Kompozisyon:
Uygulama:
Tedavide kullanılır:
Militian Inessa Mesropovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 14.03.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri
IMPAVIDO® (miltefosin) oral kapsüller opak, kırmızıdır kapsül gövdesine “PLB” basılmış ve “MILT 50” baskılı sert jelatin kapsüller beyaz mürekkep kullanarak kapağın üzerinde. Her kapsül 50 mg miltefosin içerir.
Depolama ve Taşıma
Her IMPAVIDO kapsülü, bir tanesinde 50 mg miltefosin içerir opak, kırmızı, sert jelatin kapsül. IMPAVIDO kapsülleri katlanmış olarak tedarik edilir soyma / itme blister kartı. Her blister kartta 14 kapsül bulunur. Her biri kartonda iki blister kart bulunur (NDC 61744-050-01).
20-25 ° C'de (68-77 ° F) saklayın; gezilere izin verilir 15-30 ° C (59-86 ° F).. Koruyun nem.
Sadece orijinal kartonda dağıtın.
Dağıtımı: Paladin Therapeutics Inc., Şirket Güven Merkezi, 1209 Orange Street, Wilmington, DE 19801. Gözden geçirilmiş: Mart 2014
IMPAVIDO (miltefosin) kapsülleri yetişkinlerde endikedir ve tedavi için ≥ 30 kg ağırlığındaki ≥ 12 yaş arası ergenler nın-nin:
- Visseral leishmaniasis neden olur Leishmania donovani .
- Kutanöz leishmaniasis neden olur Leishmania breziliensis, Leishmania guyanensis, ve Leishmania panamensis.
- Mukozal leishmaniasis neden olur Leishmania breziliensis.
Kullanım Sınırlamaları
- Leishmania klinik çalışmalarda incelenen türler IMPAVIDO'nun değerlendirilmesi epidemiyolojik verilere dayanmaktadır.
- Klinik yanıtında coğrafi farklılıklar olabilir aynısı Leishmania IMPAVIDO türleri .
- IMPAVIDO'nun diğerlerinin tedavisinde etkinliği Leishmania türler değerlendirilmemiştir.
Tedavi süresi art arda 28 gündür. Yönetici gastrointestinal advers reaksiyonları iyileştirmek için yiyeceklerle.
Tablo 1: Miltefosin Dozajı
Ağırlık | Dozaj ve Yönetim |
30 kg ila 44 kg | Günde iki kez bir 50 mg kapsül yiyecekle (kahvaltı ve akşam yemeği) |
45 kg veya daha fazla | Günde üç kez yiyecekle birlikte 50 mg'lık bir kapsül (kahvaltı, öğle yemeği ve akşam yemeği) |
Gebelik
IMPAVIDO fetal zarara neden olabilir. IMPAVIDO öyle hamile kadınlarda kontrendikedir. Önceden idrar veya serum gebelik testi alın IMPAVIDO reçete etmek için .
Sjögren-Larsson-Sendromu
IMPAVIDO hastalarında kontrendikedir Sjögren-Larsson-Sendromu.
Aşırı duyarlılık
IMPAVIDO olan hastalarda kontrendikedir miltefosine veya herhangi bir IMPAVIDO yardımcı maddesine aşırı duyarlıdır.
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.
ÖNLEMLER
Embriyo-Fetal Toksisite
Miltefosin fetal zarara neden olabilir. Embriyo-fetal toksisite, ölüm ve teratojenisite dahil olmak üzere, uygulanan hayvanlarda gözlenmiştir çiftleşmeden önce, erken hamilelik sırasında ve organogenez sırasında miltefosin önerilen maksimum insan dozundan (MRHD) daha düşük dozlarda. Kullanmayın Gebe kadınlarda IMPAVIDO. Reçeteden önce idrar veya serum gebelik testi yapın Üreme potansiyeli olan kadınlara IMPAVIDO. Üreme potansiyeli olan kadınlara tavsiyelerde bulunun IMPAVIDO tedavisi sırasında ve tamamlandıktan sonra 5 ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemi kullanmak terapi.
Üreme Etkileri
Dişiler
Miltefosin sıçanlarda doğurganlığın bozulmasına neden oldu köpeklerde geri dönüşümlü foliküler atrezi ve diestrus yaklaşık 1.0 dozlarında ve vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına göre sırasıyla MRHD'nin 0.2 katı.
İnsan kadın doğurganlığı üzerindeki etkiler resmi olarak olmamıştır okudu.
Erkekler
Miltefosin, canlı sperm sayısında azalmaya neden oldu MRHD'nin yaklaşık 0.4 katı dozlarda sıçanlarda doğurganlığı azalttı. Sıçanlarda daha yüksek bir doz, MRHD'nin yaklaşık 1.0 katı, testis atrofisine ve tam olarak tersine dönmeyen doğurganlığın bozulmasına neden oldu 10 ilaç uygulaması bittikten haftalar sonra.
Skrotal ağrı ve azalmış veya yok boşalma sırasında IMPAVIDO tedavisi sırasında tedavi bildirilmiştir. IMPAVIDO'nun insan erkek doğurganlığı üzerindeki etkileri yeterince olmamıştır okudu.
Kadınlara ve erkeklere hayvan doğurganlığı bulgularını tavsiye edin ve insanlarda IMPAVIDO tedavisi ile doğurganlığın azalması potansiyeli yeterince değerlendirilmemiştir.
Böbrek Etkileri
Serum kreatinin (Cr) yükselmeleri kaydedildi kutanöz, mukozal ve tedavisinde IMPAVIDO'yu değerlendiren klinik çalışmalar viseral leishmaniasis. Böbrek fonksiyonlarını alan hastalarda haftalık olarak izleyin IMPAVIDO tedavi sırasında ve tedavi bittikten sonra 4 hafta boyunca.
Karaciğer Etkileri
Karaciğer transaminazlarında (ALT, AST) ve tedavide IMPAVIDO'yu değerlendiren klinik çalışmalarda bilirubin kaydedildi viseral leishmaniasis. Karaciğer transaminazlarını (ALT, AST) ve bilirubini izleyin IMPAVIDO alan hastalarda tedavi sırasında .
Gastrointestinal Etkiler
Kusma ve / veya ishal IMPAVIDO sırasında yaygın olarak görülür ve hacim tükenmesine neden olabilir. Sıvı alımını teşvik edin hacim tükenmesini önleyin.
Trombositopeni
Tedavi sırasında trombositopeni bildirilmiştir viseral leishmaniasis tedavisi gören hastalar. Trombosit sayısını izleme sırasında viseral leishmaniasis tedavisi.
Oral Kontraseptiflerin Emilimi
IMPAVIDO sırasında kusma ve / veya ishal meydana gelir tedavi oral kontraseptiflerin emilimini etkileyebilir ve bu nedenle etkinliklerinden ödün vermek. IMPAVIDO sırasında kusma ve / veya ishal meydana gelirse tedavi, kadınlara ek hormonal olmayan veya alternatif yöntemler kullanmalarını tavsiye edin etkili doğum kontrol yöntemi.
Stevens-Johnson Sendromu
Stevens-Johnson sendromu sırasında bildirilmiştir IMPAVIDO tedavisi. Eksfolyatif veya büllöz döküntü varsa IMPAVIDO'yu durdurun tedavi sırasında not edildi.
Hasta Danışmanlığı Bilgileri
Görmek FDA onaylı İlaç Kılavuzu
Dozlama Talimatları
- IMPAVIDO, iyileştirmek için gıda ile uygulanır gastrointestinal yan etkiler.
- Hastaya kapsülü bütün olarak yutmasını söyleyin, değil çiğnemek ya da parçalamak için. Hastaya tüm kursu tamamlamasını söyleyin terapi.
- Hastaya karın ağrısı, bulantı, kusma, bildirin ve ishal IMPAVIDO ile tedavinin yaygın yan etkileridir ve talimat verir hasta bu gastrointestinal yan etkileri varsa sağlık uzmanlarını bilgilendirmek şiddetli veya kalıcıdır. Hastaya yeterli sıvı tüketmesini söyleyin dehidrasyondan ve sonuç olarak böbrek hasarı riskinden kaçının.
Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri
- Üreme potansiyeli olan kadınlara etkili kullanmalarını tavsiye edin IMPAVIDO tedavisi sırasında ve tedavi bittikten sonra 5 ay boyunca kontrasepsiyon.
- Oral kontraseptif kullanan kadınlara kullanmasını tavsiye edin ek hormonal olmayan veya alternatif etkili kontrasepsiyon yöntemleri kusma ve / veya ishal meydana gelirse IMPAVIDO tedavisi sırasında.
- Emziren annelere IMPAVIDO sırasında emzirmemelerini tavsiye edin tedavi ve tedavi tamamlandıktan sonra 5 ay boyunca.
- IMPAVIDO'nun kısırlığa neden olduğu kadınlara ve erkeklere tavsiyelerde bulunun erkek sıçanlar, dişi sıçanlarda doğurganlığı bozdu ve yumurtalıkta atreziye neden oldu dişi köpeklerde foliküller. Hastalara bozulma potansiyeli olduğunu söyleyin insanlarda doğurganlık yeterince değerlendirilmemiştir.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu
Mutajenite / Karsinojenite: Miltefosin negatif test edildi AMES-Salmonella testinde, DNAamplifikasyon testi, kromozomal sapma testi in vitro, in vivo / in vitro UDS testi ve in vivo oral fare mikronükleus testi. V 79 memeli hücresi HPRT gen mutasyon testi mutantta bir artış gösterdi doz bağımlılığı olmayan frekans. Tüm mutajenite test sonuçları göz önüne alındığında, V 79 HPRT testinde tek pozitif bulgunun olmadığı düşünülmektedir insanlar için mutajenik bir risk açısından toksikolojik alaka düzeyi.
Kanserojenite çalışmaları yapılmamıştır. 52 haftada oral sıçan toksisitesi çalışması, testis Leydig hücre adenomu 30'un 3'ünde gözlenmiştir günlük 21.5 mg / kg / gün miltefosin (1.0 kez) uygulanan erkek sıçanlar BSA karşılaştırmasına dayalı MRHD). Miltefosinin kanserojen potansiyeli insanlar bilinmiyor.
Erkek sıçanlarda yapılan bir Bölüm I doğurganlık çalışmasında testis atrofi, azalmış canlı sperm sayısı ve doğurganlıkta bozulma gözlenmiştir günlük oral dozları ≥ 8.25 mg / kg (MRHD'nin 0.4 katı) takip eden sıçanlarda BSA karşılaştırmasına göre). Bu bulgular iyileşme döneminde geri dönüşümlüdür test edilen en yüksek doz hariç 10 hafta, 21.5 mg / kg / gün (1.0 kat MRHD, BSA karşılaştırmasına dayanır), burada etkiler tamamen geri döndürülemezdi.
Sıçanlarda yapılan bir kadın doğurganlık çalışmasında östrus döngüsü durması metestrus veya diestrus fazlarında 21.5 mg / kg yüksek doz ile meydana geldi (BSA karşılaştırmasına göre MRHD'nin 1.0 katı). 6.81 ve 21.5 mg / kg dozlarında (BSA karşılaştırmasına göre sırasıyla MRHD'nin 0.3 ve 1.0 katı) artmıştır embriyonik ve fetal rezorpsiyonların sayısı ve ölü fetüsler gözlendi. Bir Köpeklerde 52 haftalık toksikoloji çalışması, atretik foliküllerin sayısının artması yumurtalıklar ve rahim, vajina ve meme bezinde döngü durdurma anestrus veya diestrus ile uyumlu morfoloji ≥ 1 dozlarında gözlenmiştir mg / kg / gün (BSA karşılaştırmasına göre MRHD'nin 0.2 katı). Köpeklerde etkileri 6 haftalık iyileşme döneminden sonra tamamen geri dönüşümlüdür.
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Gebelik
Gebelik Kategorisi D
Risk Özeti
IMPAVIDO fetal zarara neden olabilir. İnsan hamilelik verileri bununla birlikte ölüm ve embriyofetal toksisite mevcut değildir teratojenisite, sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan embriyo-fetal çalışmalarda gözlenmiştir organogenez sırasında oral miltefosin uygulanan dozlarda önerilen maksimum insan dozunun (MRHD) sırasıyla 0.06 ve 0.2 katı vücut yüzey alanı (BSA) karşılaştırmasına dayanmaktadır. Çok sayıda visseral ve iskelet dişi sıçanlarda doğurganlık çalışmasında fetal malformasyonlar gözlenmiştir gebeliğin 7. günü boyunca dozlarda çiftleşmeden önce miltefosin uygulandı MRHD'nin 0.3 katı. IMPAVIDO'yu hamile kadınlara uygulamayın.
Klinik Düşünceler
Hamilelik sırasında viseral leishmaniasis olabilir anne için hayatı tehdit eder ve olumsuz fetal sonuçlara neden olabilir spontan düşük, dikey bulaşma nedeniyle konjenital hastalık dahil gebelik yaşı yenidoğan ve şiddetli anemi için küçük. Hamilelik sırasında kutanöz leishmaniasis daha büyük ve atipik görünen lezyonlarla ortaya çıkabilir ve olabilir preterm dahil olmak üzere olumsuz fetal sonuçlar için artan risk ile ilişkili olmalıdır doğumlar ve ölü doğumlar.
Hayvan Verileri
Sıçan embriyo-fetal toksisitesinde miltefosin uygulaması erken embriyonik gelişim sırasında yapılan çalışmalar (gebeliğin 6. Gününden 15. Gebeliğe) ≥ dozajlarında ölüm ve teratojenisite dahil embriyo-fetal toksisiteye neden oldu 1.2 mg / kg / gün (BSA karşılaştırmasına göre MRHD'nin 0.06 katı). Teratojenik etkileri gelişmemiş serebrum, armatürünü dolduran hemorajik sıvı içeriyordu kafatası, yarık damak ve genel ödem. Embriyo-fetal toksisite de vardı sırasında oral miltefosin uygulamasından sonra tavşanlarda gözlenir ≥ 2.4 mg / kg / gün dozlarında organogenez (gebeliğin 6. Gününden 18. Gebeliğe) (BSA karşılaştırmasına göre MRHD'nin 0.2 katı). Hem sıçanlarda hem de tavşanlarda ≥ 6.0 mg / kg / gün (0.3 veya 0.6) miltefosin dozlarında canlı bir çöp değildi sıçan ve tavşan için BSA karşılaştırmalarına dayanan MRHD'nin çarpımı).
Sıçanlarda yapılan ayrı bir kadın doğurganlık çalışmasında miltefosin ≥ 6.81 mg / kg / gün dozları (BSA karşılaştırmasına göre MRHD'nin 0.3 katı) çiftleşmeden önce dört hafta boyunca ve üretilen gebeliğin 7. gününe kadar uygulanır çok sayıda visseral (yanlış şekillendirilmiş serebral yapılar, doldurulmuş dilate ventriküller kahverengi kütleler, şekilsiz omurilik, şekilsiz ve malpozisyonlu gözler, hipofiz, ve iç kulak yok) ve iskelet (yarık damak, dambıl şeklinde kemikleşme torasik vertebral merkezlerin, belirgin şekilde genişlemiş kafatası kemiklerinin ve belirgin bir şekilde dilate suturae) fetal malformasyonlar..
Hemşirelik Anneler
IMPAVIDO'nun insanda bulunup bulunmadığı bilinmemektedir süt. Çünkü anne sütünde ve potansiyel nedeniyle birçok ilaç var IMPAVIDO'dan emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyonlar için bir karar hemşireliği bırakmalı veya ilacı bırakmalı, alınmalıdır ilacın anneye önemini dikkate alır. Emzirme olmalıdır IMPAVIDO tedavisinden sonra 5 ay boyunca kaçınıldı.
Pediatrik Kullanım
Pediyatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik <12 yıllar kurulmadı. Çocuk sıçanlara karşı daha duyarlıydı miltefosine bağlı etkiler, özellikle retina ve böbrek etkileri, yetişkinlere göre fareler.
Geriatrik Kullanım
IMPAVIDO'nun klinik çalışmaları yeterli değildi yanıt verip vermediklerini belirlemek için 65 yaş ve üstü denek sayısı genç deneklerden farklı.
Böbrek Bozukluğu
Serum kreatinin veya BUN düzeyi olan hastalar ≥ 1.5 normalin üst sınırının klinik çalışmalardan hariç tutulması. Böbrek hastalarında miltefosin farmakokinetiği çalışılmamıştır değer düşüklüğü.
Karaciğer yetmezliği
Serum seviyesi ALT veya AST olan hastalar ≥ 3 kez normal ve bilirubin seviyelerinin üst sınırı ≥ üst sınırın 2 katıdır normal klinik çalışmalardan çıkarıldı. Miltefosin farmakokinetiği karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır.
Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri
Doğum kontrolü
IMPAVIDO hamilelik sırasında kullanıldığında fetal zarara neden olabilir. Üreme potansiyeli olan kadınlara etkili doğum kontrolü kullanmalarını tavsiye edin IMPAVIDO tedavisi ve tedavi tamamlandıktan sonra 5 ay boyunca.
IMPAVIDO sırasında kusma ve / veya ishal meydana gelir tedavi oral kontraseptiflerin emilimini etkileyebilir ve bu nedenle de olabilir etkinliklerinden ödün vermek. Oral kontraseptif kullanan kadınlara kullanmasını tavsiye edin sırasında hormonal olmayan veya alternatif etkili kontrasepsiyon yöntemleri Tedavi sırasında kusma ve / veya ishal meydana gelirse IMPAVIDO tedavisi.
Kısırlık
Dişiler
Miltefosin sıçanlarda doğurganlığın bozulmasına neden oldu ve neden oldu köpeklerde geri dönüşümlü foliküler atrezi ve diestrus yaklaşık 1.0 dozlarında ve MRHD'nin sırasıyla 0.2 katı. IMPAVIDO'nun insan dişi doğurganlığı üzerindeki etkileri yoktur resmi olarak incelenmiştir.
Erkekler
Miltefosin, canlı sperm sayısında azalmaya neden oldu MRHD'nin yaklaşık 0.4 katı dozlarda sıçanlarda doğurganlığın bozulması. Sıçanlarda daha yüksek bir doz MRHD'nin yaklaşık 1.0 katı, testis atrofisine neden oldu ve bozuldu ilaç uygulaması bittikten 10 hafta sonra tamamen tersine dönmeyen doğurganlık. IMPAVIDO'nun insan erkek doğurganlığı üzerindeki etkileri yeterince araştırılmamıştır.
Kadınlara ve erkeklere hayvan doğurganlığı bulgularını tavsiye edin ve IMPAVIDO tedavisi ile doğurganlığın azalması potansiyeli yoktur yeterince değerlendirildi.
YAN ETKİLER
Çünkü klinik araştırmalar yaygın olarak yapılmaktadır değişen durumlar, a'nın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları ilaç, bir başkasının klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ilaç ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.
Klinik Araştırmalar Deneyimi
Visseral Leishmaniasis
≥ 12 hastalarında bir Faz 3 çalışması yapıldı Hindistan'da yaş. İki yüz doksan (299) hasta (211 erkek ve 88 kadın) 28 gün boyunca 2.5 mg / kg / gün hedef dozda oral IMPAVIDO aldı (ağırlık 25 kg'dan az ise günde bir kez 50 mg kapsül ve iki kez 50 mg kapsül ağırlık 25 kg veya daha fazlaysa günlük). Hastalar 12 ila 64 yıl arasında değişiyordu yaş. Ağırlık 15 ila 67 kg (ortalama ağırlık 38,6 kg) ve BMI arasında değişmektedir 8.2 ve 24 arasında (ortalama 16.1). Doksan dokuz (99) hasta 1 mg / kg / gün aldı amfoterisin B, 15 doz boyunca her gün intravenöz olarak deoksikolat. A IMPAVIDO alan erkeklerin istatistiksel olarak anlamlı yüksek yüzdesi amfoterisin B'ye .
IMPAVIDO alan hastaların% 1'inden azı öldü (2/299) ve amfoterisin B alan hiçbir hasta ölmedi. Ciddi olumsuz reaksiyonlar IMPAVIDO alıcılarının% 2'sinde (6/299) ve% 1'inde bildirilmiştir amfoterisin B alıcıları (1/99). Hastaların yaklaşık% 3'ü tedaviyi bıraktı advers reaksiyon nedeniyle her tedavi kolunda. Ciddi advers reaksiyonlar ve ilaç tedavisinin kesilmesine yol açan advers reaksiyonlar olduğu düşünülmüştür IMPAVIDO ile ilişkili veya muhtemelen ilişkili Stevens-Johnson sendromu, melena ve trombositopeni, artrit ve deri döküntüsü, CTCAE1 Derece 4 ishal (≥ 10 günlük dışkı) ve CTCAE Derece 4 hiperbilirubinemi (≥ 10x üst sınırı normal ULN).
Tablo 2: Ortaya Çıkan Olumsuz Reaksiyonların Tedavisi
IMPAVIDO alan Viseral Leishmaniasis Hastalarının ≥% 2'sinde
Sistem Organ Sınıfı Tercih Edilen Terim | IMPAVIDO N = 299 |
Amfoterisin B Deoksikolat N = 99 |
Gastrointestinal Hastalıklar | ||
İshal | 61 (% 20.4) | 6 (% 6.1) |
Kusma | 113 (% 37.8) | 20 (% 20.0) |
Genel Bozukluklar | ||
Asteni | 19 (% 6.3) | 4 (% 4.0) |
Metabolizma ve Beslenme Bozuklukları | ||
İştah azalması | 69 (% 23.1) | 22 (% 22.2) |
1 Advers için Ortak Terminoloji Kriterleri Etkinlikler |
Bu çalışmada kreatinin (Cr) yükselmeleri ≥ 1.5 taban çizgisinin üzerindeki zamanlar IMPAVIDO alıcılarının yaklaşık% 10'unda meydana geldi ve tedavi sonunda amfoterisin B alıcılarının% 40'ında. Yüzde on her koldaki deneklerin taban çizgisinin 6'sında 1.5 kat daha yüksek Cr yükselmeleri vardı aylar takip ediyor. IMPAVIDO alıcısı Cr yükseklik.
Terapi sırasında transaminazların yükselmesi meydana geldi IMPAVIDO alıcılarının yarısına ve amfoterisin B alıcılarının üçte birine kadar. Yükseklikler% 94 ve% 6'da hafif (<3x ULN) veya orta (3-5x ULN) idi yükselme yaşayan IMPAVIDO ile tedavi edilen hastaların sırasıyla. Hayır hasta transaminazlardaki yükselmeler nedeniyle tedaviyi bıraktı.
Tedavinin sonunda, IMPAVIDO'nun% 62 ve% 2.4'ü alıcılar ve amfoterisin B alıcılarının% 54 ve% 2'sinde trombosit sayısı < vardı Sırasıyla 150.000 ve <50.000.
Kutanöz Leishmaniasis
IMPAVIDO'nun kutanöz tedavisinde etkinliği leishmaniasis yapılan bir plasebo kontrollü çalışmada değerlendirildi Kolombiya ve Guatemala ve Bolivya'da yapılan iki karşılaştırmalı denemede ve Brezilya sırasıyla. Plasebo kontrollü çalışmada seksen dokuz (89) hasta ≥ 12 yaş, 28 mg için 2.5 mg / kg / gün hedef IMPAVIDO dozu aldı günler kırk dört (44) plasebo aldı. Karşılaştırmalı çalışmalarda bir 12 yaşından büyük yüz yirmi (120) hasta bir hedef aldı IMPAVIDO dozu 28 gün ve elli sekiz (58) hasta için 2.5 mg / kg / gün 20 mg parenteral olarak 20 mg / kg / gün pentavalent antimon (meglumin) aldı günler.
Tablo 3: ≥% 2'de meydana gelen Olumsuz Reaksiyonlar
IMPAVIDO ile Tedavi Edilen Hastaların ≥ Kutanöz ile 12 Yaşında
Plasebo Kontrollü Denemede Leishmaniasis
Sistem Organ Sınıfı Tercih Edilen Terim | IMPAVIDO N = 89 |
Plasebo N = 44 |
Kulak ve Labirent Bozuklukları | ||
Hareket Hastalığı | 26 (% 29.2) | 10 (% 22.7) |
Gastrointestinal Hastalıklar | ||
Karın Ağrısı | 10 (% 11.2) | 3 (% 6.8) |
İshal | 7 (% 7.9) | 2 (% 4.5) |
Bulantı | 32 (% 35.9) | 5 (% 11.1) |
Kusma | 4 (% 4.5) | 0 |
Genel ve Yönetim Sitesi Bozuklukları | ||
Malaise | 3 (% 3.4) | 1 (% 2.3) |
Pyrexia | 5 (% 5.6) | 2 (% 4.5) |
Sinir Sistemi Bozuklukları | ||
Baş dönmesi | 4 (% 4.5) | 0 |
Baş ağrısı | 25 (% 28.1) | 10 (% 22.7) |
Somnolans | 3 (% 3.4) | 0 |
Deri ve Deri Altı Doku Bozuklukları | ||
Kaşıntı | 4 (% 4.5) | 0 |
Tablo 4: ≥% 2'de meydana gelen Olumsuz Reaksiyonlar
IMPAVIDO ile Tedavi Edilen Hastaların ≥ Kutanöz ile 12 Yaşında
İki Karşılaştırmalı Denemede Leishmaniasis
Sistem Organ Sınıfı Tercih Edilen Terim | IMPAVIDO N = 120 |
Meglumin N = 58 |
Gastrointestinal Hastalıklar | ||
Karın Ağrısı | 9 (% 7.5) | 3 (% 5.2) |
İshal | 18 (% 15.0) | 3 (% 5.2) |
Bulantı | 50 (% 41.7) | 3 (% 5.2) |
Kusma | 33 (% 27.5) | 0 |
Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar | ||
Lenfanjit | 7 (% 5.8) | 0 |
Metabolizma ve Beslenme Bozuklukları | ||
İştah azalması | 13 (% 10.8) | 4 (% 5.8) |
Sinir Sistemi Bozuklukları | ||
Baş dönmesi | 15 (% 12.5) | 4 (% 6.9) |
Deri ve Deri Altı Doku Bozuklukları | ||
Kaşıntı | 7 (% 5.8) | 0 |
Plasebo kontrollü çalışmada 12/89 (% 13.4) IMPAVIDO deneklerin taban çizgisinin 2/44'e kıyasla 1.5-3 kat daha fazla Cr artışı vardı (% 4.5) tedavi sonunda plasebo denekleri. Karşılaştırmalı denemede benzer IMPAVIDO veya pentavalent antimon alan deneklerin yüzdesi Cr idi tedaviden 3 ve 6 ay sonra başlangıç değerinin üzerindeki yükselmeler (yaklaşık% 5). Yaklaşık olarak IMPAVIDO deneklerinin% 25'i ve pentavalent antimon deneklerinin% 11'inde Cr yükselmeleri vardı İki aktif kontrollü tedavi sonunda başlangıçtan 1.5-3 kat daha fazla denemeler. AST ve ALT sıklığı normalin üst sınırının üzerine çıkar tedavinin sonu IMPAVIDO ve plasebo alıcılarında benzerdi (yaklaşık % 5). IMPAVIDO grubunda <% 2 insidansta görülen diğer advers olaylar anemi, lenfadenopati, karın şişliği, kabızlık dahil disfaji, şişkinlik, yorgunluk, halsizlik, apse, selülit, ektim parestezi, testis ağrısı, testis şişmesi, Stevens-Johnson sendromu, ürtiker, döküntü, piyoderma.
Pazarlama Sonrası Deneyim
Aşağıdaki advers reaksiyonlar tanımlanmıştır dünya çapında IMPAVIDO kullanımı sırasında. Çünkü bu reaksiyonlar rapor edilir belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak, her zaman mümkün değildir sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin edin veya ilaca maruz kalmayla nedensel bir ilişki kurun.
Kan ve Lenfomatik Bozukluklar : trombositopeni, agranülositoz
Gastrointestinal Hastalıklar : melena
Genel Bozukluklar : genel ödem, periferik ödem
Hepatobiliyer Bozukluklar : sarılık
Sinir Sistemi Bozuklukları : nöbet
Üreme Sistemi ve Meme Bozuklukları : skrotal ağrı, azalmış boşalma hacmi, boşalma yok.
Vasküler Bozukluklar : burun kanaması
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ
İn vitro ve hayvan metabolizması çalışmaları bunu gösterdi miltefosin, büyük insanın aktivitesini belirgin bir şekilde indüklemedi veya inhibe etmedi sitokrom P450 enzimleri. Potansiyeli ilaç taşıyıcıları ile etkileşime girecek miltefosin değerlendirilmemiştir.
Gebelik Kategorisi D
Risk Özeti
IMPAVIDO fetal zarara neden olabilir. İnsan hamilelik verileri bununla birlikte ölüm ve embriyofetal toksisite mevcut değildir teratojenisite, sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan embriyo-fetal çalışmalarda gözlenmiştir organogenez sırasında oral miltefosin uygulanan dozlarda önerilen maksimum insan dozunun (MRHD) sırasıyla 0.06 ve 0.2 katı vücut yüzey alanı (BSA) karşılaştırmasına dayanmaktadır. Çok sayıda visseral ve iskelet dişi sıçanlarda doğurganlık çalışmasında fetal malformasyonlar gözlenmiştir gebeliğin 7. günü boyunca dozlarda çiftleşmeden önce miltefosin uygulandı MRHD'nin 0.3 katı. IMPAVIDO'yu hamile kadınlara uygulamayın.
Klinik Düşünceler
Hamilelik sırasında viseral leishmaniasis olabilir anne için hayatı tehdit eder ve olumsuz fetal sonuçlara neden olabilir spontan düşük, dikey bulaşma nedeniyle konjenital hastalık dahil gebelik yaşı yenidoğan ve şiddetli anemi için küçük. Hamilelik sırasında kutanöz leishmaniasis daha büyük ve atipik görünen lezyonlarla ortaya çıkabilir ve olabilir preterm dahil olmak üzere olumsuz fetal sonuçlar için artan risk ile ilişkili olmalıdır doğumlar ve ölü doğumlar.
Hayvan Verileri
Sıçan embriyo-fetal toksisitesinde miltefosin uygulaması erken embriyonik gelişim sırasında yapılan çalışmalar (gebeliğin 6. Gününden 15. Gebeliğe) ≥ dozajlarında ölüm ve teratojenisite dahil embriyo-fetal toksisiteye neden oldu 1.2 mg / kg / gün (BSA karşılaştırmasına göre MRHD'nin 0.06 katı). Teratojenik etkileri gelişmemiş serebrum, armatürünü dolduran hemorajik sıvı içeriyordu kafatası, yarık damak ve genel ödem. Embriyo-fetal toksisite de vardı sırasında oral miltefosin uygulamasından sonra tavşanlarda gözlenir ≥ 2.4 mg / kg / gün dozlarında organogenez (gebeliğin 6. Gününden 18. Gebeliğe) (BSA karşılaştırmasına göre MRHD'nin 0.2 katı). Hem sıçanlarda hem de tavşanlarda ≥ 6.0 mg / kg / gün (0.3 veya 0.6) miltefosin dozlarında canlı bir çöp değildi sıçan ve tavşan için BSA karşılaştırmalarına dayanan MRHD'nin çarpımı).
Sıçanlarda yapılan ayrı bir kadın doğurganlık çalışmasında miltefosin ≥ 6.81 mg / kg / gün dozları (BSA karşılaştırmasına göre MRHD'nin 0.3 katı) çiftleşmeden önce dört hafta boyunca ve üretilen gebeliğin 7. gününe kadar uygulanır çok sayıda visseral (yanlış şekillendirilmiş serebral yapılar, doldurulmuş dilate ventriküller kahverengi kütleler, şekilsiz omurilik, şekilsiz ve malpozisyonlu gözler, hipofiz, ve iç kulak yok) ve iskelet (yarık damak, dambıl şeklinde kemikleşme torasik vertebral merkezlerin, belirgin şekilde genişlemiş kafatası kemiklerinin ve belirgin bir şekilde dilate suturae) fetal malformasyonlar..
Çünkü klinik araştırmalar yaygın olarak yapılmaktadır değişen durumlar, a'nın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları ilaç, bir başkasının klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ilaç ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.
Klinik Araştırmalar Deneyimi
Visseral Leishmaniasis
≥ 12 hastalarında bir Faz 3 çalışması yapıldı Hindistan'da yaş. İki yüz doksan (299) hasta (211 erkek ve 88 kadın) 28 gün boyunca 2.5 mg / kg / gün hedef dozda oral IMPAVIDO aldı (ağırlık 25 kg'dan az ise günde bir kez 50 mg kapsül ve iki kez 50 mg kapsül ağırlık 25 kg veya daha fazlaysa günlük). Hastalar 12 ila 64 yıl arasında değişiyordu yaş. Ağırlık 15 ila 67 kg (ortalama ağırlık 38,6 kg) ve BMI arasında değişmektedir 8.2 ve 24 arasında (ortalama 16.1). Doksan dokuz (99) hasta 1 mg / kg / gün aldı amfoterisin B, 15 doz boyunca her gün intravenöz olarak deoksikolat. A IMPAVIDO alan erkeklerin istatistiksel olarak anlamlı yüksek yüzdesi amfoterisin B'ye .
IMPAVIDO alan hastaların% 1'inden azı öldü (2/299) ve amfoterisin B alan hiçbir hasta ölmedi. Ciddi olumsuz reaksiyonlar IMPAVIDO alıcılarının% 2'sinde (6/299) ve% 1'inde bildirilmiştir amfoterisin B alıcıları (1/99). Hastaların yaklaşık% 3'ü tedaviyi bıraktı advers reaksiyon nedeniyle her tedavi kolunda. Ciddi advers reaksiyonlar ve ilaç tedavisinin kesilmesine yol açan advers reaksiyonlar olduğu düşünülmüştür IMPAVIDO ile ilişkili veya muhtemelen ilişkili Stevens-Johnson sendromu, melena ve trombositopeni, artrit ve deri döküntüsü, CTCAE1 Derece 4 ishal (≥ 10 günlük dışkı) ve CTCAE Derece 4 hiperbilirubinemi (≥ 10x üst sınırı normal ULN).
Tablo 2: Ortaya Çıkan Olumsuz Reaksiyonların Tedavisi
IMPAVIDO alan Viseral Leishmaniasis Hastalarının ≥% 2'sinde
Sistem Organ Sınıfı Tercih Edilen Terim | IMPAVIDO N = 299 |
Amfoterisin B Deoksikolat N = 99 |
Gastrointestinal Hastalıklar | ||
İshal | 61 (% 20.4) | 6 (% 6.1) |
Kusma | 113 (% 37.8) | 20 (% 20.0) |
Genel Bozukluklar | ||
Asteni | 19 (% 6.3) | 4 (% 4.0) |
Metabolizma ve Beslenme Bozuklukları | ||
İştah azalması | 69 (% 23.1) | 22 (% 22.2) |
1 Advers için Ortak Terminoloji Kriterleri Etkinlikler |
Bu çalışmada kreatinin (Cr) yükselmeleri ≥ 1.5 taban çizgisinin üzerindeki zamanlar IMPAVIDO alıcılarının yaklaşık% 10'unda meydana geldi ve tedavi sonunda amfoterisin B alıcılarının% 40'ında. Yüzde on her koldaki deneklerin taban çizgisinin 6'sında 1.5 kat daha yüksek Cr yükselmeleri vardı aylar takip ediyor. IMPAVIDO alıcısı Cr yükseklik.
Terapi sırasında transaminazların yükselmesi meydana geldi IMPAVIDO alıcılarının yarısına ve amfoterisin B alıcılarının üçte birine kadar. Yükseklikler% 94 ve% 6'da hafif (<3x ULN) veya orta (3-5x ULN) idi yükselme yaşayan IMPAVIDO ile tedavi edilen hastaların sırasıyla. Hayır hasta transaminazlardaki yükselmeler nedeniyle tedaviyi bıraktı.
Tedavinin sonunda, IMPAVIDO'nun% 62 ve% 2.4'ü alıcılar ve amfoterisin B alıcılarının% 54 ve% 2'sinde trombosit sayısı < vardı Sırasıyla 150.000 ve <50.000.
Kutanöz Leishmaniasis
IMPAVIDO'nun kutanöz tedavisinde etkinliği leishmaniasis yapılan bir plasebo kontrollü çalışmada değerlendirildi Kolombiya ve Guatemala ve Bolivya'da yapılan iki karşılaştırmalı denemede ve Brezilya sırasıyla. Plasebo kontrollü çalışmada seksen dokuz (89) hasta ≥ 12 yaş, 28 mg için 2.5 mg / kg / gün hedef IMPAVIDO dozu aldı günler kırk dört (44) plasebo aldı. Karşılaştırmalı çalışmalarda bir 12 yaşından büyük yüz yirmi (120) hasta bir hedef aldı IMPAVIDO dozu 28 gün ve elli sekiz (58) hasta için 2.5 mg / kg / gün 20 mg parenteral olarak 20 mg / kg / gün pentavalent antimon (meglumin) aldı günler.
Tablo 3: ≥% 2'de meydana gelen Olumsuz Reaksiyonlar
IMPAVIDO ile Tedavi Edilen Hastaların ≥ Kutanöz ile 12 Yaşında
Plasebo Kontrollü Denemede Leishmaniasis
Sistem Organ Sınıfı Tercih Edilen Terim | IMPAVIDO N = 89 |
Plasebo N = 44 |
Kulak ve Labirent Bozuklukları | ||
Hareket Hastalığı | 26 (% 29.2) | 10 (% 22.7) |
Gastrointestinal Hastalıklar | ||
Karın Ağrısı | 10 (% 11.2) | 3 (% 6.8) |
İshal | 7 (% 7.9) | 2 (% 4.5) |
Bulantı | 32 (% 35.9) | 5 (% 11.1) |
Kusma | 4 (% 4.5) | 0 |
Genel ve Yönetim Sitesi Bozuklukları | ||
Malaise | 3 (% 3.4) | 1 (% 2.3) |
Pyrexia | 5 (% 5.6) | 2 (% 4.5) |
Sinir Sistemi Bozuklukları | ||
Baş dönmesi | 4 (% 4.5) | 0 |
Baş ağrısı | 25 (% 28.1) | 10 (% 22.7) |
Somnolans | 3 (% 3.4) | 0 |
Deri ve Deri Altı Doku Bozuklukları | ||
Kaşıntı | 4 (% 4.5) | 0 |
Tablo 4: ≥% 2'de meydana gelen Olumsuz Reaksiyonlar
IMPAVIDO ile Tedavi Edilen Hastaların ≥ Kutanöz ile 12 Yaşında
İki Karşılaştırmalı Denemede Leishmaniasis
Sistem Organ Sınıfı Tercih Edilen Terim | IMPAVIDO N = 120 |
Meglumin N = 58 |
Gastrointestinal Hastalıklar | ||
Karın Ağrısı | 9 (% 7.5) | 3 (% 5.2) |
İshal | 18 (% 15.0) | 3 (% 5.2) |
Bulantı | 50 (% 41.7) | 3 (% 5.2) |
Kusma | 33 (% 27.5) | 0 |
Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar | ||
Lenfanjit | 7 (% 5.8) | 0 |
Metabolizma ve Beslenme Bozuklukları | ||
İştah azalması | 13 (% 10.8) | 4 (% 5.8) |
Sinir Sistemi Bozuklukları | ||
Baş dönmesi | 15 (% 12.5) | 4 (% 6.9) |
Deri ve Deri Altı Doku Bozuklukları | ||
Kaşıntı | 7 (% 5.8) | 0 |
Plasebo kontrollü çalışmada 12/89 (% 13.4) IMPAVIDO deneklerin taban çizgisinin 2/44'e kıyasla 1.5-3 kat daha fazla Cr artışı vardı (% 4.5) tedavi sonunda plasebo denekleri. Karşılaştırmalı denemede benzer IMPAVIDO veya pentavalent antimon alan deneklerin yüzdesi Cr idi tedaviden 3 ve 6 ay sonra başlangıç değerinin üzerindeki yükselmeler (yaklaşık% 5). Yaklaşık olarak IMPAVIDO deneklerinin% 25'i ve pentavalent antimon deneklerinin% 11'inde Cr yükselmeleri vardı İki aktif kontrollü tedavi sonunda başlangıçtan 1.5-3 kat daha fazla denemeler. AST ve ALT sıklığı normalin üst sınırının üzerine çıkar tedavinin sonu IMPAVIDO ve plasebo alıcılarında benzerdi (yaklaşık % 5). IMPAVIDO grubunda <% 2 insidansta görülen diğer advers olaylar anemi, lenfadenopati, karın şişliği, kabızlık dahil disfaji, şişkinlik, yorgunluk, halsizlik, apse, selülit, ektim parestezi, testis ağrısı, testis şişmesi, Stevens-Johnson sendromu, ürtiker, döküntü, piyoderma.
Pazarlama Sonrası Deneyim
Aşağıdaki advers reaksiyonlar tanımlanmıştır dünya çapında IMPAVIDO kullanımı sırasında. Çünkü bu reaksiyonlar rapor edilir belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak, her zaman mümkün değildir sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin edin veya ilaca maruz kalmayla nedensel bir ilişki kurun.
Kan ve Lenfomatik Bozukluklar : trombositopeni, agranülositoz
Gastrointestinal Hastalıklar : melena
Genel Bozukluklar : genel ödem, periferik ödem
Hepatobiliyer Bozukluklar : sarılık
Sinir Sistemi Bozuklukları : nöbet
Üreme Sistemi ve Meme Bozuklukları : skrotal ağrı, azalmış boşalma hacmi, boşalma yok.
Vasküler Bozukluklar : burun kanaması
Kusma, ishal ve yaygın olumsuz etkileri aşırı doz durumunda karın ağrısı muhtemeldir. Enstitü için yeterli hidrasyon böbrek fonksiyon bozukluğu riskini önlemek ve elektrolitleri olduğu gibi değiştirin gerekli. Miltefosin idrarda sadece hafifçe atıldığı için, zorlanmış diürez miltefosin atılımını arttırmayacaktır. Gastrointestinal lavaj bilinmemektedir değer. Miltefosin doz aşımını tedavi etmek için spesifik bir antidot bilinmemektedir.
Hastalarda miltefosinin farmakokinetik parametreleri IMPAVIDO ile 28 gün boyunca tedavi edilen viseral ve kutanöz leishmaniasis ile Tablo 5'te listelenmiştir. Miltefosinin uzun yarı ömrü nedeniyle (> 6 gün), plazma konsantrasyonlarının sonunda sabit bir duruma ulaştığı görülmemiştir tedavi (ör., Gün 28).
Tablo 5: Ortalama (% CV) Farmakokinetik Parametreler
Miltefosin Yetişkin Hastalara Oral Kapsül Uygulamasından Sonra
Visseral ve Kutanöz Leishmaniasis
Doz | Cmax (μg / mL) | Tmaxd (saat) | AUC taue (μg • saat / mL) |
t½, αf (gün) |
t½, βg (gün) |
|
Visceral Leishmaniasis (23. günde) | 50 mg BID (4 hafta)a | 66,2 (28,5) | 7 (2-12) | 636 (26.7) | 6.4 (31.1) | |
50 mg BID (1 hafta) / 50 mg TID (3 hafta)b | 75,9 (17,6) | 4 (2-8) | 486 (18.1) | 8.5 (28.9) | ||
Kutanöz Leishmaniasisc (27. günde) | 50 mg TID (4 hafta) | 37,3 (22)f | 295 (22)f | 6.8 (5.8)g, h | 30,7 (18,3)g, h | |
a Ergen (≥ 12 yaş) / Yetişkinler, ortalama
kg başına doz 3.1 mg / kg / gün idi b Ergen (≥ 12 yaş) / Yetişkinler, kg başına ortalama doz 3.6 idi mg / kg / gün c Yetişkinler, kg başına ortalama doz 1.8 mg / kg / gün idi d medyan (aralık) e BID için AUC0-12h, TID için AUC0-8h f t½, α = dağıtım aşaması yarılanma ömrü; t1 / 2, β = terminal eliminasyon fazı yarılanma ömrü g Bir popülasyon PK modeline dayalı tahminler h ortalama (% standart hata) |
Emilim
Miltefosinin mutlak biyoyararlanımı olmamıştır belirledi. Viseral leishmaniasis hastalarında maksimum miltefosin IMPAVIDO kapsüllerinin oral uygulamasını takiben konsantrasyonlara ulaşıldı birçok hastada bir sonraki dozdan hemen önce, emiliminin olduğunu gösterir miltefosin dozlama aralığı boyunca ilerleyebilir.
Dağıtım
Miltefosinin dağılımı araştırılmamıştır insanlar. Miltefosinin insan plazma proteinlerine bağlanması, a ultrasantrifüjleme yöntemi, 0.1'den ilaç konsantrasyon aralığına göre% 98 idi 10 μg / mL'ye kadar. Sıçanlarda, [14C] miltefosinin radyoaktivitesi yaygın olarak bulunur hem tek hem de tekrarlanan oral uygulamadan sonra en yüksek oranda dağıtılır böbrek, karaciğer ve dalakta radyoaktivite alımı. Plasental transfer ve sütün içine atılım araştırılmamıştır.
Metabolizma ve Boşaltım
Hayır in vitro 15 farklı insan sitokromu ile oksidatif metabolizma P450 enzimleri (1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 3A7 ve 4A1) gözlendi.
İnsanda yavaş bir metabolik bozulma gösterilebilir hepatositler, kolinin fosfolipaz D benzeri ile salınmasına neden olur miltefosin molekülünün bölünmesi. Yağ alkol içeren parçası miltefosin, palmitik oksitlendikten sonra yağ asitlerinin metabolizmasına girebilir asit. Bu oksidasyon Sjögren-Larsson sendromlu hastalarda bloke edilir yağlı aldehit dehidrojenaz aktivitesindeki genetik bir kusurdan kaynaklanır. IMPAVIDO, Sjögren-Larsson-Sendromu olan hastalarda kontrendikedir.
Zaman veya metabolizma kanıtı çok azdı veya hiç yoktu incelenen sitokrom P450 enzimlerinin bağımlı inhibisyonu yaklaşık 40 μg / mL miltefosin.
Miltefosinin oral uygulaması belirgin bir şekilde olmadı demetilasyon aktivitesi ile analiz edilen hepatik CYP3A içeriğini indükleyin sıçanlarda eritromisin.
Viseral leishmaniasis hastalarında, <% 0.2 uygulanan doz idrarla atılmıştır.