Kompozisyon:
Uygulama:
Tedavide kullanılır:
Militian Inessa Mesropovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 13.03.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri
Oral uygulama için INVOKAMET (kanagliflozin ve metformin hidroklorür) film kaplı tabletler aşağıdaki güçlerde mevcuttur:
- Canagliflozin 50 mg ve metformin hidroklorür 500 mg tabletler, bir tarafta “CM” ve diğer tarafta “155” bulunan derhal salınan, kapsül şeklinde, beyaz film kaplı tabletlerdir.
- Canagliflozin 50 mg ve metformin hidroklorür 1.000 mg tabletler, bir tarafta “CM” ve diğer tarafta “551” bulunan derhal salınan, kapsül şeklinde, bej, film kaplı tabletlerdir.
- 150 mg Canagliflozin ve metformin hidroklorür 500 mg tabletler, bir tarafta “CM” ve diğer tarafta “215” bulunan derhal salınan, kapsül şeklinde, sarı, film kaplı tabletlerdir.
- 150 mg Canagliflozin ve metformin hidroklorür 1.000 mg tabletler, bir tarafta “CM” ve diğer tarafta “611” bulunan derhal salınan, kapsül şeklinde, mor, film kaplı tabletlerdir.
INVOKAMET (kanagliflozin ve metformin hidroklorür) tabletler aşağıda listelenen güçlü yönlerde ve paketlerde mevcuttur:
Kenagliflozin 50 mg ve metformin hidroklorür 500 mg tabletler, bir tarafında “CM” ve diğer tarafında “155” bulunan derhal salınan, kapsül şeklinde, beyaz film kaplı tabletlerdir.
- NDC 50458-540-60 Şişe 60
Kenagliflozin 50 mg ve metformin hidroklorür 1.000 mg tabletler, bir tarafında “CM” ve diğer tarafında “551” bulunan derhal salınan, kapsül şeklinde, bej film kaplı tabletlerdir.
- NDC 50458-541-60 Şişe 60
Kenagliflozin 150 mg ve metformin hidroklorür 500 mg tabletler, bir tarafında “CM” ve diğer tarafında “215” bulunan derhal salınan, kapsül şeklinde, sarı film kaplı tabletlerdir.
- NDC 50458-542-60 Şişe 60
Kenagliflozin 150 mg ve metformin hidroklorür 1.000 mg tabletler, bir tarafında “CM” ve diğer tarafında “611” bulunan derhal salınan, kapsül şeklinde, mor film kaplı tabletlerdir.
- NDC 50458-543-60 Şişe 60
Depolama ve Taşıma
Çocukların ulaşabileceği yerlerden uzak tutun.
20-25 ° C'de 68-77 ° F'de saklayın; 15 ° C ile 30 ° C arasında 59 ° F ile 86 ° F arasında gezilere izin verilir. Orijinal kapta saklayın ve dağıtın. Bir hap kutusunda veya hap düzenleyicisinde saklamaya 30 güne kadar izin verilir.
Üretici: Janssen Ortho LLC, Gurabo, PR 00778. Temmuz 2017'de revize edildi
INVOKAMET (kanagliflozin ve metformin hidroklorür), hem canagliflozin hem de metformin ile tedavi uygun olduğunda tip 2 diyabetes mellituslu yetişkinlerde glisemik kontrolü iyileştirmek için diyet ve egzersize ek olarak endikedir.
Kullanım Sınırlamaları
INVOKAMET, tip 1 diyabetli hastalarda veya diyabetik ketoasidoz tedavisi için önerilmez.
Önerilen Dozaj
- INVOKAMET'in (kanagliflozin ve metformin hidroklorür) başlangıç dozunu hastanın mevcut rejimine göre kişiselleştirin:
- Şu anda ya canagliflozin ya da metformin ile tedavi edilmeyen hastalarda, 50 mg kanagliflozin ve 500 mg metformin içeren INVOKAMET ile tedaviye başlayın;
- Metformin kullanan hastalarda, 50 mg ve aynı veya en yakın uygun günlük metformin dozu içeren INVOKAMET'e geçin;
- Canagliflozin hastalarında, aynı günlük kanagliflozin dozu ile 500 mg metformin içeren INVOKAMET'e geçin;
- Zaten canagliflozin ve metformin ile tedavi edilen hastalarda, aynı günlük kanagliflozin dozunu ve aynı veya en yakın uygun günlük metformin dozunu içeren INVOKAMET'e geçin.
- Yemeklerle günde iki kez bir INVOKAMET tablet alın; 60 mL / dak / 1.73 m eGFR'ye sahip günde iki kez 50 mg canagliflozini tolere eden hastalarda2 veya daha fazla ve ek glisemik kontrol gerektirir, INVOKAMET dozu, canagliflozin bileşeni için günde iki kez 150 mg'a çıkarılabilir ve metformine bağlı gastrointestinal yan etkileri azaltmak için kademeli metformin dozu artışı.
- Daha önce canagliflozin ile tedavi edilmeyen hacim tükenmesi olan hastalarda, INVOKAMET'i başlatmadan önce bu durumu düzeltin
- 60 mL / dak / 1.73 m eGFR'si olan hastalarda önerilen maksimum günlük metformin 2000 mg ve 300 mg kanagliflozin dozunu aşmamakla birlikte dozlamayı etkinlik ve tolere edilebilirliğe göre ayarlayın2 veya daha büyük.
Böbrek yetmezliği olan hastalar için önerilen dozaj
- INVOKAMET'i başlatmadan önce ve daha sonra periyodik olarak böbrek fonksiyonlarını değerlendirin.
- INVOKAMET, tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) 45 mL / dak / 1.73 m'nin altında olan hastalarda kontrendikedir2.
- 45 ila 60 mL / dak / 1.73 m'den daha az bir eGFR'si olan orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda canagliflozin bileşeninin dozunu günde iki kez 50 mg ile sınırlayın2.
UDP-Glukuronosil Transferaz (UGT) Enzim İndükleyicileri ile Eşzamanlı Kullanım
UGT'lerin bir indükleyicisi ise (ör., rifampin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir) INVOKAMET ile birlikte uygulanır, şu anda 60 mL / dak / 1.73 m eGFR'ye sahip olan günde iki kez 50 mg canagliflozine tolerans gösteren hastalarda dozu günde iki kez 150 mg'a çıkarmayı düşünün2 veya daha fazla ve ek glisemik kontrol gerektirir.
45 ila 60 mL / dak / 1.73 m'den daha az eGFR'si olan hastalarda başka bir antihiperglisemik ajan düşünün2 bir UGT indükleyicisi ile eşzamanlı tedavi almak.
İyotlu Kontrast Görüntüleme Prosedürleri İçin Sonlandırma
45 ila 60 mL / dak / 1.73 m arasında bir eGFR'si olan hastalarda iyotlu kontrast görüntüleme prosedürü sırasında veya öncesinde INVOKAMET'i durdurun2; karaciğer hastalığı, alkolizm veya kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda; veya intra-arteriyel iyotlu kontrast uygulanacak hastalarda. Görüntüleme prosedüründen 48 saat sonra eGFR'yi yeniden değerlendirin; böbrek fonksiyonu stabil ise INVOKAMET'i yeniden başlatın.
INVOKAMET aşağıdaki hastalarda kontrendikedir
- Orta ila şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR 45 mL / dak / 1.73 m'nin altında)2), son dönem böbrek yetmezliği (ESRD) veya diyaliz hastaları.
- Diyabetik ketoasidoz dahil akut veya kronik metabolik asidoz.
- Anafilaksi veya anjiyoödem gibi canagliflozin veya metformine ciddi bir aşırı duyarlılık reaksiyonunun öyküsü.
WARNINGS
Included as part of the "PRECAUTIONS" Section
PRECAUTIONS
Lactic Acidosis
There have been post-marketing cases of metformin-associated lactic acidosis, including fatal cases. These cases had a subtle onset and were accompanied by nonspecific symptoms such as malaise, myalgias, abdominal pain, respiratory distress, or increased somnolence; however, hypothermia, hypotension and resistant bradyarrhythmias have occurred with severe acidosis. Metformin-associated lactic acidosis was characterized by elevated blood lactate concentrations (>5 mmol/Liter), anion gap acidosis (without evidence of ketonuria or ketonemia), and an increased lactate:pyruvate ratio; metformin plasma levels generally >5 mcg/mL. Metformin decreases liver uptake of lactate increasing lactate blood levels which may increase the risk of lactic acidosis, especially in patients at risk.
If metformin-associated lactic acidosis is suspected, general supportive measures should be instituted promptly in a hospital setting, along with immediate discontinuation of INVOKAMET. In INVOKAMET-treated patients with a diagnosis or strong suspicion of lactic acidosis, prompt hemodialysis is recommended to correct the acidosis and remove accumulated metformin (metformin hydrochloride is dialyzable, with a clearance of up to 170 mL/minute under good hemodynamic conditions). Hemodialysis has often resulted in reversal of symptoms and recovery.
Educate patients and their families about the symptoms of lactic acidosis and if these symptoms occur instruct them to discontinue INVOKAMET and report these symptoms to their healthcare provider.
For each of the known and possible risk factors for metformin-associated lactic acidosis, recommendations to reduce the risk of and manage metformin-associated lactic acidosis are provided below:
Renal Impairment
The postmarketing metformin-associated lactic acidosis cases primarily occurred in patients with significant renal impairment. The risk of metformin accumulation and metformin-associated lactic acidosis increases with the severity of renal impairment because metformin is substantially excreted by the kidney.
- Before initiating INVOKAMET, obtain an estimated glomerular filtration rate (eGFR).
- INVOKAMET is contraindicated in patients with an eGFR less than 45 mL/minute/1.73 m2.
- Obtain an eGFR at least annually in all patients taking INVOKAMET. In patients at increased risk for the development of renal impairment (e.g., the elderly), renal function should be assessed more frequently.
Drug Interactions
The concomitant use of INVOKAMET with specific drugs may increase the risk of metformin-associated lactic acidosis: those that impair renal function, result in significant hemodynamic change, interfere with acid-base balance or increase metformin accumulation (e.g. cationic drugs). Therefore, consider more frequent monitoring of patients.
Age 65 Or Greater
The risk of metformin-associated lactic acidosis increases with the patient’s age because elderly patients have a greater likelihood of having hepatic, renal, or cardiac impairment than younger patients. Assess renal function more frequently in elderly patients.
Radiological Studies With Contrast
Administration of intravascular iodinated contrast agents in metformin-treated patients has led to an acute decrease in renal function and the occurrence of lactic acidosis. Stop INVOKAMET at the time of, or prior to, an iodinated contrast imaging procedure in patients with an eGFR between 45 and 60 mL/min/1.73 m2; in patients with a history of hepatic impairment, alcoholism, or heart failure; or in patients who will be administered intra-arterial iodinated contrast. Re-evaluate eGFR 48 hours after the imaging procedure, and restart INVOKAMET if renal function is stable.
Surgery And Other Procedures
Withholding of food and fluids during surgical or other procedures may increase the risk for volume depletion, hypotension and renal impairment.
INVOKAMET should be temporarily discontinued while patients have restricted food and fluid intake.
Hypoxic States
Several of the postmarketing cases of metformin-associated lactic acidosis occurred in the setting of acute congestive heart failure (particularly when accompanied by hypoperfusion and hypoxemia). Cardiovascular collapse (shock), acute myocardial infarction, sepsis, and other conditions associated with hypoxemia have been associated with lactic acidosis and may also cause pre-renal azotemia. When such events occur, discontinue INVOKAMET.
Excessive Alcohol Intake
Alcohol potentiates the effect of metformin on lactate metabolism and this may increase the risk of metformin-associated lactic acidosis. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving INVOKAMET.
Hepatic Impairment
Patients with hepatic impairment have developed metformin-associated lactic acidosis. This may be due to impaired lactate clearance resulting in higher lactate blood levels. Therefore, avoid use of INVOKAMET in patients with clinical or laboratory evidence of hepatic disease.
Lower Limb Amputation
An approximately 2-fold increased risk of lower limb amputations associated with canagliflozin, a component of INVOKAMET, was observed in CANVAS and CANVAS-R, two large, randomized, placebo-controlled trials evaluating patients with type 2 diabetes who had either established cardiovascular disease or were at risk for cardiovascular disease. In CANVAS, canagliflozin-treated patients and placebo-treated patients had 5.9 and 2.8 amputations per 1000 patients per year, respectively. In CANVAS-R, canagliflozin-treated patients and placebo-treated patients had 7.5 and 4.2 amputations per 1000 patients per year, respectively. The risk of lower limb amputations was observed at both the 100 mg and 300 mg once daily dosage regimens. The amputation data for CANVAS and CANVAS-R are shown in Tables 2 and 3, respectively.
Amputations of the toe and midfoot (99 out of 140 patients with amputations receiving canagliflozin in the two trials) were the most frequent; however, amputations involving the leg, below and above the knee, were also observed (41 out of 140 patients with amputations receiving canagliflozin in the two trials). Some patients had multiple amputations, some involving both lower limbs.
Lower limb infections, gangrene, and diabetic foot ulcers were the most common precipitating medical events leading to the need for an amputation. The risk of amputation was highest in patients with a baseline history of prior amputation, peripheral vascular disease, and neuropathy.
Before initiating INVOKAMET, consider factors in the patient history that may predispose to the need for amputations, such as a history of prior amputation, peripheral vascular disease, neuropathy and diabetic foot ulcers. Counsel patients about the importance of routine preventative foot care. Monitor patients receiving INVOKAMET for signs and symptoms of infection (including osteomyelitis), new pain or tenderness, sores or ulcers involving the lower limbs, and discontinue INVOKAMET if these complications occur.
Hypotension
Canagliflozin causes intravascular volume contraction. Symptomatic hypotension can occur after initiating INVOKAMET particularly in patients with eGFR less than 60 mL/min/1.73 m2, elderly patients, patients on either diuretics or medications that interfere with the renin-angiotensin-aldosterone system (e.g., angiotensin-converting-enzyme [ACE] inhibitors, angiotensin receptor blockers [ARBs]), or patients with low systolic blood pressure. Before initiating INVOKAMET in patients with one or more of these characteristics who were not already on canagliflozin, volume status should be assessed and corrected. Monitor for signs and symptoms after initiating therapy.
Ketoacidosis
Reports of ketoacidosis, a serious life-threatening condition requiring urgent hospitalization have been identified in postmarketing surveillance in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus receiving sodium glucose co-transporter-2 (SGLT2) inhibitors, including canagliflozin. Fatal cases of ketoacidosis have been reported in patients taking canagliflozin. INVOKAMET is not indicated for the treatment of patients with type 1 diabetes mellitus.
Patients treated with INVOKAMET who present with signs and symptoms consistent with severe metabolic acidosis should be assessed for ketoacidosis regardless of presenting blood glucose levels, as ketoacidosis associated with INVOKAMET may be present even if blood glucose levels are less than 250 mg/dL. If ketoacidosis is suspected, INVOKAMET should be discontinued, patient should be evaluated, and prompt treatment should be instituted. Treatment of ketoacidosis may require insulin, fluid and carbohydrate replacement.
In many of the postmarketing reports, and particularly in patients with type 1 diabetes, the presence of ketoacidosis was not immediately recognized and institution of treatment was delayed because presenting blood glucose levels were below those typically expected for diabetic ketoacidosis (often less than 250 mg/dL). Signs and symptoms at presentation were consistent with dehydration and severe metabolic acidosis and included nausea, vomiting, abdominal pain, generalized malaise, and shortness of breath. In some but not all cases, factors predisposing to ketoacidosis such as insulin dose reduction, acute febrile illness, reduced caloric intake due to illness or surgery, pancreatic disorders suggesting insulin deficiency (e.g., type 1 diabetes, history of pancreatitis or pancreatic surgery), and alcohol abuse were identified.
Before initiating INVOKAMET consider factors in the patient history that may predispose to ketoacidosis including pancreatic insulin deficiency from any cause, caloric restriction, and alcohol abuse. In patients treated with INVOKAMET consider monitoring for ketoacidosis and temporarily discontinuing INVOKAMET in clinical situations known to predispose to ketoacidosis (e.g., prolonged fasting due to acute illness or surgery).
Acute Kidney Injury And Impairment In Renal Function
Canagliflozin causes intravascular volume contraction and can cause renal impairment. There have been postmarketing reports of acute kidney injury, some requiring hospitalization and dialysis, in patients receiving canagliflozin; some reports involved patients younger than 65 years of age.
Before initiating INVOKAMET, consider factors that may predispose patients to acute kidney injury including hypovolemia, chronic renal insufficiency, congestive heart failure, and concomitant medications (diuretics, ACE inhibitors, ARBs, NSAIDs). Consider temporarily discontinuing INVOKAMET in any setting of reduced oral intake (such as acute illness or fasting) or fluid losses (such as gastrointestinal illness or excessive heat exposure); monitor patients for signs and symptoms of acute kidney injury. If acute kidney injury occurs, discontinue INVOKAMET promptly and institute treatment.
Canagliflozin increases serum creatinine and decreases eGFR. Patients with hypovolemia may be more susceptible to these changes. Renal function abnormalities can occur after initiating INVOKAMET. Renal function should be evaluated prior to initiation of INVOKAMET and monitored periodically thereafter. Dosage adjustment and more frequent renal function monitoring are recommended in patients with an eGFR below 60 mL/min/1.73 m2. INVOKAMET is contraindicated in patients with an eGFR below 45 mL/min/1.73 m2.
Hyperkalemia
Canagliflozin can lead to hyperkalemia. Patients with moderate renal impairment who are taking medications that interfere with potassium excretion, such as potassium-sparing diuretics, or medications that interfere with the renin-angiotensin-aldosterone system are at an increased risk of developing hyperkalemia.
Monitor serum potassium levels periodically after initiating INVOKAMET in patients with impaired renal function and in patients predisposed to hyperkalemia due to medications or other medical conditions.
Urosepsis And Pyelonephritis
There have been postmarketing reports of serious urinary tract infections including urosepsis and pyelonephritis requiring hospitalization in patients receiving SGLT2 inhibitors, including canagliflozin. Treatment with SGLT2 inhibitors increases the risk for urinary tract infections. Evaluate patients for signs and symptoms of urinary tract infections and treat promptly, if indicated.
Hypoglycemia With Concomitant Use Of Sulfonylurea Or Insulin
Canagliflozin
Insulin and insulin secretagogues are known to cause hypoglycemia. Canagliflozin can increase the risk of hypoglycemia when combined with insulin or an insulin secretagogue . Therefore, a lower dose of insulin or insulin secretagogue may be required to minimize the risk of hypoglycemia when used in combination with INVOKAMET.
Metformin
Hypoglycemia does not occur in patients receiving metformin alone under usual circumstances of use, but could occur when caloric intake is deficient, when strenuous exercise is not compensated by caloric supplementation, or during concomitant use with other glucose-lowering agents (such as sulfonylureas and insulin) or ethanol. Elderly, debilitated, or malnourished patients, and those with adrenal or pituitary insufficiency or alcohol intoxication, are particularly susceptible to hypoglycemic effects. Hypoglycemia may be difficult to recognize in the elderly, and in people who are taking beta-adrenergic blocking drugs. Monitor for a need to lower the dose of INVOKAMET to minimize the risk of hypoglycemia in these patients.
Genital Mycotic Infections
Canagliflozin increases the risk of genital mycotic infections. Patients with a history of genital mycotic infections and uncircumcised males were more likely to develop genital mycotic infections. Monitor and treat appropriately.
Hypersensitivity Reactions
Hypersensitivity reactions, including angioedema and anaphylaxis, have been reported with canagliflozin. These reactions generally occurred within hours to days after initiating canagliflozin. If hypersensitivity reactions occur, discontinue use of INVOKAMET; treat and monitor until signs and symptoms resolve.
Bone Fracture
An increased risk of bone fracture, occurring as early as 12 weeks after treatment initiation, was observed in patients using canagliflozin. Consider factors that contribute to fracture risk prior to initiating INVOKAMET.
Vitamin B12 Levels
In controlled, 29-week clinical trials of metformin, a decrease to subnormal levels of previously normal serum vitamin B12 levels, without clinical manifestations, was observed in approximately 7% of metformin-treated patients. Such decreases, possibly due to interference with B12 absorption from the B12-intrinsic factor complex, is, however, very rarely associated with anemia or neurologic manifestations due to the short duration (less than 1 year) of the clinical trials. This risk may be more relevant to patients receiving long-term treatment with metformin and adverse hematologic and neurologic reactions have been reported postmarketing. The decrease in vitamin B12 levels appears to be rapidly reversible with discontinuation of metformin or vitamin B12 supplementation. Measure hematologic parameters on an annual basis in patients on INVOKAMET and investigate and treat if abnormalities occur. Patients with inadequate vitamin B12 or calcium intake or absorption may be predisposed to developing subnormal vitamin B12 levels, and routine serum vitamin B12 measurement at 2-to 3-year intervals is recommended in these patients.
Increases In Low-Density Lipoprotein (LDL-C)
Dose-related increases in LDL-C occur with canagliflozin. Monitor LDL-C and treat if appropriate after initiating INVOKAMET.
Macrovascular Outcomes
There have been no clinical studies establishing conclusive evidence of macrovascular risk reduction with INVOKAMET.
Patient Counseling Informations
Advise the patient to read the FDA-Approved Patient Labeling (Medication Guide).
- Lactic Acidosis: Explain the risks of lactic acidosis, its symptoms, and conditions that predispose to its development, as noted in Warnings and Precautions (5.1). Advise patients to discontinue INVOKAMET immediately and to promptly notify their healthcare provider if unexplained hyperventilation, myalgias, malaise, unusual somnolence or other nonspecific symptoms occur. Once a patient is stabilized on INVOKAMET, gastrointestinal symptoms, which are common during initiation of metformin, are unlikely to recur. Later occurrence of gastrointestinal symptoms could be due to lactic acidosis or other serious disease.
- Instruct patients to keep INVOKAMET in the original bottle to protect from moisture. Advise patients that storage in a pill box or pill organizer is allowed for up to 30 days.
- Counsel patients against excessive alcohol intake while receiving INVOKAMET.
- Inform patients about importance of regular testing of renal function and hematological parameters while receiving INVOKAMET.
- Advise patients to seek medical advice promptly during periods of stress such as fever, trauma, infection, or surgery, as medication requirements may change.
- Instruct patients to take INVOKAMET only as prescribed twice daily with food. If a dose is missed, advise patients not to take two doses of INVOKAMET at the same time.
- Lower Limb Amputation: Inform patients that INVOKAMET is associated with an increased risk of amputations. Counsel patients about the importance of routine preventative foot care. Instruct patients to monitor for new pain or tenderness, sores or ulcers, or infections involving the leg or foot and to seek medical advice immediately if such signs or symptoms develop.
- Hypotension: Inform patients that symptomatic hypotension may occur with INVOKAMET and advise them to contact their doctor if they experience such symptoms. Inform patients that dehydration may increase the risk for hypotension and to have adequate fluid intake.
- Ketoacidosis: Inform patients that ketoacidosis is a serious life-threatening condition. Cases of ketoacidosis have been reported during use of canagliflozin. Instruct patients to check ketones (when possible) if symptoms consistent with ketoacidosis occur even if blood glucose is not elevated. If symptoms of ketoacidosis (including nausea, vomiting, abdominal pain, tiredness, and labored breathing) occur, instruct patients to discontinue INVOKAMET and seek medical advice immediately.
- Acute Kidney Injury: Inform patients that acute kidney injury has been reported during use of canagliflozin. Advise patients to seek medical advice immediately if they have reduced oral intake (such as due to acute illness or fasting), or increased fluid losses (such as due to vomiting, diarrhea, or excessive heat exposure), as it may be appropriate to temporarily discontinue INVOKAMET use in those settings.
- Serious Urinary Tract Infections: Inform patients of the potential for urinary tract infections, which may be serious. Provide them with information on the symptoms of urinary tract infections. Advise them to seek medical advice if such symptoms occur.
- Genital Mycotic Infections in Females: Inform female patients that vaginal yeast infection (e.g., vulvovaginitis) may occur and provide them with information on the signs and symptoms of a vaginal yeast infection. Advise them of treatment options and when to seek medical advice.
- Genital Mycotic Infections in Males: Inform male patients that yeast infection of penis (e.g., balanitis or balanoposthitis) may occur, especially in uncircumcised males and patients with prior history. Provide them with information on the signs and symptoms of balanitis and balanoposthitis (rash or redness of the glans or foreskin of the penis). Advise them of treatment options and when to seek medical advice.
- Hypersensitivity Reactions:
- Bone Fracture: Inform patients that bone fractures have been reported in patients taking canagliflozin. Provide them with information on factors that may contribute to fracture risk.
- Laboratory Tests: Inform patients that they will test positive for glucose in their urine while on INVOKAMET.
- Pregnancy: Advise pregnant women, and females of reproductive potential of the potential risk to a fetus with treatment with INVOKAMET. Instruct females of reproductive potential to report pregnancies to their physicians as soon as possible.
- Lactation: Advise women that breastfeeding is not recommended during treatment with INVOKAMET.
- Inform females that treatment with INVOKAMET may result in ovulation in some premenopausal anovulatory women which may lead to unintended pregnancy.
- Inform patients that the most common adverse reactions associated with canagliflozin are genital mycotic infection, urinary tract infection, and increased urination. Most common adverse reactions associated with metformin are diarrhea, nausea, vomiting, flatulence, asthenia, indigestion, abdominal discomfort, and headache.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
INVOKAMET
No animal studies have been conducted with the combined products in INVOKAMET to evaluate carcinogenesis, mutagenesis, or impairment of fertility. The following data are based on findings in studies with canagliflozin and metformin individually.
Canagliflozin
Carcinogenesis
Carcinogenicity was evaluated in 2-year studies conducted in CD1 mice and Sprague-Dawley rats. Canagliflozin did not increase the incidence of tumors in mice dosed at 10, 30, or 100 mg/kg (less than or equal to 14 times exposure from a 300 mg clinical dose).
Testicular Leydig cell tumors, considered secondary to increased luteinizing hormone (LH), increased significantly in male rats at all doses tested (10, 30, and 100 mg/kg). In a 12-week clinical study, LH did not increase in males treated with canagliflozin.
Renal tubular adenoma and carcinoma increased significantly in male and female rats dosed at 100 mg/kg, or approximately 12-times exposure from a 300 mg clinical dose. Also, adrenal pheochromocytoma increased significantly in males and numerically in females dosed at 100 mg/kg. Carbohydrate malabsorption associated with high doses of canagliflozin was considered a necessary proximal event in the emergence of renal and adrenal tumors in rats. Clinical studies have not demonstrated carbohydrate malabsorption in humans at canagliflozin doses of up to 2-times the recommended clinical dose of 300 mg.
Mutagenesis
Canagliflozin was not mutagenic with or without metabolic activation in the Ames assay. Canagliflozin was mutagenic in the in vitro mouse lymphoma assay with but not without metabolic activation. Canagliflozin was not mutagenic or clastogenic in an in vivo oral micronucleus assay in rats and an in vivo oral Comet assay in rats.
Metformin
Carcinogenesis
Long-term carcinogenicity studies have been performed in rats (dosing duration of 104 weeks) and mice (dosing duration of 91 weeks) at doses up to and including 900 mg/kg/day and 1500 mg/kg/day, respectively. These doses are both approximately 4 times the maximum recommended human daily dose of 2000 mg based on body surface area comparisons. No evidence of carcinogenicity with metformin was found in either male or female mice. Similarly, there was no tumorigenic potential observed with metformin in male rats. There was, however, an increased incidence of benign stromal uterine polyps in female rats treated with 900 mg/kg/day.
Mutagenesis
There was no evidence of a mutagenic potential of metformin in the following in vitro tests: Ames test (S. typhimurium), gene mutation test (mouse lymphoma cells), or chromosomal aberrations test (human lymphocytes). Results in the in vivo mouse micronucleus test were also negative.
Impairment Of Fertility
Canagliflozin had no effects on the ability of rats to mate and sire or maintain a litter up to the high dose of 100 mg/kg (approximately 14 times and 18 times the 300 mg clinical dose in males and females, respectively), although there were minor alterations in a number of reproductive parameters (decreased sperm velocity, increased number of abnormal sperm, slightly fewer corpora lutea, fewer implantation sites, and smaller litter sizes) at the highest dosage administered.
Fertility of male or female rats was unaffected by metformin when administered at doses as high as 600 mg/kg/day, which is approximately 3 times the maximum recommended human daily dose based on body surface area comparisons.
Use In Specific Populations
Pregnancy
Risk Summary
Based on animal data showing adverse renal effects, INVOKAMET is not recommended during the second and third trimesters of pregnancy.
Limited data with INVOKAMET or canagliflozin in pregnant women are not sufficient to determine a drug-associated risk for major birth defects or miscarriage. Published studies with metformin use during pregnancy have not reported a clear association with metformin and major birth defect or miscarriage risk [see Data]. There are risks to the mother and fetus associated with poorly controlled diabetes in pregnancy [see Clinical Considerations].
In animal studies, adverse renal pelvic and tubule dilatations that were not reversible were observed in rats when canagliflozin was administered at an exposure 0.5-times the 300 mg clinical dose, based on AUC during a period of renal development corresponding to the late second and third trimesters of human pregnancy. No adverse developmental effects were observed when metformin was administered to pregnant Sprague Dawley rats and rabbits during the period of organogenesis at doses up to 2-and 6-times, respectively, a 2000 mg clinical dose, based on body surface area [see Data].
The estimated background risk of major birth defects is 6-10% in women with pre-gestational diabetes with an HbA1c >7 and has been reported to be as high as 20-25% in women with a HbA1c >10. The estimated background risk of miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively.
Clinical Considerations
Disease-associated Maternal and/or Embryo/fetal Risk
Poorly controlled diabetes in pregnancy increases the maternal risk for diabetic ketoacidosis, preeclampsia, spontaneous abortions, preterm delivery, stillbirth and delivery complications. Poorly controlled diabetes increases the fetal risk for major birth defects, stillbirth, and macrosomia related morbidity.
Data
Human Data
Published data from post-marketing studies have not reported a clear association with metformin and major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes when metformin was used during pregnancy. However, these studies cannot definitely establish the absence of any metformin-associated risk because of methodological limitations, including small sample size and inconsistent comparator groups.
Animal Data
Canagliflozin
Canagliflozin dosed directly to juvenile rats from postnatal day (PND) 21 until PND 90 at doses of 4, 20, 65, or 100 mg/kg increased kidney weights and dose dependently increased the incidence and severity of renal pelvic and tubular dilatation at all doses tested. Exposure at the lowest dose was greater than or equal to 0.5-times the 300 mg clinical dose, based on AUC. These outcomes occurred with drug exposure during periods of renal development in rats that correspond to the late second and third trimester of human renal development. The renal pelvic dilatations observed in juvenile animals did not fully reverse within a 1 month recovery period.
In embryo-fetal development studies in rats and rabbits, canagliflozin was administered for intervals coinciding with the first trimester period of organogenesis in humans. No developmental toxicities independent of maternal toxicity were observed when canagliflozin was administered at doses up to 100 mg/kg in pregnant rats and 160 mg/kg in pregnant rabbits during embryonic organogenesis or during a study in which maternal rats were dosed from gestation day (GD) 6 through PND 21, yielding exposures up to approximately 19-times the 300 mg clinical dose, based on AUC.
Metformin Hydrochloride
Metformin hydrochloride did not cause adverse developmental effects when administered to pregnant Sprague Dawley rats and rabbits up to 600 mg/kg/day during the period of organogenesis. This represents an exposure of about 2-and 6-times a 2000 mg clinical dose based on body surface area (mg/m2) for rats and rabbits, respectively.
Canagliflozin and Metformin
No adverse developmental effects were observed when canagliflozin and metformin were co-administered to pregnant rats during the period of organogenesis at exposures up to 11 and 13 times, respectively, the 300 mg and 2000 mg clinical doses of canagliflozin and metformin based on AUC.
Lactation
Risk Summary
There is no information regarding the presence of INVOKAMET or canagliflozin in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Limited published studies report that metformin is present in human milk [see Data]. However, there is insufficient information on the effects of metformin on the breastfed infant and no available information on the effects of metformin on milk production. Canagliflozin is present in the milk of lactating rats [see Data]. Since human kidney maturation occurs in utero and during the first 2 years of life when lactational exposure may occur, there may be risk to the developing human kidney.
Because of the potential for serious adverse reactions in a breastfed infant, advise women that use of INVOKAMET is not recommended while breastfeeding.
Data
Human Data
Published clinical lactation studies report that metformin is present in human milk which resulted in infant doses approximately 0.11% to 1% of the maternal weight-adjusted dosage and a milk/plasma ratio ranging between 0.13 and 1. However, the studies were not designed to definitely establish the risk of use of metformin during lactation because of small sample size and limited adverse event data collected in infants.
Animal Data
Radiolabeled canagliflozin administered to lactating rats on day 13 post-partum was present at a milk/plasma ratio of 1.40, indicating that canagliflozin and its metabolites are transferred into milk at a concentration comparable to that in plasma. Juvenile rats directly exposed to canagliflozin showed a risk to the developing kidney (renal pelvic and tubular dilatations) during maturation.
Females And Males Of Reproductive Potential
Discuss the potential for unintended pregnancy with premenopausal women as therapy with metformin may result in ovulation in
SIDE EFFECTS
The following adverse reactions are also discussed elsewhere in the labeling:
- Lactic Acidosis
- Lower Limb Amputation
- Hypotension
- Ketoacidosis
- Acute Kidney Injury and Impairment in Renal Function
- Hyperkalemia
- Urosepsis and Pyelonephritis
- Hypoglycemia with Concomitant Use of Sulfonylurea or Insulin
- Genital Mycotic Infections
- Hypersensitivity Reactions
- Bone Fracture
- Vitamin B12 Deficiency
- Increases in Low-Density Lipoprotein (LDL-C)
Clinical Studies Experience
Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to the rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice.
Pool Of Placebo-Controlled Trials
Canagliflozin
The data in Table 1 is derived from four 26-week placebo-controlled trials. In one trial canagliflozin was used as monotherapy and in three trials canagliflozin was used as add-on therapy with metformin (with or without other agents). These data reflect exposure of 1667 patients to canagliflozin and a mean duration of exposure to canagliflozin of 24 weeks with 1275 patients exposed to a combination of canagliflozin and metformin. Patients received canagliflozin 100 mg (N=833), canagliflozin 300 mg (N=834) or placebo (N=646) once daily. The mean daily dose of metformin was 2138 mg (SD 337.3) for the 1275 patients in the three placebo-controlled metformin add-on studies. The mean age of the population was 56 years and 2% were older than 75 years of age. Fifty percent (50%) of the population was male and 72% were Caucasian, 12% were Asian, and 5% were Black or African American. At baseline the population had diabetes for an average of 7.3 years, had a mean HbA1C of 8.0% and 20% had established microvascular complications of diabetes. Baseline renal function was normal or mildly impaired (mean eGFR 88 mL/min/1.73 m2).
Table 1 shows common adverse reactions associated with the use of canagliflozin. These adverse reactions were not present at baseline, occurred more commonly on canagliflozin than on placebo, and occurred in at least 2% of patients treated with either canagliflozin 100 mg or canagliflozin 300 mg.
Table 1: Adverse Reactions From Pool of Four 26-Week Placebo-Controlled Studies Reported in ≥ 2% of Canagliflozin-Treated Patients*
Adverse Reaction | Placebo N=646 | Canagliflozin 100 mg N=833 | Canagliflozin 300 mg N=834 |
Urinary tract infections‡ | 3.8% | 5.9% | 4.4% |
Increased urination§ | 0.7% | 5.1% | 4.6% |
Thirst# | 0.1% | 2.8% | 2.4% |
Constipation | 0.9% | 1.8% | 2.4% |
Nausea | 1.6% | 2.1% | 2.3% |
N=312 | N=425 | N=430 | |
Female genital mycotic infections† | 2.8% | 10.6% | 11.6% |
Vulvovaginal pruritus | 0.0% | 1.6% | 3.2% |
N=334 | N=408 | N=404 | |
Male genital mycotic infections¶ | 0.7% | 4.2% | 3.8% |
* The four placebo-controlled trials included one monotherapy trial and three add-on combination trials with metformin, metformin and sulfonylurea, or metformin and pioglitazone. † Female genital mycotic infections include the following adverse reactions: Vulvovaginal candidiasis, Vulvovaginal mycotic infection, Vulvovaginitis, Vaginal infection, Vulvitis, and Genital infection fungal. ‡ Urinary tract infections include the following adverse reactions: Urinary tract infection, Cystitis, Kidney infection, and Urosepsis. § Increased urination includes the following adverse reactions: Polyuria, Pollakiuria, Urine output increased, Micturition urgency, and Nocturia. ¶ Male genital mycotic infections include the following adverse reactions: Balanitis or Balanoposthitis, Balanitis candida, and Genital infection fungal. # Thirst includes the following adverse reactions: Thirst, Dry mouth, and Polydipsia. Note: Percentages were weighted by studies. Study weights were proportional to the harmonic mean of the three treatment sample sizes. |
Abdominal pain was also more commonly reported in patients taking canagliflozin 100 mg (1.8%), 300 mg (1.7%) than in patients taking placebo (0.8%).
Canagliflozin and Metformin
The incidence and type of adverse reactions in the three 26-week placebo-controlled metformin add-on studies, representing a majority of data from the four 26-week placebo-controlled trials, was similar to the adverse reactions described in Table 1. There were no additional adverse reactions identified in the pooling of these three placebo-controlled studies that included metformin relative to the four placebo-controlled studies.
In a trial with canagliflozin as initial combination therapy with metformin , an increased incidence of diarrhea was observed in the canagliflozin and metformin combination groups (4.2%) compared to canagliflozin or metformin monotherapy groups (1.7%).
Pool of Placebo-and Active-Controlled Trials
Canagliflozin
The occurrence of adverse reactions for canagliflozin was evaluated in a larger pool of patients participating in placebo-and active-controlled trials.
The data combined eight clinical trials and reflect exposure of 6177 patients to canagliflozin. The mean duration of exposure to canagliflozin was 38 weeks with 1832 individuals exposed to canagliflozin for greater than 50 weeks. Patients received canagliflozin 100 mg (N=3092), canagliflozin 300 mg (N=3085) or comparator (N=3262) once daily. The mean age of the population was 60 years and 5% were older than 75 years of age. Fifty-eight percent (58%) of the population was male and 73% were Caucasian, 16% were Asian, and 4% were Black or African American. At baseline, the population had diabetes for an average of 11 years, had a mean HbA1C of 8.0% and 33% had established microvascular complications of diabetes. Baseline renal function was normal or mildly impaired (mean eGFR 81 mL/min/1.73 m2).
The types and frequency of common adverse reactions observed in the pool of eight clinical trials were consistent with those listed in Table 1. Percentages were weighted by studies. Study weights were proportional to the harmonic mean of the three treatment sample sizes. In this pool, canagliflozin was also associated with the adverse reactions of fatigue (1.8% with comparator, 2.2% with canagliflozin 100 mg, and 2.0% with canagliflozin 300 mg) and loss of strength or energy (i.e., asthenia) (0.6% with comparator, 0.7% with canagliflozin 100 mg, and 1.1% with canagliflozin 300 mg).
In the pool of eight clinical trials, the incidence rate of pancreatitis (acute or chronic) was 0.1%, 0.2%, and 0.1% receiving comparator, canagliflozin 100 mg, and canagliflozin 300 mg, respectively.
In the pool of eight clinical trials, hypersensitivity-related adverse reactions (including erythema, rash, pruritus, urticaria, and angioedema) occurred in 3.0%, 3.8%, and 4.2% of patients receiving comparator, canagliflozin 100 mg, and canagliflozin 300 mg, respectively. Five patients experienced serious adverse reactions of hypersensitivity with canagliflozin, which included 4 patients with urticaria and 1 patient with a diffuse rash and urticaria occurring within hours of exposure to canagliflozin. Among these patients, 2 patients discontinued canagliflozin. One patient with urticaria had recurrence when canagliflozin was re-initiated.
Photosensitivity-related adverse reactions (including photosensitivity reaction, polymorphic light eruption, and sunburn) occurred in 0.1%, 0.2%, and 0.2% of patients receiving comparator, canagliflozin 100 mg, and canagliflozin 300 mg, respectively.
Other adverse reactions occurring more frequently on canagliflozin than on comparator were:
Lower Limb Amputation
An approximately 2-fold increased risk of lower limb amputations associated with canagliflozin, a component of INVOKAMET, was observed in CANVAS and CANVAS-R, two large, randomized, placebo-controlled trials evaluating patients with type 2 diabetes who had either established cardiovascular disease or were at risk for cardiovascular disease. Patients in CANVAS and CANVAS-R were followed for an average of 5.7 and 2.1 years, respectively. The amputation data for CANVAS and CANVAS-R are shown in Tables 2 and 3, respectively.
Table 2: CANVAS AMPUTATIONS
Placebo N=1441 | Canagliflozin 100 mg N=1445 | Canagliflozin 300 mg N=1441 | Canagliflozin (Pooled) N=2886 | |
Patients with an amputation, n (%) | 22 (1.5) | 50 (3.5) | 45 (3.1) | 95 (3.3) |
Total amputations | 33 | 83 | 79 | 162 |
Amputation incidence rate (per 1000 patient-years) | 2.8 | 6.2 | 5.5 | 5.9 |
Hazard Ratio (95% CI) | - | 2.24 (1.36, 3.69) | 2.01 (1.20, 3.34) | 2.12 (1.34, 3.38) |
Note: Incidence is based on the number of patients with at least one amputation, and not the total number of amputation events. A patient's follow-up is calculated from Day 1 to the first amputation event date. Some patients had more than one amputation. |
Table 3: CANVAS-R AMPUTATIONS
Placebo N=2903 |
Canagliflozin 100 mg (with up-titration to 300 mg) N=2904 |
|
Patients with an amputation, n (%) | 25 (0.9) | 45 (1.5) |
Total amputations | 36 | 59 |
Amputation incidence rate (per 1000 patient-years) | 4.2 | 7.5 |
Hazard Ratio (95% CI) | - | 1.80 (1.10, 2.93) |
Note: Incidence is based on the number of patients with at least one amputation, and not the total number of amputation events. A patient’s follow-up is calculated from Day 1 to the first amputation event date. Some patients had more than one amputation. |
Volume Depletion-Related Adverse Reactions
Canagliflozin results in an osmotic diuresis, which may lead to reductions in intravascular volume. In clinical studies, treatment with canagliflozin was associated with a dose-dependent increase in the incidence of volume depletion-related adverse reactions (e.g., hypotension, postural dizziness, orthostatic hypotension, syncope, and dehydration). An increased incidence was observed in patients on the 300 mg dose. The three factors associated with the largest increase in volume depletion-related adverse reactions were the use of loop diuretics, moderate renal impairment (eGFR 30 to less than 60 mL/min/1.73 m2), and age 75 years and older (Table 4).
Table 4: Proportion of Patients With at Least One Volume Depletion-Related Adverse Reaction (Pooled Results from 8 Clinical Trials)
Baseline Characteristic | Comparator Group* % | Canagliflozin 100 mg % | Canagliflozin 300 mg % |
Overall population | 1.5% | 2.3% | 3.4% |
75 years of age and older† | 2.6% | 4.9% | 8.7% |
eGFR less than 60 mL/min/1.73 m2† | 2.5% | 4.7% | 8.1% |
Use of loop diuretic† | 4.7% | 3.2% | 8.8% |
* Includes placebo and active-comparator groups † Patients could have more than 1 of the listed risk factors |
Falls
In a pool of nine clinical trials with mean duration of exposure to canagliflozin of 85 weeks, the proportion of patients who experienced falls was 1.3%, 1.5%, and 2.1% with comparator, canagliflozin 100 mg, and canagliflozin 300 mg, respectively. The higher risk of falls for patients treated with canagliflozin was observed within the first few weeks of treatment.
Impairment in Renal Function
Canagliflozin is associated with a dose-dependent increase in serum creatinine and a concomitant fall in estimated GFR (Table 5). Patients with moderate renal impairment at baseline had larger mean changes.
Table 5: Changes in Serum Creatinine and eGFR Associated with Canagliflozin in the Pool of Four Placebo-Controlled Trials and Moderate Renal Impairment Trial
Placebo N=646 |
Canagliflozin 100 mg N=833 |
Canagliflozin 300 mg N=834 |
|||
Pool of Four Placebo-Controlled Trials | Baseline | Creatinine (mg/dL) | 0.84 | 0.82 | 0.82 |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | 87.0 | 88.3 | 88.8 | ||
Week 6 Change | Creatinine (mg/dL) | 0.01 | 0.03 | 0.05 | |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | -1.6 | -3.8 | -5.0 | ||
End of Treatment Change* | Creatinine (mg/dL) | 0.01 | 0.02 | 0.03 | |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | -1.6 | -2.3 | -3.4 | ||
Placebo N=90 |
Canagliflozin 100 mg N=90 |
Canagliflozin 300 mg N=89 |
|||
Moderate Renal Impairment Trial | Baseline | Creatinine (mg/dL) | 1.61 | 1.62 | 1.63 |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | 40.1 | 39.7 | 38.5 | ||
Week 3 Change | Creatinine (mg/dL) | 0.03 | 0.18 | 0.28 | |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | -0.7 | -4.6 | -6.2 | ||
End of Treatment Change* | Creatinine (mg/dL) | 0.07 | 0.16 | 0.18 | |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | -1.5 | -3.6 | -4.0 | ||
* Week 26 in mITT LOCF population |
In the pool of four placebo-controlled trials where patients had normal or mildly impaired baseline renal function, the proportion of patients who experienced at least one event of significant renal function decline, defined as an eGFR below 80 mL/min/1.73 m2 and 30% lower than baseline, was 2.1% with placebo, 2.0% with canagliflozin 100 mg, and 4.1% with canagliflozin 300 mg. At the end of treatment, 0.5% with placebo, 0.7% with canagliflozin 100 mg, and 1.4% with canagliflozin 300 mg had a significant renal function decline.
In a trial carried out in patients with moderate renal impairment with a baseline eGFR of 30 to less than 50 mL/min/1.73 m2 (mean baseline eGFR 39 mL/min/1.73 m2), the proportion of patients who experienced at least one event of significant renal function decline, defined as an eGFR 30% lower than baseline, was 6.9% with placebo, 18% with canagliflozin 100 mg, and 22.5% with canagliflozin 300 mg. At the end of treatment, 4.6% with placebo, 3.4% with canagliflozin 100 mg, and 2.2% with canagliflozin 300 mg had a significant renal function decline.
In a pooled population of patients with moderate renal impairment (N=1085) with baseline eGFR of 30 to less than 60 mL/min/1.73 m2 (mean baseline eGFR 48 mL/min/1.73 m2), the overall incidence of these events was lower than in the dedicated trial but a dose-dependent increase in incident episodes of significant renal function decline compared to placebo was still observed. Use of canagliflozin has been associated with an increased incidence of renal-related adverse reactions (e.g., increased blood creatinine, decreased glomerular filtration rate, renal impairment, and acute renal failure), particularly in patients with moderate renal impairment.
In the pooled analysis of patients with moderate renal impairment, the incidence of renal-related adverse reactions was 3.7% with placebo, 8.9% with canagliflozin 100 mg, and 9.3% with canagliflozin 300 mg. Discontinuations due to renal-related adverse events occurred in 1.0% with placebo, 1.2% with canagliflozin 100 mg, and 1.6% with canagliflozin 300 mg.
Genital Mycotic Infections
In the pool of four placebo-controlled clinical trials, female genital mycotic infections (e.g., vulvovaginal mycotic infection, vulvovaginal candidiasis, and vulvovaginitis) occurred in 2.8%, 10.6%, and 11.6% of females treated with placebo, canagliflozin 100 mg, and canagliflozin 300 mg, respectively. Patients with a history of genital mycotic infections were more likely to develop genital mycotic infections on canagliflozin. Female patients who developed genital mycotic infections on canagliflozin were more likely to experience recurrence and require treatment with oral or topical antifungal agents and anti-microbial agents. In females, discontinuation due to genital mycotic infections occurred in 0% and 0.7% of patients treated with placebo and canagliflozin, respectively.
In the pool of four placebo-controlled clinical trials, male genital mycotic infections (e.g., candidal balanitis, balanoposthitis) occurred in 0.7%, 4.2%, and 3.8% of males treated with placebo, canagliflozin 100 mg, and canagliflozin 300 mg, respectively. Male genital mycotic infections occurred more commonly in uncircumcised males and in males with a prior history of balanitis or balanoposthitis. Male patients who developed genital mycotic infections on canagliflozin were more likely to experience recurrent infections (22% on canagliflozin versus none on placebo), and require treatment with oral or topical antifungal agents and anti-microbial agents than patients on comparators. In males, discontinuations due to genital mycotic infections occurred in 0% and 0.5% of patients treated with placebo and canagliflozin, respectively. In the pooled analysis of 8 controlled trials, phimosis was reported in 0.3% of uncircumcised male patients treated with canagliflozin and 0.2% required circumcision to treat the phimosis.
Hypoglycemia
In canagliflozin clinical trials, hypoglycemia was defined as any event regardless of symptoms, where biochemical hypoglycemia was documented (any glucose value below or equal to 70 mg/dL). Severe hypoglycemia was defined as an event consistent with hypoglycemia where the patient required the assistance of another person to recover, lost consciousness, or experienced a seizure (regardless of whether biochemical documentation of a low glucose value was obtained). In individual clinical trials , episodes of hypoglycemia occurred at a higher rate when canagliflozin was co-administered with insulin or sulfonylureas (Table 6).
Table 6: Incidence of Hypoglycemia* in Controlled Clinical Studies
Monotherapy (26 weeks) |
Placebo (N=192) |
Canagliflozin 100 mg (N=195) |
Canagliflozin 300 mg (N=197) |
Overall [N (%)] | 5 (2.6) | 7 (3.6) | 6 (3.0) |
In Combination with Metformin (26 weeks) | Placebo + Metformin (N=183) |
Canagliflozin 100 mg + Metformin (N=368) |
Canagliflozin 300 mg + Metformin (N=367) |
Overall [N (%)] | 3 (1.6) | 16 (4.3) | 17 (4.6) |
Severe [N (%)]† | 0 (0) | 1 (0.3) | 1 (0.3) |
In Combination with Metformin (18 weeks)‡ | Placebo (N=93) |
Canagliflozin 100 mg (N=93) |
Canagliflozin 300 mg (N=93) |
Overall [N (%)] | 3 (3.2) | 4 (4.3) | 3 (3.2) |
In Combination with Metformin + Sulfonylurea (26 weeks) | Placebo + Metformin + Sulfonylurea (N=156) |
Canagliflozin 100 mg + Metformin + Sulfonylurea (N=157) |
Canagliflozin 300 mg + Metformin + Sulfonylurea (N=156) |
Overall [N (%)] | 24 (15.4) | 43 (27.4) | 47 (30.1) |
Severe [N (%)]† | 1 (0.6) | 1 (0.6) | 0 |
In Combination with Metformin + Pioglitazone (26 weeks) | Placebo + Metformin + Pioglitazone (N=115) |
Canagliflozin 100 mg + Metformin + Pioglitazone (N=113) |
Canagliflozin 300 mg + Metformin + Pioglitazone (N=114) |
Overall [N (%)] | 3 (2.6) | 3 (2.7) | 6 (5.3) |
In Combination with Insulin (18 weeks) | Placebo (N=565) |
Canagliflozin 100 mg (N=566) |
Canagliflozin 300 mg (N=587) |
Overall [N (%)] | 208 (36.8) | 279 (49.3) | 285 (48.6) |
Severe [N (%)]† | 14 (2.5) | 10 (1.8) | 16 (2.7) |
In Combination with Insulin and Metformin (18 weeks)§ | Placebo (N=145) |
Canagliflozin 100 mg (N=139) |
Canagliflozin 300 mg (N=148) |
Overall [N (%)] | 66 (45.5) | 58 (41.7) | 70 (47.3) |
Severe [N (%)]† | 4 (2.8) | 1 (0.7) | 3 (2.0) |
* Number of patients experiencing at least one event of hypoglycemia based on either biochemically documented episodes or severe hypoglycemic events in the intent-to-treat population † Severe episodes of hypoglycemia were defined as those where the patient required the assistance of another person to recover, lost consciousness, or experienced a seizure (regardless of whether biochemical documentation of a low glucose value was obtained) ‡ Phase 2 clinical study with twice daily dosing (50 mg or 150 mg twice daily in combination with metformin) § Subgroup of patients (N=287) from insulin substudy on canagliflozin in combination with metformin and insulin (with or without other antiglycemic agents) |
Bone Fracture
The occurrence of bone fractures was evaluated in a pool of nine clinical trials with a mean duration of exposure to canagliflozin of 85 weeks. The incidence rates of adjudicated bone fractures were 1.1, 1.4, and 1.5 per 100 patient-years of exposure in the comparator, canagliflozin 100 mg, and canagliflozin 300 mg groups, respectively. Fractures were observed as early as 12 weeks after treatment initiation and were more likely to be low trauma (e.g., fall from no more than standing height), and affect the upper extremities.
Metformin
The most common adverse reactions (5% or greater incidence) due to initiation of metformin are diarrhea, nausea, vomiting, flatulence, asthenia, indigestion, abdominal discomfort, and headache.
Long-term treatment with metformin has been associated with a decrease in vitamin B12, which may very rarely result in clinically significant vitamin B12 deficiency (e.g., megaloblastic anemia).
Laboratory And Imaging Tests
Increases in Serum Potassium
In a pooled population of patients (N=723) with moderate renal impairment (eGFR 45 to less than 60 mL/min/1.73 m2), increases in serum potassium to greater than 5.4 mEq/L and 15% above baseline occurred in 5.3%, 5.0%, and 8.8% of patients treated with placebo, canagliflozin 100 mg, and canagliflozin 300 mg, respectively. Severe elevations (greater than or equal to 6.5 mEq/L) occurred in 0.4% of patients treated with placebo, no patients treated with canagliflozin 100 mg, and 1.3% of patients treated with canagliflozin 300 mg.
Increases in Serum Magnesium
Dose-related increases in serum magnesium were observed early after initiation of canagliflozin (within 6 weeks) and remained elevated throughout treatment. In the pool of four placebo-controlled trials, the mean percent change in serum magnesium levels was 8.1% and 9.3% with canagliflozin 100 mg and canagliflozin 300 mg, respectively, compared to -0.6% with placebo. In a trial of patients with moderate renal impairment, serum magnesium levels increased by 0.2%, 9.2%, and 14.8% with placebo, canagliflozin 100 mg, and canagliflozin 300 mg, respectively.
Increases in Serum Phosphate
Dose-related increases in serum phosphate levels were observed with canagliflozin. In the pool of four placebo-controlled trials, the mean percent change in serum phosphate levels were 3.6% and 5.1% with canagliflozin 100 mg and canagliflozin 300 mg, respectively, compared to 1.5% with placebo. In a trial of patients with moderate renal impairment, the mean serum phosphate levels increased by 1.2%, 5.0%, and 9.3% with placebo, canagliflozin 100 mg, and canagliflozin 300 mg, respectively.
Increases in Low-Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C) and non-High-Density Lipoprotein Cholesterol (non-HDL-C)
In the pool of four placebo-controlled trials, dose-related increases in LDL-C with canagliflozin were observed. Mean changes (percent changes) from baseline in LDL-C relative to placebo were 4.4 mg/dL (4.5%) and 8.2 mg/dL (8.0%) with canagliflozin 100 mg and canagliflozin 300 mg, respectively. The mean baseline LDL-C levels were 104 to 110 mg/dL across treatment groups.
Dose-related increases in non-HDL-C with canagliflozin were observed. Mean changes (percent changes) from baseline in non-HDL-C relative to placebo were 2.1 mg/dL (1.5%) and 5.1 mg/dL (3.6%) with canagliflozin 100 mg and 300 mg, respectively. The mean baseline non-HDL-C levels were 140 to 147 mg/dL across treatment groups.
Increases in Hemoglobin
In the pool of four placebo-controlled trials, mean changes (percent changes) from baseline in hemoglobin were -0.18 g/dL (-1.1%) with placebo, 0.47 g/dL (3.5%) with canagliflozin 100 mg, and 0.51 g/dL (3.8%) with canagliflozin 300 mg. The mean baseline hemoglobin value was approximately 14.1 g/dL across treatment groups. At the end of treatment, 0.8%, 4.0%, and 2.7% of patients treated with placebo, canagliflozin 100 mg, and canagliflozin 300 mg, respectively, had hemoglobin levels above the upper limit of normal.
Decreases in Bone Mineral Density
Bone mineral density (BMD) was measured by dual-energy X-ray absorptiometry in a clinical trial of 714 older adults (mean age 64 years). At 2 years, patients randomized to canagliflozin 100 mg and canagliflozin 300 mg had placebo-corrected declines in BMD at the total hip of 0.9% and 1.2%, respectively, and at the lumbar spine of 0.3% and 0.7%, respectively. Additionally, placebo-adjusted BMD declines were 0.1% at the femoral neck for both canagliflozin doses and 0.4% at the distal forearm for patients randomized to canagliflozin 300 mg. The placebo-adjusted change at the distal forearm for patients randomized to canagliflozin 100 mg was 0%.
Postmarketing Experience
Additional adverse reactions have been identified during postapproval use of canagliflozin. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is generally not possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.
Ketoacidosis
Acute Kidney Injury and Impairment in Renal Function
Anaphylaxis, Angioedema
Urosepsis and Pyelonephritis
DRUG INTERACTIONS
Drug Interactions With Metformin
Carbonic Anhydrase Inhibitors
Topiramate or other carbonic anhydrase inhibitors (e.g., zonisamide, acetazolamide or dichlorphenamide) frequently causes a decrease in serum bicarbonate and induce non-anion gap, hyperchloremic metabolic acidosis. Concomitant use of these drugs with INVOKAMET may increase the risk for lactic acidosis. Consider more frequent monitoring of these patients.
Drugs That Reduce Metformin Clearance
Drugs that are eliminated by renal tubular secretion (e.g. cationic drugs such as cimetidine) have the potential for interaction with metformin by competing for common renal tubular transport systems, and may increase the accumulation of metformin and the risk for lactic acidosis. Consider more frequent monitoring of these patients.
Alcohol
Alcohol is known to potentiate the effect of metformin on lactate metabolism. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving INVOKAMET.
Drugs Affecting Glycemic Control
Certain drugs tend to produce hyperglycemia and may lead to loss of glycemic control. These drugs include the thiazides and other diuretics, corticosteroids, phenothiazines, thyroid products, estrogens, oral contraceptives, phenytoin, nicotinic acid, sympathomimetics, calcium channel blockers, and isoniazid. When such drugs are administered to a patient receiving INVOKAMET, monitor for loss of blood glucose control. When such drugs are withdrawn from a patient receiving INVOKAMET, monitor for hypoglycemia.
Drug Interactions With Canagliflozin
UGT Enzyme Indu
Risk Özeti
Olumsuz böbrek etkileri gösteren hayvan verilerine dayanarak, INVOKAMET gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde önerilmez.
Gebe kadınlarda INVOKAMET veya canagliflozin ile sınırlı veri, büyük doğum kusurları veya düşük için ilaçla ilişkili bir risk belirlemek için yeterli değildir. Hamilelik sırasında metformin kullanımı ile yayınlanan çalışmalar, metformin ve büyük doğum kusuru veya düşük riski ile açık bir ilişki olduğunu bildirmemiştir [bkz. Veri]. Gebelikte kötü kontrol edilen diyabetle ilişkili anne ve fetus için riskler vardır [bkz. Klinik Hususlar].
Hayvan çalışmalarında, 300 mg klinik dozun 0.5 katı maruziyette canagliflozin uygulandığında sıçanlarda geri dönüşümlü olmayan advers renal pelvik ve tübül dilatasyonları gözlenmiştir, insan gebeliğinin geç ikinci ve üçüncü üç aylık dönemlerine karşılık gelen bir böbrek gelişimi döneminde EAA'ya dayanır. Organogenez döneminde gebe Sprague Dawley sıçanlarına ve tavşanlarına metformin uygulandığında, vücut yüzey alanına göre sırasıyla 2 ve 6 kata kadar dozlarda, 2000 mg klinik dozda hiçbir olumsuz gelişimsel etki gözlenmemiştir [bkz. Veri].
HbA'lı gestasyonel diyabetli kadınlarda büyük doğum kusurlarının tahmini arka plan riski% 6-10'dur1c > 7 ve HbA'lı kadınlarda% 20-25 kadar yüksek olduğu bildirilmiştir1c > 10. Belirtilen popülasyon için tahmini düşük yapma riski bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşüklük tahmini arka plan riski sırasıyla% 2-4 ve% 15-20'dir.
Klinik Düşünceler
Hastalıkla ilişkili Anne ve / veya Embriyo / fetal Risk
Hamilelikte kötü kontrol edilen diyabet, diyabetik ketoasidoz, preeklampsi, spontan düşükler, erken doğum, ölü doğum ve doğum komplikasyonları için maternal riski arttırır. Kötü kontrol edilen diyabet, büyük doğum kusurları, ölü doğum ve makrozomiye bağlı morbidite için fetal riski artırır.
Veri
İnsan Verileri
Pazarlama sonrası çalışmalardan yayınlanan veriler, hamilelik sırasında metformin kullanıldığında metformin ve büyük doğum kusurları, düşük veya olumsuz maternal veya fetal sonuçlar ile net bir ilişki olduğunu bildirmemiştir. Bununla birlikte, bu çalışmalar, küçük örnek büyüklüğü ve tutarsız karşılaştırıcı gruplar da dahil olmak üzere metodolojik sınırlamalar nedeniyle metforminle ilişkili herhangi bir riskin bulunmadığını kesinlikle belirleyemez.
Hayvan Verileri
Canagliflozin
Doğum sonrası günden (PND) 21'den PND 90'a kadar 4, 20, 65 veya 100 mg / kg'lık dozlarda doğrudan çocuk sıçanlara dozlanan kanagliflozin, böbrek ağırlıklarını ve dozunu, test edilen tüm dozlarda böbrek pelvik ve tübüler dilatasyon insidansını ve şiddetini önemli ölçüde artırdı. . En düşük dozda maruziyet, EAA'ya dayalı olarak 300 mg klinik dozun 0.5 katından fazla veya ona eşitti. Bu sonuçlar, insan böbrek gelişiminin geç ikinci ve üçüncü üç aylık dönemlerine karşılık gelen sıçanlarda böbrek gelişimi dönemlerinde ilaca maruz kalma ile ortaya çıkmıştır. Juvenil hayvanlarda gözlenen renal pelvik dilatasyonlar, 1 aylık iyileşme süresi içinde tam olarak tersine dönmemiştir.
Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan embriyo-fetal gelişim çalışmalarında, insanlarda organogenezin ilk trimester dönemine denk gelen aralıklar için canagliflozin uygulanmıştır. Embriyonik organogenez sırasında veya maternal sıçanların gebelik gününden dozlandığı bir çalışma sırasında hamile sıçanlarda 100 mg / kg'a ve hamile tavşanlarda 160 mg / kg'a kadar dozlarda canagliflozin uygulandığında maternal toksisiteden bağımsız hiçbir gelişimsel toksisite gözlenmemiştir (GD) 6 ila PND 21, 300 mg klinik dozun yaklaşık 19 katına kadar maruziyet verir, AUC tabanlı .
Metformin Hidroklorür
Metformin hidroklorür, organogenez döneminde 600 mg / kg / güne kadar hamile Sprague Dawley sıçanlarına ve tavşanlarına uygulandığında olumsuz gelişimsel etkilere neden olmamıştır. Bu, vücut yüzey alanına (mg / m.) Dayalı 2000 mg klinik dozun yaklaşık 2 ve 6 katı maruziyeti temsil eder2) sırasıyla sıçanlar ve tavşanlar için.
Canagliflozin ve Metformin
Organogenez döneminde, sırasıyla 11 ve 13 defaya kadar maruziyetlerde, 300 mg ve 2000 mg klinik dozlarda kanagliflozin ve metformin, AUC bazlı 300 mg ve 2000 mg klinik dozlarda gebe sıçanlara birlikte uygulandığında hiçbir olumsuz gelişimsel etki gözlenmemiştir
Aşağıdaki advers reaksiyonlar etiketlemenin başka bir yerinde de tartışılmaktadır:
- Laktik Asidoz
- Alt Ekstremite Amputasyonu
- Hipotansiyon
- Ketoasidoz
- Böbrek Fonksiyonunda Akut Böbrek Hasarı ve Bozukluğu
- Hiperkalemi
- Ürosepsis ve Piyelonefrit
- Sülfonilüre veya İnsülin ile Eşzamanlı Kullanım ile hipoglisemi
- Genital Mikotik Enfeksiyonlar
- Aşırı duyarlılık Reaksiyonları
- Kemik Kırık
- B Vitamini12 Eksiklik
- Düşük Yoğunluklu Lipoproteinde (LDL-C) artış
Klinik Çalışmalar Deneyimi
Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.
Plasebo Kontrollü Denemeler Havuzu
Canagliflozin
Tablo 1'deki veriler, 26 haftalık dört plasebo kontrollü çalışmadan elde edilmiştir. Bir çalışmada canagliflozin monoterapi olarak kullanıldı ve üç çalışmada canagliflozin metformin ile ek tedavi olarak kullanıldı (diğer ajanlarla veya diğer ajanlar olmadan). Bu veriler 1667 hastanın kanagliflozine maruz kalmasını ve 24 haftalık kanagliflozine maruz kalma süresini, bir kanagliflozin ve metformin kombinasyonuna maruz kalan 1275 hastayı yansıtmaktadır. Hastalara günde bir kez 100 mg (N = 833), 300 mg (N = 834) veya plasebo (N = 646) canagliflozin verildi. Üç plasebo kontrollü metformin eklenti çalışmasında 1275 hasta için ortalama günlük metformin dozu 2138 mg (SD 337.3) idi. Nüfusun ortalama yaşı 56 ve% 2'si 75 yaşından büyüktü. Nüfusun yüzde ellisi (% 50) erkek,% 72'si Kafkas,% 12'si Asya ve% 5'i Siyah veya Afrikalı Amerikalı idi. Başlangıçta popülasyon ortalama 7.3 yıl diyabet hastasıydı, ortalama HbA vardı1C % 8.0 ve% 20'si diyabetin mikrovasküler komplikasyonlarını tespit etmiştir. Başlangıç böbrek fonksiyonu normal veya hafif bozulmuştu (ortalama eGFR 88 mL / dak / 1.73 m2).
Tablo 1, kanagliflozin kullanımı ile ilişkili yaygın advers reaksiyonları göstermektedir. Bu advers reaksiyonlar başlangıçta mevcut değildi, kanagliflozinde plaseboya göre daha yaygın olarak meydana geldi ve 100 mg veya 300 mg kanagliflozin ile tedavi edilen hastaların en az% 2'sinde meydana geldi.
Tablo 1: Canagliflozin ile Tedavi Edilen Hastaların ≥% 2'sinde Bildirilen Dört 26 Haftalık Plasebo Kontrollü Çalışma Havuzundan Olumsuz Reaksiyonlar *
Olumsuz Reaksiyon | Plasebo N = 646 | Kenagliflozin 100 mg N = 833 | Kenagliflozin 300 mg N = 834 |
İdrar yolu enfeksiyonları‡ | % 3.8 | % 5.9 | % 4.4 |
Artan idrara çıkma§ | % 0.7 | % 5.1 | % 4.6 |
Susuzluk # | % 0.1 | % 2.8 | % 2.4 |
Kabızlık | % 0.9 | % 1.8 | % 2.4 |
Bulantı | % 1.6 | % 2.1 | % 2.3 |
N = 312 | N = 425 | N = 430 | |
Kadın genital mikotik enfeksiyonları† | % 2.8 | % 10.6 | % 11.6 |
Vulvovajinal kaşıntı | % 0.0 | % 1.6 | % 3.2 |
N = 334 | N = 408 | N = 404 | |
Erkek genital mikotik enfeksiyonları¶ | % 0.7 | % 4.2 | % 3.8 |
* Dört plasebo kontrollü çalışma, bir monoterapi denemesini ve metformin, metformin ve sülfonilüre veya metformin ve pioglitazon ile üç eklenti kombinasyon çalışmasını içermiştir. † Kadın genital mikotik enfeksiyonları aşağıdaki advers reaksiyonları içerir: Vulvovajinal kandidiyaz, Vulvovajinal mikotik enfeksiyon, Vulvovajinit, Vajinal enfeksiyon, Vulvit ve Genital enfeksiyon fungali. ‡ İdrar yolu enfeksiyonları aşağıdaki advers reaksiyonları içerir: İdrar yolu enfeksiyonu, Sistit, Böbrek enfeksiyonu ve Urosepsis. § Artan idrara çıkma aşağıdaki advers reaksiyonları içerir: Poliüri, Pollakiüri, İdrar çıktısı arttı, Kuruşma aciliyeti ve Noktüri. ¶ Erkek genital mikotik enfeksiyonları aşağıdaki advers reaksiyonları içerir: Balanit veya Balanoposthit, Balanitis candida ve Genital enfeksiyon fungali. # Susuzluk aşağıdaki advers reaksiyonları içerir: Susuzluk, Ağız kuruluğu ve Polidipsi. Not: Yüzdeler çalışmalarla ağırlıklandırılmıştır. Çalışma ağırlıkları, üç tedavi örneği boyutunun harmonik ortalaması ile orantılıydı. |
Karın ağrısı, 100 mg (% 1.8), 300 mg (% 1.7) alan hastalarda plasebo alan hastalara (% 0.8) göre daha yaygın olarak bildirilmiştir.
Canagliflozin ve Metformin
Dört 26 haftalık plasebo kontrollü çalışmadan elde edilen verilerin çoğunu temsil eden 26 haftalık plasebo kontrollü metformin eklenti çalışmalarında advers reaksiyonların insidansı ve tipi, Tablo 1'de açıklanan advers reaksiyonlara benzerdi. Dört plasebo kontrollü çalışmaya göre metformin içeren bu üç plasebo kontrollü çalışmanın havuzlanmasında ek advers reaksiyon tespit edilmemiştir.
Metformin ile ilk kombinasyon tedavisi olarak canagliflozin ile yapılan bir çalışmada, canagliflozin ve metformin kombinasyon gruplarında (% 4.2) canagliflozin veya metformin monoterapi gruplarına (% 1.7) kıyasla artmış ishal insidansı gözlenmiştir.
Plasebo ve Aktif Kontrollü Denemeler Havuzu
Canagliflozin
Canagliflozin için advers reaksiyonların ortaya çıkması, plasebo ve aktif kontrollü çalışmalara katılan daha büyük bir hasta havuzunda değerlendirildi.
Veriler sekiz klinik çalışmayı birleştirdi ve 6177 hastanın canagliflozine maruziyetini yansıtıyor. Canagliflozine ortalama maruz kalma süresi 38 haftadır ve 1832 kişi 50 haftadan fazla canagliflozine maruz kalır. Hastalara günde bir kez 100 mg (N = 3092), 300 mg (N = 3085) veya karşılaştırıcı (N = 3262) canagliflozin verildi. Nüfusun ortalama yaşı 60 ve% 5'i 75 yaşından büyüktü. Nüfusun yüzde elli sekizi (% 58) erkek,% 73'ü Kafkas,% 16'sı Asya ve% 4'ü Siyah veya Afrikalı Amerikalı idi. Başlangıçta, popülasyon ortalama 11 yıl diyabet hastasıydı, ortalama HbA vardı1C % 8.0 ve% 33'ünde diyabetin mikrovasküler komplikasyonları saptanmıştır. Başlangıç böbrek fonksiyonu normal veya hafif bozulmuştu (ortalama eGFR 81 mL / dak / 1.73 m2).
Sekiz klinik çalışmanın havuzunda gözlenen yaygın advers reaksiyonların türleri ve sıklığı Tablo 1'de listelenenlerle tutarlıdır. Yüzdeler çalışmalarla ağırlıklandırıldı. Çalışma ağırlıkları, üç tedavi örneği boyutunun harmonik ortalaması ile orantılıydı. Bu havuzda, canagliflozin ayrıca yorgunluğun advers reaksiyonları (karşılaştırıcı ile% 1.8, 100 mg canagliflozin ile% 2.2 ve 300 mg canagliflozin ile% 2.0) ve güç veya enerji kaybı (yani., asteni) (karşılaştırıcı ile% 0.6, canagliflozin 100 mg ile% 0.7 ve canagliflozin 300 mg ile% 1.1).
Sekiz klinik çalışma havuzunda, pankreatit (akut veya kronik) insidans oranı sırasıyla% 0.1,% 0.2 ve% 0.1 alan karşılaştırıcı, 100 mg canagliflozin ve 300 mg canagliflozin idi.
Sekiz klinik çalışma havuzunda, karşılaştırıcı, canagliflozin 100 mg ve canagliflozin alan hastaların% 3.0,% 3.8 ve% 4.2'sinde aşırı duyarlılığa bağlı advers reaksiyonlar (eritem, döküntü, kaşıntı, ürtiker ve anjiyoödem dahil) meydana geldi. , sırasıyla. Beş hastada, 4 ürtiker hastası ve 1 yaygın döküntü ve ürtiker hastası olan ve canagliflozine maruz kaldıktan sonraki birkaç saat içinde meydana gelen kanagliflozin ile aşırı duyarlılık reaksiyonları görülmüştür. Bu hastalar arasında 2 hasta kanagliflozini bıraktı. Ürtiker hastalarından birinde canagliflozin yeniden başlatıldığında nüks vardı.
Işığa duyarlılık ile ilişkili advers reaksiyonlar (ışığa duyarlılık reaksiyonu, polimorfik ışık patlaması ve güneş yanığı dahil), karşılaştırıcı, 100 mg kanagliflozin ve 300 mg kanagliflozin alan hastaların sırasıyla% 0.1,% 0.2 ve% 0.2'sinde meydana geldi.
Canagliflozin üzerinde karşılaştırıcıdan daha sık görülen diğer advers reaksiyonlar şunlardır:
Alt Ekstremite Amputasyonu
INVOKAMET'in bir bileşeni olan canagliflozin ile ilişkili yaklaşık 2 kat artmış alt ekstremite amputasyonu riski, kardiyovasküler hastalık kuran tip 2 diyabetli hastaları değerlendiren iki büyük, randomize, plasebo kontrollü çalışma olan CANVAS ve CANVAS-R'de gözlenmiştir. veya kardiyovasküler hastalık riski altındaydı. CANVAS ve CANVAS-R hastalarını sırasıyla ortalama 5.7 ve 2.1 yıl takip etti. CANVAS ve CANVAS-R için ampütasyon verileri sırasıyla Tablo 2 ve 3'te gösterilmektedir.
Tablo 2: CANVAS YETKİLERİ
Plasebo N = 1441 | Kenagliflozin 100 mg N = 1445 | Kenagliflozin 300 mg N = 1441 | Canagliflozin (Havalı) N = 2886 | |
Ampütasyonu olan hastalar, n (%) | 22 (1.5) | 50 (3.5) | 45 (3.1) | 95 (3.3) |
Toplam ampütasyonlar | 33 | 83 | 79 | 162 |
Ampütasyon insidans oranı (1000 hasta yılı başına) | 2.8 | 6.2 | 5.5 | 5.9 |
Tehlike Oranı (% 95 CI) | - | 2.24 (1.36, 3.69) | 2.01 (1.20, 3.34) | 2.12 (1.34, 3.38) |
Not: İnsidans, toplam ampütasyon olayı sayısına değil, en az bir amputasyona sahip hasta sayısına dayanmaktadır. Bir hastanın takibi 1. Gün'den ilk ampütasyon olay tarihine kadar hesaplanır. Bazı hastalarda birden fazla ampütasyon vardı. |
Tablo 3: CANVAS-R YETERLİLİKLERİ
Plasebo N = 2903 |
Canagliflozin 100 mg (300 mg'a kadar titrasyon ile) N = 2904 |
|
Ampütasyonu olan hastalar, n (%) | 25 (0.9) | 45 (1.5) |
Toplam ampütasyonlar | 36 | 59 |
Ampütasyon insidans oranı (1000 hasta yılı başına) | 4.2 | 7.5 |
Tehlike Oranı (% 95 CI) | - | 1.80 (1.10, 2.93) |
Not: İnsidans, toplam ampütasyon olayı sayısına değil, en az bir amputasyona sahip hasta sayısına dayanmaktadır. Bir hastanın takibi 1. Gün'den ilk ampütasyon olay tarihine kadar hesaplanır. Bazı hastalarda birden fazla ampütasyon vardı. |
Hacim Tükenmeye Bağlı Olumsuz Reaksiyonlar
Kenagliflozin, intravasküler hacimde azalmaya yol açabilecek ozmotik bir diürez ile sonuçlanır. Klinik çalışmalarda, canagliflozin ile tedavi, hacim tükenmesine bağlı advers reaksiyonların insidansında doza bağlı bir artış ile ilişkilendirilmiştir (ör., hipotansiyon, postural baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon, senkop ve dehidrasyon). 300 mg dozdaki hastalarda insidans artışı gözlendi. Hacim tükenmesine bağlı advers reaksiyonlardaki en büyük artışla ilişkili üç faktör, döngü diüretikleri, orta derecede böbrek yetmezliği (eGFR 30 ila 60 mL / dak / 1.73 m'den az) kullanımıdır2) ve 75 yaş ve üstü (Tablo 4).
Tablo 4: En Az Bir Cilt Tükenmeye Bağlı Olumsuz Reaksiyonu Olan Hastaların Oranı (8 Klinik Araştırmadan Arıtılmış Sonuçlar)
Temel Karakteristik | Karşılaştırıcı Grubu *% | Kenagliflozin% 100 mg | Kenagliflozin% 300 mg |
Genel nüfus | % 1.5 | % 2.3 | % 3.4 |
75 yaş ve üstü† | % 2.6 | % 4.9 | % 8.7 |
eGFR 60 mL / dk / 1,73 m'den az2† | % 2.5 | % 4.7 | % 8.1 |
Döngü diüretik kullanımı† | % 4.7 | % 3.2 | % 8.8 |
* Plasebo ve aktif karşılaştırıcı gruplarını içerir † Hastalar listelenen risk faktörlerinden 1'inden fazlasına sahip olabilir |
Düşüyor
Ortalama 85 haftalık kanagliflozine maruz kalma süresi olan dokuz klinik çalışma havuzunda, düşme yaşayan hastaların oranı karşılaştırıcı, kanagliflozin 100 mg ve kanagliflozin 300 mg ile sırasıyla% 1.3,% 1.5 ve% 2.1 idi. Kanagliflozin ile tedavi edilen hastalarda düşme riski, tedavinin ilk birkaç haftasında gözlenmiştir.
Böbrek Fonksiyonunda Bozukluk
Kenagliflozin, serum kreatinininde doza bağlı bir artış ve tahmini GFR'de eşzamanlı bir düşüş ile ilişkilidir (Tablo 5). Başlangıçta orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda daha büyük ortalama değişiklikler vardı.
Tablo 5: Dört Plasebo Kontrollü Deneme Havuzunda Canagliflozin ile İlişkili Serum Kreatinin ve eGFR'deki Değişiklikler ve Orta Renal Bozukluk Denemesi
Plasebo N = 646 |
Kenagliflozin 100 mg N = 833 |
Canagliflozin 300 mg N = 834 |
|||
Dört Plasebo Kontrollü Deneme Havuzu | Temel | Kreatinin (mg / dL) | 0.84 | 0.82 | 0.82 |
eGFR (mL / dak / 1.73 m2) | 87.0 | 88.3 | 88.8 | ||
6. Hafta Değiştir | Kreatinin (mg / dL) | 0.01 | 0.03 | 0.05 | |
eGFR (mL / dak / 1.73 m2) | -1.6 | -3.8 | -5.0 | ||
Tedavi Sonu Değişimi * | Kreatinin (mg / dL) | 0.01 | 0.02 | 0.03 | |
eGFR (mL / dak / 1.73 m2) | -1.6 | -2.3 | -3.4 | ||
Plasebo N = 90 |
Kenagliflozin 100 mg N = 90 |
Canagliflozin 300 mg N = 89 |
|||
Orta Böbrek Bozukluğu Denemesi | Temel | Kreatinin (mg / dL) | 1.61 | 1.62 | 1.63 |
eGFR (mL / dak / 1.73 m2) | 40.1 | 39.7 | 38.5 | ||
3. Hafta Değiştir | Kreatinin (mg / dL) | 0.03 | 0.18 | 0.28 | |
eGFR (mL / dak / 1.73 m2) | -0.7 | -4.6 | -6.2 | ||
Tedavi Sonu Değişimi * | Kreatinin (mg / dL) | 0.07 | 0.16 | 0.18 | |
eGFR (mL / dak / 1.73 m2) | -1.5 | -3.6 | -4.0 | ||
* MITT LOCF popülasyonunda 26. hafta |
Hastaların normal veya hafif bozulmuş başlangıç böbrek fonksiyonuna sahip olduğu dört plasebo kontrollü çalışma havuzunda, 80 mL / dak / 1.73 m'nin altında bir eGFR olarak tanımlanan en az bir önemli böbrek fonksiyonu düşüşü olayı yaşayan hastaların oranı2 ve başlangıçtan% 30 daha düşük, plasebo ile% 2.1, 100 mg canagliflozin ile% 2.0 ve 300 mg canagliflozin ile% 4.1 idi. Tedavinin sonunda, plasebo ile% 0.5, 100 mg canagliflozin ile% 0.7 ve 300 mg canagliflozin ile% 1.4 önemli bir böbrek fonksiyon düşüşü yaşadı.
Başlangıç eGFR'si 30 ila 50 mL / dak / 1.73 m'den az olan orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan bir çalışmada2 (ortalama başlangıç eGFR 39 mL / dak / 1.73 m2), başlangıçtan% 30 daha düşük bir eGFR olarak tanımlanan en az bir önemli böbrek fonksiyon düşüşü olayı yaşayan hastaların oranı plasebo ile% 6.9, 100 mg kanagliflozin ile% 18 ve 300 mg kanagliflozin ile% 22.5 idi. Tedavinin sonunda, plasebo ile% 4.6, 100 mg canagliflozin ile% 3.4 ve 300 mg canagliflozin ile% 2.2 önemli bir böbrek fonksiyon düşüşü yaşadı.
Başlangıç eGFR'si 30 ila 60 mL / dak / 1.73 m'den az olan orta derecede böbrek yetmezliği (N = 1085) olan havuzlanmış bir popülasyonda2 (ortalama taban çizgisi eGFR 48 mL / dak / 1.73 m2), bu olayların genel insidansı, özel çalışmadakinden daha düşüktü, ancak plaseboya kıyasla önemli böbrek fonksiyonlarında düşüş olaylarında doza bağlı bir artış hala gözlendi. Canagliflozin kullanımı, renal ilişkili advers reaksiyon insidansının artmasıyla ilişkilendirilmiştir (ör., artmış kan kreatinin, azalmış glomerüler filtrasyon hızı, böbrek yetmezliği ve akut böbrek yetmezliği), özellikle orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda.
Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastaların havuzlanmış analizinde, renal ilişkili advers reaksiyon insidansı plasebo ile% 3.7, canagliflozin 100 mg ile% 8.9 ve canagliflozin 300 mg ile% 9.3 idi. Böbrekle ilişkili advers olaylara bağlı kesmeler plasebo ile% 1.0, canagliflozin 100 mg ile% 1.2 ve 300 mg canagliflozin ile% 1.6 oranında meydana geldi.
Genital Mikotik Enfeksiyonlar
Dört plasebo kontrollü klinik çalışma havuzunda, kadın genital mikotik enfeksiyonları (ör.vulvovajinal mikotik enfeksiyon, vulvovajinal kandidiyaz ve vulvovajinit) plasebo, 100 mg kanagliflozin ve 300 mg kanagliflozin ile tedavi edilen kadınların sırasıyla% 2.8,% 10.6 ve% 11.6'sında meydana geldi. Genital mikotik enfeksiyon öyküsü olan hastaların kanagliflozinde genital mikotik enfeksiyonlar geliştirme olasılığı daha yüksektir. Canagliflozin üzerinde genital mikotik enfeksiyonlar geliştiren kadın hastaların nüks yaşama olasılığı daha yüksektir ve oral veya topikal antifungal ajanlar ve anti-mikrobiyal ajanlarla tedavi gerektirir. Kadınlarda, plasebo ve kanagliflozin ile tedavi edilen hastaların sırasıyla% 0 ve% 0.7'sinde genital mikotik enfeksiyonlara bağlı kesilme meydana gelmiştir.
Dört plasebo kontrollü klinik çalışma havuzunda, erkek genital mikotik enfeksiyonlar (ör.kandidal balanit, balanoposthit) plasebo, 100 mg kanagliflozin ve 300 mg kanagliflozin ile tedavi edilen erkeklerin sırasıyla% 0.7,% 4.2 ve% 3.8'inde meydana geldi. Erkek genital mikotik enfeksiyonları sünnetsiz erkeklerde ve daha önce balanit veya balanoposthit öyküsü olan erkeklerde daha sık görülür. Canagliflozin üzerinde genital mikotik enfeksiyonlar geliştiren erkek hastaların tekrarlayan enfeksiyonlar yaşama olasılığı daha yüksektir (plaseboda hiçbirine karşı canagliflozinde% 22) ve karşılaştırıcılardaki hastalara göre oral veya topikal antifungal ajanlar ve anti-mikrobiyal ajanlarla tedavi gerektirmektedir. Erkeklerde, plasebo ve kanagliflozin ile tedavi edilen hastaların sırasıyla% 0 ve% 0.5'inde genital mikotik enfeksiyonlara bağlı kesmeler meydana geldi. Kontrollü 8 çalışmanın birleştirilmiş analizinde, kanagliflozin ile tedavi edilen sünnetsiz erkek hastaların% 0.3'ünde ve% 0.2'sinde fimozu tedavi etmek için sünnet gerekli olduğu bildirilmiştir.
Hipoglisemi
Canagliflozin klinik çalışmalarında, hipoglisemi, biyokimyasal hipogliseminin belgelendiği semptomlardan bağımsız olarak herhangi bir olay olarak tanımlandı (70 mg / dL'nin altında veya buna eşit herhangi bir glikoz değeri). Şiddetli hipoglisemi, hipoglisemi ile tutarlı bir olay olarak tanımlandı; burada hasta, iyileşmek, bilinci kaybetmek veya bir nöbet yaşamak için başka bir kişinin yardımına ihtiyaç duydu (düşük glikoz değerine sahip biyokimyasal dokümantasyonun elde edilip edilmediğine bakılmaksızın). Bireysel klinik çalışmalarda, kanagliflozin insülin veya sülfonilüreler ile birlikte uygulandığında hipoglisemi atakları daha yüksek bir oranda meydana gelmiştir (Tablo 6).
Tablo 6: Kontrollü Klinik Çalışmalarda Hipoglisemi * insidansı
Monoterapi (26 hafta) |
Plasebo (N = 192) |
Kenagliflozin 100 mg (N = 195) |
Canagliflozin 300 mg (N = 197) |
Genel [N (%)] | 5 (2.6) | 7 (3.6) | 6 (3.0) |
Metformin ile Kombine (26 hafta) | Plasebo + Metformin (N = 183) |
Kenagliflozin 100 mg + Metformin (N = 368) |
Canagliflozin 300 mg + Metformin (N = 367) |
Genel [N (%)] | 3 (1.6) | 16 (4.3) | 17 (4.6) |
Şiddetli [N (%)]† | 0 (0) | 1 (0.3) | 1 (0.3) |
Metformin ile Kombine (18 hafta)‡ | Plasebo (N = 93) |
Kenagliflozin 100 mg (N = 93) |
Canagliflozin 300 mg (N = 93) |
Genel [N (%)] | 3 (3.2) | 4 (4.3) | 3 (3.2) |
Metformin + Sülfonilüre ile Kombine (26 hafta) | Plasebo + Metformin + Sülfonilüre (N = 156) |
Kenagliflozin 100 mg + Metformin + Sülfonilüre (N = 157) |
Kenagliflozin 300 mg + Metformin + Sülfonilüre (N = 156) |
Genel [N (%)] | 24 (15.4) | 43 (27.4) | 47 (30.1) |
Şiddetli [N (%)]† | 1 (0.6) | 1 (0.6) | 0 |
Metformin + Pioglitazon ile Kombine (26 hafta) | Plasebo + Metformin + Pioglitazon (N = 115) |
Kenagliflozin 100 mg + Metformin + Pioglitazon (N = 113) |
Canagliflozin 300 mg + Metformin + Pioglitazon (N = 114) |
Genel [N (%)] | 3 (2.6) | 3 (2.7) | 6 (5.3) |
İnsülin ile Kombinasyonda (18 hafta) | Plasebo (N = 565) |
Kenagliflozin 100 mg (N = 566) |
Canagliflozin 300 mg (N = 587) |
Genel [N (%)] | 208 (36.8) | 279 (49.3) | 285 (48.6) |
Şiddetli [N (%)]† | 14 (2.5) | 10 (1.8) | 16 (2.7) |
İnsülin ve Metformin ile Kombine (18 hafta)§ | Plasebo (N = 145) |
Kenagliflozin 100 mg (N = 139) |
Canagliflozin 300 mg (N = 148) |
Genel [N (%)] | 66 (45.5) | 58 (41.7) | 70 (47.3) |
Şiddetli [N (%)]† | 4 (2.8) | 1 (0.7) | 3 (2.0) |
* Biyokimyasal olarak belgelenmiş ataklara veya tedavi etme niyetindeki popülasyonda şiddetli hipoglisemik olaylara dayanan en az bir hipoglisemi olayı yaşayan hasta sayısı † Şiddetli hipoglisemi atakları, hastanın iyileşmesi, bilinci kaybetmesi veya nöbet geçirmesi için başka bir kişinin yardımına ihtiyaç duyduğu (düşük glikoz değerine sahip biyokimyasal dokümantasyonun elde edilip edilmediğine bakılmaksızın) olarak tanımlandı ‡ Günde iki kez dozlama ile faz 2 klinik çalışma (metformin ile kombinasyon halinde günde iki kez 50 mg veya 150 mg) § Metformin ve insülin (diğer antiglisemik ajanlarla veya bunlar olmadan) ile birlikte canagliflozin üzerindeki insülin substudisinden hasta alt grubu (N = 287) |
Kemik Kırık
Kemik kırıklarının oluşumu, ortalama 85 haftalık kanagliflozine maruz kalma süresi olan dokuz klinik çalışma havuzunda değerlendirildi. Kararlı kemik kırıklarının insidans oranları, karşılaştırıcıda 100 hasta yılı maruziyetinde sırasıyla 1.1, 1.4 ve 1.5, 100 mg canagliflozin ve 300 mg canagliflozin idi. Kırıklar tedaviye başlandıktan 12 hafta sonra gözlendi ve düşük travma olasılığı daha yüksekti (ör., ayakta yükseklikten daha fazla düşmez) ve üst ekstremiteleri etkiler.
Metformin
Metforminin başlamasına bağlı en yaygın advers reaksiyonlar (% 5 veya daha fazla insidans) ishal, bulantı, kusma, şişkinlik, asteni, hazımsızlık, karın rahatsızlığı ve baş ağrısıdır.
Metformin ile uzun süreli tedavi, B vitaminindeki bir azalma ile ilişkilendirilmiştir12klinik olarak anlamlı B vitamini ile çok nadiren sonuçlanabilir12 eksiklik (ör.megaloblastik anemi).
Laboratuvar ve Görüntüleme Testleri
Serum Potasyumunda artış
Orta derecede böbrek yetmezliği olan (eGFR 45 ila 60 mL / dak / 1.73 m'den az) havuzlanmış bir hasta popülasyonunda (N = 723)2), serum potasyumunda 5.4 mEq / L'nin üzerine ve taban çizgisinin% 15'ine kadar artışlar, plasebo, 100 mg kanagliflozin ve 300 mg kanagliflozin ile tedavi edilen hastaların sırasıyla% 5.3,% 5.0 ve% 8.8'inde meydana geldi. Plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0.4'ünde şiddetli yükselmeler (6.5 mEq / L'ye eşit veya daha yüksek), 100 mg kanagliflozin ile tedavi edilen hiçbir hasta ve 300 mg kanagliflozin ile tedavi edilen hastaların% 1.3'ünde şiddetli yükselmeler meydana geldi.
Bu hastalarda, başlangıçta potasyum artışı olanlarda potasyum artışı daha sık görülmüştür. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar arasında yaklaşık% 84'ü potasyum tutucu diüretikler, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör blokerleri gibi potasyum atılımına müdahale eden ilaçlar alıyordu.
Serum Magnezyumunda artış
Serum magnezyumunda doza bağlı artışlar, kanagliflozinin başlamasından hemen sonra (6 hafta içinde) gözlendi ve tedavi boyunca yüksek kaldı. Dört plasebo kontrollü çalışma havuzunda, serum magnezyum seviyelerindeki ortalama yüzde değişim, plasebo ile% -0.6'ya kıyasla, 100 mg kanagliflozin ve 300 mg kanagliflozin ile sırasıyla% 8.1 ve% 9.3 idi. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastaların bir çalışmasında, serum magnezyum seviyeleri plasebo, 100 mg kanagliflozin ve 300 mg kanagliflozin ile sırasıyla% 0.2,% 9.2 ve% 14.8 artmıştır.
Serum Fosfatında artış
Kanagliflozin ile serum fosfat seviyelerinde doza bağlı artışlar gözlenmiştir. Dört plasebo kontrollü çalışma havuzunda, serum fosfat seviyelerindeki ortalama yüzde değişim, plasebo ile% 1.5'e kıyasla, 100 mg canagliflozin ve 300 mg canagliflozin ile sırasıyla% 3.6 ve% 5.1 idi. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastaların bir çalışmasında, ortalama serum fosfat seviyeleri plasebo, 100 mg kanagliflozin ve 300 mg kanagliflozin ile sırasıyla% 1.2,% 5.0 ve% 9.3 artmıştır.
Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterol (LDL-C) ve Yüksek Yoğunluklu Olmayan Lipoprotein Kolesterol (HDL-C olmayan) artışları
Dört plasebo kontrollü çalışma havuzunda, kanagliflozin ile LDL-C'de doza bağlı artışlar gözlenmiştir. LDL-C'de plaseboya göre başlangıçtan ortalama değişiklikler (yüzde değişiklikler), 100 mg kanagliflozin ve 300 mg kanagliflozin ile sırasıyla 4.4 mg / dL (% 4.5) ve 8.2 mg / dL (% 8.0) idi. Ortalama başlangıç LDL-C seviyeleri, tedavi grupları arasında 104 ila 110 mg / dL idi.
Kanagliflozin ile HDL-C olmayan dozda artış gözlendi. HDL-C olmayanlarda plaseboya göre başlangıçtan ortalama değişiklikler (yüzde değişim), 100 mg ve 300 mg kanagliflozin ile sırasıyla 2.1 mg / dL (% 1.5) ve 5.1 mg / dL (% 3.6) idi. Ortalama başlangıç HDL-C olmayan seviyeleri, tedavi grupları arasında 140 ila 147 mg / dL idi.
Hemoglobin'de artış
Dört plasebo kontrollü çalışma havuzunda, hemoglobinde başlangıçtan ortalama değişiklikler (yüzde değişiklikler) plasebo ile -0.18 g / dL (% -1.1), 100 mg canagliflozin ile 0.47 g / dL (% 3.5) ve 0.51 g / dL (% 3.8) canaglifloz ile. Ortalama başlangıç hemoglobin değeri, tedavi grupları arasında yaklaşık 14.1 g / dL idi. Tedavinin sonunda, plasebo, 100 mg kanagliflozin ve 300 mg kanagliflozin ile tedavi edilen hastaların sırasıyla% 0.8,% 4.0 ve% 2.7'si, hemoglobin düzeylerinin normalin üst sınırının üzerindeydi.
Kemik Mineral Yoğunluğunda azalma
Kemik mineral yoğunluğu (BMD), 714 yaşlı yetişkinin (ortalama yaş 64 yıl) klinik çalışmasında çift enerjili X-ışını emiciometri ile ölçülmüştür. 2 yılda, 100 mg canagliflozin ve 300 mg canagliflozin randomize edilen hastalarda, toplam kalçada sırasıyla% 0.9 ve% 1.2 ve lomber omurgada sırasıyla% 0.3 ve% 0.7'lik plasebo düzeltilmiş düşüşler vardı. Ek olarak, plasebo ile ayarlanmış BMD düşüşleri hem canagliflozin dozları için femoral boyunda% 0.1 hem de 300 mg canagliflozine randomize hastalar için distal önkolda% 0.4 idi. 100 mg canagliflozine randomize edilen hastalar için distal önkolda plasebo ile ayarlanmış değişiklik% 0 idi.
Pazarlama Sonrası Deneyim
Canagliflozinin onay sonrası kullanımı sırasında ek advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak genellikle mümkün değildir.
Ketoasidoz
Böbrek Fonksiyonunda Akut Böbrek Hasarı ve Bozukluğu
Anafilaksi, Anjiyoödem
Ürosepsis ve Piyelonefrit
INVOKAMET ile aşırı doz olması durumunda, Zehir Kontrol Merkezi ile iletişime geçin. Her zamanki destekleyici önlemleri kullanın (ör., emilmemiş materyali gastrointestinal sistemden çıkarın, klinik izleme kullanın ve destekleyici tedavi başlatın) hastanın klinik durumu tarafından belirlendiği gibi. Canagliflozin, 4 saatlik bir hemodiyaliz seansı sırasında ihmal edilebilir bir şekilde çıkarıldı. Kenagliflozinin periton diyalizi ile diyaliz edilebilir olması beklenmemektedir. Metformin, iyi hemodinamik koşullar altında 170 mL / dk'ya kadar bir açıklık ile diyaliz edilebilir. Bu nedenle, hemodiyaliz kısmen INVOKAMET doz aşımından şüphelenilen hastalardan birikmiş metforminin uzaklaştırılması için yararlı olabilir.
Canagliflozin
Canagliflozinin klinik gelişim programı sırasında aşırı doz bildirilmemiştir.
Metformin
50 gramdan daha büyük miktarların yutulması da dahil olmak üzere aşırı dozda metformin hidroklorür meydana gelmiştir. Olguların yaklaşık% 10'unda hipoglisemi bildirilmiştir, ancak metformin hidroklorür ile nedensel bir ilişki kurulmamıştır. Metformin doz aşımı vakalarının yaklaşık% 32'sinde laktik asidoz bildirilmiştir.
Canagliflozin
Tip 2 diyabetli hastalarda tek ve çoklu oral kanagliflozin dozlarını takiben, RT'de doza bağlı azalmalarG ve idrar glikoz atılımında artış gözlenmiştir. Başlangıç RT'sindenG yaklaşık 240 mg / dL değeri, 100 mg'da canagliflozin ve günde bir kez 300 mg RT bastırıldıG 24 saatlik süre boyunca. Ortalama RT'nin maksimum bastırılmasıG Faz 1 çalışmalarında tip 2 diyabetli hastalarda günlük 300 mg doz ile yaklaşık 70 ila 90 mg / dL arasında 24 saatlik bir süre görülmüştür. RT'deki azalmalarG 100 mg veya 300 mg kanagliflozin ile tedavi edilen tip 2 diyabetli hastalarda ortalama UGE'de yaklaşık 100 g / gün artışa neden oldu. 24 saatlik ortalama RTG kararlı durumda, günde bir kez ve günde iki kez dozlama rejimlerinin ardından aynı toplam günlük 100 mg veya 300 mg dozunda benzerdi. 16 günlük dozlama süresi boyunca günde bir kez 100 ila 300 mg verilen tip 2 diyabetli hastalarda RT'de azalmaG ve dozlama süresi boyunca idrar glikoz atılımında artış gözlenmiştir. Bu çalışmada, plazma glikozu dozlamanın ilk günü içinde doza bağlı bir şekilde azalmıştır.
Kardiyak Elektrofizyoloji
Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, aktif karşılaştırıcı, 4 yollu çapraz çalışmada, 60 sağlıklı deneğe 300 mg, 1.200 mg (önerilen maksimum dozun 4 katı), moksifloksasin, tek bir oral doz uygulandı. ve plasebo. Önerilen 300 mg doz veya 1.200 mg doz ile QTc aralığında anlamlı bir değişiklik gözlenmedi.
INVOKAMET
Sağlıklı kişilerde yapılan bir biyoeşdeğerlik çalışmasının sonuçları, INVOKAMET 50 mg / 500 mg, 50 mg / 1.000 mg, 150 mg / 500 mg ve 150 mg / 1.000 mg kombinasyon tabletlerinin karşılık gelen dozlarda canagliflozin ve metformin hidroklorürün birlikte uygulanmasına biyoeşdeğer olduğunu göstermiştir. beslenen koşullar altında tek tek tek tabletler olarak.
INVOKAMET 150 mg / 1.000 mg sabit doz kombinasyonunun gıda ile uygulanması, genel olarak canagliflozin maruziyetinde herhangi bir değişikliğe neden olmamıştır. Metformin EAA'sında bir değişiklik yoktu; bununla birlikte, metforminin ortalama pik plazma konsantrasyonu, gıda ile uygulandığında% 16 azalmıştır. Beslenen koşullar altında her iki bileşen için de pik plazma konsantrasyonuna gecikmeli bir süre (kanagliflozin için 2 saat ve metformin için 1 saat gecikme) gözlendi. Bu değişikliklerin klinik olarak anlamlı olması muhtemel değildir.
Canagliflozin
Canagliflozinin farmakokinetiği, sağlıklı kişilerde ve tip 2 diyabetli hastalarda esasen benzerdir. 100 mg ve 300 mg kanagliflozinin tek doz oral uygulamasını takiben, kanagliflozinin pik plazma konsantrasyonları (medyan Tmax) dozdan 1 ila 2 saat sonra ortaya çıkar. Kanagliflozinin plazma Cmax ve EAA değeri, dozla orantılı bir şekilde 50 mg'dan 300 mg'a yükseldi. Görünen terminal yarılanma ömrü (t1/2) 100 mg ve 300 mg dozlar için sırasıyla 10.6 saat ve 13.1 saat idi. 100 mg ila 300 mg arasında canagliflozin ile günde 4 ila 5 gün onc dozundan sonra kararlı duruma ulaşıldı. Kenagliflozin zamana bağlı farmakokinetik göstermez ve 100 mg ve 300 mg'lık çoklu dozların ardından% 36'ya kadar plazmada birikir. Kararlı durumda ortalama sistemik maruziyet (EAA), günde bir kez ve günde iki kez dozlama rejimlerinin ardından aynı toplam günlük 100 mg veya 300 mg dozunda benzerdi.
Emilim
Canagliflozin
Canagliflozinin ortalama mutlak oral biyoyararlanımı yaklaşık% 65'tir.
Metformin
Açlık koşulları altında verilen 500 mg'lık bir metformin hidroklorürün mutlak biyoyararlanımı yaklaşık% 50 ila% 60'tır. Tek oral doz metformin hidroklorür 500 ila 1.500 mg ve 850 ila 2.550 mg kullanan çalışmalar, eliminasyonda bir değişiklikten ziyade emilimin azalmasına bağlı olarak artan dozlarla doz orantılılığının olmadığını göstermektedir.
Dağıtım
Canagliflozin
Sağlıklı kişilerde tek bir intravenöz infüzyonu takiben canagliflozinin ortalama kararlı durum dağılım hacmi 83.5 L idi ve bu da geniş doku dağılımını düşündürdü. Kenagliflozin, plazmada bulunan proteinlere (% 99), esas olarak albümine yoğun bir şekilde bağlanır. Protein bağlanması, kanagliflozin plazma konsantrasyonlarından bağımsızdır. Plazma proteinlerine bağlanma, böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda anlamlı bir şekilde değişmez.
Metformin
Ortalama 654 ± 358 L'lik tek oral metformin hidroklorür 850 mg tablet dozlarını takiben metforminin görünür dağılım hacmi (V / F) Metformin,% 90'dan fazla proteine bağlı olan sülfonilürelerin aksine plazma proteinlerine ihmal edilebilir şekilde bağlanır. Metformin, büyük olasılıkla zamanın bir fonksiyonu olarak eritrositlere ayrılır. Metformin tabletlerinin normal klinik dozlarında ve dozlama programlarında, metforminin kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 24 ila 48 saat içinde ulaşılır ve genellikle 1 mcg / mL'den azdır. Metforminin kontrollü klinik çalışmaları sırasında, maksimum metformin plazma seviyeleri maksimum dozlarda bile 5 mcg / mL'yi aşmamıştır.
Metabolizma
Canagliflozin
O-glukuronidasyon, esas olarak UGT1A9 ve UGT2B4 tarafından iki inaktif olarak glukuronidatlanan canagliflozin için ana metabolik eliminasyon yoludur O-glukuronid metabolitleri. CYP3A4 aracılı (oksidatif) kanagliflozin metabolizması insanlarda minimaldir (yaklaşık% 7).
Metformin
Normal deneklerde yapılan intravenöz tek doz çalışmaları, metforminin idrarda değişmeden atıldığını ve hepatik metabolizmaya (insanlarda metabolit tanımlanmadı) veya biliyer atılıma uğramadığını göstermektedir.
Boşaltım
Canagliflozin
Tek bir oral uygulamadan sonra [14C] sağlıklı deneklere canagliflozin dozu, uygulanan radyoaktif dozun% 41.5,% 7.0 ve% 3.2'si feces içinde kanagliflozin, hidroksillenmiş bir metabolit ve bir olarak geri kazanılmıştır O-glukuronid metaboliti. Canagliflozinin enterohepatik dolaşımı ihmal edilebilir düzeydeydi.
Uygulanan radyoaktif dozun yaklaşık% 33'ü esas olarak idrarla atılmıştır O-glukuronid metabolitleri (% 30.5). Dozun% 1'inden azı idrarda değişmemiş kanagliflozin olarak atılmıştır. 100 mg ve 300 mg dozların kanagliflozinin renal klerensi 1.30 ila 1.55 mL / dak arasında değişmektedir.
İntravenöz uygulamayı takiben sağlıklı kişilerde ortalama sistemik klerens yaklaşık 192 mL / dak idi.
Metformin
Renal klerens, kreatinin klerensinden yaklaşık 3.5 kat daha fazladır, bu da tübüler sekresyonun metformin eliminasyonunun ana yolu olduğunu gösterir. Oral uygulamayı takiben, emilen ilacın yaklaşık% 90'ı, ilk 24 saat içinde böbrek yolu yoluyla elimine edilir ve plazma eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 6.2 saattir. Kanda eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 17.6 saattir, bu da eritrosit kütlesinin bir dağılım bölmesi olabileceğini düşündürmektedir.