Kanjinti

Adjuvan Meme Kanseri

KANJINTI endikedir HER2 aşırı eksprese edici düğümün pozitif veya düğüm negatifinin adjuvan tedavisi (ER / PR negatif veya yüksek riskli bir özellik ile) meme kanser

• tedavi rejiminin bir parçası olarak doksorubisin, siklofosfamid ve paklitaksel veya dosetakselden oluşur
• tedavi rejiminin bir parçası olarak dosetaksel ve karboplatin ile
• çok modlu antrasiklin bazlı tedaviyi takiben tek bir ajan olarak.

Terapi için hastaları seçin bir trastuzumab ürünü için FDA onaylı bir yardımcı tanılamaya dayanır

Metastatik Meme Kanseri

KANJINTI belirtilir :

• Birinci basamak tedavisi için paklitaksel ile kombinasyon halinde HER2 aşırı eksprese eden metastatik meme kanseri
• Tedavi için tek bir ajan olarak metastatik hastalık için bir veya daha fazla kemoterapi rejimi alan hastalarda HER2'yi aşırı eksprese eden meme kanseri.

Terapi için hastaları seçin bir trastuzumab ürünü için FDA onaylı bir yardımcı tanılamaya dayanır

Metastatik Gastrik Kanser

KANJINTI, içinde belirtilmiştir sisplatin ve kapesitabin veya 5-florourasil ile kombinasyon HER2 aşırı eksprese eden metastatik mide veya hastaların tedavisi önceden tedavi görmemiş gastroözofageal kavşak adenokarsinomu metastatik hastalık için.

Terapi için hastaları seçin bir trastuzumab ürünü için FDA onaylı bir yardımcı tanılamaya dayanır

Hasta seçimi

HER2'ye göre hastaları seçin tümör örneklerinde protein aşırı ekspresyonu veya HER2 gen amplifikasyonu . HER2'nin değerlendirilmesi protein aşırı ekspresyonu ve HER2 gen amplifikasyonu kullanılarak yapılmalıdır Laboratuvarlar tarafından meme veya mide kanserlerine özgü FDA onaylı testler yeterlilik gösterdi. FDA onaylı testler hakkında bilgi HER2 protein aşırı ekspresyonu ve HER2 gen amplifikasyonunun tespiti http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics adresinde bulunabilir.

HER2 proteininin değerlendirilmesi metastatik mide kanserinde aşırı ekspresyon ve HER2 gen amplifikasyonu yapılmalıdır özellikle mide kanserleri nedeniyle FDA onaylı testler kullanılarak gerçekleştirilmelidir mide ve farklar. eksik membran dahil meme histopatolojisi midede görülen HER2'nin lekelenmesi ve daha sık heterojen ekspresyonu kanserler.

Yanlış test performansı suboptimal olarak sabitlenmiş dokunun kullanımı, belirtilen kullanım hatası dahil reaktifler, spesifik test talimatlarından sapma ve dahil edilememesi test doğrulaması için uygun kontroller, güvenilir olmayan sonuçlara yol açabilir.

Önerilen Dozlar ve Tarifeler

• Bir olarak yönetmeyin intravenöz itme veya bolus. KANJINTI'ı diğer ilaçlarla karıştırmayın.
• KANJINTI yerine geçmeyin (trastuzumab-anns) ado-trastuzumab emtansine için veya ile.

Adjuvan Tedavisi, Meme Kanser

Bunlardan birine göre yönetin toplam 52 haftalık KANJINTI tedavisi için aşağıdaki dozlar ve programlar:

Sırasında ve sonrasında paklitaksel, dosetaksel veya dosetaksel ve karboplatin:

• Başlangıç dozu 4 mg / kg olarak 90 dakika sonra intravenöz infüzyon 2'de kemoterapi sırasında haftada 30 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak mg / kg ilk 12 hafta (paklitaksel veya dosetaksel) veya 18 hafta (doketaksel ve karboplatin).
• Sonuncuyu takip eden bir hafta haftalık KANJINTI dozu, KANJINTI uygulayın her üç haftada bir 30-90 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak 6 mg / kg'da.

Üç içinde tek bir ajan olarak çok modlu, antrasiklin bazlı kemoterapinin tamamlanmasını takip eden haftalar rejimler:

• Başlangıç dozu 8 mg / kg olarak 90 dakika boyunca intravenöz infüzyon.
• Sonraki dozlar 6 mg / kg olarak her üç haftada bir 30-90 dakika boyunca intravenöz infüzyon .
• Adjuvan tedaviyi genişletmek bir yıldan fazla tavsiye edilmez .

Metastatik Tedavi, Meme Kanser

• KANJINTI'yi tek başına veya paklitaksel ile kombinasyon halinde, 90 dakikalık bir başlangıç dozunda 4 mg / kg intravenöz infüzyon ve ardından hastalık ilerleyene kadar haftada bir kez 2 mg / kg doz 30 dakikalık intravenöz infüzyonlar.

Metastatik Gastrik Kanser

• KANJINTI'yi bir 90 dakikalık bir intravenöz infüzyon olarak 8 mg / kg başlangıç dozu ardından gelir hastalık ilerleyene kadar her üç haftada bir 30-90 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak 6 mg / kg'lık dozlar .

Önemli Dozlama Konuları

Hasta kaçırmışsa a KANJINTI dozu bir hafta veya daha az, daha sonra normal idame dozu (haftalık program: 2 mg / kg; üç haftalık program: 6 mg / kg) şu şekilde uygulanmalıdır en kısa zamanda. Bir sonraki planlanan döngüye kadar beklemeyin. Sonraki KANJINTI idame dozları 7 gün veya 21 gün sonra uygulanmalıdır haftalık veya üç haftalık programlar.

Hasta kaçırmışsa a KANJINTI dozu bir haftadan fazla, yeniden yükleme dozu KANJINTI olmalıdır yaklaşık 90 dakika boyunca uygulanır (haftalık program: 4 mg / kg; üç haftalık program: 8 mg / kg) en kısa zamanda. Sonraki KANJINTI idame dozları (haftalık program: 2 mg / kg; üç haftalık program 6 mg / kg) haftalık veya 7 gün veya 21 gün sonra uygulanmalıdır sırasıyla üç haftalık programlar.

İnfüzyon Reaksiyonları

• İnfüzyon hızını azaltın hafif veya orta derecede infüzyon reaksiyonları için
• İnfüzyonu kesin dispne veya klinik olarak anlamlı hipotansiyonu olan hastalar
• KANJINTI'ı şiddetli olarak durdurun veya hayatı tehdit eden infüzyon reaksiyonları.

Kardiyomiyopati

Sol ventrikül değerlendirin KANJINTI başlamadan önce ve düzenli olarak ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) tedavi sırasındaki aralıklar. KANJINTI dozunu en az 4 hafta bekletin aşağıdakilerden biri:

• ≥% 16 mutlak azalma tedavi öncesi değerlerden LVEF cinsinden
• LVEF kurumsal sınırların altında tedavi öncesi değerlerden LVEF'de normal ve ≥% 10 mutlak azalma.

KANJINTI, eğer devam ederse devam edebilir 4-8 hafta içinde LVEF normal sınırlara ve mutlak azalmaya geri döner taban çizgisinden ≤% 15'tir.

Kalıcı olarak kes KANJINTI kalıcı (> 8 hafta) LVEF düşüşü veya askıya alınması için KANJINTI kardiyomiyopati için 3'ten fazla kez dozlama.

Yönetime Hazırlık

İlaç hatalarını önlemek için ilacın hazırlandığından emin olmak için flakon etiketlerini kontrol etmek önemlidir ve uygulanan ado-trastuzumab değil KANJINTI (trastuzumab-anns) emtansine.

Sulandırma

Her 420 mg'lık şişeyi sulandırın 20 mL Enjeksiyonluk Bakteriyostatik Su (BWFI), USP, ile KANJINTI koruyucu olarak% 0.9 ila% 1.1 benzil alkol içeren a 20 mL veren 21 mg / mL trastuzumab-anns içeren çoklu doz çözeltisi (420 mg trastuzumab-anns). Benzile karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda alkol, 20 mL Enjeksiyonluk Steril Su (SWFI) ile sulandırın tek kullanımlık bir çözelti elde etmek için koruyucu.

Uygun aseptik kullanın aşağıdaki sulandırma adımlarını gerçekleştirirken teknik:

• Steril bir şırınga kullanarak yavaşça kek benzeri bir görünüme sahip liyofilize KANJINTI tozunu içeren şişeye 20 mL seyreltici enjekte edin. seyreltici akışı pastanın içine yönlendirilmelidir. Sulandırılmış flakon 21 mg / mL trastuzumab-anns içeren çoklu doz kullanımı için bir çözelti verir.
• Yardım etmek için şişeyi hafifçe döndürün sulandırma. PAYLAŞMAYIN .
• Ürünün hafif köpürmesi sulandırma üzerine mevcut olabilir. Şişenin rahatsız edilmemesine izin verin yaklaşık 5 dakika.
• Parenteral ilaç ürünleri gerekir öncesinde partikül madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir çözelti ve kap izin verdiğinde uygulama. Görsel olarak inceleyin parçacıklar ve renk değişikliği. Çözelti görünmemelidir parçacıklar, berrak ila hafif opalesant ve renksiz ila soluk sarı.
• Sulandırılmış KANJINTI'yi buzdolabında 2 ° C'de saklayın 8 ° C'ye (36 ° F ila 46 ° F); kullanılmayan KANJINTI'yi 28 gün sonra atın. KANJINTI ise koruyucu olmadan SWFI ile yeniden oluşturulmuş, hemen kullanın ve atın kullanılmayan kısım. Dondurmayın.

Seyreltme

• KANJINTI dozunu (mg) belirleyin . Sulandırılmış 21 mg / mL'nin hacmini hesaplayın KANJINTI çözeltisi gerekli, bu miktarı şişeden çekin ve bir 250 mL% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu içeren infüzyon torbası, USP .
• DEXTROSE (% 5) ÇÖZÜM KULLANMAYIN .
• Çözeltiyi karıştırmak için torbayı yavaşça ters çevirin.
• Seyreltilmiş infüzyon için KANJINTI çözeltisi % 0.9 Sodyum Klorür içeren polivinilklorür veya polietilen torbalar Enjeksiyon, USP, 2 ° C ila 8 ° C'de (36 ° F ila 46 ° F) en fazla saklanmamalıdır Kullanımdan 4 saat önce. Dondurmayın.

Yok.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Kardiyomiyopati

Trastuzumab ürünleri sol ventrikül kardiyaklara neden olabilir disfonksiyon, aritmiler, hipertansiyon, kalp yetmezliğini devre dışı bırakma, kardiyomiyopati ve kalp ölümü . Trastuzumab ürünleri sol ventrikülde asemptomatik düşüşe neden olabilir ejeksiyon fraksiyonu (LVEF).

İnsidansında 4-6 kat artış var trastuzumab alan hastalarda semptomatik miyokardiyal disfonksiyon tek bir ajan olarak veya kombinasyon terapisinde ürün almayanlara kıyasla trastuzumab ürünleri. En yüksek mutlak insidans trastuzumab olduğunda ortaya çıkar ürün bir antrasiklin ile uygulanır.

KANJINTI'yi ≥% 16 mutlak azalma için durdurun Tedavi öncesi değerlerden LVEF veya kurumsal sınırların altında bir LVEF değeri ön işlem değerlerinden LVEF'te normal ve ≥% 10 mutlak azalma . KANJINTI'ın devam etmesi veya devam ettirilmesi güvenliği trastuzumab ürün kaynaklı sol ventrikül kardiyak hastalarda disfonksiyon araştırılmamıştır.

KANJINTI'ı durdurduktan sonra antrasiklin alan hastalar ayrıca kardiyak disfonksiyon riski de artabilir .

Kardiyak İzleme

Tarih de dahil olmak üzere kapsamlı kardiyak değerlendirme yapın fizik muayene ve ekokardiyogram veya MUGA taraması ile LVEF'in belirlenmesi. Aşağıdaki program önerilir:

• Başlamadan hemen önce temel LVEF ölçümü KANJINTI
• LVEF ölçümleri sırasında ve sonrasında her 3 ayda bir KANJINTI'ın tamamlanması
• KANJINTI ise LVEF ölçümünü 4 haftalık aralıklarla tekrarlayın önemli sol ventrikül kardiyak disfonksiyonu için atılır
• LVEF ölçümleri en az 2 yıl boyunca her 6 ayda bir adjuvan tedavinin bir bileşeni olarak KANJINTI'nin tamamlanmasının ardından.

Çalışma 1'de hastaların% 15'i (158/1031) kesildi miyokardiyal disfonksiyonun klinik kanıtı veya anlamlı nedeniyle trastuzumab AC-TH'de ortalama 8.7 yıllık takip süresinden sonra LVEF'de düşüş (antrasiklin, siklofosfamid, paklitaksel ve trastuzumab) kolu. Çalışma 3 (bir yıllık trastuzumab tedavisi), kesilen hasta sayısı 12.6 aylık ortanca takip süresinde kardiyak toksisite nedeniyle trastuzumab Çalışma 4'te TCH'deki hastaların toplam% 2.9'u (31/1056) idi (doketaksel, karboplatin, trastuzumab) kol (kemoterapi aşamasında% 1.5) ve monoterapi aşamasında% 1.4) ve hastaların% 5.7'si (61/1068) AC-TH kolu (kemoterapi aşamasında% 1.5 ve monoterapi sırasında% 4.2) faz) kardiyak toksisite nedeniyle trastuzumab kesildi.

Adjuvan kemoterapi alan 64 hasta arasında Konjestif kalp yetmezliği gelişen (Çalışma 1 ve 2) bir hasta öldü kardiyomiyopati, bir hasta belgelenmiş etiyoloji olmadan aniden öldü ve 33 hastalar son takipte kardiyak ilaç alıyordu. Yaklaşık% 24 hayatta kalan hastaların normal LVEF'e iyileşmesi vardı (≥ olarak tanımlandı % 50) ve son tıbbi yönetimde devam eden herhangi bir semptom yoktur takip etmek. Konjestif kalp yetmezliği (CHF) insidansı sunulmaktadır

Tablo 1. Devam etme veya devam etme güvenliği Trastuzumab ürün kaynaklı sol ventrikül kardiyak hastalarda KANJINTI disfonksiyon araştırılmamıştır.

Tablo 1: Konjestif Kalp Yetmezliği İnsidansı Adjuvan Meme Kanseri Çalışmalarında

Çalışma 3'te (bir yıl trastuzumab tedavisi), ortalama 8 yıllık takip süresinde, şiddetli CHF insidansı (NYHA III ve IV)% 0.8 ve hafiftir semptomatik ve asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonu% 4.6 idi.

Tablo 2: İnsidans Kardiyak Disfonksiyon^a Metastatik Meme Kanseri Çalışmalarında

Çalışma 4'te NCI-CTC Derece 3/4 kardiyak insidansı trastuzumab içeren rejimlerde iskemi / enfarktüs daha yüksekti (AC-TH: AC-T'deki hiçbirine kıyasla% 0.3 (3/1068) ve TCH:% 0.2 (2/1056))

İnfüzyon Reaksiyonları

İnfüzyon reaksiyonları bir semptom kompleksinden oluşur ateş ve titreme ile karakterize edilir ve bazen bulantı, kusma, içerir ağrı (bazı durumlarda tümör bölgelerinde), baş ağrısı, baş dönmesi, nefes darlığı, hipotansiyon, döküntü ve asteni .

Pazarlama sonrası raporlarda ciddi ve ölümcül infüzyon reaksiyonları bildirilmiştir. Şiddetli reaksiyonlar bronkospazm, anafilaksi, anjiyoödem, hipoksi ve şiddetli içerir hipotansiyon, genellikle ilk infüzyon sırasında veya hemen sonrasında bildirilmiştir. Bununla birlikte, başlangıç ve klinik seyir ilerleyici dahil değişkendi kötüleşen, başlangıçtaki iyileşme ve ardından klinik bozulma veya gecikmeli hızlı klinik bozulma ile infüzyon sonrası olaylar. Ölümcül olaylar için ölüm ciddi bir infüzyon reaksiyonunu izleyen saatler ila günler içinde meydana geldi.

KANJINTI infüzyonunu kesin dispne, klinik olarak anlamlı hipotansiyon yaşayan tüm hastalar ve uygulanan tıbbi tedavinin müdahalesi (epinefrin içerebilir, kortikosteroidler, difenhidramin, bronkodilatörler ve oksijen). Hastalar yapmalıdır işaretlerin tamamen çözülmesine kadar değerlendirilmeli ve dikkatle izlenmelidir belirtileri. Kalıcı olarak kesilme, herkes tarafından güçlü bir şekilde düşünülmelidir ciddi infüzyon reaksiyonları olan hastalar.

İle ilgili veri yok güvenli olabilecek hastaların en uygun tanımlama yöntemi şiddetli infüzyon yaşadıktan sonra trastuzumab ürünleri ile geri çekildi tepki. Trastuzumab infüzyonuna devam edilmeden önce hastaların çoğu Şiddetli infüzyon reaksiyonu yaşayanlar ile önceden ilaçlanmıştır antihistaminikler ve / veya kortikosteroidler. Bazı hastalar tolere edilirken trastuzumab infüzyonları, diğerleri buna rağmen tekrarlayan şiddetli infüzyon reaksiyonlarına sahipti ilaç öncesi.

Embriyo-Fetal Toksisite

Trastuzumab ürünleri neden olabilir hamile bir kadına uygulandığında fetal zarar. Pazarlama sonrası raporlarda trastuzumabın hamilelik sırasında kullanılması oligohidramnios ve pulmoner hipoplazi, iskelet olarak ortaya çıkan oligohidramnios sekansı anormallikler ve yenidoğan ölümü.

Hamilelik durumunu doğrulayın KANJINTI başlamadan önce üreme potansiyeli olan dişiler. Tavsiye KANJINTI'ye maruz kalan üreme potansiyeli olan hamile kadınlar ve kadınlar hamilelik sırasında veya gebe kalmadan önceki 7 ay içinde fetal ile sonuçlanabilir zarar. Üreme potansiyeli olan kadınlara etkili doğum kontrolü kullanmalarını tavsiye edin tedavi sırasında ve son KANJINTI dozunu takip eden 7 ay boyunca .

Pulmoner Toksisite

Trastuzumab ürün kullanımı olabilir ciddi ve ölümcül pulmoner toksisite ile sonuçlanır. Pulmoner toksisite içerir dispne, interstisyel pnömonit, pulmoner infiltratlar, plevral efüzyonlar, kardiyojenik olmayan pulmoner ödem, pulmoner yetmezlik ve hipoksi, akut solunum sıkıntısı sendromu ve pulmoner fibroz. Bu tür olaylar şu şekilde ortaya çıkabilir infüzyon reaksiyonlarının sekelleri . Hastalar semptomatik intrinsik akciğer hastalığı veya geniş tümör tutulumu ile istirahatte dispne ile sonuçlanan akciğerlerin daha ciddi toksisiteye sahip olduğu görülmektedir.

Kemoterapiye Bağlı Alevlenme Nötropeni

Randomize, kontrollü klinik çalışmalar, hasta başına NCI-CTC Derece 3-4 nötropeni insidansı trastuzumab alan hastalarda ateşli nötropeni daha yüksekti miyelosüpresif kemoterapi ile kombinasyon sadece kemoterapi aldı. Septik ölüm insidansı benzerdi trastuzumab alan ve almayan hastalar .

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Trastuzumab ürünleri test edilmemiştir kanserojen potansiyel.

Ne zaman mutajenik aktivite kanıtı gözlenmedi trastuzumab standart Ames bakteriyel ve insan periferik test edildi 5000 mcg / mL'ye kadar konsantrasyonlarda kan lenfosit mutajenite deneyleri Bir in vivo mikronükleus testinde, fareye kromozomal hasar olduğuna dair bir kanıt yoktur kemik iliği hücreleri, 118'e kadar bolus intravenöz dozlarının ardından gözlendi mg / kg trastuzumab.

Kadın sinomolgusunda bir doğurganlık çalışması yapıldı maymunlar haftalık önerilen insan dozunun 25 katına kadar olan dozlarda 2 mg / kg trastuzumab ve ölçüldüğü gibi doğurganlığın bozulduğuna dair bir kanıt ortaya koymamıştır adet döngüsü süresi ve kadın cinsiyet hormonu seviyeleri.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Risk Özeti

Trastuzumab ürünleri ne zaman fetal zarara neden olabilir hamile bir kadına uygulanır. Pazarlama sonrası raporlarda trastuzumab kullanımı hamilelik sırasında oligohidramnios ve oligohidramnios vakaları ortaya çıktı pulmoner hipoplazi, iskelet anormallikleri ve yenidoğan ölümü . Hastayı potansiyel risklerden haberdar edin bir fetus. Trastuzumab ürünlerinin kullanıldığı klinik hususlar vardır hamile bir kadın veya bir hasta 7 ay içinde hamile kalırsa trastuzumab ürününün son dozu .

Büyük doğum kusurlarının tahmini arka plan riski ve belirtilen popülasyon için düşük yapmak bilinmemektedir. ABD genelinde popülasyon, büyük doğum kusurlarının tahmini arka plan riski ve klinik olarak tanınan gebeliklerde düşük% 2 ila% 4 ve% 15 ila% 20'dir sırasıyla.

Klinik Düşünceler

Fetal / Yenidoğan Olumsuz Reaksiyonları

Hamilelik sırasında KANJINTI alan kadınları izleyin veya oligohidramnios gebe kalmadan önceki 7 ay içinde. Oligohidramnios ise meydana gelirse, gebelik yaşı için uygun fetal testler yapın ve toplum bakım standartlarıyla tutarlıdır.

Veri

İnsan Verileri

Pazarlama sonrası raporlarda, trastuzumab kullanımı sırasında hamilelik oligohidramnios ve oligohidramnios sekansı vakalarıyla sonuçlandı fetüste pulmoner hipoplazi, iskelet anormallikleri ve yenidoğan ölümü. Bu vaka raporları hamile kadınlarda oligohidramnios'u tanımlamıştır trastuzumab'ı tek başına veya kemoterapi ile kombinasyon halinde alan kişiler. İçinde bazı vaka raporları, trastuzumab olduktan sonra amniyotik sıvı indeksi arttı durdu. Bir durumda, amniyotik indeksden sonra trastuzumab tedavisi devam etti iyileşti ve oligohidramnios tekrarladı.

Hayvan Verileri

Trastuzumabın gebe uygulandığı çalışmalarda 25 mg / kg'a kadar dozlarda organogenez döneminde sinomolgus maymunları haftada iki kez verilir (önerilen haftalık insan dozunun 25 katına kadar 2 mg / kg), trastuzumab erken dönemde plasenta bariyerini geçti (Gestation Gün 20 ila 50) ve gebeliğin geç (Gestasyon Günleri 120 ila 150) aşamaları. sonuçta fetal serum ve amniyotik sıvıdaki trastuzumab konsantrasyonları yaklaşık olarak idi Maternal serumda bulunanların sırasıyla% 33 ve% 25'i, ancak% 25'i yoktu olumsuz gelişimsel etkilerle ilişkili.

Emzirme

Risk Özeti

Varlığı hakkında bilgi yoktur anne sütündeki trastuzumab ürünleri, emzirilen bebek üzerindeki etkileri veya süt üretimi üzerindeki etkileri. Yayınlanan veriler insan IgG'sinin mevcut olduğunu göstermektedir anne sütü ancak yenidoğan ve bebek dolaşımına girmez önemli miktarlar.

Trastuzumab emzirme sütünde mevcuttu sinomolgus maymunları ancak yenidoğan toksisitesi ile ilişkili değildir . Emzirmenin gelişimsel ve sağlık yararlarını düşünün annenin KANJINTI tedavisine klinik ihtiyacı ve olası olumsuz etkileri emzirilen çocukta KANJINTI veya altta yatan anne durumundan. Bu düşünce ayrıca trastuzumab ürün yıkamasını da dikkate almalıdır 7 aylık süre .

Veri

Emziren sinomolgus maymunlarında trastuzumab mevcuttu anne sütünde anne serum konsantrasyonlarının yaklaşık% 0.3'ünde (Gestasyon Günü 120'den başlayarak) ve doğum sonrası (Partum Sonrası 28. Gün'e kadar) haftada iki kez uygulanan 25 mg / kg'lık dozlar (önerilen haftalıkın 25 katı) insan dozu 2 mg / kg trastuzumab ürünleri). Tespit edilebilir bebek maymunları trastuzumab serum seviyeleri büyüme veya üzerinde herhangi bir olumsuz etki göstermedi doğumdan 1 aya kadar gelişme.

Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri

Gebelik Testi

Üreme kadınlarının hamilelik durumunu doğrulayın KANJINTI başlamadan önce potansiyel .

Doğum kontrolü

Dişiler

Trastuzumab ürünleri ne zaman embriyo-fetal zarara neden olabilir hamilelik sırasında uygulanır.

Üreme potansiyeli olan kadınlara etkili kullanmalarını tavsiye edin KANJINTI ile tedavi sırasında ve bunu takip eden 7 ay boyunca doğum kontrolü son doz KANJINTI .

Pediatrik Kullanım

Trastuzumab ürünlerinin güvenliği ve etkinliği pediatrik hastalar kurulmamıştır.

Geriatrik Kullanım

Trastuzumab 386 hastaya uygulanmıştır 65 yaş ve üzerindeydi (adjuvan tedavide 253 ve 133 inç) metastatik meme kanseri tedavi ayarları). Kardiyak disfonksiyon riski geriatrik hastalarda her ikisinde de genç hastalara göre artmıştır Çalışma 5 ve 6'da metastatik hastalık tedavisi gören veya Çalışma 1 ve 2'de adjuvan tedavi. Veri toplamadaki sınırlamalar ve adjuvandaki trastuzumabın 4 çalışmasının çalışma tasarımındaki farklılıklar meme kanseri tedavisi toksisitenin belirlenmesini engeller yaşlı hastalarda trastuzumab profili genç hastalardan farklıdır. Bildirilen klinik deneyim, rapor edilen klinik deneyimin yeterli olup olmadığını belirlemek için yeterli değildir daha eski trastuzumab tedavisinin etkinlik iyileştirmeleri (ORR, TTP, OS, DFS) hastalar 65 yaşın altındaki hastalarda gözlenenden farklıdır metastatik hastalık ve adjuvan tedavi.

Çalışma 7'de (metastatik mide kanseri), 294 trastuzumab ile tedavi edilen hastalar, 108 (% 37) 65 yaş ve üzerindeydi 13 (% 4.4) 75 yaş ve üzerindeydi. Güvenlik veya genel bir fark yok etkililik gözlendi.

Durduktan sonra antrasiklin alan hastalar trastuzumab ürünleri nedeniyle kardiyak disfonksiyon riski artabilir trastuzumab'ın popülasyon PK analizine dayanan uzun yıkama süresi . Mümkünse, doktorlar antrasiklin bazlı kaçınmalıdır trastuzumab ürünlerini durdurduktan sonra 7 aya kadar tedavi. Eğer antrasiklinler kullanılır, hastanın kardiyak fonksiyonu izlenmelidir dikkatlice.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar etiketin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır:

• Kardiyomiyopati
• İnfüzyon Reaksiyonları
• Embriyo-Fetal Toksisite
• Pulmoner Toksisite
• Alevlenmesi Kemoterapiye bağlı Nötropeni

En yaygın olumsuz adjuvan içinde trastuzumab ürünleri alan hastalarda reaksiyonlar ve metastatik meme kanseri ayarı ateş, bulantı, kusma, infüzyondur reaksiyonlar, ishal, enfeksiyonlar, artan öksürük, baş ağrısı, yorgunluk, nefes darlığı, döküntü, nötropeni, anemi ve kas ağrısı. Advers reaksiyonlar gerektirir trastuzumab ürün tedavisinin kesilmesi veya kesilmesi CHF, içerir sol ventrikül kardiyak fonksiyonunda önemli düşüş, şiddetli infüzyon reaksiyonlar ve pulmoner toksisite .

Metastatik midede kanser ayarı, en yaygın advers reaksiyonlar (≥% 10) idi trastuzumab alan hastalarda karşılaştırıldığında artmış (≥% 5 fark) sadece kemoterapi alan hastalara nötropeni, ishal, yorgunluk, idi anemi, stomatit, kilo kaybı, üst solunum yolu enfeksiyonları, ateş, trombositopeni, mukozal inflamasyon, nazofarenjit ve disgeusi. trastuzumabın kesilmesine neden olan en yaygın advers reaksiyonlar hastalık ilerlemesi olmadan tedavi enfeksiyon, ishal ve idi ateşli nötropeni.

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Çünkü klinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında gerçekleştirilen advers reaksiyon oranları gözlenir bir ilacın klinik denemeleri, ilaçtaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz başka bir ilacın klinik denemeleri ve gözlemlenen oranları yansıtmayabilir uygulama.

Adjuvan Meme Kanseri Çalışmaları

Aşağıdaki veriler maruziyeti yansıtmaktadır üç randomize, açık etiketli çalışmada bir yıllık trastuzumab tedavisine 1, 2 ve 3 numaralı çalışmalar, (n = 3678) veya (n = 3363) trastuzumab olmadan meme kanserinin adjuvan tedavisi.

Veriler aşağıdaki Tablo 3'te özetlenmiştir Çalışma 3'ten 1678 hastada trastuzumab maruziyetini yansıtın; medyan tedavi süresi 51 hafta ve medyan infüzyon sayısı 18 idi. Arasında 3386 hasta gözlem ve bir yıllık trastuzumab kollarına kaydoldu Trastuzumab'da ortalama 12.6 aylık takip süresinde çalışma 3 kol, ortanca yaş 49 (aralık: 21 ila 80 yıl), hastaların% 83'ü idi Kafkasyalı ve% 13'ü Asyalı idi.

Tablo 3: Çalışma için Olumsuz Reaksiyonlar 3^a, Tüm Sınıflar^b

Çalışma 3'te 3 haftalık trastuzumab karşılaştırması bir yıla karşı iki yıl tedavi de yapıldı. Oranı 2 yıllık trastuzumabda asemptomatik kardiyak disfonksiyon artmıştır tedavi kolu (bir yıllık trastuzumab tedavi kolunda% 8.1'e karşılık% 4.6). Daha fazla hastada Derece 3 veya daha yüksek en az bir advers reaksiyon görülmüştür bir yıllık trastuzumab tedavi kolu (% 20.4) trastuzumab tedavi kolu (% 16.3).

Çalışma 1 ve 2'den güvenlik verileri elde edilmiştir 2000'i trastuzumab alan 3655 hasta; medyan tedavi süresi 51 hafta oldu. Ortanca yaş 49 idi (aralık: 24-80); Hastaların% 84'ü idi Beyaz,% 7 Siyah,% 4 İspanyol ve% 3 Asya.

Çalışma 1'de sadece Derece 3-5 advers olaylar, tedaviye bağlı Derece 2 olayları ve Derece 2-5 dispnesi idi protokolde belirtilen tedaviyi takiben 3 aya kadar ve sonrasında toplanır. Derece 2-5'in aşağıdaki kardiyak olmayan advers reaksiyonları an trastuzumab plus alan hastalarda en az% 2 daha fazla insidans sadece kemoterapiye kıyasla kemoterapi: yorgunluk (% 29.5'e karşı. % 22.4), enfeksiyon (% 24.0'a karşı. % 12.8), sıcak basmaları (% 17.1'e karşı. % 15.0), anemi (% 12.3'e karşı. % 6.7), dispne (% 11.8'e karşı. % 4.6), döküntü / deskuamasyon (% 10.9'a karşı. % 7.6), lökopeni (% 10.5'e karşı. % 8.4), nötropeni (% 6.4'e karşı. % 4.3), baş ağrısı (% 6.2'ye karşı. % 3.8), ağrı (% 5.5'e karşı. % 3.0), ödem (% 4.7'ye karşı. % 2.7) ve uykusuzluk (% 4.3'e karşı. % 1.5). bu olayların çoğunluğu 2. Sınıf şiddetindeydi.

Çalışma 2'de veri toplama yapıldı araştırmacıya bağlı aşağıdaki tedaviyle ilişkili advers ile sınırlıdır reaksiyonlar: NCI-CTC Derece 4 ve 5 hematolojik toksisite, Derece 3-5 hematolojik olmayan toksisiteler, seçilmiş Derece 2-5 toksisiteleri taksanlar (miyalji, artralji, tırnak değişiklikleri, motor nöropati, duyusal nöropati) ve kemoterapi sırasında meydana gelen Derece 1-5 kardiyak toksisiteler ve / veya trastuzumab tedavisi. Aşağıdaki kardiyak olmayan advers reaksiyonlar Derece 2-5, hastalar arasında en az% 2 daha yüksek bir insidansta meydana geldi sadece kemoterapiye kıyasla trastuzumab artı kemoterapi almak: artralji (% 12.2'ye karşı. % 9.1), tırnak değişiklikleri (% 11.5'e karşı% 6.8), nefes darlığı (% 2.4'e karşı. % 0.2) ve ishal (% 2.2'ye karşı. % 0). Bu olayların çoğu 2. Sınıftı şiddeti.

Çalışma 4'ten güvenlik verileri adjuvan tedavi rejiminin bir parçası olarak trastuzumab maruziyetini yansıtır En az bir doz çalışma tedavisi alan 2124 hasta (AC-TH: n = 1068; TCH: n = 1056). Ortanca tedavi süresi her ikisinde de 54 haftaydı AC-TH ve TCH kolları. AC-TH kolunda medyan infüzyon sayısı 26 idi Kemoterapi aşamasında haftalık infüzyonlar dahil olmak üzere TCH kolunda 30 ve monoterapi döneminde her üç haftada bir dozlama. Bu hastalar arasında ortanca yaş 49 idi (aralık 22 ila 74 yıl). Çalışma 4'te toksisite profil, istisna dışında Çalışma 1, 2 ve 3'te bildirilene benzerdi TCH kolunda düşük CHF insidansı.

Metastatik Meme Kanseri Çalışmalar

Aşağıdaki veriler maruziyeti yansıtmaktadır kemoterapinin randomize, açık etiketli bir çalışmasında, Çalışma 5'te trastuzumab'a metastatik hastalarda (n = 235) veya (n = 234) trastuzumab olmadan meme kanseri ve bir tek kollu çalışma (Çalışma 6; n = 222) metastatik meme kanseri. Tablo 4'teki veriler Çalışma 5 ve 6'ya dayanmaktadır.

Tedavi edilen 464 hasta arasında Çalışma 5'te ortanca yaş 52 idi (aralık: 25-77 yıl). Seksen dokuz yüzde Beyaz,% 5 Siyah,% 1 Asya ve% 5 diğer ırksal / etnik gruplardı. Herşey hastalara 4 mg / kg başlangıç trastuzumab dozu ve ardından 2 mg / kg verildi haftalık. Trastuzumab tedavisi alan hastaların yüzdeleri ≥ 6 ay ve ≥ 12 ay sırasıyla% 58 ve% 9 idi.

Tedavi edilen 352 hasta arasında tek ajan çalışmalarında (Çalışma 6'dan 213 hasta) ortanca yaş 50 idi (aralık 28-86 yıl),% 86'sı Beyaz,% 3'ü Siyah,% 3'ü Asya ve% 8'i diğer ırksal / etnik gruplar. Hastaların çoğuna 4 mg / kg başlangıç dozu verildi trastuzumab ve ardından haftada 2 mg / kg. Hastaların yüzdeleri ≥ 6 ay ve ≥ 12 ay boyunca trastuzumab tedavisi alındı Sırasıyla% 31 ve% 16.

Tablo 4: Hasta Başına Olumsuz İnsidans Kontrolsüz Çalışmalarda veya Hastalarda Hastaların% 5'inde meydana gelen reaksiyonlar Trastuzumab Kolunda Artan İnsidans (Çalışma 5 ve 6)

Metastatik Gastrik Kanser

Aşağıdaki veriler 294 hastanın maruz kalmasına dayanmaktadır bir floropirimidin (kapesitabin veya 5-FU) ile kombinasyon halinde trastuzumab'a ve sisplatin (Çalışma 7). Trastuzumab artı kemoterapi kolunda, ilk 1. günde (kemoterapiden önce) 8 mg / kg trastuzumab dozu uygulandı ardından hastalık ilerleyene kadar her 21 günde bir 6 mg / kg. Sisplatin öyleydi 1. günde 80 mg / m²'de uygulandı ve floropirimidin olarak uygulandı 1-14. Günlerde günde iki kez 1000 mg / m² kapesitabin veya Sürekli intravenöz infüzyon olarak 5-florourasil 800 mg / m² / gün Gün 1 5'e kadar.

Kemoterapi uygulandı altı 21 günlük döngü için. Trastuzumab tedavisinin ortalama süresi 21 haftaydı; uygulanan trastuzumab infüzyonlarının medyan sayısı sekiz idi.

Tablo 5: Çalışma 7: Tüm Sınıfların Olumsuz Reaksiyonlarının Hasta Başına İnsidansı (İnsidans ≥ Silahlar arasında% 5) veya Sınıf 3/4 (Silahlar arasında insidans>% 1) ve Yüksek Trastuzumab Kolunda İnsidans

Aşağıdaki alt bölümler ek ayrıntılar sağlar adjuvan memenin klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyonlarla ilgili kanser, metastatik meme kanseri, metastatik mide kanseri veya pazarlama sonrası deneyim.

Kardiyomiyopati

Kardiyak seri ölçümü adjuvan tedavisinde klinik çalışmalarda fonksiyon (LVEF) elde edilmiştir meme kanseri. Çalışma 3'te ortanca takip süresi 12.6 aydı (gözlem kolunda 12.4 ay; 1 yıllık trastuzumabda 12.6 ay kol); ve Çalışma 1 ve 2'de, AC-T kolunda 7.9 yıl, AC-TH'de 8.3 yıl kol. Çalışma 1 ve 2'de, AC sonrası LVEF'li tüm randomize hastaların% 6'sı değerlendirmenin tamamlanmasının ardından trastuzumab başlatmasına izin verilmedi Kardiyak disfonksiyona bağlı AC kemoterapi (LVEF <LLN veya ≥ 16 nokta LVEF'te taban çizgisinden AC sonuna düşüş).

Başladıktan sonra trastuzumab tedavisi, yeni başlayan doz sınırlayıcı miyokard insidansı trastuzumab ve paklitaksel alan hastalarda disfonksiyon daha yüksekti Çalışma 1 ve 2'de ve içinde sadece paklitaksel alanlara kıyasla gözlemle karşılaştırıldığında bir yıllık trastuzumab monoterapisi alan hastalar Çalışma 3 . Hasta başına yeni başlayan insidansı LVEF ile ölçüldüğü gibi kardiyak disfonksiyon, aşağıdakilere kıyasla benzer kalmıştır AC-TH kolunda ortalama 2.0 yıllık bir takipte yapılan analiz. Bu analiz ayrıca sol ventrikül disfonksiyonunun geri dönüşümlü olduğuna dair kanıtlar göstermiştir AC-TH grubunda semptomatik CHF yaşayan hastaların% 64.5'i ile en son takipte asemptomatiktir ve% 90.3'ü tam veya kısmi LVEF'e sahiptir kurtarma.

Tablo 6^a : Yeni Onset'in Hasta Başına İnsidansı Miyokardiyal Disfonksiyon (LVEF tarafından) Çalışmalar 1, 2, 3 ve 4

Şekil 1: Çalışma 1 ve 2: Kümülatif İnsidansı Başlangıç ve Başlangıçtan ≥ Yüzde 10 Puanlık İlk LVEF Düşüşü Zamanı Rekabetçi Risk Etkinliği Olarak Ölüm ile% 50'nin altında

Zaman 0'ın başlatılmasıdır paklitaksel veya trastuzumab + paklitaksel tedavisi.

Şekil 2: Çalışma 3: İlk LVEF Düşüşüne Kadar Kümülatif Zaman İnsidansı Başlangıçtan ve Ölüm olarak% 50'nin altına kadar ≥ 10 Yüzde Puan Rekabetçi Risk Etkinliği

Zaman 0 tarihidir randomizasyon.

Şekil 3: Çalışma 4: Kümülatif İnsidansı Başlangıç ve Başlangıçtan ≥10 Yüzde Puanının İlk LVEF Düşüşü Zamanı Rekabetçi Risk Etkinliği Olarak Ölüm ile% 50'nin altında

Zaman 0 tarihidir randomizasyon.

Tedavi insidansı metastadaki hastalar arasında ortaya çıkan konjestif kalp yetmezliği

İnsan klinikte aşırı doz konusunda deneyim yoktur denemeler. 8 mg / kg'dan yüksek tek dozlar test edilmemiştir.

Eylem Mekanizması

HER2 (veya c-erbB2) proto-onkogen, 185 kDa'lık bir transmembran reseptör proteinini kodlar yapısal olarak epidermal büyüme faktörü reseptörü ile ilişkilidir. Trastuzumab ürünlerin hem in vitro deneylerde hem de hayvanlarda inhibe ettiği gösterilmiştir HER2'yi aşırı eksprese eden insan tümör hücrelerinin çoğalması.

Trastuzumab ürünleri antikor bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) aracıları. İn vitro, trastuzumab ürün aracılı ADCC'nin tercihen uygulandığı gösterilmiştir HER2 üzerinde kanser hücrelerini aşırı eksprese etmeyen kanser hücrelerine kıyasla aşırı ekspres HER2.

Farmakodinamik

Kardiyak Elektrofizyoloji

Trastuzumab'ın etkileri QTc aralık süresi dahil elektrokardiyografik (EKG) uç noktaları idi HER2 pozitif katı tümörü olan hastalarda değerlendirilir. Trastuzumab'ın hiç yoktu QTc aralık süresi üzerinde klinik olarak anlamlı etki ve hayır serum trastuzumab konsantrasyonları ve değişim arasındaki belirgin ilişki HER2 pozitif katı tümörü olan hastalarda QTcF aralık süresi.

Farmakokinetik

Trastuzumabın farmakokinetiği a 1.582 denekten oluşan havuzlanmış popülasyon farmakokinetik (PK) model analizi öncelikle meme kanseri ve metastatik mide kanseri (MGC) alır intravenöz trastuzumab. Toplam trastuzumab klerensi azalır paralel doğrusal ve doğrusal olmayan eliminasyon yollarına bağlı konsantrasyonlar.

Ortalama trastuzumab maruziyeti daha yüksek olmasına rağmen üç haftalık meme kanseri hastalarında ilk döngüyü takiben trastuzumab haftalık program ile karşılaştırıldığında, ortalama kararlı duruma maruz kalma her iki dozda da esasen aynıydı. Ortalama trastuzumab maruziyeti ilk döngüyü takiben ve sabit durumda olduğu gibi meme kanseri hastalarında kararlı duruma geçme süresi MGC'ye göre daha yüksekti aynı dozajdaki hastalar; ancak, bu maruziyet farkının nedeni bilinmiyor. Ek tahmini trastuzumab maruziyeti ve PK parametreleri ilk trastuzumab döngüsünü takiben ve kararlı duruma maruz kalma durumundadır sırasıyla Tablo 7 ve 8'de tarif edilmiştir.

Nüfus PK tabanlı simülasyonlar aşağıdakileri gösterir trastuzumabın kesilmesi, meme kanserinin en az% 95'inde konsantrasyonlar ve MGC hastaları tahmin edilen nüfusun yaklaşık% 3'üne düşecektir kararlı durum çukur serum konsantrasyonu (yaklaşık% 97 yıkama) 7 ay .

Tablo 7: Nüfus Öngörülen Döngü 1 PK Maruz Kalma (5. - 95. Yüzdeli Medyan) Meme Kanseri ve MGC Hastaları

Tablo 8: Nüfus Tahmin Edilen Kararlı Durum PK Maruz Kalma (5. - 95. Yüzdeli Medyan) Meme Kanseri ve MGC Hastaları

Özel Nüfuslar

Bir nüfusa dayanmaktadır farmakokinetik analizde klinik olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir yaşa göre trastuzumab farmakokinetiğinde (<65 (n = 1294); ≥ 65 (n = 288)), ırk (Asya (n = 264); Asya dışı (n = 1324)) ve böbrek değer düşüklüğü (hafif (kreatinin klerensi (CLcr) 60 ila 90 mL / dak) (n = 636) veya orta (CLcr 30 ila 60 mL / dak) (n = 133). Trastuzumabın farmakokinetiği Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda ürünler veya hemodiyaliz olmadan veya karaciğer yetmezliği bilinmemektedir.

İlaç Etkileşim Çalışmaları

Resmi bir ilaç yoktu insanlarda trastuzumab ürünleri ile yapılan etkileşim çalışmaları. Klinik olarak trastuzumab ve kullanılan eşlik eden ilaçlar arasında önemli etkileşimler klinik çalışmalarda gözlemlenmemiştir.

Paklitaksel ve Doksorubisin

Paklitaksel konsantrasyonları ve doksorubisin ve ana metabolitleri (ör., 6-a hidroksil-paklitaksel (POH) ve doksorubisinol (DOL), varlığında değiştirilmedi klinik çalışmalarda kombinasyon tedavisi olarak kullanıldığında trastuzumab. Trastuzumab konsantrasyonlar bu kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak değiştirilmemiştir.

Dosetaksel ve Karboplatin

Trastuzumab olduğu zaman ne plazma ne de dosetaksel veya karboplatin ile kombinasyon halinde uygulanır dosetaksel veya karboplatin konsantrasyonları veya plazma konsantrasyonları trastuzumab değiştirildi.

Sisplatin ve Kapesitabin

Bir ilaç etkileşimi altyazısında Çalışma 7'deki hastalarda, sisplatin, kapesitabinin farmakokinetiği ve metabolitleri ile kombinasyon halinde uygulandığında değişmemiştir trastuzumab.

Klinik çalışmalar

Adjuvan Meme Kanseri

Trastuzumab'ın alan kadınlarda güvenliği ve etkinliği HER2 aşırı eksprese eden meme kanseri için adjuvan kemoterapi değerlendirildi iki randomize, açık etiketli klinik çalışmanın entegre bir analizi (Çalışmalar 1 ve 2) protokolde belirtilen finalde toplam 4063 kadın ile sağkalım analizi, üçüncü randomize, açık etiketli, klinik çalışma (Çalışma 3) hastalıksız sağkalım analizinde toplam 3386 kadın gözlem karşısında bir yıllık trastuzumab tedavisi ve dördüncü randomize toplam 3222 hasta ile açık etiketli klinik çalışma (Çalışma 4).

Çalışmalar 1 ve 2

Çalışma 1 ve 2'de meme tümörü örnekleri gerekliydi HER2 aşırı ekspresyonunu (IHC tarafından 3+) veya gen amplifikasyonunu (FISH tarafından) göstermek. HER2 test randomizasyondan önce merkezi bir laboratuvar tarafından doğrulanmıştır (Çalışma 2) veya bir referans laboratuvarında yapılması gerekiyordu (Çalışma 1). Hastalar semptomlara dayanan aktif kalp hastalığı öyküsü olan, anormal elektrokardiyografik, radyolojik veya sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu bulgular veya kontrolsüz hipertansiyon (diyastolik> 100 mm Hg veya sistolik > 200 mm Hg) uygun değildi.

Hastalar doksorubisin almak için randomize edildi (1: 1) ve siklofosfamid ve ardından paklitaksel (AC → paklitaksel) tek başına veya paklitaksel artı trastuzumab (AC → paklitaksel + trastuzumab). Her ikisinde de denemeler, hastalara 21 mg'lık dört doksorubisin döngüsü 60 mg / m² ve siklofosfamid 600 mg / m².

Paklitaksel haftalık (80 mg / m²) veya uygulandı Çalışma 1'de toplam 12 hafta boyunca her 3 haftada bir (175 mg / m²); paklitaksel oldu sadece Çalışma 2'deki haftalık program tarafından uygulanır. Trastuzumab öyleydi paklitakselin başladığı gün 4 mg / kg'da ve daha sonra a'da uygulanır toplam 52 hafta boyunca haftada 2 mg / kg doz. Trastuzumab tedavisi yapıldı konjestif kalp yetmezliği gelişen hastalarda kalıcı olarak kesilir veya kalıcı / tekrarlayan LVEF düşüşü .

Radyasyon tedavisi, eğer uygulanırsa, sonrasında başlatıldı kemoterapinin tamamlanması. ER + ve / veya PR + tümörleri olan hastalar alındı hormonal tedavi. Birleşik etkinlik analizinin birincil son noktasıydı Randomizasyondan randomizasyona kadar geçen süre olarak tanımlanan Hastalıksız Hayatta Kalma (DFS) nüks, kontralateral meme kanseri oluşumu, diğer ikinci primer kanser veya ölüm. İkincil son nokta genel sağkalımdı (OS).

Eklemde toplam 3752 hasta dahil edildi medyan bir takipten sonra DFS'nin birincil sonlanım noktasının etkinlik analizi AC → paklitaksel + trastuzumab kolunda 2.0 yıl. Önceden planlanmış eklem analizinden elde edilen son OS analizi 4063 hastayı içeriyordu ve öyleydi 8.3 yıllık medyan takipten sonra 707 ölüm meydana geldiğinde gerçekleştirildi AC → paklitaksel + trastuzumab kolu. Çalışma 1'deki her iki koldan da veriler ve Çalışma 2'deki üç çalışma kolundan ikisi etkinlik analizleri için toplanmıştır. Primer DFS analizine dahil olan hastaların ortanca yaşı 49 idi (aralık, 22-80 yıl;% 6> 65 yıl),% 84'ü beyaz,% 7'si siyah,% 4'ü İspanyol, ve% 4 Asya / Pasifik Adalı. Hastalık özellikleri% 90'ı içeriyordu sızan duktal histoloji,% 38 T1,% 91 nodal tutulum,% 27 ara ve% 66 yüksek dereceli patoloji ve% 53 ER + ve / veya PR + tümörleri. Benzer etkinlik için demografik ve temel özellikler bildirilmiştir değerlendirilebilir nüfus, 8.3 yıllık medyan takip sonra AC → paklitaksel + trastuzumab kolu.

Çalışma 3

Çalışma 3'te meme tümörü örneklerinin gösterilmesi gerekiyordu HER2 aşırı ekspresyonu (IHC tarafından 3+) veya gen amplifikasyonu (FISH tarafından) belirlendiği gibi merkezi bir laboratuvarda. Düğüm negatif hastalığı olan hastaların gerekli olması gerekiyordu primer T1c primer tümöre sahiptir. Konjestif kalp öyküsü olan hastalar başarısızlık veya LVEF <% 55, kontrolsüz aritmiler, ilaç gerektiren anjina, klinik olarak anlamlı kapak kalp hastalığı, transmural kanıtı EKG enfarktüsü, zayıf kontrollü hipertansiyon (sistolik> 180 mm Hg veya diyastolik> 100 mm Hg) uygun değildi.

Çalışma 3, bir ve iki yılını karşılaştırmak için tasarlanmıştır HER2 hastalarında gözlem karşısında üç haftalık trastuzumab tedavisi ameliyat sonrası pozitif EBC, yerleşik kemoterapi ve radyoterapi (eğer uygulanabilir). Kesin tamamlandıktan sonra hastalar randomize edildi (1: 1: 1) cerrahi ve ek almak için en az dört kemoterapi döngüsü tedavi veya bir yıllık trastuzumab tedavisi veya iki yıllık trastuzumab tedavisi. Lumpektomi uygulanan hastalar da standardı tamamlamıştı radyoterapi. ER + ve / veya PgR + hastalığı olan hastalara sistemik adjuvan verildi araştırmacı takdirine bağlı olarak hormonal tedavi. Trastuzumab uygulandı 8 mg / kg'lık bir başlangıç dozu ve ardından her seferinde 6 mg / kg'lık bir doz üç hafta. Ana sonuç ölçüsü, hastalıksız sağkalım (DFS) olarak tanımlanmıştır Çalışma 1 ve 2'de.

Bir protokol ara etkinlik analizini karşılaştırdı bir medyanda gözlem için bir yıllık trastuzumab tedavisi yapıldı trastuzumab kolunda 12.6 aylık takip süresi ve temeli oluşturdu bu çalışmanın kesin DFS sonuçları için. 3386 hasta arasında gözlem (n = 1693) ve trastuzumab bir yıl (n = 1693) ile randomize edilmiştir tedavi kolları, ortanca yaş 49 (21-80 aralığı),% 83'ü Kafkasyalıydı ve% 13'ü Asyalı idi. Hastalık özellikleri:% 94 infiltrasyonlu duktal karsinom, % 50 ER + ve / veya PgR +,% 57 düğüm pozitif,% 32 düğüm negatif ve% 11'i hastalar, önceki neo-adjuvan nedeniyle nodal durumu değerlendirilemedi kemoterapi. Düğüm negatif olan hastaların yüzde doksan altısı (1055/1098) hastalığın yüksek risk özellikleri vardı: düğüm negatif olan 1098 hasta arasında hastalık,% 49'u (543) ER- ve PgR- ve% 47'si (512) ER ve / veya idi PgR + ve aşağıdaki yüksek riskli özelliklerden en az birine sahipti: patolojik tümör boyutu 2 cm'den büyük, Derece 2-3 veya yaş <35 yıl. Öncesi randomizasyon, hastaların% 94'üne antrasiklin bazlı kemoterapi uygulanmıştır rejimler.

Kesin DFS sonuçlarından sonra gözlem ile karşılaştırılır prospektif olarak planlanmış bir analiz olan bir yıllık trastuzumab tedavisi açıklanmıştır bir yıl ile iki yıllık trastuzumab tedavisinin karşılaştırılmasını içeriyordu ortalama takip süresi 8 yıl idi. Buna dayanarak analiz, trastuzumab tedavisinin iki yıl uzatılması olmadı bir yıl boyunca tedaviye ek fayda gösterir (iki yıllık Tehlike Oranları tedavi amacıyla bir yıllık trastuzumab tedavisine karşı trastuzumab (ITT) Hastalıksız Hayatta Kalma popülasyonu (DFS) = 0.99 (% 95 CI: 0.87, 1.13), p değeri = 0.90 ve Genel Hayatta Kalma (OS) = 0.98 (0.83, 1.15); p değeri = 0.78).

Çalışma 4

Çalışma 4'te meme tümörü örneklerinin gösterilmesi gerekiyordu Merkezi bir laboratuvarda belirlendiği gibi HER2 gen amplifikasyonu (sadece FISH +). Hastaların düğüm pozitif hastalığı veya düğüm negatif olması gerekiyordu aşağıdaki yüksek riskli özelliklerden en az birine sahip hastalık: ER / PR-negatif, tümör boyutu> 2 cm, yaş <35 yıl veya histolojik ve / veya nükleer Sınıf 2 veya 3. CHF, miyokard enfarktüsü öyküsü olan hastalar, Derece 3 veya 4 kardiyak aritmi, ilaç gerektiren anjina, klinik olarak anlamlı kapak kalp hastalığı, zayıf kontrollü hipertansiyon (diyastolik> 100 mm Hg), herhangi bir T4 veya N2 veya bilinen N3 veya M1 meme kanseri uygun değildi.

Hastalar doksorubisin almak için randomize edildi (1: 1: 1) ve siklofosfamid ardından dosetaksel (AC-T), doksorubisin ve siklofosfamid ve ardından dosetaksel artı trastuzumab (AC-TH) veya dosetaksel ve karboplatin artı trastuzumab (TCH). Hem AC-T hem de AC-TH kollarında her 3'te bir doksorubisin 60 mg / m² ve siklofosfamid 600 mg / m² uygulandı dört döngü için haftalar; dosetaksel 100 mg / m² her 3 haftada bir uygulandı dört döngü. TCH kolunda, dosetaksel 75 mg / m² ve karboplatin (bir hedefte 30-60 dakikalık infüzyon olarak 6 mg / mL / dk EAA) her 3'te bir uygulandı altı döngü için haftalar.

Trastuzumab haftalık olarak uygulandı (başlangıç dozu 4 mg / kg ardından haftalık 2 mg / kg dozu) T veya TC ile eşzamanlı olarak ve daha sonra toplam 52 hafta boyunca monoterapi olarak her 3 haftada bir (6 mg / kg). Radyasyon kemoterapi tamamlandıktan sonra tedavi uygulanırsa tedaviye başlandı. ER + ve / veya PR + tümörleri olan hastalara hormonal tedavi uygulandı. Hastalıksız Hayatta kalma (DFS) ana sonuç ölçüsüydü.

Randomize edilen 3222 hasta arasında ortanca yaş 49 idi (aralık 22 ila 74 yıl;% 6 ≥ 65 yıl). Hastalık özellikleri dahil % 54 ER + ve / veya PR + ve% 71 düğüm pozitif. Randomizasyondan önce tüm hastalar meme kanseri için birincil cerrahi geçirdi.

Entegre analizi için DFS sonuçları Entegre için Çalışma 1 ve 2, Çalışma 3 ve Çalışma 4 ve OS sonuçları Çalışma 1 ve 2 ve Çalışma 3'ün analizi Tablo 9'da sunulmaktadır. Çalışmalar için 1 ve 2, ortalama 2.0 yıllık takip sonrası DFS süresi AC → TH kolu Şekil 4'te ve bir medyandan sonraki OS süresi sunulmaktadır AC → TH kolundaki 8.3 yıllık takip Şekil 5'te sunulmaktadır. Çalışma 4 için DFS süresi Şekil 6'da sunulmaktadır. Dört çalışmanın hepsinde kesin DFS analizi sırasında, yeterli sayıda yoktu tedavinin olup olmadığını belirlemek için aşağıdaki alt grupların her birindeki hastalar etki genel hasta popülasyonundan farklıydı: hastalar düşük tümör derecesi, belirli etnik / ırksal alt gruplardaki hastalar (Siyah, Hispanik, Asya / Pasifik Adalı hastalar) ve 65 yaşın üzerindeki hastalar. Çalışma 1 ve 2 için, OS tehlike oranı 0.64 (% 95 CI: 0.55, 0.74) idi. 8.3'te medyan takip yıllarında (AC → TH), sağkalım oranının olduğu tahmin edilmektedir AC → TH kolunda% 86.9 ve AC → T kolunda% 79.4. Son işletim sistemi Çalışma 1 ve 2'den elde edilen analiz sonuçları, işletim sisteminin yaşa, hormona göre fayda sağladığını göstermektedir reseptör durumu, pozitif lenf düğümlerinin sayısı, tümör boyutu ve derecesi ve cerrahi / radyasyon tedavisi, tedavi etkisi ile tutarlıydı toplam nüfus. ≤ 50 yaş (n = 2197) olan hastalarda, OS tehlike oranı 0.65 (% 95 CI: 0.52, 0.81) ve 50 yaşın üzerindeki hastalarda idi (n = 1866), OS tehlike oranı 0.63 (% 95 CI: 0.51, 0.78) idi. Alt grupta hormon reseptörü pozitif hastalığı olan hastaların (ER-pozitif ve / veya PR-pozitif) (n = 2223), işletim sistemi için tehlike oranı 0.63 (% 95 CI: 0.51, 0.78) idi. Hormon reseptörü-negatif hastalığı olan hastaların alt grubunda (ER-negatif) ve PR-negatif) (n = 1830), OS için tehlike oranı 0.64 (% 95 CI: 0.52, idi 0.80). Tümör boyutu ≤ 2 cm (n = 1604) olan alt grupta, işletim sistemi için tehlike oranı 0.52 (% 95 CI: 0.39, 0.71) idi. Hastaların alt grubunda tümör boyutu> 2 cm (n = 2448) olan OS için tehlike oranı 0.67 (% 95 CI: 0.56, 0.80).

Tablo 9: Adjuvandan Etkinlik Sonuçları Meme Kanserinin Tedavisi (Çalışmalar 1 + 2, Çalışma 3 ve Çalışma 4)

Şekil 4: Hastalıksız Hayatta Kalma Süresi Meme Kanserinde Adjuvan Tedavisi Olan Hastalar (Çalışma 1 ve 2)

Şekil 5: Adjuvanlı Hastalarda Genel Hayatta Kalma Süresi Meme Kanserinin Tedavisi (Çalışma 1 ve 2)

Şekil 6: Adjuvanlı Hastalarda Hastalıksız Hayatta Kalma Süresi Meme Kanserinin Tedavisi (Çalışma 4)

DFS'nin keşifsel analizleri HER2 aşırı ekspresyonu veya gen amplifikasyonunun bir fonksiyonu gerçekleştirildi Merkezi laboratuvar test verilerinin bulunduğu Çalışma 2 ve 3'teki hastalar kullanılabilir. Sonuçlar Tablo 10'da gösterilmiştir. Çalışma 2'deki olayların sayısı oluşturulan IHC 3 + / FISH + alt grubu hariç küçüktü Verileri olanların% 81'i. Hakkında kesin sonuçlar çıkarılamaz az sayıda olay nedeniyle diğer alt gruplardaki etkinlik. Sayı Çalışma 3'teki olayların DFS üzerinde önemli etkileri göstermek için yeterliydi IHC 3 + / FISH bilinmiyor ve FISH + / IHC bilinmeyen alt grupları.

Tablo 10: Çalışmalarda Tedavi Sonuçları 2 ve 3 HER2 Aşırı İfade veya Amplifikasyonun Fonksiyonu Olarak

Metastatik Meme Kanseri

Güvenliği ve etkinliği metastatik meme kanseri olan kadınların tedavisinde trastuzumab incelenmiştir kemoterapi ile kombinasyon halinde randomize, kontrollü bir klinik çalışma (Çalışma 5, n = 469 hasta) ve açık etiketli tek ajanlı klinik çalışma (Çalışma 6, n = 222 hasta). Her iki çalışma da metastatik meme kanseri olan hastaları inceledi tümörleri HER2 proteinini aşırı eksprese eder. Hastalar 2 olsaydı uygunlardı veya immünohistokimyasal ile 3 aşırı ekspresyon seviyesi (0 ila 3 ölçeğe göre) merkezi bir test laboratuvarı tarafından gerçekleştirilen tümör dokusunun değerlendirilmesi.

Daha önce İşlenmemiş Metastatik Meme Kanseri (Çalışma 5)

Çalışma 5 çok merkezli, randomize, açık etiketli bir çalışmadır metastatik meme kanseri olmayan 469 kadında klinik çalışma yapılmıştır daha önce metastatik hastalık için kemoterapi ile tedavi edilmişti. Tümör örnekler IHC (Klinik Deneme Deneyi Deneyi, CTA) tarafından test edilmiş ve 0, 1+ olarak puanlanmıştır 2+ veya 3+, 3+ en güçlü pozitifliği gösterir. Sadece 2+ hasta veya 3+ pozitif tümör uygundur (tarananların yaklaşık% 33'ü). Hastalar tek başına veya trastuzumab ile kombinasyon halinde kemoterapi almak üzere randomize edildi intravenöz olarak 4 mg / kg yükleme dozu ve ardından haftalık dozlar olarak verilir trastuzumab 2 mg / kg. Daha önce antrasiklin tedavisi almış olanlar için adjuvan ortamda kemoterapi paklitakselden (3 üzerinde 175 mg / m²) oluşuyordu en az altı döngü için her 21 günde bir saat); diğer tüm hastalar için kemoterapi antrasiklin artı siklofosfamidden (AC: doksorubisin) oluşuyordu 21 günde bir 60 mg / m² veya epirubisin 75 mg / m² artı 600 mg / m² siklofosfamid altı döngü için). Hastaların yüzde altmış beşi almak için randomize edildi bu çalışmada sadece kemoterapi hastalık anında trastuzumab aldı ayrı bir uzatma çalışmasının parçası olarak ilerleme.

Bağımsız bir yanıtla yapılan belirlemeye dayanarak değerlendirme komitesi trastuzumab ve kemoterapiye randomize edilen hastalar hastalık ilerlemesinde önemli ölçüde daha uzun bir medyan süre yaşadı, daha yüksek genel yanıt oranı (ORR) ve daha uzun medyan yanıt süresi sadece kemoterapiye randomize edilen hastalarla karşılaştırıldığında. Hastalar randomize edildi trastuzumab ve kemoterapi de daha uzun bir medyan sağkalımına sahipti . Bu tedavi etkileri hem trastuzumab alan hastalarda gözlenmiştir artı paklitaksel ve trastuzumab artı AC alanlarda; ancak paclitaxel alt grubunda etkilerin büyüklüğü daha yüksekti.

Tablo 11: Çalışma 5: Etkinlik Sonuçları Metastatik Meme Kanseri için İlk Hat Tedavisi

Çalışma 5'teki veriler bunu göstermektedir faydalı tedavi etkileri büyük ölçüde hastalarla sınırlıydı en yüksek HER2 protein aşırı ekspresyon seviyesi (3+) .

Tablo 12: HER2'nin Fonksiyonu Olarak Çalışma 5'teki Tedavi Etkileri Aşırı ifade veya Amplifikasyon

Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri

• Enjeksiyon için: beyaz ila soluk olarak 420 mg KANJINTI çok dozlu bir şişede sarı liyofilize toz.

Depolama ve Taşıma

KANJINTI (trastuzumab-anns) için enjeksiyon 420 mg / flakon beyaz ila soluk olarak çok dozlu bir şişede verilir vakum altında sarı liyofilize steril toz. Her kartonda bir tane bulunur KANJINTI'nin çok dozlu şişesi. NDC 55513-132-01.

Kararlılık ve Depolama

KANJINTI şişelerini saklayın buzdolabındaki ışıktan 2 ° C ila 8 ° C (36 ° F) arasında korumak için orijinal karton sulandırma zamanına kadar 46 ° F).

Üretici: Amgen Inc. Bir Amgen Center Drive Bin Meşe, CA 91320-1799 ABD Lisans No. 1080. Revize : Haziran 2019