8'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0.6'sında ciddi hipoglisemi advers reaksiyonları bildirilmiştir.
Metformin Hidroklorür
Tablo 3. Metformin Monoterapisinin Plasebo Kontrollü Klinik Çalışmasında En Yaygın Advers Reaksiyonlar (≥% 5) *
Olumsuz Reaksiyon | Metformin Monoterapisi (n = 141) | Plasebo (n = 145) |
Hastaların yüzdesi | ||
İshal | 53.2 | 11.7 |
Bulantı / kusma | 25.5 | 8.3 |
Şişkinlik | 12.1 | 5.5 |
Asteni | 9.2 | 5.5 |
Hazımsızlık | 7.1 | 4.1 |
Karın rahatsızlığı | 6.4 | 4.8 |
Baş ağrısı | 5.7 | 4.8 |
* Metforminde plasebo ile tedavi edilen hastalara göre daha yaygın olan reaksiyonlar |
Laboratuvar Anormallikleri
Alogliptin ve Metformin Hidroklorür
Hematoloji, serum kimyası veya idrar tahlili sonuçları ile ilgili tedavi grupları arasında klinik olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir.
Metformin Hidroklorür
Metformin serum B vitamini düşürebilir12 konsantrasyonları. KAZANO hastalarında hematolojik parametrelerin yıllık bazda ölçülmesi tavsiye edilir ve görünen anormallikler uygun şekilde araştırılmalı ve yönetilmelidir.
Pazarlama Sonrası Deneyim
Pazarlama sonrası kullanım sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.
Alogliptin
Akut pankreatit, anafilaksi, anjiyoödem, döküntü, ürtiker ve Stevens-Johnson sendromu, hepatik enzim yükselmeleri, fulminan karaciğer yetmezliği, şiddetli ve devre dışı bırakan artralji ve büllöz pemfigoid, ishal, kabızlık, bulantı ve ileus gibi şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar.
Metformin
Kolestatik, hepatosellüler ve karışık hepatosellüler karaciğer hasarı.
Alogliptin
Klinikte uygulanan en yüksek alogliptin dozları denemeler sağlıklı deneklere 800 mg'lık tek dozlar ve bir kez 400 mg'lık dozlardı tip 2 diyabetli hastalara 14 gün boyunca günlük (32 defaya eşdeğer ve Önerilen maksimum 25 mg klinik dozun 16 katı). Hayır bu dozlarda ciddi advers reaksiyonlar gözlenmiştir.
Doz aşımı durumunda, makul dikte edildiği gibi gerekli klinik izleme ve destekleyici tedaviyi başlatmak hastanın klinik durumuna göre. Klinik muhakeme uyarınca, makul olabilir emilmemiş malzemenin gastrointestinal sistemden çıkarılmasını başlatmak.
Alogliptin minimal diyaliz edilebilir; üç saatten fazla hemodiyaliz seansı, ilacın yaklaşık% 7'si çıkarıldı. Bu nedenle, hemodiyalizin aşırı doz durumunda faydalı olması muhtemel değildir. Öyle değil alogliptin periton diyalizi ile diyaliz edilebilir ise bilinir.
Metformin Hidroklorür
Yutma dahil aşırı dozda metformin meydana gelmiştir 50 gramdan daha büyük miktarlarda. Hipoglisemi yaklaşık olarak bildirilmiştir Olguların% 10'u, ancak metformin ile nedensel bir ilişki kurulmamıştır. Metformin doz aşımının yaklaşık% 32'sinde laktik asidoz bildirilmiştir vakalar. Metformin a ile diyaliz edilebilir iyi hemodinamik koşullar altında 170 mL / dk'ya kadar boşluk. Bu nedenle, hemodiyaliz birikmiş ilacın hastalardan çıkarılması için yararlı olabilir metformin doz aşımından şüpheleniliyor.
Alogliptin
Sağlıklı deneklere tek doz alogliptin uygulanması, dozlamadan iki ila üç saat sonra DPP-4'ün pik inhibisyonu ile sonuçlandı. DPP-4'ün pik inhibisyonu, 12.5 mg ila 800 mg'lık dozlarda% 93'ü aştı. DPP-4'ün inhibisyonu, 25 mg'a eşit veya daha yüksek dozlar için 24 saatte% 80'in üzerinde kaldı. Aktif GLP-1'e 24 saat boyunca pik ve toplam maruziyet, alogliptin (25 ila 200 mg'lık dozlarda) ile plasebodan üç ila dört kat daha fazladır. 16 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, 25 mg alogliptin, standart bir öğünden sonraki sekiz saatlik bir süre boyunca plaseboya kıyasla postprandiyal aktif GLP-1 seviyelerini arttırırken postprandiyal glukagonda azalma göstermiştir. Bu bulguların tip 2 diabetes mellituslu hastalarda genel glisemik kontroldeki değişikliklerle nasıl ilişkili olduğu belirsizdir. Bu çalışmada, 25 mg alogliptin, plaseboya kıyasla iki saatlik postprandiyal glikozda azalma göstermiştir (sırasıyla -30 mg / dL'ye karşı 17 mg / dL).
Tip 2 diyabetli hastalara çok dozlu alogliptin uygulanması, bir ila iki saat içinde DPP-4'ün pik inhibisyonu ile sonuçlandı ve tek bir dozdan sonra ve sonra tüm dozlarda (25 mg, 100 mg ve 400 mg)% 93'ü aştı. Günde bir kez 14 gün dozlama. Bu alogliptin dozlarında, DPP-4 inhibisyonu, 14 günlük dozlamadan 24 saat sonra% 81'in üzerinde kaldı.
Emilim ve Biyoyararlanım
Alogliptin ve Metformin Hidroklorür
KAZANO'nun biyoeşdeğerlik çalışmalarında, plazma konsantrasyon eğrisinin altındaki alan (AUC) ve maksimum konsantrasyon (Cmax) kombinasyon tabletinin tek bir dozunu takiben hem alogliptin hem de metformin bileşeninin, sağlıklı kişilerde açlık koşulları altında metformin HCl 500 veya 1000 mg tabletlerle birlikte 12.5 mg alogliptine biyoeşdeğer olmasıydı. KAZANO'nun gıda ile uygulanması, alogliptin ve metforminin toplam maruziyetinde (EAA) bir değişikliğe neden olmamıştır. Alogliptin ve metforminin ortalama pik plazma konsantrasyonları, gıda ile uygulandığında sırasıyla% 13 ve% 28 azalmıştır. Beslenen koşullar altında alogliptin için pik plazma konsantrasyonlarında (Tmax) zaman değişikliği olmadı, ancak metformin için 1.5 saatlik gecikmiş bir Tmax vardı. Bu değişikliklerin klinik olarak anlamlı olması muhtemel değildir.
Alogliptin
Alogliptinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık% 100'dür. Alogliptinin yüksek yağlı bir yemekle uygulanması, alogliptine toplam ve pik maruziyette önemli bir değişikliğe neden olmaz. Bu nedenle alogliptin, yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz uygulanabilir.
Metformin Hidroklorür
Açlık koşulları altında verilen 500 mg metformin HCl tabletin uygulanmasını takiben metforminin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık% 50 ila% 60'tır. Tek oral doz metformin HCl tabletleri 500 mg ila 1500 mg ve 850 mg ila 2550 mg kullanan çalışmalar, eliminasyonda bir değişiklikten ziyade emilimin azalmasına bağlı olarak artan dozlarla doz orantılılığının olmadığını göstermektedir. Gıda, metforminin emilimini azaltır ve biraz geciktirir, yaklaşık% 40 daha düşük ortalama pik plazma konsantrasyonu ile gösterildiği gibi (Cmax) plazma konsantrasyonunun altında zaman eğrisine göre% 25 daha düşük bir alan (AUC) ve pik plazma konsantrasyonuna 35 dakikalık bir süre uzaması (Tmax) açlık uygulanan aynı tablet gücüne kıyasla gıda ile tek bir 850 mg tablet metformin HCl uygulanmasının ardından. Bu düşüşlerin klinik önemi bilinmemektedir.
Dağıtım
Alogliptin
Sağlıklı deneklere 12.5 mg'lık tek bir intravenöz alogliptin infüzyonunu takiben, terminal faz sırasındaki dağılım hacmi 417 L idi, bu da ilacın dokulara iyi dağıldığını gösterir.
Alogliptin plazma proteinlerine% 20 bağlanır.
Metformin Hidroklorür
Metforminin tek oral dozda hemen salınan metformin HCl tabletleri 850 mg ortalama 654 ± 358 L'yi takiben görünen dağılım hacmi (V / F) Metformin, plazma proteinlerine ihmal edilebilir şekilde bağlanır. Metformin, büyük olasılıkla zamanın bir fonksiyonu olarak eritrositlere ayrılır. Normal klinik dozlarda ve metforminin dozlama programlarında, kararlı durum plazma metformin konsantrasyonlarına 24 ila 48 saat içinde ulaşılır ve genellikle 1 mcg / mL'den azdır. Kontrollü klinik çalışmalar sırasında, metformin onayının temelini oluşturdu, maksimum metformin plazma seviyeleri 5 mcg / mL'yi aşmadı, maksimum dozlarda bile.
Metabolizma
Alogliptin
Alogliptin geniş metabolizmaya maruz kalmaz ve dozun% 60 ila% 71'i idrarda değişmemiş ilaç olarak atılır.
Oral doz [uygulandıktan sonra iki küçük metabolit tespit edildi14C] alogliptin, Ndemetillenmiş, M-I (ana bileşiğin% 1'inden az) ve N-asetillenmiş alogliptin, M-II (ana bileşiğin% 6'sından az). M-I aktif bir metabolittir ve ana moleküle benzer bir DPP-4 inhibitörüdür; M-II, DPP-4 veya DPP ile ilişkili diğer enzimlere karşı herhangi bir inhibitör aktivite göstermez. İn vitro veriler CYP2D6 ve CYP3A4'ün alogliptinin sınırlı metabolizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.
Alogliptin ağırlıklı olarak (R) -enantiyomer (% 99'dan fazla) ve kiral dönüşümden çok az veya hiç geçmez in vivo (S) -enantiyomer. (S) -enantiyomer 25 mg dozda tespit edilemez.
Metformin Hidroklorür
Sağlıklı kişilerde yapılan intravenöz tek doz çalışmaları, metforminin idrarda değişmeden atıldığını ve hepatik metabolizmaya (insanlarda metabolit tanımlanmadı) veya biliyer atılıma uğramadığını göstermektedir.
Boşaltım ve Eliminasyon
Alogliptin
Birincil eleme yolu [14C] alogliptin türevi radyoaktivite, dışkıda% 13 geri kazanılmış böbrek atılımı (% 76) ile meydana gelir ve uygulanan radyoaktif dozun% 89'unda toplam iyileşme elde edilir. Alogliptinin (9.6 L / saat) renal klerensi, bazı aktif renal tübüler sekresyonu ve sistemik klerensin 14.0 L / saat olduğunu gösterir.
Metformin Hidroklorür
Renal klerens, kreatinin klerensinden yaklaşık 3.5 kat daha fazladır, bu da tübüler sekresyonun metformin eliminasyonunun ana yolu olduğunu gösterir. Oral uygulamayı takiben, emilen ilacın yaklaşık% 90'ı, ilk 24 saat içinde böbrek yolu yoluyla elimine edilir ve plazma eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 6.2 saattir. Kanda eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 17.6 saattir, bu da eritrosit kütlesinin bir dağılım bölmesi olabileceğini düşündürmektedir.