Kompozisyon:
Uygulama:
Tedavide kullanılır:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 18.03.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Monoterapi ve Kombinasyon Tedavisi
İnkresenk, hem alogliptin hem de pioglitazon ile tedavi uygun olduğunda tip 2 diyabetes mellituslu yetişkinlerde glisemik kontrolü iyileştirmek için diyet ve egzersize ek olarak endikedir.
Önemli Kullanım Sınırlamaları
İnkresenk, tip 1 diyabetes mellitus veya diyabetik ketoasidoz tedavisi için endike değildir, çünkü bu ayarlarda etkili olmayacaktır.
Tüm Hastalar İçin Öneriler
Incresync günde bir kez alınmalı ve yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir. Tabletler yutmadan önce bölünmemelidir.
Incresync (alogliptin ve pioglitazon) için önerilen başlangıç dozu:
- diyet ve egzersiz üzerinde yetersiz kontrol edilen hastalar için 25 mg / 15 mg veya 25 mg / 30 mg'dır
- metformin monoterapisi üzerinde yetersiz kontrol edilen hastalar için 25 mg / 15 mg veya 25 mg / 30 mg'dır
- ek glisemik kontrol gerektiren alogliptin hastaları için 25 mg / 15 mg veya 25 mg / 30 mg'dır
- ek glisemik kontrol gerektiren pioglitazonlu hastalar için, mevcut tedaviye göre uygun şekilde 25 mg / 15 mg, 25 mg / 30 mg veya 25 mg / 45 mg'dır
- pioglitazon ile birlikte uygulanan alogliptinden geçiş yapan hastalar için, mevcut tedaviye dayanarak alogliptin ve pioglitazon dozunda Incresync başlatılabilir
- konjestif kalp yetmezliği olan hastalar için (NYHA Sınıf I veya II) 25 mg / 15 mg'dır.
Incresync dozu, hemoglobin A1c (A1C) ile belirlenen glisemik yanıta dayanarak günde bir kez maksimum 25 mg / 45 mg'a kadar titre edilebilir.
Incresync'in başlatılmasından veya doz artışı ile, pioglitazonda görüldüğü gibi sıvı tutulmasına bağlı advers reaksiyonlar için hastaları dikkatle izleyin (ör., kilo alımı, ödem ve konjestif kalp yetmezliğinin belirti ve semptomları).
Böbrek yetmezliği olan hastalar
Hafif böbrek yetmezliği olan hastalar için (kreatinin klerensi [CrCl] ≥60 mL / dak) Incresync doz ayarlaması gerekmez.
İnkresenk dozu, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için günde bir kez 12.5 mg / 15 mg, 12.5 mg / 30 mg veya 12.5 mg / 45 mg'dır (CrCl ≥30 ila <60 mL / dak).
Şiddetli böbrek yetmezliği veya ESRD olan hastalar için inkresenk önerilmez. Bu hastalarda bireysel gereksinimlere göre günde bir kez 6.25 mg pioglitazon ve alogliptin birlikte uygulanması düşünülebilir.
Böbrek fonksiyonuna dayalı doz ayarlamasına ihtiyaç duyulduğundan, İnkresenk tedavisine başlamadan önce ve daha sonra periyodik olarak böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesi önerilir.
Güçlü CYP2C8 İnhibitörleri ile Birlikte Uygulama
Güçlü bir CYP2C8 inhibitörü olan pioglitazon ve gemfibrozilin birlikte uygulanması, pioglitazon maruziyetini yaklaşık üç kat arttırır. Bu nedenle, gemfibrozil veya diğer güçlü CYP2C8 inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanıldığında önerilen maksimum Incresync dozu günde 25 mg / 15 mg'dır.
Alogliptin veya pioglitazon, anafilaksi, anjiyoödem veya şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar gibi Incresync bileşenlerine karşı ciddi bir aşırı duyarlılık reaksiyonunun öyküsü.
NYHA Sınıf III veya IV kalp yetmezliği olan hastalarda başlamayın.
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.
ÖNLEMLER
Konjestif Kalp Yetmezliği
Daha önce kalp yetmezliği öyküsü ve böbrek yetmezliği öyküsü olanlar gibi kalp yetmezliği riski olan hastalarda tedaviye başlamadan önce Incresync'in risklerini ve faydalarını düşünün ve bu hastaları konjestif kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları açısından gözlemleyin. Hastalara konjestif kalp yetmezliğinin karakteristik semptomları konusunda bilgilendirilmeli ve bu semptomları derhal bildirmeleri söylenmelidir. Konjestif kalp yetmezliği gelişirse, mevcut bakım standartlarına göre yönetilmeli ve Incresync'in kesilmesini düşünmelidir.
Alogliptin
Tip 2 diyabetli ve yakın zamanda akut koroner sendromlu hastaları kaydeden EXAMINE çalışmasında, alogliptin ile tedavi edilen hastaların 106'sı (% 3.9) ve plasebo ile tedavi edilen hastaların 89'u (% 3.3) konjestif kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye kaldırıldı.
Pioglitazon
Pioglitazon, diğer tiazolidindionlar gibi, tek başına veya diğer antidiyabetik ilaçlarla kombinasyon halinde kullanıldığında doza bağlı sıvı tutulmasına neden olabilir ve en çok pioglitazon insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında görülür. Sıvı tutulması konjestif kalp yetmezliğine yol açabilir veya şiddetlendirebilir.
Pankreatit
Akut pankreatit, pazarlama sonrası ortamda ve randomize klinik çalışmalarda bildirilmiştir. Tip 2 diyabetli hastalarda yapılan glisemik kontrol çalışmalarında, 25 mg alogliptin ile tedavi edilen altı (% 0.2) hastada ve aktif karşılaştırıcılar veya plasebo ile tedavi edilen iki (<% 0.1) hastada akut pankreatit bildirilmiştir. SINAV çalışmasında (tip 2 diyabet ve yüksek kardiyovasküler (CV) riski olan hastaların kardiyovasküler sonuç çalışması), alogliptin ile tedavi edilen on (% 0.4) hastada ve plasebo ile tedavi edilen yedi (% 0.3) hastada akut pankreatit bildirilmiştir.
İnkresenk kullanırken pankreatit öyküsü olan hastaların pankreatit riski yüksek olup olmadığı bilinmemektedir.
İnkresenk başladıktan sonra, hastalar pankreatit belirtileri ve semptomları açısından gözlemlenmelidir. Pankreatitten şüpheleniliyorsa, Incresync derhal kesilmeli ve uygun yönetim başlatılmalıdır.
Aşırı duyarlılık Reaksiyonları
Alogliptin ile tedavi edilen hastalarda ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları hakkında pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır. Bu reaksiyonlar arasında anafilaksi, anjiyoödem ve Stevens-Johnson sendromu dahil olmak üzere ciddi kutanöz advers reaksiyonlar bulunur. Ciddi bir aşırı duyarlılık reaksiyonundan şüpheleniliyorsa, Incresync'i bırakın, olayın diğer potansiyel nedenlerini değerlendirin ve diyabet için alternatif tedavi uygulayın. Başka bir dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörü olan anjiyoödem öyküsü olan hastalarda dikkatli olun, çünkü bu tür hastaların İnkresenkli anjiyoödeme yatkın olup olmayacağı bilinmemektedir.
Karaciğer Etkileri
Pioglitazon veya alogliptin alan hastalarda ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği ile ilgili pazarlama sonrası raporlar olmuştur, ancak bazı raporlar olası nedeni belirlemek için gerekli bilgileri içermemektedir.
Tip 2 diyabetli hastalarda alogliptinin glisemik kontrol çalışmalarında, alogliptin ile tedavi edilen hastaların% 1.3'ünde ve% 1.7'sinde serum alanin aminotransferaz (ALT) normalin üst sınırının (ULN) üç katından daha yüksek olduğu bildirilmiştir. aktif karşılaştırıcılar veya plasebo ile. SINAV denemesinde (tip 2 diyabetli ve yüksek kardiyovasküler hastaların kardiyovasküler sonuçlar denemesi (CV) risk) serum alanin aminotransferazda referans aralığının üst sınırının üç katı artışlar, alogliptin ile tedavi edilen hastaların% 2.4'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 1.8'inde meydana geldi.
Tip 2 diyabetli hastalarda, her ikisi de karaciğer testi anormalliklerine neden olabilecek yağlı karaciğer hastalığı veya epizodik konjestif kalp yetmezliği olan kalp hastalığı olabilir ve birçoğu tedavi edilebilir veya yönetilebilir başka karaciğer hastalığı formları da olabilir. Bu nedenle, bir karaciğer test paneli (ALT, aspartat aminotransferaz [AST], alkalin fosfataz ve toplam bilirubin) elde edilmesi ve Incresync tedavisine başlamadan önce hastanın değerlendirilmesi önerilir. Anormal karaciğer testleri olan hastalarda Incresync dikkatle başlatılmalıdır.
Yorgunluk, anoreksiya, sağ üst karın rahatsızlığı, koyu idrar veya sarılık gibi karaciğer hasarını gösterebilecek semptomları bildiren hastalarda karaciğer testlerini derhal ölçün. Bu klinik bağlamda, hastanın anormal karaciğer testleri (ALT referans aralığının üst sınırının üç katından fazla) olduğu tespit edilirse, Incresync tedavisi kesilmeli ve olası nedeni belirlemek için bir araştırma yapılmalıdır. Karaciğer testi anormallikleri için başka bir açıklama yapılmadan bu hastalarda inkresenk yeniden başlatılmamalıdır.
Ödem
Pioglitazon
Kontrollü klinik çalışmalarda, pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilen hastalara göre ödem daha sık bildirilmiştir ve doza bağlıdır. Pazarlama sonrası deneyimde, yeni başlangıç veya ödemin kötüleşmesi raporları alınmıştır.
İnkresenk ödemli hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Pioglitazon dahil tiazolidindionlar, konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilecek veya yol açabilecek sıvı tutulmasına neden olabileceğinden, konjestif kalp yetmezliği riski olan hastalarda Incresync dikkatle kullanılmalıdır. Incresync ile tedavi edilen hastalar konjestif kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları açısından izlenmelidir.
Kırıklar
Pioglitazon
PROaktif (Macrovasküler Olaylarda Prospektif Pioglitazon Klinik Çalışması), tip 2 diyabetli ve makrovasküler hastalık öyküsü olan 5238 hasta, günde 45 mg'a kadar kuvvetle titre edilen pioglitazon (N = 2605) veya plasebo (N = 2633) ile randomize edildi. bakım standardına ek olarak. Ortalama 34.5 aylık bir takip sırasında, kadınlarda kemik kırığı insidansı pioglitazon için% 5.1 (44/870), plasebo için% 2.5 (23/905) idi. Bu fark tedavinin ilk yılından sonra not edilmiş ve çalışma süresince devam etmiştir. Kadın hastalarda gözlenen kırıkların çoğu, alt ekstremite ve distal üst ekstremite dahil vertebral olmayan kırıklardır. Pioglitazon (% 1.7) ile tedavi edilen erkeklerde plaseboya (% 2.1) karşı kırık insidansında artış gözlenmemiştir. Pioglitazon ile tedavi edilen hastaların, özellikle kadın hastaların bakımında kırık riski göz önünde bulundurulmalı ve mevcut bakım standartlarına göre kemik sağlığının değerlendirilmesine ve sürdürülmesine dikkat edilmelidir.
İdrar Mesanesi Tümörleri
Pioglitazon
İki yıllık karsinojenisite çalışmasında erkek sıçanların idrar kesesinde tümörler gözlenmiştir. Ek olarak, üç yıllık PROaktif klinik çalışma sırasında, 2605'ten 14'üne (% 0.54) pioglitazon randomize ve 2633'ten 5'ine (% 0.19) plasebo randomize mesane kanseri teşhisi kondu. Mesane kanseri tanısı sırasında çalışma ilacına maruz kalmanın bir yıldan az olduğu hastaları hariç tuttuktan sonra, pioglitazonda 6 (% 0.23) vaka ve plasebo ile ilgili iki (% 0.08) vaka vardı. Çalışmanın tamamlanmasından sonra, 10 yıla kadar büyük bir hasta alt kümesi gözlendi ve pioglitazon'a çok az maruz kaldı. Hem PROaktif hem de gözlemsel takipin 13 yılı boyunca mesane kanseri oluşumu, pioglitazon veya plaseboya randomize edilen hastalar arasında farklılık göstermedi (HR = 1.00; [% 95 CI: 0.59– 1.72]).
Pioglitazon maruz kalan hastalarda mesane kanseri riskine ilişkin bulgular gözlemsel çalışmalara göre değişmektedir; bazıları ise pioglitazon ile ilişkili mesane kanseri riskinde artış bulamadı, diğerleri ise.
Amerika Birleşik Devletleri'nde yapılan 10 yıllık büyük bir gözlemsel kohort çalışması, hiç pioglitazon maruz kalmayan diyabetik hastalarda mesane kanseri riskinde, hiç pioglitazon maruz kalmayanlara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir artış bulamamıştır (HR = 1.06 [% 95 CI 0.89–1.26] ).
Birleşik Krallık'tan alınan verilerle yapılan retrospektif bir kohort çalışması, pioglitazon ve mesane kanserine maruz kalma arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulmuştur (HR: 1.63; [% 95 CI: 1.22–2.19]).
ABD'de 10 yıllık gözlemsel çalışma da dahil olmak üzere bazı çalışmalarda kümülatif doz veya pioglitazon ve mesane kanserine kümülatif maruz kalma süresi arasındaki ilişkiler tespit edilmemiştir, ancak diğerlerinde de görülmüştür. Bu ve diğer çalışmalarda bulunan tutarsız bulgular ve sınırlamalar, gözlemsel verilerin kesin yorumlarını engeller.
Pioglitazon, idrar kesesi tümörleri riskinde bir artış ile ilişkili olabilir. Pioglitazonun idrar kesesi tümörleri için bir tümör promotörü olup olmadığını belirlemek için yeterli veri yoktur.
Sonuç olarak, Incresync aktif mesane kanseri olan hastalarda kullanılmamalı ve daha önce mesane kanseri öyküsü olan hastalarda Incresync ile bilinmeyen risklere karşı glisemik kontrolün yararları göz önünde bulundurulmalıdır.
Hipoglisemiye Neden Olduğu Bilinen İlaçlarla Kullanın
Sülfonilüreler gibi insülin ve insülin sekresyonlarının hipoglisemiye neden olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, Incresync ile kombinasyon halinde kullanıldığında hipoglisemi riskini en aza indirmek için daha düşük bir insülin veya insülin sekregog gerekebilir.
Maküler Ödem
Pioglitazon
Pioglitazon veya başka bir tiazolidindion alan diyabetik hastalarda pazarlama sonrası deneyimde maküler ödem bildirilmiştir. Bazı hastalar bulanık görme veya azalmış görme keskinliği ile başvurdu, ancak diğerlerine rutin oftalmolojik muayene teşhisi kondu.
Maküler ödem teşhisi konduğunda çoğu hastada periferik ödem vardı. Bazı hastalarda tiazolidindionlarının kesilmesinden sonra maküler ödemlerinde iyileşme görülmüştür.
Diyabetli hastalar, mevcut bakım standartlarına göre bir göz doktoru tarafından düzenli göz muayenelerine sahip olmalıdır. Herhangi bir görsel semptom bildiren diyabetli hastalar, hastanın altta yatan ilaçlarına veya diğer fiziksel bulgularına bakılmaksızın derhal bir göz doktoruna yönlendirilmelidir.
Şiddetli ve Devre Dışı Bırakma Artralji
DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda pazarlama sonrası şiddetli ve devre dışı bırakan artralji raporları vardır. İlaç tedavisine başlandıktan sonra semptomların başlama zamanı bir günden yıla değişmiştir. Hastalar ilacın kesilmesinden sonra semptomların hafifletilmesini yaşadılar. Bir hasta alt kümesi, aynı ilacı veya farklı bir DPP-4 inhibitörünü yeniden başlatırken semptomların tekrarlaması yaşadı. DPP-4 inhibitörlerini şiddetli eklem ağrısının olası bir nedeni olarak düşünün ve uygunsa ilacı bırakın.
Bullous Pemfigoid
DPP-4 inhibitörü kullanımı ile hastaneye yatmayı gerektiren pazarlama sonrası büllöz pemfigoid vakaları bildirilmiştir. Bildirilen vakalarda, hastalar tipik olarak topikal veya sistemik immünosüpresif tedavi ve DPP-4 inhibitörünün kesilmesi ile iyileşmiştir. Hastalara Incresync alırken kabarcık veya erozyon gelişimini bildirmelerini söyleyin. Büllöz pemfigoidden şüpheleniliyorsa, İnkresenk kesilmeli ve tanı ve uygun tedavi için bir dermatoloğa sevk edilmelidir.
Makrovasküler Sonuçlar
Incresync ile makrovasküler risk azaltımına dair kesin kanıtlar oluşturan hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır.
Hasta Danışmanlığı Bilgileri
Hastaya FDA onaylı hasta etiketlemesini okumasını tavsiye edin (İlaç Kılavuzu).
Hastaları Incresync'in potansiyel riskleri ve yararları hakkında bilgilendirin.
Hastalar kalp yetmezliğinin belirti ve semptomları hakkında bilgilendirilmelidir. Incresync'deyken alışılmadık derecede hızlı bir kilo veya ödem artışı yaşayan veya nefes darlığı veya diğer kalp yetmezliği belirtileri geliştiren hastalar bu semptomları derhal doktorlarına bildirmelidir. Incresync'i başlatmadan önce, hastalara kalp yetmezliği öyküsü veya orta ila şiddetli böbrek yetmezliği dahil olmak üzere kalp yetmezliği için diğer risk faktörleri sorulmalıdır.
Hastalara alogliptin kullanımı sırasında akut pankreatit bildirildiği bildirilmelidir. Hastalar, bazen kusma ile birlikte gelebilecek veya olmayabilecek, arkaya yayılan kalıcı, şiddetli karın ağrısının akut pankreatitin ayırt edici belirtisi olduğu konusunda bilgilendirilmelidir. Kalıcı şiddetli karın ağrısı meydana gelirse hastalara derhal Incresync'i bırakmaları ve doktorlarıyla iletişime geçmeleri söylenmelidir.
Hastalar, alogliptin ve pioglitazon kullanımı sırasında alerjik reaksiyonların bildirildiği konusunda bilgilendirilmelidir. Alerjik reaksiyon belirtileri (cilt döküntüsü, kurdeşen ve yüz, dudak, dil ve boğazda şişme veya nefes almada zorluklara neden olabilecek şişlik dahil) ortaya çıkarsa, hastalara Incresync'i bırakmaları ve derhal tıbbi yardım almaları talimatı verilmelidir.
Hastalar, alogliptin ve pioglitazon kullanımı sırasında bazen ölümcül olan karaciğer hasarı sonrası pazarlama raporlarının bildirildiği konusunda bilgilendirilmelidir. Karaciğer hasarı belirtileri veya semptomları ortaya çıkarsa (ör.açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksiya veya koyu idrar), hastalara Incresync'i bırakmaları ve derhal tıbbi yardım almaları talimatı verilmelidir.
Hastalara, mesane kanserine bağlı olabileceğinden, herhangi bir makroskopik hematüri belirtisini veya tedavi sırasında gelişen veya artan dizüri veya idrar aciliyeti gibi diğer semptomları derhal bildirmelerini söyleyin.
Hastalara, özellikle İnsülin sekregog veya insülin Incresync ile kombinasyon halinde kullanıldığında hipogliseminin ortaya çıkabileceğini bildirin. Hipogliseminin risklerini, semptomlarını ve uygun yönetimini açıklayın.
Kadın hastalara, diğer tiazolidindionlar gibi pioglitazon tedavisinin, yumurtlama üzerindeki etkisi nedeniyle bazı menopoz öncesi anovulatuar kadınlarda istenmeyen bir gebeliğe neden olabileceğini bildirin.
Hastalara bu ilaç sınıfı ile şiddetli ve sakatlayıcı eklem ağrısı olabileceğini bildirin. Semptomların başlama zamanı bir günden yıla değişebilir. Şiddetli eklem ağrısı meydana gelirse hastalara tıbbi yardım almalarını söyleyin.
Hastalara bu ilaç sınıfı ile büllöz pemfigoid oluşabileceğini bildirin. Kabarcıklar veya erozyonlar meydana gelirse hastalara tıbbi yardım almalarını söyleyin.
Hastalara Incresync'i sadece günlük olarak reçete edildiği gibi almalarını söyleyin. Incresync yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilir. Bir doz kaçırılırsa, hastalara bir sonraki dozlarını iki katına çıkarmamalarını tavsiye edin. Hastalar tabletlerin asla bölünmemesi gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.
Hastalara Incresync tedavisine başlamadan önce İlaç Kılavuzunu okumalarını ve reçete her doldurulduğunda tekrar okumalarını söyleyin. Hastalara olağandışı bir semptom gelişirse veya bir semptom devam ederse veya kötüleşirse sağlık uzmanlarını bilgilendirmelerini söyleyin.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu
Alogliptin ve Pioglitazon
Incresync ile kanserojenlik, mutajenite veya doğurganlık çalışmalarında herhangi bir bozulma yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler, alogliptin veya pioglitazon ile ayrı ayrı yapılan çalışmalardaki bulgulara dayanmaktadır.
Alogliptin
Sıçanlara iki yıl boyunca 75, 400 ve 800 mg / kg alogliptin oral dozları uygulandı. Plazma konsantrasyon eğrisi (AUC) maruziyetinin altındaki alana bağlı olarak, 75 mg / kg'a kadar veya önerilen maksimum klinik dozun yaklaşık 32 katına kadar ilaca bağlı tümörler gözlenmemiştir. Daha yüksek dozlarda (25 mg'lık önerilen maksimum klinik dozun yaklaşık 308 katı), erkek fakat dişi olmayan sıçanlarda tiroid C hücreli adenomlar ve karsinomların bir kombinasyonu artmıştır. İki yıl boyunca 50, 150 veya 300 mg / kg alogliptin uygulandıktan sonra veya AUC maruziyetine bağlı olarak önerilen maksimum 25 mg klinik dozun yaklaşık 51 katına kadar farelerde ilaca bağlı tümörler gözlenmemiştir.
Alogliptin, S. typhimurium ve E. coli ile Ames testinde veya fare lenfoma hücrelerinde sitogenetik deneyde metabolik aktivasyon ile ve metabolik aktivasyon olmadan mutajenik veya klastojenik değildi. İn vivo fare mikronükleus çalışmasında alogliptin negatifti.
Sıçanlarda yapılan bir doğurganlık çalışmasında, alogliptinin 500 mg / kg'a kadar olan dozlarda erken embriyonik gelişim, çiftleşme veya doğurganlık üzerinde veya plazma ilaç maruziyetine (EAA) dayalı klinik dozun yaklaşık 172 katı üzerinde olumsuz bir etkisi olmamıştır.
Pioglitazon
Erkek ve dişi sıçanlarda 63 mg / kg'a kadar oral dozlarda (mg / m²'ye göre 45 mg MRHD'nin yaklaşık 14 katı) iki yıllık bir karsinojenisite çalışması yapılmıştır. Üriner mesane dışında hiçbir organda ilaca bağlı tümörler gözlenmedi. 4 mg / kg ve üzeri erkek sıçanlarda iyi huylu ve / veya malign geçiş hücresi neoplazmaları gözlenmiştir (mg / m²'ye göre yaklaşık olarak MRHD'ye eşittir). Erkek ve dişi farelerde 100 mg / kg'a kadar oral dozlarda (mg / m²'ye göre MRHD'nin yaklaşık 11 katı) iki yıllık bir karsinojenisite çalışması yapılmıştır. Hiçbir organda ilaca bağlı tümör gözlenmedi.
Pioglitazon, Ames bakteriyel deneyi, bir memeli hücre ileri gen mutasyon deneyi (CHO / HPRT ve AS52 / XPRT), CHL hücreleri kullanılarak bir in vitro sitogenetik deney, planlanmamış bir DNA sentez deneyi ve bir in vivo mikronükleus deneyi.
Çiftleşme ve gebelikten önce ve boyunca günde 40 mg / kg pioglitazon'a kadar oral dozlarda erkek ve dişi sıçanlarda doğurganlık üzerinde hiçbir olumsuz etki gözlenmemiştir (mg / m²'ye göre MRHD'nin yaklaşık dokuz katı).
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Gebelik
Risk Özeti
Gebe kadınlarda Incresync ile sınırlı veri, büyük doğum kusurları veya düşük için ilaçla ilişkili bir riski bilgilendirmek için yeterli değildir. Gebelikte kötü kontrol edilen diyabetle ilişkili anne ve fetus için riskler vardır.
Hayvan üreme çalışmalarında, organogenez sırasında vücut yüzey alanına göre sırasıyla 45 mg klinik dozun 5 ve 35 katına kadar maruziyetlerde pioglitazon gebe sıçanlara ve tavşanlara uygulandığında olumsuz gelişimsel etkiler gözlenmemiştir. Plazma ilacı maruziyetine (EAA) bağlı olarak 25 mg klinik dozun 180 ve 149 katı maruziyetlerde organogenez sırasında gebe sıçanlara ve tavşanlara alogliptin uygulandığında hiçbir olumsuz gelişimsel etki gözlenmemiştir.
HbA1c> 7 olan gestasyonel diyabetli kadınlarda büyük doğum kusurlarının tahmini arka plan riski% 6-10'dur ve HbA1c> 10 olan kadınlarda% 20-25 kadar yüksek olduğu bildirilmiştir. Belirtilen popülasyon için tahmini düşük yapma riski bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşüklük tahmini arka plan riski sırasıyla% 2-4 ve% 15-20'dir.
Klinik Düşünceler
Hastalıkla İlişkili Anne ve / veya Embriyo / Fetal Risk
Hamilelikte kötü kontrol edilen diyabet, diyabetik ketoasidoz, preeklampsi, spontan düşükler, erken doğum, hala doğum ve doğum komplikasyonları için maternal riski arttırır. Kötü kontrol edilen diyabet, büyük doğum kusurları, hala doğum ve makrozomiye bağlı morbidite için fetal riski arttırır.
Veri
Hayvan Verileri
Alogliptin ve Pioglitazon
100 mg / kg alogliptin ve 40 mg / kg pioglitazonun birlikte uygulanması (25 mg ve 45 mg klinik dozların 39 ve 10 katı, sırasıyla, vücut yüzey alanına göre) organogenez sırasında hamile sıçanlara, gecikmiş gelişimin ve azaltılmış fetal ağırlıkların pioglitazon ile ilişkili fetal etkilerini hafifçe arttırdı, ancak embriyofetal mortalite veya teratojenisiteye neden olmadı.
Alogliptin
Organogenez döneminde hamile tavşanlara ve sıçanlara uygulanan alogliptin, 200 mg / kg ve 500 mg / kg'a kadar dozlarda veya 149 kez ve 180 kez, 25 mg klinik dozda olumsuz gelişimsel etkilere neden olmamıştır. plazma ilaç maruziyeti (EAA). Gebe sıçanlara oral dozlama sonrasında alogliptinin fetüse plasental transferi gözlenmiştir.
Gebelik ve emzirme döneminde 250 mg / kg'a kadar olan dozlarda (AUC'ye göre 25 mg klinik dozun ~ 95 katı) alogliptin uygulandığında yavrularda olumsuz gelişimsel sonuçlar gözlenmemiştir.
Pioglitazon
Organogenez sırasında hamile sıçanlara uygulanan pioglitazon, 20 mg / kg'lık bir dozda (45 mg klinik dozun ~ 5 katı) olumsuz gelişimsel etkilere neden olmadı, ancak 40 ve 80 mg / kg'da doğum ve gecikmiş embriyofetal canlılığı veya ≥ Vücut yüzey alanına göre 45 mg klinik dozun 9 katı. Organogenez sırasında pioglitazon uygulanan hamile tavşanlarda, 80 mg / kg'da (45 mg klinik dozun ~ 35 katı) hiçbir olumsuz gelişimsel etki gözlenmedi, ancak 160 mg / kg'da embriyofetal canlılığı azalttı veya 45 mg'ın ~ 69 katı klinik doz, vücut yüzey alanına göre. Hamile sıçanlar geç gebelik ve emzirme döneminde pioglitazon aldığında, vücut ağırlığının azalmasına bağlı olarak gecikmiş doğum sonrası gelişim, vücut yüzey alanına göre 10 mg / kg ve üzeri veya 45 mg klinik dozun ≥2 katı olan yavrularda meydana geldi.
Emzirme
Risk Özeti
Anne sütünde pioglitazon veya alogliptin varlığı, emzirilen bebek üzerindeki etkileri veya süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında bilgi yoktur. Sıçan sütünde pioglitazon ve alogliptin bulunur; bununla birlikte, laktasyon fizyolojisindeki türe özgü farklılıklar nedeniyle, hayvan verileri anne sütündeki ilaç seviyelerini güvenilir bir şekilde tahmin etmeyebilir. Emzirmenin gelişimsel ve sağlık yararları, annenin Incresync'e olan klinik ihtiyacı ve emzirilen bebek üzerinde Incresync veya altta yatan anne durumundan olası olumsuz etkiler ile birlikte düşünülmelidir.
Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri
Diğer tiazolidindionlar gibi pioglitazon tedavisi bazı anovulatuar kadınlarda yumurtlamaya neden olabileceğinden, premenopozal kadınlarla istenmeyen gebelik potansiyelini tartışın.
Pediatrik Kullanım
Pediatrik hastalarda Incresync'in güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.
İnkresenk, sıvı retansiyonu ve konjestif kalp yetmezliği, kırıklar ve idrar kesesi tümörleri dahil olmak üzere yetişkinlerde gözlenen olumsuz etkilere bağlı olarak pediatrik hastalarda kullanılması önerilmez.
Geriatrik Kullanım
Alogliptin ve Pioglitazon
Alogliptin ve pioglitazon ile tedavi edilen klinik güvenlik ve etkinlik çalışmalarında toplam hasta sayısından (N = 1533) 248 (% 16.2) hasta 65 yaş ve üstü ve 15 (% 1) hasta 75 yaş ve üzerindeydi. Bu hastalar ile genç hastalar arasında güvenlik veya etkililik açısından genel bir fark gözlenmemiştir. Bu ve bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlı ve genç hastalar arasındaki yanıtlardaki farklılıkları tanımlamamış olsa da, bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez.
Alogliptin
Alogliptin ile tedavi edilen klinik güvenlik ve etkinlik çalışmalarında toplam hasta sayısının (N = 9052) 2257 (% 24.9) hasta ≥65 yaşında ve 386 (% 4.3) hasta ≥75 yaşındaydı. ≥65 yaş ve altındaki hastalar arasında güvenlik veya etkinlik açısından genel bir fark gözlenmemiştir.
Pioglitazon
Toplanan üç, 16 ila 26 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü, monoterapi çalışmalarında pioglitazon ile tedavi edilen toplam 92 hasta (% 15.2) ≥65 yaş ve iki hasta (% 0.3) ≥75 yaş idi. Sülfonilüre çalışmalarına toplanan 16 ila 24 haftalık ekte, pioglitazon ile tedavi edilen 201 hasta (% 18.7) ≥65 yaşında ve 19 (% 1.8) ≥75 yaşındaydı. Metformin çalışmalarına toplanan 16 ila 24 haftalık ekte, pioglitazon ile tedavi edilen 155 hasta (% 15.5) ≥65 yaşında ve 19 (% 1.9) ≥75 yaşındaydı. İnsülin çalışmalarına toplanan 16 ila 24 haftalık iki eklentide, pioglitazon ile tedavi edilen 272 hasta (% 25.4) ≥65 yaşında ve 22 (% 2.1) ≥75 yaşındaydı.
PROaktifte, pioglitazon ile tedavi edilen 1068 hasta (% 41) ≥65 yaşında ve 42 (% 1.6) ≥75 yaşındaydı.
Pioglitazon ile yapılan farmakokinetik çalışmalarda, yaşlı ve genç hastalar arasındaki farmakokinetik parametrelerde anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Bu klinik deneyimler, yaşlılar (≥65 yaş) ve genç hastalar arasındaki etkinlik ve güvenlik farklarını tespit etmemiştir, ancak ≥75 yaş sınır sonuçları olan hastalar için küçük örnek boyutları.
Böbrek Bozukluğu
Alogliptin
Orta derecede böbrek yetmezliği olan (eGFR ≥30 ve <60 mL / dak / 1.73 m²) toplam 602 hasta ve şiddetli böbrek yetmezliği / son dönem böbrek yetmezliği olan dört hasta (eGFR <30 mL / dak / 1.73 m² veya <15 mL / min / 1.73 m²) başlangıçta alogliptin ile tedavi edildi. HbA1c'deki azalmalar genellikle bu hasta alt grubunda benzerdi. Genel advers reaksiyon insidansı genellikle bu alt gruptaki alogliptin ve plasebo tedavileri arasında dengelenmiştir.
Yüksek CV riski tip 2 diyabet hastalarının EXAMINE çalışmasında, 694 hastada orta derecede böbrek yetmezliği ve 78 hastada başlangıçta ciddi böbrek yetmezliği veya son dönem böbrek yetmezliği vardı. Advers reaksiyonların genel insidansı, ciddi advers reaksiyonlar ve çalışma ilacı kesilmesine yol açan advers reaksiyonlar genellikle tedavi grupları arasında benzerdi.
Karaciğer yetmezliği
Alogliptin
Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf A ve B) olan hastalarda, sistemik maruziyetlerdeki önemsiz değişime (örn., AUC) farmakokinetik bir çalışmada normal karaciğer fonksiyonuna sahip olanlarla karşılaştırılmıştır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Grade C) alogliptin araştırılmamıştır. Karaciğer hastalığı olan hastalara alogliptin uygularken dikkatli olun.
Pioglitazon
Sistemik maruziyetlerdeki önemsiz değişime (örn., Karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B ve C) olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur., AUC) farmakokinetik bir çalışmada normal karaciğer fonksiyonuna sahip olanlarla karşılaştırılmıştır. Bununla birlikte, karaciğer hastalığı olan hastalarda dikkatli kullanın.
Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar, reçete bilgilerinin altında veya başka bir yerinde açıklanmaktadır:
- Konjestif Kalp Yetmezliği
- Pankreatit
- Aşırı duyarlılık Reaksiyonları
- Karaciğer Etkileri
- Artralji Şiddetli ve Devre Dışı Bırakma
- Bullous Pemfigoid
Klinik Araştırmalar Deneyimi
Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.
Alogliptin ve Pioglitazon
Tip 2 diyabetli 1500'den fazla hasta, dört büyük, randomize, çift kör, kontrollü klinik çalışmada pioglitazon ile birlikte uygulanan alogliptin almıştır. Incresync'e ortalama maruz kalma 29 haftaydı ve 100'den fazla denek bir yıldan fazla tedavi gördü. Çalışmalar 16 ila 26 haftalık iki plasebo kontrollü çalışma ve 26 hafta ve 52 haftalık iki aktif kontrollü çalışmadan oluşuyordu. Incresync kolunda ortalama diyabet süresi yaklaşık altı yıl, ortalama vücut kitle indeksi (VKİ) 31 kg / m² (hastaların% 54'ünde BMI ≥30 kg / m²) ve ortalama yaş 54 idi. (65 yaş üstü hastaların% 16'sı).
Bu dört kontrollü klinik çalışmanın birleştirilmiş analizinde, Incresync ile tedavi edilen hastalarda advers reaksiyonların genel insidansı, plasebo ile tedavi edilen% 57'ye kıyasla% 65 idi. Advers reaksiyonlara bağlı tedavinin genel olarak kesilmesi, plasebo ile% 2.0, pioglitazon ile% 3.7 veya alogliptin ile% 1.3'e kıyasla Incresync ile% 2.5 idi.
Incresync ile tedavi edilen hastaların% ≥4'ünde ve alogliptin, pioglitazon veya plasebo alan hastalara göre daha sık bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 1'de özetlenmiştir.
Tablo 1: İnkresenk ile Tedavi Edilen Hastaların% ≥4'ünde ve Alogliptin, Pioglitazon veya Plasebo Alan Hastalardan Daha Sık Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar
Hasta Sayısı (%) | ||||
Incresync * N = 1533 | Alogliptin † N = 446 | Pioglitazon ‡ N = 949 | Plasebo N = 153 | |
Nazofarenjit | 75 (4.9) | 21 (4.7) | 37 (3.9) | 6 (3.9) |
Sırt ağrısı | 64 (4.2) | 9 (2.0) | 32 (3.4) | 5 (3.3) |
Üst Solunum Yolu Enfeksiyonu | 63 (4.1) | 19 (4.3) | 26 (2.7) | 5 (3.3) |
* İnkresenk - 15 mg, 30 mg ve 45 mg pioglitazon ile birlikte 25 mg ve 12.5 mg alogliptin alan hastalar için toplanan verileri içerir † Alogliptin - 25 mg ve 12.5 mg alogliptin alan hastalar için toplanan verileri içerir ‡ Pioglitazon - 15 mg, 30 mg ve 45 mg pioglitazon alan hastalar için toplanan verileri içerir |
Bir Tiyazolidindiona Alogliptin Eklenti Tedavisi
Ek olarak, 26 haftada, plasebo kontrollü, çift kör çalışma, tek başına veya metformin veya sülfonilüre ile kombinasyon halinde bir tiazolidindion üzerinde yetersiz kontrol edilen hastalar, ek alogliptin tedavisi veya plasebo ile tedavi edildi; hastaların%% 5'inde ve plasebo alan hastalardan daha sık bildirilen advers reaksiyonlar influenza idi (alogliptin, % 5.5; plasebo, % 4.1).
Hipoglisemi
26 hafta içinde, metformin ile arka plan tedavisi üzerine pioglitazon ile kombinasyon halinde alogliptin ile plasebo kontrollü faktöriyel çalışma, hipoglisemi bildiren deneklerin insidansı% 0.8 idi, 15 mg pioglitazon ile 25 mg alogliptin için% 0 ve% 3.8, 30 mg veya 45 mg, sırasıyla; 25 mg alogliptin için% 2.3; % 4.7, 15 mg pioglitazon için% 0.8 ve% 0.8, 30 mg veya 45 mg, sırasıyla; ve plasebo için% 0.8.
26 hafta içinde, aktif kontrollü, sadece alogliptin ile çift kör çalışma, diyet ve egzersiz üzerinde yetersiz kontrol edilen hastalarda tek başına pioglitazon veya pioglitazon ile birlikte uygulanan alogliptin, 30 mg pioglitazon ile 25 mg alogliptin üzerinde hipoglisemi insidansı% 3 idi, 25 mg alogliptin üzerinde% 0.6 ve 30 mg pioglitazon üzerinde% 1.8.
52 haftada, aktif kontrollü, 30 mg ila 45 mg pioglitazon ve metformin titrasyonuna kıyasla 30 mg pioglitazon ve metformin kombinasyonuna ek tedavi olarak alogliptinin çift kör çalışması, hipoglisemi bildiren deneklerin insidansı 25 mg alogliptin 30 mg ve metformin grubu ile% 4.5 iken pioglitazon 45 mg ve metformin grubunda% 1.5 idi.
Alogliptin
Tip 2 diyabetli toplam 14.778 hasta, 9052 denek alogliptin ile tedavi edilen, 3469 denek plasebo ile tedavi edilen ve 2257 aktif karşılaştırıcı ile tedavi edilen 14 randomize, çift kör, kontrollü klinik çalışmaya katıldı. Ortalama diyabet süresi yedi yıl, ortalama vücut kitle indeksi (VKİ) 31 kg / m² (hastaların% 49'unda BMI ≥30 kg / m²) ve ortalama yaş 58 idi (hastaların% 26'sı ≥65 yaş).
Alogliptine ortalama maruz kalma 49 haftaydı ve 3348 denek bir yıldan fazla tedavi gördü.
Bu 14 kontrollü klinik çalışmanın birleştirilmiş analizinde, alogliptin 25 mg ile tedavi edilen hastalarda advers reaksiyonların genel insidansı, plasebo ile% 75 ve aktif karşılaştırıcı ile% 70 idi. Advers reaksiyonlara bağlı tedavinin genel olarak kesilmesi, plasebo ile% 8.4'e kıyasla 25 mg alogliptin ile% 6.8 veya aktif karşılaştırıcı ile% 6.2 idi.
25 mg alogliptin ile tedavi edilen hastaların% ≥4'ünde ve plasebo alan hastalara göre daha sık bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 2'de özetlenmiştir.
Tablo 2: Alogliptin ile Tedavi Edilen Hastaların% 4'ünde ve Havuzlanmış Çalışmalarda Plasebo Verilen Hastalardan Daha Sık Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar
Hasta Sayısı (%) | |||
Alogliptin 25 mg N = 6447 | Plasebo N = 3469 | Aktif Karşılaştırıcı N = 2257 | |
Nazofarenjit | 309 (4.8) | 152 (4.4) | 113 (5.0) |
Üst Solunum Yolu Enfeksiyonu | 287 (4.5) | 121 (3.5) | 113 (5.0) |
Baş ağrısı | 278 (4.3) | 101 (2.9) | 121 (5.4) |
Hipoglisemi
Hipoglisemik olaylar, kan şekeri değerine ve / veya hipogliseminin klinik belirti ve semptomlarına dayanarak belgelenmiştir.
Monoterapi çalışmasında, alogliptin ile tedavi edilen hastalarda hipoglisemi insidansı% 1.5 iken plasebo ile% 1.6 idi. Alogliptinin gliburid veya insüline ek tedavi olarak kullanılması, plaseboya kıyasla hipoglisemi insidansını arttırmadı. Yaşlı hastalarda alogliptini bir sülfonilüre ile karşılaştıran bir monoterapi çalışmasında, hipoglisemi insidansı alogliptin ile% 5.4 iken glipizid ile% 26 idi.
SINAV çalışmasında, araştırmacı bildirilen hipoglisemi insidansı alogliptin alan hastalarda% 6.7 ve plasebo alan hastalarda% 6.5 idi. Alogliptin ile tedavi edilen hastaların% 0.8'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0.6'sında ciddi hipoglisemi advers reaksiyonları bildirilmiştir.
Böbrek Bozukluğu
Tip 2 diyabetli hastalarda yapılan glisemik kontrol çalışmalarında, alogliptin ile tedavi edilen hastaların% 3.4'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 1.3'ünde böbrek fonksiyonu advers reaksiyonları vardı. En sık bildirilen advers reaksiyonlar böbrek yetmezliği (alogliptin için% 0.5 ve aktif karşılaştırıcılar veya plasebo için% 0.1), azalmış kreatinin klerensi (alogliptin için% 1.6 ve aktif karşılaştırıcılar veya plasebo için% 0.5) ve artmış kan kreatinin (alogliptin için% 0.5) idi. ve aktif karşılaştırıcılar veya plasebo için% 0.
Yüksek CV riski tip 2 diyabet hastalarının EXAMINE çalışmasında, alogliptin ile tedavi edilen hastaların% 23'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 21'inde araştırmacı böbrek yetmezliği advers reaksiyonu bildirmiştir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar böbrek yetmezliği (alogliptin için% 7.7 ve plasebo için% 6.7), azalmış glomerüler filtrasyon oranı (alogliptin için% 4.9 ve plasebo için% 4.3) ve azalmış böbrek klerensidir (alogliptin için% 2.2 ve plasebo için% 1.8). Böbrek fonksiyonunun laboratuvar ölçümleri de değerlendirildi. Alogliptin ile tedavi edilen hastaların% 21.1'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 18.7'sinde tahmini glomerüler filtrasyon oranı% 25 veya daha fazla azalmıştır. Alogliptin ile tedavi edilen hastaların% 16.8'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 15.5'inde kronik böbrek hastalığı evresinde kötüleşen görülmüştür.
Pioglitazon
PROaktif klinik çalışmada tip 2 diyabetli 2605 hasta ve pioglitazon ile tedavi edilen makrovasküler hastalık dahil olmak üzere randomize, çift kör, kontrollü klinik çalışmalarda tip 2 diyabetli 8500'den fazla hasta pioglitazon ile tedavi edilmiştir. Bu çalışmalarda 6000'den fazla hasta altı ay veya daha uzun süre pioglitazon ile tedavi edilmiş, 4500'den fazla hasta bir yıl veya daha uzun süre pioglitazon ile tedavi edilmiş ve 3000'den fazla hasta en az iki yıl pioglitazon ile tedavi edilmiştir.
Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar: 16-26 Hafta Monoterapi Denemeleri
Pioglitazonun üç havuzlu 16 ila 26 haftalık plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında bildirilen yaygın advers reaksiyonların insidansı ve tipinin bir özeti Tablo 3'te verilmiştir. Bildirilen terimler, pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda plasebo alan hastalara göre>% 5 ve daha sık görülenleri temsil eder. Bu advers reaksiyonların hiçbiri pioglitazon dozu ile ilişkili değildi.
Tablo 3: Pioglitazon Monoterapisinin Üç Toplanmış 16 ila 26 Haftalık Plasebo Kontrollü Klinik Çalışmaları: Pioglitazon ile Tedavi Edilen Hastalarda Plasebo ile Tedavi Edilen Hastalara göre>% 5 ve Daha Yaygın Olarak Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar
Hastaların yüzdesi | ||
Plasebo N = 259 | Pioglitazon N = 606 | |
Üst Solunum Yolu Enfeksiyonu | 8.5 | 13.2 |
Baş ağrısı | 6.9 | 9.1 |
Sinüzit | 4.6 | 6.3 |
Miyalji | 2.7 | 5.4 |
Farenjit | 0.8 | 5.1 |
Konjestif Kalp Yetmezliği
Sülfonilüre çalışmalarına 16 ila 24 haftalık eklenti için konjestif kalp yetmezliği ile ilgili advers reaksiyon insidansının bir özeti, insülin denemelerine 16 ila 24 haftalık eklenti için, ve 16 ila 24 haftalık metformin denemelerine eklenti yapıldı (en az bir konjestif kalp yetmezliği, % 0.2 ila% 1.7; konjestif kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye kaldırıldı, % 0.2 ila% 0.9). Reaksiyonların hiçbiri ölümcül değildi.
Tip 2 diyabet ve NYHA sınıf II veya erken sınıf III konjestif kalp yetmezliği olan hastalar, günlük 30 mg ila 45 mg dozlarında her iki pioglitazon ile 24 haftalık çift kör tedavi almak üzere randomize edildi (N = 262) veya günlük 10 mg ila 15 mg dozlarında gliburid (N = 256). Bu çalışmada bildirilen konjestif kalp yetmezliği ile ilgili advers reaksiyon insidansının bir özeti Tablo 4'te verilmiştir.
Tablo 4: Pioglitazon veya Glyburid ile Tedavi Edilen NYHA Sınıf II veya III Konjestif Kalp Yetmezliği Olan Hastalarda Konjestif Kalp Yetmezliğinin (CHF) Tedaviye Bağlı Yan Etkileri
Konu sayısı (%) | ||
Pioglitazon N = 262 | Glyburide N = 256 | |
Kardiyovasküler nedenlerden dolayı ölüm (yargılama) | 5 (% 1.9) | 6 (% 2.3) |
CHF'yi kötüleştirmek için gece hastaneye yatış (yargılama) | 26 (% 9.9) | 12 (% 4.7) |
CHF için acil servis ziyareti (yargılı) | 4 (% 1.5) | 3 (% 1.2) |
Çalışma sırasında CHF ilerlemesi yaşayan hastalar | 35 (% 13.4) | 21 (% 8.2) |
PROaktif çalışma sırasında hastaneye yatışa yol açan konjestif kalp yetmezliği olayları Tablo 5'te özetlenmiştir.
Tablo 5: PROaktif Denemede Konjestif Kalp Yetersizliğinin (CHF) Tedaviye Bağlı Yan Etkileri
Hasta sayısı (%) | ||
Plasebo N = 2633 | Pioglitazon N = 2605 | |
Hastanede en az bir konjestif kalp yetmezliği olayı | 108 (% 4.1) | 149 (% 5.7) |
Ölümcül | 22 (% 0.8) | 25 (% 1) |
Hastaneye kaldırıldı, ölümcül değil | 86 (% 3.3) | 124 (% 4.7) |
Kardiyovasküler Güvenlik
PROaktif çalışmada, tip 2 diyabetli ve makrovasküler hastalık öyküsü olan 5238 hasta, bakım standardına ek olarak günde 45 mg'a kadar kuvvetle titre edilen pioglitazon (N = 2605) veya plaseboya (N = 2633) randomize edildi. Hemen hemen tüm hastalar (% 95) kardiyovasküler ilaçlar (beta blokerler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri, kalsiyum kanal blokerleri, nitratlar, diüretikler, aspirin, statinler ve fibratlar) alıyordu. Başlangıçta, hastaların ortalama yaşı 62, ortalama diyabet süresi 9.5 yıl ve ortalama A1C% 8.1 idi. Ortalama takip süresi 34.5 aydı.
Bu çalışmanın temel amacı, makrovasküler olaylar için yüksek risk altında olan tip 2 diabetes mellituslu hastalarda pioglitazonun mortalite ve makrovasküler morbidite üzerindeki etkisini incelemekti. Birincil etkinlik değişkeni, tüm nedenlere bağlı mortaliteyi içeren bir kardiyovasküler kompozit sonlanım noktasında herhangi bir olayın ilk ortaya çıkma zamanıdır, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü (MI) sessiz MI dahil, inme, akut koroner sendrom, koroner arter baypas aşılama veya perkütan müdahale dahil kardiyak müdahale, ayak bileği üzerinde büyük bacak amputasyonu ve bacakta ameliyat veya revaskülarizasyon bypass. Pioglitazon ve 572 (% 21.7) plasebo ile tedavi edilen toplam 514 (% 19.7) hastada primer kompozit son noktadan en az bir olay görülmüştür (tehlike oranı 0.90;% 95 Güven Aralığı: 0.80, 1.02; p = 0.10) .
Bu kompozit içindeki ilk olayın üç yıllık insidansı için pioglitazon ve plasebo arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmamasına rağmen, mortalitede veya pioglitazonlu toplam makrovasküler olaylarda artış olmamıştır. Birincil kompozit sonlanım noktasına katkıda bulunan ilk olayların ve toplam bireysel olayların sayısı Tablo 6'da gösterilmektedir.
Tablo 6: PROaktif: Kardiyovasküler Kompozit Uç Noktasındaki Her Bileşen için İlk ve Toplam Olay Sayısı
Kardiyovasküler Olaylar | Plasebo N = 2633 | Pioglitazon N = 2605 | ||
İlk olaylar n (%) | Toplam Etkinlikler n | İlk olaylar n (%) | Toplam Etkinlikler n | |
Herhangi bir Etkinlik | 572 (21.7) | 900 | 514 (19.7) | 803 |
Tüm Sebepli Ölüm | 122 (4.6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Ölümcül Miyokard İnfarktüsü (MI) | 118 (4.5) | 157 | 105 (4) | 131 |
İnme | 96 (3.6) | 119 | 76 (2.9) | 92 |
Akut Koroner Sendrom | 63 (2.4) | 78 | 42 (1.6) | 65 |
Kardiyak Müdahale (CABG / PCI) | 101 (3.8) | 240 | 101 (3.9) | 195 |
Büyük Bacak Ampütasyonu | 15 (0.6) | 28 | 9 (0.3) | 28 |
Bacak Revaskülarizasyonu | 57 (2.2) | 92 | 71 (2.7) | 115 |
CABG = koroner arter baypas aşılaması; PCI = perkütan müdahale |
Kilo almak
Dozla ilişkili kilo alımı, pioglitazon tek başına veya diğer antidiyabetik ilaçlarla kombinasyon halinde kullanıldığında ortaya çıkar. Kilo alma mekanizması belirsizdir, ancak muhtemelen sıvı tutma ve yağ birikiminin bir kombinasyonunu içerir.
Ödem
Pioglitazon kesildiğinde pioglitazon almaktan kaynaklanan ödem geri dönüşümlüdür. Ödem, konjestif kalp yetmezliği bir arada bulunmadıkça genellikle hastaneye yatmayı gerektirmez.
Karaciğer Etkileri
Pioglitazon kontrollü klinik araştırma veritabanında bugüne kadar pioglitazon kaynaklı hepatotoksisite kanıtı bulunmamaktadır. Biri randomize, çift kör, metformin ve insülin tedavisine ek olarak pioglitazon ile gliburidi karşılaştıran üç yıllık çalışma, serum ALT yükselmesi insidansını referans aralığının üst sınırının üç katından daha fazla değerlendirmek için özel olarak tasarlanmıştır, araştırmanın ilk 48 haftası için sekiz haftada bir, daha sonra her 12 haftada bir ölçülür. Pioglitazon ile tedavi edilen toplam 3/1051 (% 0.3) hasta ve gliburid ile tedavi edilen 9/1046 (% 0.9) hasta, referans aralığının üst sınırının üç katından daha fazla ALT değerleri geliştirdi. Pioglitazon kontrollü klinik araştırma veritabanında pioglitazon ile tedavi edilen hastaların hiçbirinde, referans aralığının üst sınırının üç katından daha fazla bir serum ALT ve referans aralığının üst sınırının iki katından daha fazla karşılık gelen toplam bilirubin bulunmamıştır, ilaca bağlı ciddi karaciğer hasarı potansiyelini öngören bir kombinasyon.
Hipoglisemi
Pioglitazon klinik çalışmalarında, araştırmacıların klinik muhakemesine dayanarak hipogliseminin advers reaksiyonları bildirilmiştir ve parmak çubuğu glikoz testi ile onay gerektirmemiştir. Sülfonilüre çalışmasına yapılan 16 haftalık eklentide, bildirilen hipoglisemi insidansı 30 mg pioglitazon ile% 3.7 ve plasebo ile% 0.5 idi. İnsülin çalışmasına 16 haftalık eklentide, bildirilen hipoglisemi insidansı 15 mg pioglitazon ile% 7.9, 30 mg pioglitazon ile% 15.4 ve plasebo ile% 4.8 idi. Bildirilen hipoglisemi insidansı, hem sülfonilüre çalışmasına 24 haftalık eklentide (% 15.7'ye karşı% 13.4) hem de insülin denemesine (% 47.8'e karşı) 30 mg pioglitazon ile karşılaştırıldığında 45 mg pioglitazon ile daha yüksekti. % 43.5). Bu dört çalışmadaki üç hasta hipoglisemi nedeniyle hastaneye kaldırıldı. Her üç hasta da 24 haftalık insülin çalışmasına eklentide 30 mg (% 0.9) pioglitazon alıyordu. İlave 14 hasta, hastaneye yatmayı gerektirmeyen şiddetli hipoglisemi (hastanın olağan aktivitelerine önemli ölçüde müdahale ettiği tanımlandı) bildirmiştir. Bu hastalar, insülin (N = 12) ile kombinasyon halinde sülfonilüre (N = 2) veya 30 mg veya 45 mg pioglitazon ile kombinasyon halinde 45 mg pioglitazon alıyordu.
İdrar Mesanesi Tümörleri
İki yıllık karsinojenisite çalışmasında erkek sıçanların idrar kesesinde tümörler gözlenmiştir. Üç yıllık PROaktif klinik çalışma sırasında, 2605'ten 14'üne (% 0.54) pioglitazon randomize ve 2633'ten 5'ine (% 0.19) plasebo randomize edilmiş mesane kanseri teşhisi kondu. Mesane kanseri tanısı sırasında çalışma ilacına maruz kalmanın bir yıldan az olduğu hastaları hariç tuttuktan sonra, pioglitazonda 6 (% 0.23) vaka ve plasebo ile ilgili iki (% 0.08) vaka vardı. Çalışmanın tamamlanmasından sonra, 10 yıla kadar büyük bir hasta alt kümesi gözlendi ve pioglitazon'a çok az maruz kaldı. Hem PROaktif hem de gözlemsel takipin 13 yılı boyunca mesane kanseri oluşumu, pioglitazon veya plaseboya randomize edilen hastalar arasında farklılık göstermedi (HR = 1.00;% 95 CI: 0.59-1.72).
Laboratuvar Anormallikleri
Pioglitazon
Hematolojik Etkiler
Pioglitazon hemoglobin ve hematokritte azalmaya neden olabilir. Plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda ortalama hemoglobin değerleri, plasebo ile tedavi edilen hastalarda hemoglobinde ortalama% -1 ila +% 1'lik bir değişiklikle karşılaştırıldığında,% 2 ila% 4 azalmıştır. Bu değişiklikler öncelikle tedavinin ilk dört ila 12 haftasında meydana geldi ve daha sonra nispeten sabit kaldı. Bu değişiklikler, pioglitazon tedavisi ile ilişkili artan plazma hacmi ile ilişkili olabilir ve klinik olarak anlamlı hematolojik etkilerle ilişkili olması muhtemel değildir.
Kreatin Fosfokinaz
Pioglitazon klinik çalışmalarında protokol tarafından belirlenen serum kreatin fosfokinazın (CPK) ölçümü sırasında, pioglitazon (değerleri) ile tedavi edilen dokuz (% 0.2) hastada CPK'da referans aralığının üst sınırının 10 katından daha fazla izole bir yükselme kaydedildi. 2150 ila 11400 IU / L) ve karşılaştırıcı ile tedavi edilmeyen hastalarda. Bu dokuz hastanın altısı pioglitazon almaya devam etti, iki hastanın dozlamanın son gününde CPK yükselmesine sahip olduğu ve bir hastanın yükselme nedeniyle pioglitazon kesildiği kaydedildi. Bu yükselmeler belirgin bir klinik sekel olmadan düzeldi. Bu olayların pioglitazon tedavisi ile ilişkisi bilinmemektedir.
Pazarlama Sonrası Deneyim
Alogliptin
Alogliptinin pazarlama sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.
Akut pankreatit, anafilaksi, anjiyoödem, döküntü, ürtiker ve Stevens-Johnson sendromu, hepatik enzim yükselmeleri, fulminan karaciğer yetmezliği, şiddetli ve devre dışı bırakan artralji ve büllöz pemfigoid, ishal, kabızlık, bulantı ve ileus gibi şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar.
Pioglitazon
Pioglitazonun pazarlama sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.
Görme keskinliği azalmış yeni başlangıçlı veya kötüleşen diyabetik maküler ödem.
Ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği.
Pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda, hem önceden bilinen kalp hastalığı olan hem de olmayan ve hem eşlik eden insülin uygulaması olan hem de olmayan konjestif kalp yetmezliği raporları bildirilmiştir.
Pazarlama sonrası deneyimde, klinik çalışmalarda genellikle gözlemlenenden fazla olmayan, olağandışı hızlı kilo artışları ve artışları rapor edilmiştir. Bu tür artışlar yaşayan hastalar sıvı birikimi ve aşırı ödem ve konjestif kalp yetmezliği gibi hacimle ilgili olaylar açısından değerlendirilmelidir.
Alogliptin
Klinik çalışmalarda uygulanan en yüksek alogliptin dozları, sağlıklı deneklere 800 mg'lık tek dozlar ve tip 2 diyabetli hastalara 14 gün boyunca günde bir kez 400 mg'lık dozlardı (önerilen maksimum 25 mg klinik dozun 32 katına ve 16 katına eşdeğerdir, sırasıyla). Bu dozlarda ciddi advers reaksiyon gözlenmemiştir.
Doz aşımı durumunda, hastanın klinik durumu tarafından belirlenen gerekli klinik izleme ve destekleyici tedavinin başlatılması mantıklıdır. Klinik muhakeme uyarınca, emilmemiş materyalin gastrointestinal sistemden çıkarılmasını başlatmak makul olabilir.
Alogliptin minimal diyaliz edilebilir; üç saatlik bir hemodiyaliz seansı boyunca ilacın yaklaşık% 7'si çıkarıldı. Bu nedenle, hemodiyalizin aşırı doz durumunda faydalı olması muhtemel değildir. Alogliptinin periton diyalizi ile diyaliz edilip edilemeyeceği bilinmemektedir.
Pioglitazon
Kontrollü klinik çalışmalar sırasında, bir pioglitazon ile aşırı doz vakası bildirilmiştir. Erkek bir hasta dört gün boyunca günde 120 mg, daha sonra yedi gün boyunca günde 180 mg aldı. Hasta bu dönemde herhangi bir klinik semptomu reddetti.
Doz aşımı durumunda, hastanın klinik belirti ve semptomlarına göre uygun destekleyici tedavi başlatılmalıdır.
Alogliptin ve Pioglitazon
26 haftalık randomize, aktif kontrollü bir çalışmada, tip 2 diyabetli hastalara 30 mg pioglitazon, 30 mg pioglitazon ile birlikte uygulanan alogliptin 25 mg, tek başına 30 mg alogliptin veya sadece 30 mg pioglitazon ile birlikte uygulanan alogliptin verildi. 30 mg pioglitazon ile 25 mg alogliptine randomize edilen hastalar, tek başına alogliptin için% 11.5'lik bir azalmaya ve sadece pioglitazon için% 21.8'lik bir azalmaya kıyasla ortalama 214.2 mg / dL'lik bir taban çizgisinden trigliserit seviyelerinde% 26.2'lik bir düşüş elde ettiler. Ek olarak, tek başına alogliptin için% 1.9 ve tek başına pioglitazon için% 13.2'lik bir artışa kıyasla, 25 mg pioglitazon 30 mg ile alogliptin için ortalama 43.2 mg / dL'lik bir taban çizgisinden HDL kolesterol seviyelerinde% 14.4'lük bir artış gözlendi. LDL kolesterol ve toplam kolesterol ölçümlerindeki değişiklikler, 25 mg alogliptin ile 30 mg pioglitazon ve tek başına alogliptin ve tek başına pioglitazon arasında benzerdi. 26 haftalık plasebo kontrollü faktöriyel bir çalışmada benzer bir lipit etkisi paterni gözlenmiştir.
Alogliptin
Sağlıklı deneklere tek doz alogliptin uygulanması, dozlamadan iki ila üç saat sonra DPP-4'ün pik inhibisyonu ile sonuçlandı. DPP-4'ün pik inhibisyonu, 12.5 mg ila 800 mg'lık dozlarda% 93'ü aştı. DPP-4'ün inhibisyonu, 25 mg'a eşit veya daha yüksek dozlar için 24 saatte% 80'in üzerinde kaldı. Aktif GLP-1'e 24 saat boyunca pik ve toplam maruziyet, alogliptin (25 ila 200 mg'lık dozlarda) ile plasebodan üç ila dört kat daha fazladır. 16. haftada, 25 mg çift kör, plasebo kontrollü çalışma alogliptini, standart bir öğünden sonraki sekiz saatlik bir süre boyunca plaseboya kıyasla postprandiyal aktif GLP-1 seviyelerini arttırırken postprandiyal glukagonda azalma göstermiştir. Bu bulguların tip 2 diabetes mellituslu hastalarda genel glisemik kontroldeki değişikliklerle nasıl ilişkili olduğu belirsizdir. Bu çalışmada, 25 mg alogliptin, plaseboya kıyasla iki saatlik postprandiyal glikozda azalma göstermiştir (sırasıyla -30 mg / dL'ye karşı 17 mg / dL).
Tip 2 diyabetli hastalara çok dozlu alogliptin uygulanması, bir ila iki saat içinde DPP-4'ün pik inhibisyonu ile sonuçlandı ve tek bir dozdan sonra ve sonra tüm dozlarda (25 mg, 100 mg ve 400 mg)% 93'ü aştı. Günde bir kez 14 gün dozlama. Bu alogliptin dozlarında, DPP-4 inhibisyonu, 14 günlük dozlamadan 24 saat sonra% 81'in üzerinde kaldı.
Pioglitazon
Klinik çalışmalar, pioglitazonun insüline dirençli hastalarda insülin duyarlılığını artırdığını göstermektedir. Pioglitazon, insüline hücresel duyarlılığı arttırır, insüline bağımlı glikoz atılmasını arttırır ve insüline karşı hepatik duyarlılığı artırır. Tip 2 diyabetli hastalarda, pioglitazon tarafından üretilen insülin direncinin azalması, daha düşük plazma glikoz konsantrasyonları, daha düşük plazma insülin konsantrasyonları ve daha düşük A1C değerleri ile sonuçlanır. Kontrollü klinik çalışmalarda, pioglitazon, bir sülfonilüre, metformin veya insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında glisemik kontrol üzerinde ilave bir etkiye sahipti. Lipid anormallikleri olan hastalar pioglitazon ile yapılan klinik çalışmalara dahil edildi. Genel olarak, pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda serum trigliseritlerinde ortalama azalma, HDL kolesterolünde ortalama artış ve LDL ve toplam kolesterolde tutarlı ortalama değişiklik yoktu. Pioglitazon ile makrovasküler fayda olduğuna dair kesin bir kanıt yoktur.
26 haftalık plasebo kontrollü, doz aralıklı monoterapi çalışmasında, pioglitazonda 15 mg, 30 mg ve 45 mg doz gruplarında ortalama serum trigliseritleri plasebo grubundaki ortalama artışa kıyasla azalmıştır. Ortalama HDL kolesterol, pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilen hastalara göre daha fazla artmıştır. Pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda plaseboya kıyasla LDL ve toplam kolesterol için tutarlı bir fark yoktu (Tablo 7).
Tablo 7: 26 Haftada Lipidler, Plasebo Kontrollü, Monoterapi, Doz Aralığı Çalışması
Plasebo | Pioglitazon günde bir kez 15 mg | Pioglitazon günde bir kez 30 mg | Pioglitazon günde bir kez 45 mg | |
Trigliseritler (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
Temel (ortalama) | 263 | 284 | 261 | 260 |
Taban çizgisinden yüzde değişim (düzeltilmiş ortalama *) | % 4.8 | -9% † | -9.6% † | -9.3% † |
HDL Kolesterol (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 83 | N = 77 |
Temel (ortalama) | 42 | 40 | 41 | 41 |
Taban çizgisinden yüzde değişim (düzeltilmiş ortalama *) | % 8.1 | % 14.1 † | % 12.2 | % 19.1 † |
LDL Kolesterol (mg / dL) | N = 65 | N = 63 | N = 74 | N = 62 |
Temel (ortalama) | 139 | 132 | 136 | 127 |
Taban çizgisinden yüzde değişim (düzeltilmiş ortalama *) | % 4.8 | % 7.2 | % 5.2 | 6% |
Toplam Kolesterol (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
Temel (ortalama) | 225 | 220 | 223 | 214 |
Taban çizgisinden yüzde değişim (düzeltilmiş ortalama *) | % 4.4 | % 4.6 | % 3.3 | % 6.4 |
* Tedavi etkileşimi ile taban çizgisi, havuzlanmış merkez ve havuzlanmış merkez için ayarlanmıştır † p <0.05 ve plasebo |
Diğer iki monoterapi çalışmasında (16 hafta ve 24 hafta) ve sülfonilüre (16 hafta ve 24 hafta), metformin (16 hafta ve 24 hafta) veya insülin (16 hafta ve 24 hafta) ile kombinasyon terapisi çalışmalarında, lipit sonuçları genellikle yukarıdaki verilerle tutarlıdır.
Emilim ve Biyoyararlanım
Alogliptin ve Pioglitazon
Incresync'in biyoeşdeğerlik çalışmalarında, plazma konsantrasyon eğrisinin altındaki alan (AUC) ve maksimum konsantrasyon (Cmax) kombinasyon tabletinin tek bir dozunu takiben hem alogliptin hem de pioglitazon bileşeninin (12.5 mg / 15 mg veya 25 mg / 45 mg) alogliptine biyoeşdeğerdi (12.5 mg veya 25 mg) pioglitazon ile birlikte uygulanır (Sırasıyla 15 mg veya 45 mg) sağlıklı kişilerde açlık koşulları altında tabletler.
25 mg / 45 mg Incresync'in gıda ile uygulanması, alogliptin veya pioglitazonun genel maruziyetinde önemli bir değişikliğe yol açmamıştır. Bu nedenle incresync, yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz uygulanabilir.
Alogliptin
Alogliptinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık% 100'dür. Alogliptinin yüksek yağlı bir yemekle uygulanması, alogliptine toplam ve pik maruziyette önemli bir değişikliğe neden olmaz. Bu nedenle alogliptin, yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz uygulanabilir.
Pioglitazon
Pioglitazon hidroklorürün oral yoldan verilmesinden sonra, iki saat içinde pik pioglitazon konsantrasyonları gözlendi. Gıda, serum konsantrasyonunun (Tmax) zirve süresini üç ila dört saate biraz geciktirir, ancak emilim derecesini (AUC) değiştirmez.
Dağıtım
Alogliptin
Sağlıklı deneklere 12.5 mg'lık tek bir intravenöz alogliptin infüzyonunu takiben, terminal faz sırasındaki dağılım hacmi 417 L idi, bu da ilacın dokulara iyi dağıldığını gösterir.
Alogliptin plazma proteinlerine% 20 bağlanır.
Pioglitazon
Tek doz uygulamasını takiben pioglitazonun ortalama görünen Vd / F'si vücut ağırlığının 0.63 ± 0.41 (ortalama ± SD) L / kg'ıdır. Pioglitazon, insan serumunda, özellikle serum albüminine, proteine yoğun bir şekilde bağlanır (>% 99). Pioglitazon ayrıca diğer serum proteinlerine bağlanır, ancak daha düşük afiniteye sahiptir. Metabolitler M-III ve M-IV de serum albüminine büyük ölçüde bağlıdır (>% 98).
Metabolizma
Alogliptin
Alogliptin geniş metabolizmaya maruz kalmaz ve dozun% 60 ila% 71'i idrarda değişmemiş ilaç olarak atılır.
Oral doz [uygulandıktan sonra iki küçük metabolit tespit edildi14C] alogliptin, N-demetillenmiş, M-I (ana bileşiğin% 1'inden az) ve N-asetillenmiş alogliptin, M-II (ana bileşiğin% 6'sından az). M-I aktif bir metabolittir ve ana moleküle benzer bir DPP-4 inhibitörüdür; M-II, DPP-4 veya DPP ile ilişkili diğer enzimlere karşı herhangi bir inhibitör aktivite göstermez. İn vitro veriler CYP2D6 ve CYP3A4'ün alogliptinin sınırlı metabolizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.
Alogliptin ağırlıklı olarak (R) -enantiyomer (% 99'dan fazla) olarak bulunur ve in vivo olarak (S) -enantiyomere çok az kiral dönüşüm geçirir veya hiç olmaz. (S) -enantiyomer 25 mg dozda tespit edilemez.
Pioglitazon
Pioglitazon, hidroksilasyon ve oksidasyon ile yoğun bir şekilde metabolize edilir; metabolitler ayrıca kısmen glukuronid veya sülfat konjugatlarına dönüşür. Metabolitler M-III ve M-IV, insanlarda dolaşan başlıca aktif metabolitlerdir. Pioglitazonun günde bir kez uygulanmasını takiben, hem pioglitazon hem de ana aktif metabolitlerinin kararlı durum serum konsantrasyonları, M-III (pioglitazonun keto türevi) ve M-IV (pioglitazonun hidroksil türevi) yedi gün içinde elde edilir. Kararlı durumda, M-III ve M-IV, pioglitazon konsantrasyonuna eşit veya daha yüksek serum konsantrasyonlarına ulaşır. Kararlı durumda, hem sağlıklı gönüllülerde hem de tip 2 diyabetli hastalarda, pioglitazon pik toplam pioglitazon serum konsantrasyonlarının (pioglitazon artı aktif metabolitler) yaklaşık% 30 ila% 50'sini ve toplam EAA'nın% 20 ila% 25'ini içerir
Pioglitazon ve M-III ve M-IV için maksimum serum konsantrasyonu (Cmax), AUC ve çukur serum konsantrasyonları (Cmin), günde 15 mg ve 30 mg uygulanan dozlarla orantılı olarak artmıştır.
İn vitro veriler, pioglitazonun metabolizmasında çoklu CYP izoformlarının rol oynadığını göstermektedir. İlgili sitokrom P450 izoformları CYP2C8 ve daha az derecede CYP3A4'tür ve esas olarak ekstrahepatik CYP1A1 dahil olmak üzere çeşitli diğer izoformlardan ek katkılarla. Güçlü bir CYP2C8 inhibitörü olan gemfibrozil ile kombinasyon halinde pioglitazonun in vivo çalışmaları, pioglitazonun bir CYP2C8 substratı olduğunu göstermiştir. Pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda ölçülen idrar 6p-hidroksikortizol / kortizol oranları, pioglitazonun güçlü bir CYP3A4 enzim indükleyicisi olmadığını göstermiştir.
Boşaltım ve Eliminasyon
Alogliptin
Birincil eleme yolu [14C] alogliptin türevi radyoaktivite, dışkıda% 13 geri kazanılmış böbrek atılımı (% 76) yoluyla meydana gelir ve uygulanan radyoaktif dozun% 89'unda toplam iyileşme elde edilir. Alogliptinin (9.6 L / saat) renal klerensi, bazı aktif renal tübüler sekresyonu ve sistemik klerensin 14.0 L / saat olduğunu gösterir.
Pioglitazon
Oral uygulamayı takiben, pioglitazon dozunun yaklaşık% 15 ila% 30'u idrarda geri kazanılır. Pioglitazonun renal eliminasyonu ihmal edilebilir ve ilaç öncelikle metabolitler ve konjugatları olarak atılır. Oral dozun çoğunun, değişmeden veya metabolit olarak safraya atıldığı ve dışkıda elimine edildiği varsayılmaktadır.
Pioglitazon ve metabolitlerinin (M-III ve M-IV) ortalama serum yarılanma ömrü sırasıyla üç ila yedi saat ve 16 ila 24 saat arasındadır. Pioglitazon, 5 ila 7 L / saat olarak hesaplanan belirgin bir açıklığa (CL / F) sahiptir.