Jakafi

Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri

5 mg tablet -bir tarafta “INCY” ve diğer tarafta “5” ile yuvarlak ve beyaz.

10 mg tablet -bir tarafta “INCY” ve diğer tarafta “10” ile yuvarlak ve beyaz.

15 mg tablet -oval ve beyaz, bir tarafında “INCY” ve diğer tarafında “15”.

20 mg tablet - bir tarafta “INCY” ve diğer tarafta “20” ile kapsül şeklinde ve beyaz.

25 mg tablet -oval ve beyaz, bir tarafında “INCY” ve diğer tarafında “25”.

Depolama ve Taşıma

Jakafi (ruxolitinib) Tabletler aşağıdaki gibidir:

Jakafi Ticaret Sunumları

Oda sıcaklığında 20 ° C ila 25 ° C (68 ° F ila 77 ° F); 15 ° C ile 30 ° C (59 ° F ve 86 ° F) arasında gezilere izin verilir.

Üretici: Incyte Corporation Wilmington, DE 19803. Revize: Aralık 2017

Miyelofibroz

Jakafi, primer MF, polisitem sonrası vera MF ve post-esansiyel trombositemi MF dahil olmak üzere orta veya yüksek riskli miyelofibroz (MF) hastalarının tedavisi için endikedir

Polycythemia Vera

Jakafi, hidroksiüre yetersiz yanıt veren veya tahammülsüz olan polisitemi vera (PV) hastalarının tedavisi için endikedir.

Miyelofibroz

Jakafi'nin önerilen başlangıç dozu trombosit sayısına dayanmaktadır (Tablo 1). Tedaviye başlamadan önce, dozlar stabilize edilene kadar her 2 ila 4 haftada bir ve daha sonra klinik olarak belirtildiği gibi tam bir kan sayımı (CBC) ve trombosit sayısı yapılmalıdır. Dozlar güvenlik ve etkinliğe göre titre edilebilir.

Tablo 1: Miyelofibroz için Jakafi Başlangıç Dozları

Miyelofibrozlu Hastalarda Hematolojik Toksisite için Doz Değiştirme Yönergeleri 100 X 10 Trombosit Sayısı ile Tedaviye Başlama⁹/ L Veya Daha Büyük

Tedavide Kesinti ve Dozu Yeniden Başlatma

Trombosit sayıları için 50 X 10'dan az kesintisiz tedavi⁹/ L veya mutlak nötrofil sayısı (ANC) 0,5 X 10'dan az⁹/ L .

Trombosit geri kazanıldıktan sonra 50 X 10'un üzerinde sayılır⁹/ L ve ANC 0.75 X 10'un üstünde⁹/ L, dozlama yeniden başlatılabilir. Tablo 2, önceki bir kesintiden sonra Jakafi'nin yeniden başlatılmasında kullanılabilecek izin verilen maksimum dozu göstermektedir.

Tablo 2: Miyelofibroz: 100 X 10 Trombosit Sayısı ile Tedaviye Başlayan Hastalarda Trombositopeni için Güvenlik Kesintisi Sonrası Jakafi için Maksimum Yeniden Başlatma Dozları⁹/ L veya Büyük

ANC için 0.5 X 10'un altında tedavi kesintisini takiben⁹/ L, ANC iyileştikten sonra 0.75 X 10⁹/ L veya daha yüksek, dozlamayı günde bir kez 5 mg'ın üstünde veya tedavinin kesilmesinden önceki hafta en büyük dozun altında günde iki kez 5 mg'ın altında yeniden başlatın.

Doz Azaltma

Trombositopeni için doz kesintilerinden kaçınmak amacıyla trombosit sayıları Tablo 3'te belirtildiği gibi azalırsa doz azaltımları düşünülmelidir.

Tablo 3: Miyelofibroz: 100 X 10 Trombosit Sayısı ile Tedaviye Başlayan Hastalar için Trombositopeni için Doz Önerileri⁹/ L veya Büyük

100 X 10 Trombosit Sayısı ile Tedaviye Başlayan Miyelofibrozlu Hastalar İçin Yetersiz Yanıt Bazında Doz Modifikasyonu⁹/ L Veya Daha Büyük

Yanıt yetersizse ve trombosit ve nötrofil sayıları yeterliyse, dozlar günde iki kez 5 mg'lık artışlarla günde en fazla 25 mg'a yükseltilebilir. Dozlar tedavinin ilk 4 haftasında arttırılmamalı ve her 2 haftada bir sıklıkta artırılmamalıdır.

Aşağıdaki koşulların tümünü karşılayan hastalarda doz artışlarını düşünün:

1. Bilgisayarlı tomografi (BT) veya manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ile ölçüldüğü üzere, hissedilir dalak uzunluğunda% 50 veya dalak hacminde% 35 azalma ön işlem taban çizgisinden azalma sağlanamaması;
2. Trombosit sayısı 125 X 10'dan fazla⁹4 haftada / L ve trombosit sayısı asla aşağıda değildir 100 X 10⁹/ L;
3. ANC Seviyeleri 0,75 X 10'dan fazla⁹/ L .

Sınırlı klinik verilere dayanarak, günde iki kez 5 mg'lık bir dozda uzun süreli bakım, yanıt göstermemiştir ve bu dozda sürekli kullanım, faydaların potansiyel risklerden daha ağır bastığı hastalarla sınırlı olmalıdır. 6 aylık tedaviden sonra dalak boyutu azalması veya semptom iyileşmesi yoksa Jakafi'yi bırakın.

Miyelofibrozlu Hastalarda Hematolojik Toksisite için Doz Değişiklikleri Trombosit Sayısı ile Tedaviye Başlama 50 X 10⁹/ L 100 X'den Az 10⁹/L

Bu bölüm sadece trombosit sayısı 50 X 10 olan hastalar için geçerlidir⁹/ L ila 100 X'den az 10⁹/ L Jakafi ile herhangi bir tedaviden önce. Trombosit sayısı 100 X 10 olan hastalarda hematolojik toksisite için doz modifikasyonları için Bölüm 2.1.1'e bakınız⁹/ L veya daha fazlası Jakafi ile tedaviye başlamadan önce.

Tedavide Kesinti ve Dozu Yeniden Başlatma

Trombosit sayıları için 25 X 10'dan az kesintisiz tedavi⁹/ L veya ANC 0,5 X 10'dan az⁹/ L .

Trombosit geri kazanıldıktan sonra 35 X 10'un üzerinde sayılır⁹/ L ve ANC 0.75 X 10'un üstünde⁹/ L, dozlama yeniden başlatılabilir. Trombosit sayısındaki 25 X 10'un altındaki düşüşten önce dozlamayı günde bir kez 5 mg veya günde en büyük dozun iki kez 5 mg altında yeniden başlatın⁹/ L veya ANC 0,5 X 10'un altında⁹/ L, dozun kesilmesine yol açtı.

Doz Azaltma

35 X 10'dan daha az trombosit sayısı için Jakafi dozunu azaltın⁹Tablo 4'te tarif edildiği gibi / L.

Tablo 4: Miyelofibroz: Hastalarda Trombositopeni için Dozlama Modifikasyonları Başlangıç Trombosit Sayısı 50 X 10⁹/ L ila 100 X'den Az 10⁹/L

Miyelofibroz ve Başlangıç Trombosit Sayısı 50 X 10 olan Hastalar İçin Yetersiz Yanıt Bazında Doz Değişiklikleri⁹/ L 100 X'den Az 10⁹/L

Tedavinin ilk 4 haftasında dozları artırmayın ve dozu her 2 haftada bir daha sık artırmayın.

Yanıt Bölüm 2.1.2'de tanımlandığı gibi yetersizse, dozlar günde 5 mg'lık artışlarla günde iki kez maksimum 10 mg'a yükseltilebilir:

1. trombosit sayısı en az 40 X 10 olarak kalmıştır⁹/ L ve
2. trombosit sayısı önceki 4 hafta içinde% 20'den fazla düşmedi ve
3. ANC 1 X 10'dan fazladır⁹/ L ve
4. advers bir olay veya hematolojik için doz azaltılmamış veya kesintiye uğramamıştır önceki 4 hafta içinde toksisite.

Tedavinin 6 aydan fazla sürmesi, faydaların potansiyel risklerden daha ağır bastığı hastalarla sınırlı olmalıdır. 6 aylık tedaviden sonra dalak boyutu azalması veya semptom iyileşmesi yoksa Jakafi'yi bırakın.

Kanama için Doz Modifikasyonu

Mevcut trombosit sayısına bakılmaksızın müdahale gerektiren kanama için kesintisiz tedavi. Kanama olayı düzeldikten sonra, kanamanın altta yatan nedeni kontrol edilirse, önceki dozda tedaviye devam etmeyi düşünün. Kanama olayı düzelirse, ancak altta yatan neden devam ederse, Jakafi ile tedaviye daha düşük bir dozda devam etmeyi düşünün.

Polycythemia Vera

Jakafi'nin önerilen başlangıç dozu günde iki kez 10 mg'dır. Dozlar güvenlik ve etkinliğe göre titre edilebilir.

Polycythemi Vera Hastaları İçin Doz Değiştirme Yönergeleri

Tedaviye başlamadan önce, dozlar stabilize edilene kadar her 2 ila 4 haftada bir ve daha sonra klinik olarak belirtildiği gibi tam bir kan sayımı (CBC) ve trombosit sayısı yapılmalıdır.

Doz Azaltma

Hemoglobin için doz azaltımları düşünülmeli ve trombosit sayısı azalmaları Tablo 5'te açıklandığı gibi dikkate alınmalıdır.

Tablo 5: Polisitemi Vera: Doz Azaltımı

Tedavide Kesinti ve Dozu Yeniden Başlatma

Hemoglobin için 8 g / dL'den daha az kesintisiz tedavi, trombosit sayısı 50 X 10'dan azdır⁹/ L veya ANC 1,0 X 10'dan az⁹/ L .

Hematolojik parametrelerin kabul edilebilir seviyelere geri kazanılmasından sonra dozlama yeniden başlatılabilir.

Tablo 6, önceki bir kesintiden sonra Jakafi'nin yeniden başlatılmasında kullanılabilecek dozu göstermektedir.

Tablo 6: Polisitemi Vera: Hematolojik Parametrelerde Güvenlik Kesintisi Sonrası Jakafi için Dozların Yeniden Başlatılması

Kullanın en şiddetli kategori ilgili maksimum yeniden başlatma dozunu belirlemek için hastanın hemoglobini, trombosit sayısı veya ANC anormalliği.

Günde iki kez 5 mg'lık bir doz alırken doz kesintisi gerektiren hastalar, günde iki kez 5 mg veya günde bir kez 5 mg'lık bir dozda yeniden başlayabilir, ama daha yüksek değil, hemoglobin 10 g / dL'den büyük veya ona eşit olduğunda, trombosit sayısı 75 X 10'dan büyük veya ona eşittir⁹/ L ve ANC 1,5 X 10'dan büyük veya ona eşittir⁹/ L .

Tedaviyi Yeniden Başlattıktan Sonra Doz Yönetimi

Tedavi kesintisini takiben Jakafi'yi yeniden başlattıktan sonra dozlar titre edilebilir, ancak maksimum toplam günlük doz, doz kesintisine neden olan dozdan 5 mg daha az olmamalıdır. Bunun bir istisnası, flebotomi ile ilişkili anemiyi takiben doz kesintisidir, bu durumda Jakafi'yi yeniden başlattıktan sonra izin verilen maksimum toplam günlük doz sınırlı olmayacaktır.

Polycythemi Vera Hastalarına Yetersiz Yanıt Bazlı Doz Değişiklikleri

Yanıt yetersizse ve trombosit, hemoglobin ve nötrofil sayıları yeterliyse, dozlar günde iki kez 5 mg'lık artışlarla günde iki kez maksimum 25 mg'a yükseltilebilir. Dozlar tedavinin ilk 4 haftasında arttırılmamalı ve iki haftada bir sık olmamalıdır.

Aşağıdaki koşulların tümünü karşılayan hastalarda doz artışlarını düşünün:

1. Aşağıdakilerden bir veya daha fazlasıyla gösterildiği gibi yetersiz etkinlik:
   • Flebotomi ihtiyacı devam ediyor
   • WBC normal aralığın üst sınırından daha büyük
   • Trombosit sayısı normal aralığın üst sınırından daha fazladır
   • Temelden% 25'ten daha az azaltılmış palpable dalak
2. Trombosit sayısı 140 X 10'a eşit veya daha büyük⁹/L
3. Hemoglobin 12 g / dL'ye eşit veya daha büyük
4. ANC 1,5 X 10'a eşit veya daha büyük⁹/L

Güçlü CYP3A4 İnhibitörleri veya Flukonazol ile Eşzamanlı Kullanım İçin Doz Değişiklikleri

Tablo 7'ye göre güçlü CYP3A4 inhibitörleri ve 200 mg'a eşit veya daha düşük flukonazol dozları ile birlikte uygulandığında Jakafi dozajını değiştirin.

Güvenlik ve etkinliğin sık sık izlenmesi ile ek doz modifikasyonları yapılmalıdır.

Jakafi ile günde 200 mg'dan daha yüksek flukonazol dozlarını kullanmaktan kaçının.

Tablo 7: Güçlü CYP3A4 İnhibitörleri veya Flukonazol ile Eşzamanlı Kullanım için Doz Değişiklikleri

Organ Bozukluğu İçin Doz Değişiklikleri

Böbrek Bozukluğu

Orta veya Şiddetli Böbrek yetmezliği olan hastalar

Orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için Jakafi dozajını Tablo 8'e göre değiştirin.

Tablo 8: Böbrek Bozukluğu için Doz Değişiklikleri

Diyalizde Son Evre Böbrek Hastalığı Olan Hastalar

Diyalizde son dönem böbrek yetmezliği (ESRD) olan MF hastaları için önerilen başlangıç dozu, trombosit sayısı 100 X 10 olan hastalar için diyaliz seansından sonra bir kez 15 mg'dır⁹/ L ve 200 X 10⁹Trombosit sayısı 200 X 10'dan fazla olan hastalar için diyaliz seansından sonra bir kez / L veya 20 mg⁹/ L .

Diyalizde ESRD'li PV hastaları için önerilen başlangıç dozu 10 mg'dır.

Güvenlik ve etkinliğin sık sık izlenmesi ile ek doz değişiklikleri yapın. Diyaliz gerektirmeyen ESRD (15 mL / dakikadan az CLcr) olan hastalarda Jakafi kullanmaktan kaçının.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalar için Jakafi dozajını Tablo 9'a göre değiştirin.

Tablo 9: Karaciğer Bozukluğu için Doz Değişiklikleri

Uygulama şekli

Jakafi oral yoldan dozlanır ve yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz uygulanabilir.

Bir doz kaçırılırsa, hasta ek bir doz almamalı, ancak bir sonraki normal reçete edilen dozu almalıdır.

Trombositopeni dışındaki nedenlerle Jakafi tedavisini bırakırken, Jakafi dozunun kademeli olarak azaltılması, örneğin haftada iki kez 5 mg olarak düşünülebilir.

Tabletleri alamayan hastalar için Jakafi, nazogastrik bir tüp (8 Fransızca veya daha büyük) yoluyla aşağıdaki gibi uygulanabilir:

• Bir tableti yaklaşık 40 mL suda yaklaşık 10 dakika karıştırarak süspanse edin.
• Tablet dağıldıktan sonraki 6 saat içinde süspansiyon, uygun bir şırınga kullanılarak bir nazogastrik tüp yoluyla uygulanabilir.

Tüp yaklaşık 75 mL su ile durulanmalıdır. Bir nazogastrik tüp yoluyla uygulama sırasında tüp besleme preparatlarının Jakafi maruziyeti üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir.

Yok.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Trombositopeni, Anemi ve Nötropeni

Jakafi ile tedavi trombositopeni, anemiye neden olabilir ve nötropeni..

Dozu azaltarak trombositopeni yönetin veya Jakafi'yi geçici olarak kesintiye uğrattı. Trombosit transfüzyonu gerekebilir.

Anemi gelişen hastalar kan nakli gerektirebilir ve / veya Jakafi'nin doz modifikasyonları.

Şiddetli nötropeni (ANC 0,5 X 10'dan az⁹/ L) idi genellikle iyileşene kadar Jakafi'yi alıkoyarak geri dönüşümlüdür.

Tedavi öncesi tam kan sayımı (CBC) yapın ve dozlar stabilize olana kadar her 2 ila 4 haftada bir CBC'leri izleyin klinik olarak endikedir..

Enfeksiyon Riski

Ciddi bakteriyel, mikobakteriyel, fungal ve viral enfeksiyonlar meydana geldi. Jakafi ile tedaviye başlamayı aktif olana kadar erteleyin ciddi enfeksiyonlar düzeldi. Jakafi alan hastaları işaretler için gözlemleyin ve enfeksiyon belirtileri ve derhal yönetin.

Tüberküloz

Tüberküloz enfeksiyonu hastalarda bildirilmiştir Jakafi'yi alıyor. Belirti ve semptomları için Jakafi alan hastaları gözlemleyin aktif tüberküloz ve derhal yönetin.

Jakafi'yi başlatmadan önce hastalar değerlendirilmelidir tüberküloz risk faktörleri için ve daha yüksek risk altında olanlar için test edilmelidir gizli enfeksiyon. Risk faktörleri, bunlarla sınırlı olmamak üzere, önceki ikamet yerlerini içerir tüberküloz prevalansı yüksek olan ülkelere seyahat etmek veya yakın temas kurmak aktif tüberkülozu olan bir kişi ve aktif veya gizli bir öykü ile yeterli tedavi sürecinin doğrulanamadığı tüberküloz.

Aktif veya gizli kanıtı olan hastalar için tüberküloz, tedavisinde uzman bir doktora danışın Jakafi başlamadan önce tüberküloz. Jakafi sırasında devam etme kararı aktif tüberküloz tedavisi genel risk-faydaya dayanmalıdır kararlılık.

Progresif Multifokal Lökoensefalopati

Progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vardır Jakafi tedavisi ile meydana geldi. PML'den şüpheleniliyorsa Jakafi'yi durdurun ve değerlendirin.

Herpes Zoster

Hastalara herpesin erken belirtileri ve semptomları hakkında tavsiyelerde bulunun zoster ve şüphelenirse mümkün olduğunca erken tedavi aramak.

Hepatit B

Hepatit B viral yükü (HBV-DNA titeri) veya ile artar alanin aminotransferaz ve aspartatta ilişkili yükselmeler olmadan aminotransferaz, kronik HBV enfeksiyonu olan hastalarda bildirilmiştir Jakafi'yi alıyor. Jakafi'nin hastalarda viral replikasyon üzerindeki etkisi kronik HBV enfeksiyonu bilinmemektedir. Kronik HBV enfeksiyonu olan hastalar olmalıdır klinik yönergelere göre tedavi edilmiş ve izlenmiştir.

Kesinti veya Durdurulmayı takiben Semptom Alevlenmesi Jakafi ile tedavi

Jakafi'nin kesilmesinden sonra, semptomlar miyeloproliferatif neoplazmlar bir süre boyunca ön tedavi seviyelerine dönebilir yaklaşık bir hafta. MF'li bazı hastalarda bir veya daha fazla hasta görülmüştür Jakafi'yi bıraktıktan sonra aşağıdaki advers olaylar: ateş, solunum sıkıntı, hipotansiyon, DIC veya çoklu organ yetmezliği. Bunlardan biri veya daha fazlası Jakafi'nin kesilmesinden sonra veya dozunun konikleştirilmesinden sonra ortaya çıkar herhangi bir akım hastalığı için ve tedavi edin ve yeniden başlatmayı veya artırmayı düşünün Jakafi'nin dozu. Hastalara Jakafi'yi kesmemelerini veya bırakmamalarını söyleyin doktorlarına danışmadan tedavi. Durdururken veya kesintiye uğrarken trombositopeni veya nötropeni dışındaki nedenlerle Jakafi ile tedavi, Jakafi dozunu azaltmayı düşünün aniden kesilmek yerine yavaş yavaş.

Melanom Olmayan Cilt Kanseri

Bazal hücre dahil olmak üzere melanom olmayan cilt kanserleri, yassı Jakafi ile tedavi edilen hastalarda hücre ve Merkel hücreli karsinom meydana gelmiştir. Periyodik cilt muayeneleri yapın.

Lipid Yükseklikleri

Jakafi ile tedavi artışlarla ilişkilendirilmiştir toplam kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) dahil olmak üzere lipit parametrelerinde kolesterol ve trigliseritler. Bu lipit parametre yüksekliklerinin etkisi kardiyovasküler morbidite ve mortalite konusunda hastalarda tespit edilmemiştir Jakafi ile tedavi edildi. Lipid parametrelerini yaklaşık 8-12 hafta sonra değerlendirin Jakafi tedavisinin başlatılması. Kliniğe göre izleyin ve tedavi edin hiperlipidemi yönetimi için yönergeler.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Görmek FDA onaylı hasta etiketleme (HASTA BİLGİLERİ).

Aşağıdakileri tartışın Jakafi ile tedavi öncesi ve sırasında hastalar:

Trombositopeni, Anemi ve Nötropeni

Hastalara Jakafi olduğunu bildirin trombositopeni, anemi ve nötropeni ile ilişkili ve ihtiyacı tedavi öncesi ve sırasında tam kan sayımlarını izlemek. Hastalara tavsiye kanamayı gözlemleyin ve rapor edin.

Enfeksiyonlar

Hastaları belirtiler hakkında bilgilendirin ve enfeksiyon belirtileri ve bu tür belirti ve semptomları derhal bildirmek.

Hastaları hakkında bilgilendirin herpes zoster ve progresif multifokal erken belirti ve semptomlar lökoensefalopati ve hastalara böyle bir klinisyene tavsiye almalarını tavsiye edin semptomlar gözlenir.

Semptom Alevlenmesi Sonrası Jakafi ile Tedavinin Kesilmesi veya Sonlandırılması

Hastalara tedaviyi bıraktıktan sonra, miyeloproliferatif neoplazmlardan belirti ve semptomların geri dönmesi beklenir. Hastalara Jakafi tedavisini kesmemeleri veya bırakmamaları talimatını verin doktorlarına danışmak.

Melanom Olmayan Cilt Kanseri

Hastalara Jakafi'nin risklerini artırabileceğini bildirin bazı melanom olmayan cilt kanserleri. Hastalara sağlık hizmetlerini bilgilendirmelerini tavsiye edin herhangi bir cilt kanseri geçirmişlerse veya gözlemlediyse sağlayıcı yeni veya değişen cilt lezyonları.

Lipid Yükseklikleri

Hastalara Jakafi'nin kanı artırabileceğini bildirin kolesterol ve kan kolesterol seviyelerini izleme ihtiyacı.

İlaç-ilaç Etkileşimleri

Hastalara sağlık hizmeti sağlayıcılarını bilgilendirmelerini tavsiye edin reçetesiz satılan ilaçlar da dahil olmak üzere aldıkları tüm ilaçlar bitkiseldir ürünler ve diyet takviyeleri.

Diyaliz

Diyaliz hastalarına dozlarının olmaması gerektiğini bildirin diyalizden önce alınır, ancak sadece diyalizden sonra alınır.

Emzirme

Tedavi sırasında kadınları emzirmemeleri konusunda bilgilendirin Jakafi ve son dozdan sonra iki hafta boyunca.

Uygunluk

Hastalara her gün Jakafi almaya devam etmelerini tavsiye edin doktorları onlara söylediği ve bunun uzun süreli bir tedavi olduğu sürece. Hastalar ilk danışmadan dozu değiştirmemeli veya Jakafi almayı bırakmamalıdır doktorları. Hastalar, kesildikten sonra farkında olmalıdır miyeloproliferatif neoplazmların tedavisi, belirti ve semptomları beklenir dönüş.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Ruxolitinib, 6 aylık Tg.rasH2'de kanserojen değildi transgenik fare modeli veya sıçandaki 2 yıllık kanserojenlik çalışmasında.

Ruxolitinib, bakteriyel mutajenitede mutajenik değildi in vitro kromozomal sapma tahlilinde test (Ames testi) veya klastojenik (kültürlü insan periferik kan lenfositleri) veya bir sıçan kemik iliğinde in vivo mikronükleus deneyi.

Bir doğurganlık çalışmasında ruxolitinib uygulandı çiftleşme öncesi ve boyunca erkek sıçanlar ve çiftleşme öncesi dişi sıçanlara ve implantasyon gününe kadar (jest günü 7). Ruxolitinib'in hiçbir etkisi yoktu erkek veya dişi sıçanlarda 10, 30 veya dozlarında doğurganlık veya üreme fonksiyonu 60 mg / kg / gün. Bununla birlikte, dişi sıçanlarda 30'dan büyük veya ona eşit dozlar mg / kg / gün implantasyon sonrası kayıpların artmasına neden oldu. Maruz kalma (AUC) 30 mg / kg / gün dozu, klinik maruziyetin yaklaşık% 34'üdür günde iki kez önerilen maksimum 25 mg doz.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Risk Özeti

Hamile sıçanlar ve tavşanlar uygulandığında ruxolitinib, organogenez döneminde olumsuz gelişimsel sonuçlar maternal toksisite ile ilişkili dozlarda meydana geldi (bkz Veri). Orada hamile kadınlarda Jakafi kullanımı ile ilgili bir çalışma yoktur ilaçla ilişkili riskler.

Büyük doğum kusurlarının arka plan riski ve belirtilen popülasyonlar için düşük yapmak bilinmemektedir. Olumsuz sonuçlar hamilelik annenin sağlığına veya kullanımına bakılmaksızın ortaya çıkar ilaçlar. ABD genel doğum popülasyonunda arka plan riski kusurlar% 2 ila% 4 ve düşük klinik olarak tanınanların% 15 ila% 20'sidir gebelikler.

Veri

Hayvan Verileri

Ruxolitinib hamile sıçanlara oral yoldan uygulandı veya organogenez döneminde tavşan, 15, 30 veya 60 mg / kg / gün dozlarında sıçanlar ve tavşanlarda 10, 30 veya 60 mg / kg / gün. Tedaviye bağlı değildi malformasyonlar. Azalması gibi olumsuz gelişimsel sonuçlar fetal ağırlıklarda yaklaşık% 9 en yüksek sıçanlarda ve 60 mg / kg / gün maternal toksik doz. Bu doz bir maruziyetle sonuçlanır (EAA) önerilen maksimum klinik maruziyetin yaklaşık 2 katıdır günde iki kez 25 mg doz. Tavşanlarda, yaklaşık% 8'lik daha düşük fetal ağırlıklar ve artmış geç rezorpsiyonlar en yüksek ve maternal olarak toksik olarak kaydedildi 60 mg / kg / gün doz. Bu doz klinik maruziyetin yaklaşık% 7'sidir önerilen maksimum doz.

Sıçanlarda doğum öncesi ve sonrası gelişim çalışmasında hamile hayvanlara implantasyondan laktasyon yoluyla ruxolitinib dozlandı 30 mg / kg / güne kadar dozlarda. İlaçla ilgili advers bulgu yoktu doğurganlık endeksleri veya maternal veya embriyofetal sağkalım, büyüme ve yavrular için yavrular değerlendirilen en yüksek dozdaki gelişim parametreleri (klinik maruziyetin% 34'ü) günde iki kez önerilen maksimum 25 mg dozda).

Emzirme

Risk Özeti

Varlığıyla ilgili veri mevcut değildir anne sütünde ruxolitinib, emzirilen bebek üzerindeki etkiler veya etkileri süt üretimi. Ruxolitinib ve / veya metabolitleri sütte mevcuttu emziren sıçanların (bkz Veri). Çünkü insanda birçok ilaç var süt ve trombositopeni ve anemi potansiyeli nedeniyle gösterilmiştir Jakafi insan çalışmalarında, Jakafi ile tedavi sırasında emzirmeyi bırakın ve son dozdan sonra iki hafta boyunca.

Veri

Hayvan Verileri

Emziren sıçanlara tek bir doz [¹⁴C] -etiketli doğum sonrası 10. günde ruxolitinib (30 mg / kg), daha sonra plazma ve süt örnekleri 24 saate kadar toplandı. Sütteki toplam radyoaktivite için EAA idi maternal plazma EAA'sının yaklaşık 13 katı. Ek analiz gösterdi ruxolitinib ve metabolitlerinin birçoğunun sütte, hepsi seviyelerde maternal plazmadan daha yüksek.

Pediatrik Kullanım

Jakafi'nin pediatrikte güvenliği ve etkinliği hastalar kurulmamıştır.

Geriatrik Kullanım

Klinikte MF'li toplam hasta sayısının Jakafi ile yapılan çalışmaların% 52'si 65 yaş ve üzerindeyken,% 15'i 75 yaşındaydı daha yaşlı. Jakafi'nin güvenliği veya etkinliği konusunda genel bir fark yoktu bu hastalar ve genç hastalar arasında gözlendi.

Böbrek Bozukluğu

Jakafi uygularken Jakafi dozajını azaltın MF ve orta dereceli hastalar (CLcr 30 mL / dak ila 59 mL / dak Cockcroft-Gault) veya şiddetli böbrek yetmezliği (CLcr 15 mL / dak ila 29 mL / dak) 50 X 10 arasında bir trombosit sayısı⁹/ L ve 150 X 10⁹/ L .

PV ve hastalar için Jakafi dozajını azaltın orta (CLcr 30 ila 59 mL / dak) veya şiddetli böbrek yetmezliği (CLcr 15 ila 29 mL / dk).

ESRD'li tüm hastalar için Jakafi dozajını azaltın diyaliz.

Karaciğer yetmezliği

Jakafi uygularken Jakafi dozajını azaltın MF'li hastalar ve herhangi bir derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf A, B ve C) ve trombosit sayısı 50 X 10 arasındadır⁹/ L ve 150 X 10⁹/ L .

PV ve hepatik hastalar için Jakafi dozajını azaltın değer düşüklüğü (Child-Pugh Sınıf A, B ve C).

Flukonazol

Simülasyonlar, flukonazolün (bir çift CYP3A4 ve CYP2C9 inhibitörü), günde bir kez 100 mg ila 400 mg flukonazol ile birlikte 10 mg Jakafi'nin birlikte uygulanmasını takiben kararlı durum ruksolitinib EAA'sını yaklaşık% 100 ila% 300 oranında artırdığını göstermektedir.

Güçlü CYP3A4 İnhibitörleri

Ketokonazol (güçlü bir CYP3A4 inhibitörü) ruksolitinib Cmax'ı% 33 ve AUC'yi% 91 arttırdı. Ketokonazol ayrıca ruxolitinib yarılanma ömrünü 3.7 saatten 6 saate uzattı.

Orta derecede CYP3A4 İnhibitörleri

Eritromisin (orta derecede CYP3A4 inhibitörü) ruksolitinib Cmax'ı% 8 ve AUC'yi% 27 arttırdı.

Güçlü CYP3A4 İndükleyicileri

Rifampin (güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi) ruksolitinib Cmax'ı% 32 ve AUC'yi% 61 azalttı. ruxolitinib’in aktif metabolitlerine nispi maruziyet yaklaşık% 100 artmıştır.

Vitro Çalışmalar

Ruxolitinib ve M18 metaboliti CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 veya CYP3A4'ü inhibe etmedi. Ruxolitinib, klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6 veya CYP3A4'ü indüklemedi.

Ruxolitinib ve M18 metaboliti, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 veya OAT3 taşıma sistemlerini inhibe etmedi. Ruxolitinib, P-gp taşıyıcısı için bir substrat değildir.

Risk Özeti

Hamile sıçanlar ve tavşanlar uygulandığında ruxolitinib, organogenez döneminde olumsuz gelişimsel sonuçlar maternal toksisite ile ilişkili dozlarda meydana geldi (bkz Veri). Orada hamile kadınlarda Jakafi kullanımı ile ilgili bir çalışma yoktur ilaçla ilişkili riskler.

Büyük doğum kusurlarının arka plan riski ve belirtilen popülasyonlar için düşük yapmak bilinmemektedir. Olumsuz sonuçlar hamilelik annenin sağlığına veya kullanımına bakılmaksızın ortaya çıkar ilaçlar. ABD genel doğum popülasyonunda arka plan riski kusurlar% 2 ila% 4 ve düşük klinik olarak tanınanların% 15 ila% 20'sidir gebelikler.

Veri

Hayvan Verileri

Ruxolitinib hamile sıçanlara oral yoldan uygulandı veya organogenez döneminde tavşan, 15, 30 veya 60 mg / kg / gün dozlarında sıçanlar ve tavşanlarda 10, 30 veya 60 mg / kg / gün. Tedaviye bağlı değildi malformasyonlar. Azalması gibi olumsuz gelişimsel sonuçlar fetal ağırlıklarda yaklaşık% 9 en yüksek sıçanlarda ve 60 mg / kg / gün maternal toksik doz. Bu doz bir maruziyetle sonuçlanır (EAA) önerilen maksimum klinik maruziyetin yaklaşık 2 katıdır günde iki kez 25 mg doz. Tavşanlarda, yaklaşık% 8'lik daha düşük fetal ağırlıklar ve artmış geç rezorpsiyonlar en yüksek ve maternal olarak toksik olarak kaydedildi 60 mg / kg / gün doz. Bu doz klinik maruziyetin yaklaşık% 7'sidir önerilen maksimum doz.

Sıçanlarda doğum öncesi ve sonrası gelişim çalışmasında hamile hayvanlara implantasyondan laktasyon yoluyla ruxolitinib dozlandı 30 mg / kg / güne kadar dozlarda. İlaçla ilgili advers bulgu yoktu doğurganlık endeksleri veya maternal veya embriyofetal sağkalım, büyüme ve yavrular için yavrular değerlendirilen en yüksek dozdaki gelişim parametreleri (klinik maruziyetin% 34'ü) günde iki kez önerilen maksimum 25 mg dozda).

Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar, etiketlemenin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır:

• Trombositopeni, Anemi ve Nötropeni
• Enfeksiyon Riski
• Jakafi ile Tedavinin Kesilmesi veya Kesilmesinden Sonra Semptom Alevlenmesi
• Melanom Olmayan Cilt Kanseri

Miyelofibrozda Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Jakafi'nin güvenliği, iki Faz 3 çalışmasında 301 MF hastası da dahil olmak üzere, ortalama takip süresi 10.9 ay olan altı klinik çalışmada 617 hastada değerlendirildi.

Bu iki Faz 3 çalışmasında, hastaların ortalama maruz kalma süresi 9.5 ay (aralık 0.5 ila 17 ay), hastaların% 89'u 6 aydan fazla ve% 25'i 12 aydan fazla tedavi edildi. Yüz on bir (111) hasta tedaviye günde iki kez 15 mg'da başladı ve 190 hasta günde iki kez 20 mg'da başladı. Günde iki kez 15 mg ile tedaviye başlayan hastalarda (100 ila 200 X 10 ön tedavi trombosit sayısı⁹/ L) ve günde iki kez 20 mg (tedavi trombosit sayısı 200 X 10'dan fazladır)⁹/ L), hastaların sırasıyla% 65 ve% 25'i, tedavinin ilk 8 haftasında başlangıç dozunun altında bir doz azaltımı gerektirmiştir.

Jakafi ile tedavi edilen 155 hasta arasında çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada, en sık görülen advers ilaç reaksiyonları trombositopeni ve anemi idi. Trombositopeni, anemi ve nötropeni doza bağlı etkilerdir. En sık görülen üç hematolojik olmayan advers reaksiyon morarma, baş dönmesi ve baş ağrısıydı.

Jakafi ile tedavi edilen hastaların% 11'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 11'inde nedensellikten bağımsız olarak advers olayların kesilmesi gözlenmiştir.

Tablo 10, randomize tedavi sırasında çift kör, plasebo kontrollü çalışmada Jakafi alan hastalarda meydana gelen en yaygın advers reaksiyonları göstermektedir.

Tablo 10: Miyelofibroz: Randomize Tedavi Sırasında Çift Kör, Plasebo Kontrollü Çalışmada Jakafi Hastalarında Ortaya Çıkan Olumsuz Reaksiyonlar

Seçilmiş Advers İlaç Reaksiyonlarının Tanımı

Anemi

İki Faz 3 klinik çalışmada, ilk CTCAE Derece 2 veya daha yüksek aneminin başlaması için ortalama süre yaklaşık 6 haftadır. Bir hasta (<% 1) anemi nedeniyle tedaviyi bıraktı. Jakafi alan hastalarda, hemoglobindeki ortalama düşüşler, 8 ila 12 haftalık tedaviden sonra taban çizgisinin yaklaşık 1.5 ila 2.0 g / dL altında bir nadirliğe ulaştı ve daha sonra taban çizgisinin yaklaşık 1.0 g / dL altında yeni bir kararlı duruma ulaşmak için yavaş yavaş iyileşti. Bu model, tedavi sırasında transfüzyon alıp almadıklarına bakılmaksızın hastalarda gözlenmiştir.

Randomize, plasebo kontrollü çalışmada, Jakafi ile tedavi edilen hastaların% 60'ı ve plasebo alan hastaların% 38'i randomize tedavi sırasında kırmızı kan hücresi transfüzyonu aldı. Transfüze edilen hastalar arasında ayda transfüzyon yapılan ortalama birim sayısı Jakafi ile tedavi edilen hastalarda 1.2 ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda 1.7 idi.

Trombositopeni

İki Faz 3 klinik çalışmada, Derece 3 veya 4 trombositopeni gelişen hastalarda, ortalama başlama süresi yaklaşık 8 haftadır. Trombositopeni genellikle dozun azaltılması veya dozun kesilmesi ile geri dönüşümlüdür. Trombosit geri kazanımı için ortalama süre 50 X 10'un üzerindedir⁹/ L 14 gündü. Jakafi alan hastaların% 5'ine ve kontrol rejimi alan hastaların% 4'üne trombosit transfüzyonu uygulandı. Trombositopeni nedeniyle tedavinin kesilmesi Jakafi alan hastaların <% 1'inde ve kontrol rejimi alan hastaların <% 1'inde meydana gelmiştir. Trombosit sayısı 100 X 10 olan hastalar⁹/ L ila 200 X 10⁹/ L başlamadan önce Jakafi, trombosit sayısı 200 X 10'dan fazla olan hastalara kıyasla Derece 3 veya 4 trombositopeni sıklığına sahipti⁹/ L (% 17'ye karşı% 7).

Nötropeni

İki Faz 3 klinik çalışmada, hastaların% 1'i nötropeni nedeniyle Jakafi'yi azalttı veya durdurdu.

Tablo 11, plasebo kontrollü çalışmada Jakafi veya plasebo ile tedavi gören hastalar için bildirilen klinik hematoloji anormalliklerinin sıklığını ve şiddetini göstermektedir.

Tablo 11: Miyelofibroz: Plasebo Kontrollü Çalışmada En Kötü Hematoloji Laboratuvarı Anormallikleri^a

Plasebo Kontrollü Çalışmadan Ek Veriler

Jakafi ile tedavi edilen hastaların% 25'i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 7'si alanin transaminazında (ALT) yeni ortaya çıkan veya kötüleşen Derece 1 anormallikleri geliştirmiştir. 2. Sınıf yüksekliklerine eşit veya daha yüksek insidans,% 1 Derece 3 olan ve 4. Sınıf ALT yükselmeleri olmayan Jakafi için% 2 idi.

Jakafi ile tedavi edilen hastaların% 17'si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 6'sı aspartat transaminazda (AST) yeni ortaya çıkan veya kötüleşen Derece 1 anormallikleri geliştirmiştir. Sınıf 2 AST yükselme sıklığı, Sınıf 3 veya 4 AST yükselmesi olmayan Jakafi için <% 1 idi.

Jakafi ile tedavi edilen hastaların% 17'si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların <% 1'i kolesterolde yeni ortaya çıkan veya kötüleşen 1. Sınıf yükselmeleri geliştirdi. Derece 2 kolesterol yükselmesi insidansı, Derece 3 veya 4 kolesterol yükselmesi olmayan Jakafi için <% 1 idi.

Polycythemi Vera'da Klinik Araştırma Deneyimi

Randomize, açık etiketli, aktif kontrollü bir çalışmada, hidroksiüre dirençli veya tahammülsüz PV'li 110 hasta Jakafi ve 111 hasta mevcut en iyi tedaviyi aldı. En sık görülen advers ilaç reaksiyonu anemi idi. Tablo 12, 32. haftaya kadar meydana gelen en sık hematolojik olmayan tedaviye bağlı advers olayları göstermektedir.

Jakafi ile tedavi edilen hastaların% 4'ünde nedensellikten bağımsız olarak advers olayların kesilmesi gözlenmiştir.

Tablo 12: Polisitemi Vera: Randomize Tedavinin 32. Haftasına Kadar Açık Etiketli, Aktif Kontrollü Çalışmada Jakafi'deki Hastaların ≥% 6'sında meydana gelen Tedavide Ortaya Çıkan Olumsuz Olaylar

Jakafi ile tedavi edilen hastaların% 6'sından azında gözlenen klinik olarak önemli diğer tedaviler ortaya çıkan advers olaylar şunlardır:

Kilo alımı, hipertansiyon ve idrar yolu enfeksiyonları

Klinik olarak anlamlı laboratuvar anormallikleri Tablo 13'te gösterilmektedir.

Tablo 13: Polisitemi Vera: Randomize Tedavinin 32. Haftasına Kadar Açık Etiketli, Aktif Kontrollü Çalışmada Seçilmiş Laboratuvar Anormallikleri^a

Jakafi ile aşırı doz için bilinen bir antidot yoktur. 200 mg'a kadar tek dozlar olmuştur kabul edilebilir akut tolere edilebilirlik ile verilir. Önerilenden daha yüksek tekrar dozları ilişkilidir lökopeni, anemi ve trombositopeni dahil artan miyelosupresyon ile. Uygun destekleyici tedavi verilmelidir.

Hemodiyalizin Jakafi'nin ortadan kaldırılmasını artırması beklenmemektedir.

Jakafi, MF ve PV hastalarından tam kanda sitokin kaynaklı STAT3 fosforilasyonunu inhibe eder. Jakafi uygulaması, dozlamadan 2 saat sonra MF ve PV hastalarında yaklaşık taban çizgisine 10 saat dönen maksimum STAT3 fosforilasyon inhibisyonu ile sonuçlandı

Kardiyak Elektrofizyoloji

Tavsiye edilen en yüksek başlangıç dozunun 1.25 ila 10 katı dozda Jakafi, QT aralığını klinik olarak anlamlı ölçüde uzatmaz.

Ortalama ruxolitinib maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax) ve AUC, 5 mg ila 200 mg arasında tek bir doz aralığında orantılı olarak artmıştır. Ortalama ruxolitinib Cmax, 205 nM ila 7100 nM arasında değişmektedir ve AUC, 5 mg ila 200 mg arasında tek bir doz aralığında 862 nM * saat ila 30700 nM * saat arasında değişmektedir.

Emilim

Ruxolitinib, dozdan 1 saat ila 2 saat sonra Cmax'a ulaşır. Ruksolitinibin oral emiliminin en az% 95 olduğu tahmin edilmektedir.

Gıda Etkisi

Jakafi'nin yüksek yağlı, yüksek kalorili bir yemekle (yaklaşık% 50'si yağdan elde edilen yaklaşık 800 ila 1000 kalori) uygulanması üzerine ruxolitinibin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir.

Dağıtım

Kararlı durumda ortalama dağılım hacmi MF hastalarında 72 L (varyasyon katsayısı [CV]% 29) ve PV hastalarında 75 L'dir (% 23)

Plazma proteinlerine bağlanma, çoğunlukla albümine yaklaşık% 97'dir.

Eliminasyon

Ruxolitinibin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 3 saattir ve ruxolitinib + metabolitlerinin ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 5.8 saattir.

Ruxolitinib klerensi kadınlarda 17.7 L / s ve MF'li erkeklerde 22.1 L / s idi (% 39 denekler arası değişkenlik).

PV'li hastalarda (% 42 denekler arası değişkenlik) ruxolitinib klerensi 12.7 L / s idi.

Metabolizma

Ruxolitinib, CYP3A4 ve daha az ölçüde CYP2C9 tarafından metabolize edilir.

Boşaltım

Tek bir oral radyoaktif işaretli ruxolitinib dozunun ardından eliminasyon, ağırlıklı olarak metabolizma yoluyla idrarla atılan radyoaktivitenin% 74'ü ve dışkı yoluyla% 22 atılımı ile gerçekleşti. Değişmeyen ilaç, atılan toplam radyoaktivitenin% 1'inden daha azını oluşturmuştur.