ILARIS

Doktorunuzun talimatlarını dikkatli bir şekilde takip ediniz. Bu kullanma talimatında bulunan genel bilgilerden farklı olabilirler. ILARIS i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ Eğer, • Kanakinumaba ya da ILARIS in bu kullanma talimatının "Yardımcı maddeler" bölümünde listelenmiş yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı alerjiniz varsa. • Aktif ve ciddi enfeksiyonunuz varsa ILARIS i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ Eğer, • Enfeksiyonunuz varsa ya da enfeksiyonlarınız tekrarladıysa ya da sizi enfeksiyonlara yatkın hale getiren beyaz kan hücresi düzeyinin düşüşü olarak bilinen bir durumunuz varsa. • Verem hastalığınız varsa ya da daha evvel tüberküloz geçirdiyseniz ya da aktif tüberküloz enfeksiyonu olan bir kimse ile direk temasta bulunduysanız. Doktorunuz özel bir test kullanarak tüberküloz geliştirip geliştirmediğinizi kontrol edebilir. • Kanser tanısı konulduysa • Nefes almada zorluk, bulantı, baş dönmesi, deri döküntüsü, çarpıntı veya düşük kan basıncı gibi alerjik reaksiyon belirtileriniz varsa. • Sarı deri ve gözler, bulantı, iştah kaybı, koyu renkli idrar ve açık renkli dışkı gibi karaciğer bozukluğu belirtileriniz varsa. • Aşı olmanız gerekiyorsa. ILARIS tedavisi görürken "canlı aşılar" olarak bilinen aşıları (canlı aşı olarak da adlandırılır) olmaktan kaçınmanız önerilir (Diğer ilaçlarla birlikte kullanımı bölümüne bakınız). Yalnızca SJİA hastaları; • SJİA lı hastalarda makrofaj aktivasyon sendromu (MAS) olarak adlandırılan bir durum gelişebilir ve bu yaşamı tehdit eder yapıda olabilir. Doktorunuz sizi enfeksiyonlar ve altta yatan SJİA nın yeniden aktif hale gelmesi (alevlenme) gibi MAS için potansiyel tetikleyici faktörler açısından takip edilecektir. Bu uyarılar, geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza başvurunuz. ILARIS in yiyecek ve içecek ile kullanılması Geçerli değildir. Hamilelik İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.. • ILARIS in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli bilgi mevcut değildir. • ILARIS gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. • ILARIS tedavisi süresince ve son dozu takip eden, 3 ay süresince etkili doğum kontrolü sağlanmalıdır. • Gebe iseniz, gebe olabileceğinizi düşünüyorsanız ya da gebe kalmayı planlıyorsanız bunları doktorunuza söyleyiniz. Doktorunuz ILARIS tedavisinin sizin için yaralarını ve risklerini değerlendirdikten sonra tedaviye karar verecektir. Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız. Emzirme İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız. ILARIS in insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Emzirmenin durdurulup durudurulmayacağına ya da ILARIS tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ya da tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirken emzirmenin çocuk açısından zararı ve ILARIS tedavisinin emziren anne açısından faydası doktorunuz tarafından değerlendirilecektir. Araç ve makine kullanımı CAPS veya ILARIS tedavisi ile bağlantılı baş dönmesi hissi (vertigo olarak bilinir) veya yorgunluk (asteni) gibi bazı semptomlar, araç ve makine kullanma yeteneğinizi etkileyebilir. Eğer baş dönmesi ya da yorgunluk hissederseniz, tekrar normal hissedene kadar araç kullanmayın ya da herhangi bir makine ya da aleti çalıştırmayın. ILARIS in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler ILARIS in içeriğinde yardımcı madde olarak sükroz bulunmaktadır. İlacın kullanım yolu nedeni ile herhangi bir uyarı gerekmemektedir. Diğer ilaçlarla birlikte kullanımı • Canlı aşılar: ILARIS tedavisi görürken "canlı aşı" olarak adlandırılan bir tip aşıyı olmaktan kaçınmanız önerilir. Doktorunuz ILARIS tedavisine başlamadan önce aşılama öykünüzü kontrol etmek isteyebilir ve kaçırmış olduğunuz aşıları tamamlamanızı isteyebilir. ILARIS ile tedaviye başladıktan sonra canlı bir aşı olmanız gerekirse, son ILARIS enjeksiyonundan sonra ve bir sonraki enjeksiyondan önce en az 3 ay beklenmesi önerilmektedir. • Etanersept, adalimumab ya da infliksimab gibi tümör nekrozis faktörü (TNF) (kanserli hücrelerin yıkımını sağlayan bir hormon) inhibitörleri olarak adlandırılan ilaçlar. Bunlar romatizmal ve otoimmün hastalıklarda yaygın olarak kullanılır. ILARIS ile birlikte kullanılmamalıdır; çünkü bunlar enfeksiyon riskini artırabilir. Eğer reçeteli ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.

ILARIS ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler resmi çalışmalarda incelenmemiştir. Başka bir IL-1 blokeri ile TNF inhibitörlerinin birlikte uygulandığı durumda ciddi enfeksiyon insidansının yükseldiği bildirilmiştir. ILARIS in TNF inhibitörleri ile birlikte kullanılması önerilmez; çünkü bu durum ciddi enfeksiyon riskini arttırabilir. Karaciğer CYP450 enzimlerinin ekspresyonu, IL-1 beta gibi kronik enflamasyonu uyaran sitokinler tarafından baskılanabilir. Böylece, kanakinumab gibi güçlü sitokin inhibitör tedavisi uygulandığında CYP450 ekpresyonu geri döndürülebilir. Bu, dozun kişiye göre ayarlandığı dar bir terapötik indekse sahip CYP450 substratları için klinik açıdan önemlidir. Bu tip bir tıbbi ürünle tedavi edilen hastalarda kanakinumabın başlatılmasını takiben, etki ya da ilaç etken maddesinin konsantrasyonu terapötik olarak izlenmeli ve tıbbi ürünün dozu kişiye göre gerekli oldukça ayarlanmalıdır. ILARIS alan hastalarda canlı aşıların etkileri ya da canlı aşılar aracılığıyla ikincil enfeksiyon bulaşması ile ilgili veri mevcut değildir. Bu nedenle yararların açık bir şekilde risklerden daha ağır basmadığı durumlarda, ILARIS ile eşzamanlı olarak canlı aşılar uygulanmamalıdır. ILARIS tedavisi başlatıldıktan sonra canlı aşılarla aşılama yapılacaksa, son ILARIS enjeksiyonundan sonra ve bir sonrakinden önce en az 3 ay beklenmesi önerilmektedir (bkz bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Eğer mümkünse, ILARIS ile tedavi başlatılmadan önce pediyatrik ve yetişkin hastaların tüm immünizasyonlarının tamamlanması önerilmektedir (bkz bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Sağlıklı yetişkin insanlarda yapılan bir çalışmanın sonuçları, ILARIS in 300 mg lık tek dozunun, grip ve meningococcus bazlı glikolize protein aşıları ile bağışıklama sonrasında antikor cevaplarının başlamasını ve devamlılığını etkilemediğini göstermiştir.

Tüm ilaçlar gibi, ILARIS in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir. Ancak bu etkiler herkeste görülmemektedir. Bu yan etkilerin büyük kısmı hafif ila orta dereceli olmakta ve genellikle tedaviden sonra birkaç gün ya da hafta içinde ortadan kalmaktadır. Ama ILARIS gibi ilaçlar ile görülen bazı yan etkiler ciddi olabilir ve doktorunuza başvurmanız için özel dikkatinizi gerektirebilir. Yan etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır: • Çok yaygın: 10 hastanın en az 1 inde görülebilir. • Yaygın: 10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilir. • Yaygın olmayan: 100 hastanın birinden az, fakat 1.000 hastanın birinden fazla görülebilir. • Seyrek: 1.000 hastanın birinden az görülebilir. • Çok seyrek: 10.000 hastanın birinden az görülebilir. • Sıklığı bilinmeyen: Eldeki veriler ile belirlenemeyecek kadar az hastada görülebilir Aşağıdakilerden biri olursa, ILARIS i kullanmayı durdurunuz ve DERHAL doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz • 3 günden uzun süren ateş ya da bir enfeksiyona bağlı olabilecek diğer belirtiler. Bunlar tipik olarak aniden başlayan bir hastalıkla bağlantılı üşüme, titreme, bitkinlik, iştah kaybı, vücut ağrıları, boğaz ağrısı veya ağız ülserleri, öksürük, balgam, göğüs ağrısı, nefes alma güçlüğü, kulak ağrısı, uzun süreli baş ağrısı ya da deride lokal kızarıklık, ısı artışı ya da şişme veya bağ dokusu enflamasyonu gibi belirtileri içerir. Bu semptomlar beyaz kan hücrelerinin neden olduğu bir enfeksiyondan kaynaklanabilir (lökopeni veya nötropeni olarak adlandırılan). Doktorunuz gerekli görülürse kanınızı düzenli olarak kontrol edecektir. • Döküntü ve kaşıntı ve muhtemelen ayrıca kurdeşen, nefes alma veya yutkunma güçlüğü, baş dönmesi, çarpıntı veya düşük kan basıncı ile alerjik reaksiyonlar. Bunların hepsi çok ciddi yan etkilerdir. Acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatırılmanıza gerek olabilir. Çok yaygın • Kan trombositleri düzeylerinde düşme (trombositopeni). • Boğaz ağrısı, burun akması, burun tıkanıklığı, hapşırma, ateşin eşlik ettiği veya etmediği yanaklarda ve/veya alında basınç hissi veya ağrı (nazofarenjit, farenjit, rinit, sinüzit). • Ateşin eşlik ettiği veya etmediği ağrılı ve sık idrara çıkma (idrar yolu enfeksiyonu). • Mide ağrısı ve mide bulantısı (gastroenterit). • Karın ağrısı. • Kaslar, kemikler veya eklemlerde ağrı. • Anormal böbrek fonksiyonu testi bulgular (azalmış kreatinin klirensi, proteinüri). • Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu (kızarıklık, şişlik, sıcaklık ve kaşıntı gibi). Yaygın • Boğaz ağrısı, ateş, şiş veya kırmızı bademcikler, öksürük, yutma güçlüğü ve baş ağrısı kombinasyonu (tonsilit). • Baş dönmesi hissetme, dönme hissi (vertigo). • Anormal karaciğer fonksiyon testi bulguları (artmış transaminazlar). • Kanınızda anormal trigliserit düzeyleri (lipit metabolizması bozukluğu) • Sarı cilt ve gözlerin eşlik ettiği ya da etmediği kanda yüksek bilirubin düzeyleri (hiperbilirubinemi). • Güçsüz hissetme (asteni), yorgunluk. • Sırt ağrısı. Yaygın olmayan • Mide yanması (gastro-özofageal reflü). Sıklığı bilinmeyen • Kusma • Uzun süreli ateş (yani üç günden uzun süren ateş) veya uzun süreli öksürük, balgam, göğüs ağrısı, balgamda kan (öksürükle çıkan salya ve balgam), solunum güçlüğü, kulak ağrısı, uzun süreli baş ağrısı veya derinizde bölgesel kızarıklık, ılıklık veya şişlik gibi muhtemelen enfeksiyonla ilişkili diğer semptomlar. Bunlar tipik bir enfeksiyonun veya daha ciddi olabilecek bir enfeksiyonun (fırsatçı enfeksiyonlar) semptomları olabilir. Yukarıdaki yan etkilerden herhangi birini farkederseniz, hemen doktorunuza söyleyiniz. Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz. Yan etkilerin raporlanması Kullanma Talimatında yer alan veya almayan herhangi bir yan etki meydana gelmesi durumunda hekiminiz, eczacınız veya hemşireniz ile konuşunuz. Ayrıca karşılaştığınız yan etkileri www.titck.gov.tr sitesinde yer alan "İlaç Yan Etki Bildirimi" ikonuna tıklayarak ya da 0 800 314 00 08 numaralı yan etki bildirim hattını arayarak Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM) ne bildiriniz. Meydana gelen yan etkileri bildirerek kullanmakta olduğunuz ilacın güvenliliği hakkında daha fazla bilgi edinilmesine katkı sağlamış olacaksınız.

Farmakoterapötik grup: İnterlökin inhibitörleri ATC Kodu: L04AC08 Etki mekanizması Kanakinumab, IgG1/κ izotipinin tamamen insan monoklonal bir anti-human interlökin-1 beta (IL-1 beta) antikorudur. Kanakinumab yüksek bir afinite ile spesifik olarak insan IL-1 betaya bağlanır ve insan IL-1 betanın biyolojik aktivitesini onun IL-1 reseptörleri ile etkileşimini engelleyerek nötralize eder; bu şekilde IL-1 beta ile indüklenen gen aktivasyonu ve interlökin-6 ya da siklooksigenaz-2 gibi enflamatuar aracıların üretimi engellenir. Bu nedenle kanakinumab, lokal ya da sistemik aşırı IL-1 beta üretimi ile karakterize edilen hastalık ya da patolojilerin tedavisine uygundur. Farmakodinamik etkiler CAPS Enflamatuar hastalıklarda IL-1 betanın aşırı düzeyde üretilmesi, lokal ya da sistemik enflamasyona, C-reaktif protein (CRP) ya da serum amiloid A (SAA) gibi enflamatuar belirteçlerin üretiminin artmasına ve ateşe yol açar. Kendisini ateş, yorgunluk, cilt döküntüsü, artrit, yoğun lökositoz, yüksek trombosit sayımı ve akut faz protein yükselmesi olarak ortaya koyan, kontrolsüz IL-1 beta üretiminin gözlendiği CAPS hastaları, kanakinumab ile tedaviye hızlı yanıt verir. Kanakinumab tedavisini takiben CRP ve SAA düzeyleri, lökositoz ve yüksek trombosit sayımı hızlı bir şekilde normale döner. SJİA Sistemik Jüvenil İdiopatik Artrit başlıca IL-1-beta olmak üzere pro-inflamatuvar sitokinler aracılığıyla doğal immünitenin neden olduğu şiddetli bir otoinflamatuar hastalıktır. SJİA nın yaygın özellikleri ateş, döküntü, hepatosplenomegali, lenfadenopati, poliserozit ve artrittir. Kanakinumab ile tedavi, SJİA nın hem artiküler hem de sistemik özelliklerinde hızlı ve kalıcı bir iyileşme sağlamış ve buna çoğu hastada inflamasyonlu eklem sayısında anlamlı bir azalma, ateşte hızlı düzelme ve akut faz reaktanlarında azalma eşlik etmiştir (bkz. Klinik etkinlik ve güvenlilik). Klinik etkililik ve güvenlilik CAPS Kanakinumab etkililiği ve güvenliliği, çeşitli şiddetlerde hastalığa ya da farklı CAPS fenotiplerine (FCAS/FCU, MWS ve NOMID/CINCA gibi) sahip hastalarda gösterilmiştir. Sadece NLRP3 mutasyonu doğrulanan hastalar pivotal çalışmalara dahil edilmiştir. Faz I/II çalışmada, kanakinumab tedavisinin etkileri hemen ortaya çıkmış ve doz uygulamasından bir gün sonra semptomlar ortadan kalkmış ya da semptomlarda klinik olarak anlamlı iyileşme sağlanmıştır. Yüksek CRP ve SAA gibi laboratuar parametreleri, yüksek nötrofil ve trombosit sayıları, kanakinumab enjeksiyonundan sonraki birkaç gün içinde hızlıca normale dönmüştür. Pivotal çalışma, 48 haftalık, üç bölümlü çok merkezli bir çalışmadır; yani, 8 haftalık açık etiketli dönem (Kısım I), 24 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü bırakma dönemi (Kısım II) ve bunu takip eden 16 haftalık açık etiketli dönem (Kısım III). Çalışmanın amacı, CAPS li hastalarda kanakinumabın (her 8 haftada 150 mg ya da 2 mg/ml) etkililik, güvenlilik ve tolere edilebilirliğinin değerlendirilmesidir. Kısım I: Tedavi başlatıldıktan sonra 7 gün içinde, hastaların %97 sinde kanakinumaba tam bir klinik yanıt ve biyomarker yanıtı (hekimin otoenflamatuar ve cilt hastalığı üzerindeki bileşik değerlendirmesi  minimal ve CRP ya da SAA değerleri <10 mg/litre olarak tanımlanmıştır) gözlenmiştir. Hekimin otoenflamatuar hastalık aktivitesi ile ilgili klinik değerlendirmesinde anlamlı iyileşmeler olmuştur: genel otoenflamatuar hastalık aktivitesi değerlendirmesi, cilt hastalığı (ürtiker tipi cilt döküntüsü), artralji, miyalji, baş ağrısı/migren, konjonktivit, yorgunluk/huzursuzluk değerlendirmesi, diğer bağlantılı semptomlarla ilgili değerlendirme, hastanın semptom değerlendirmesi. Kısım II: Pivotal çalışmanın bırakma döneminde, birincil sonlanım noktası hastaların hastalık nüksü/alevlenme oranı olarak tanımlanmıştır; kanakinumaba randomize hastaların hiçbirinde (%0) alevlenme görülmezken, plaseboya randomize edilenlerin %81 inde alevlenme meydana gelmiştir. Kısım III: Kısım II de plaseboyla tedavi edilmiş ve kanakinumab tedavisinin uygulandığı açık etiketli uzatma dönemine kaydolmuş hastalarda da, sürekli kanakinumab ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında, hastalık aktivitesinde anlamlı klinik ve serolojik iyileşmeler meydana gelmiştir. Faz III çalışma, pivotal plasebo kontrollü geri çekme döneminde (II. Kısım) gözlenen etkililiğin tablo haline getirilmiş özeti Faz III çalışma, pivotal plasebo kontrollü geri çekme dönemi (II. Kısım) Kanakinumab n = 15 Plasebo n = 16 p-değeri Birincil sonlanım noktası (alevlenme) II. Kısımda hastalık alevlenmesinin olduğu hastaların oranı 0 (%0) 13 (%81) <0.001 Enflamatuar belirteçler* C-reaktif protein, mg/l Serum amiloid A, mg/l 1.10 (0.40) 2.27 (-0.20) 19.93 (10.50) 71.09 (14.35) <0.001 0.002 * II. Kısmın başlangıcına göre ortalama (medyan) değişim Sürekli kanakinumab tedavisi uygulanan dört hastada 3 yıldan daha uzun süre sürekli etkililik gözlenmiştir. İki açık etiketli, kontrollü olmayan, uzun vadeli faz III çalışma yürütülmüştür. Biri, CAPS hastalarında kanakinumaba ilişkin bir güvenlilik, tolerabilite ve etkililik çalışmasıdır. Toplam tedavi süresi 6 ay ila 2 yıl arasında değişmiştir. Diğeri Japon CAPS hastalarında 48 haftaya varan uzatma fazı ile birlikte, 24 hafta boyunca etkililik ve güvenliliği değerlendirmek üzere kanakinumab ile yürütülen açık etiketli bir çalışmadır. Birincil hedef dozun artırıldığı hastalar da dahil olmak üzere 24. haftada relapssız hasta oranını değerlendirmektir. Bu iki çalışma için birleştirilmiş etkililik analizinde, daha önce kanakinumab ile tedavi edilmemiş hastaların %65.6 sı 150 mg veya 2 mg/kg da tam yanıt elde ederken, hastaların %85.2 si hiçbir dozda tam yanıt elde etmemiştir. 600 mg veya 8 mg/kg (veya hatta daha yüksek) ile tedavi edilen hastalardan %43.8 i tam yanıt elde etmiştir. Daha büyük pediatrik ve yetişkin hastalara kıyasla 2 ila <4 yaşındaki daha az hasta tam yanıt (%57.2) elde etmiştir. Tam yanıt elde eden hastalardan %89.3 ünde yanıt relapssız korunmuştur. Dozun her 8 haftada bir 600 mg a (8 mg/kg) artırılmasını takiben tam yanıt elde eden bireysel hastalardan edinilen deneyim, önerilen dozlar ile (15 kg ve 40 kg ağırlığındaki hastalar için 150 mg veya 2 mg/kg) tam yanıt elde etmeyen ya da tam yanıtı koruyamayan hastalarda daha yüksek bir dozun faydalı olabileceğini düşündürmektedir. Artırılmış bir doz FCAS veya MWS ye kıyasla NOMID/CINCA semptomları olan hastalara ve 2 ila <4 yaşındaki hastalara daha sık uygulanmıştır. Pediyatrik popülasyon ILARİS ile yürütülen CAPS çalışmaları 2 ila 17 yaş aralığında toplamda 69 pediyatrik hasta içermiştir (yaklaşık yarısı mg/kg bazında tedavi edilmiştir). Genelde, genel CAPS popülasyonuna kıyasla pediyatrik hastalarda ILARİS in etkililik, güvenlilik ve tolerabilite profilinde klinik olarak anlamlı farklar söz konusu değildir. Pediyatrik hastaların çoğu klinik semptomlarda ve objektif enflamasyon belirteçlerinde (örn., SAA ve CRP) iyileşme elde etmiştir. SJİA Çalışma G2305 Çalışma G2305 4 mg/kg lık tek bir subkutan ILARIS dozu veya plasebo kullanımına randomize edilmiş 84 hastada ILARIS in kısa vadeli etkililiğini değerlendirmek üzere yürütülen randomize, çift kör, plasebo kontrollü, tek dozlu, 4 haftalık bir çalışmadır (43 hasta ILARIS ve 41 hasta plasebo kullanmıştır). Bu çalışmanın primer amacı, 15. günde ateş görülmemesini (ateş 38°C) içerecek şekilde uyarlanmış pediyatrik ACR (Amerikan Romatoloji Derneği) yanıt kriterlerinde en az %30 iyileşme elde eden hasta oranı açısından ILARIS in plaseboya karşı üstünlüğünü göstermektir. Ayrıca "inaktif hastalık" (SJİA ya bağlanabilecek aktif artrit, ateş, döküntü, serozit, hepatomegali veya lenfadenopati yokluğu, normal CRP ve hekimin, hastalık aktivitesine işaret etmeyen genel değerlendirmesi olarak tanımlanır) değerlendirilmiştir. Pediyatrik ACR yanıtları 6 temel sonuç değişkeninin 3 ünde başlangıca göre yüzde iyileşme (%30, %50, %70, %90 ve %100) ve geri kalan değişkenlerden >1 inde %30 kötüleşme olarak tanımlanır. Temel sonuç değişkenleri hekimin genel hastalık aktivitesi değerlendirmesi, ebeveynin veya hastanın genel sağlık değerlendirmesi, aktif artrit görülen eklem sayısı, kısıtlı hareket açıklığına sahip eklem sayısı, CRP ve fonksiyonel kapasiteyi (Çocukluk Çağı Sağlık Değerlendirme Anketi-CHAQ) içermiştir. Tüm primer ve sekonder sonlanım noktaları karşılanmıştır. Pediyatrik ACR yanıtı ve inaktif hastalığa göre hasta yüzdesi aşağıda sunulmaktadır. 15. ve 29. günde pediyatrik ACR yanıtı ve hastalık durumu 15. gün 29. gün ILARIS N=43 Plasebo N=41 ILARIS N=43 Plasebo N=41 ACR30 %84 %10 %81 %10 ACR50 %67 %5 %79 %5 ACR70 %61 %2 %67 %2 ACR90 %42 %0 %47 %2 ACR100 %33 %0 %33 %2 İnaktif hastalık %33 %0 %30 %0 Tüm ACR skorları için tedavi farkılığı p 0.0001 olup, inaktif hastalık için mevcut değildir. Sistemik ve artritik bileşenleri içeren uyarlanmış pediatrik ACR bileşenleri için bulgular genel yanıt bulguları ile tutarlıdır. 15. günde, aktif artrit ve kısıtlı hareket açıklığı görülen eklem sayısında başlangıca göre medyan değişiklik Ilaris için (n=43) sırasıyla %67 ve %73 iken, plasebo için (N=41) medyan değişiklik %0 ve %0 dır. 15. günde hasta ağrı skorundaki ortalama değişiklik (0 100 mm görsel analog ölçeği) plasebo (N=25) için +4.5 mm ye kıyasla Ilaris (N=43) için 50.0 mm dir. Ilaris ile tedavi edilen hastalarda ağrı skorunda ortalama değişiklik 29. günde tutarlıdır. Çalışma G2301 Çalışma G2301 aktif SJİA lı hastalarda ILARIS ile alevlenmelerin önlenmesine ilişkin randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir geri çekme çalışmasıdır. Çalışma iki bağımsız primer sonlanım noktasına sahip iki ana kısımdan oluşmuştur. Çalışmaya 177 hasta kaydedilmiş ve Kısım I de her 4 haftada bir subkutan yolla uygulanan 4 mg/kg ILARIS ve Kısım II de her 4 haftada bir ya subkutan ILARIS 4 mg/kg ya da plasebo kullanmıştır. Kortikosteroid dozunun azaltılması Kısım I ILARIS in çalışmaya girişte bir kortikosteroid kullanan hastaların en az %25 inde kortikosteroidlerin başarılı bir şekilde azaltılmasına izin verip vermediğini değerlendirmek üzere açık etiketli bir tasarıma sahiptir. Çalışmaya girişte bir kortikosteroid kullanan 128 hastadan 57 sinde (%45) kortikosteroid dozu başarılı bir şekilde azaltılmış (p<0.0001) ve 42 si (%33) kortikosteroid kullanmayı bırakmıştır. Kortikosteroidi azaltmayı denemiş 92 hastadan, 57 sinde (%62) kortikosteroidler başarılı bir şekilde azaltılmış, 42 si (%46) kortikosteroid kullanmayı bırakmıştır. Alevlenmeye kadar geçen süre Kısım II alevlenmeye kadar geçen sürenin ILARIS ile plasebo ile olandan daha uzun olduğunu göstermek üzere bir geri çekme tasarımına sahiptir. Kısım II nin birincil sonlanım noktası karşılanmıştır. Kısım II de bir alevlenme yaşama olasılığı ILARIS tedavi grubu için plasebo grubu için olandan istatistiksel olarak daha düşüktür. Alevlenmeye kadar geçen medyan süre plasebo grubu için 236 gün olup, gözlem periyodu sırasında ILARIS ile tedavi edilen hastaların %50 sinden azı bir alevlenme olayı yaşadığından ILARIS grubu için belirlenememiştir (maksimum >80 hafta). Bu, ILARIS grubundaki hastaların plasebo grubuna kıyasla bir alevlenme olayı yaşama riskinde %64 lük istatistiksel olarak anlamlı bir nispi azalmaya tekabül etmektedir. (tehlike oranı: 0.36; %95 CI: 0.17 ila 0.75; p=0.0032). Pediyatrik uyarlanmış ACR yanıtı ve pediyatrik ACR temel bileşenleri Çalışma G2305 de pediyatrik ACR yanıtlarında ve her bir pediyatrik ACR temel bileşeninde gözlenen iyileşmeler (Tablo 4 ve 5), G2301 için Kısım I de açık etiketli ILARIS tedavisi sırasında gözlenene benzerdir. 3. günde ILARIS ile tedavi edilmiş hastaların neredeyse hiçbirinde (139/141, %98.6) ateş gözlenmemiştir. Çalışmaya düşük hemoglobin düzeyi ile giren 120 hastadan 46 sında (%38.3) düzey Kısım I in son vizitinde normal aralık içerisine yükselmiştir. Çalışma G2305 ve G2301 de sağlıkla bağlantılı yaşam kalitesi sonuçları ILARIS ile tedavi hastaların yaşam kalitesi ve günlük işlev gösterme kapasitelerinde hızlı, kalıcı ve klinik olarak ilgili iyileşmelerle sonuçlanmıştır. Çocukluk Çağı Sağlık Değerlendirme Anketi En Küçük Kareler ortalamalarındaki iyileşme plaseboya karşı Ilaris için 0.69 olup, bu değer 0.19 luk minimum klinik olarak önemli farkın 3.6 katını temsil etmektedir (p=0.0002). Çalışma G2301 in I. Kısmının sonunda başlangıca göre medyan iyileşme 0.88 dir (%79). Çalışma G2305 te plaseboya karşı Ilaris için Çocuk Sağlık Anketi-PF50 skorlarında istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler bildirilmiştir (fiziksel p=0.0012; psikososyal sağlık p = 0.0017). Birleştirilmiş çalışmalardan ilk 12 haftalık tedavi verileri Çalışma G2305, G2301 ve uzatma çalışmalarından ILARIS tedavisinin ilk 12 haftasına ilişkin veriler, etkililiğin korunup korunmadığını değerlendirmek üzere birleştirilmiştir. 12 hafta kortikosteroidin azaltılmasına bağlı etkileri en aza indirmek ve çalışma G2301 için Kısım II nin hariç tutmak üzere seçilmiştir. Bu veriler pediyatrik ACR yanıtları ve her bir pediyatrik ACT temel bileşeninde ayrı ayrı çalışmalarda gözlenene benzer iyileşmeleri göstermiştir (Aşağıdaki tablo). Etkililik verileri yaş (2 - <20), cinsiyet, hastalık süresi, başlangıç kortikosteroid düzeyi ve anti-IL-1ra veya anti-IL-6r monoklonal antikorları dahil diğer tedavilere önceki maruziyet arasında tutarlıdır. ILARIS tedavisinin 12. haftasında uyarlanmış ACR pediyatrik yanıtı ve pediyatrik ACR temel bileşenlerinde medyan değeri (başlangıca göre medyan yüzde değişiklik) Uyarlanmış pediyatrik ACT kriterleri ILARIS (N=178) Pediyatrik ACR çekirdek bileşenleri Başlangıç ILARIS (N=178) 12. hafta ILARIS (N=134)* ACR30 %70 Aktif artrit görülen eklemler 10 0 (-%100) ACR50 %69 Kısıtlı hareket açıklığına sahip eklemler 9 1 (-%86) ACR70 %61 C-reaktif protein (mg/l) 158 10 (-%94) ACR90 %49 CHAQ maluliyet skoru 1.75 0.25 (-%85) ACR100 %30 Hekimin genel hastalık değerlendirmesi VAS (mm) 70 3 (-%96) İnaktif hastalık %28 Ebeveynin/hastanın genel sağlık değerlendirmesi VAS (mm) 63 5 (-%92) VAS-Görsel analog ölçek (0-100 mm) Negatif bir değer başlangıca kıyasla bir iyileşmeyi gösterir. *Sadece başlangıç ve 12. hafta değerlerine sahip hastalar sunulmaktadır. Uzun vadeli veriler 147 hasta uzun vadeli uzatma çalışmasına girmiş ve her 4 haftada bir 4 mg/kg açık etiketli ILARIS kullanmıştır. Güçlü yanıt veren ve eşzamanlı bir kortikosteroide ihtiyaç duymayan hastaların ILARIS dozlarını her 4 haftada bir 2 mg/kg a azaltmalarına izin verilmiştir. Ara bulgular zamanında, 26 hasta azaltılmış doza medyan 224 günlük maruziyet boyunca en az üç ardışık 2 mg/kg lık doz (medyan 9 doz) kullanmıştır. 26 hastanın tümü azaltılmış dozun verildiği süre boyunca pediyatrik ACR 100 yanıtına sahiptir. İmmünojenisite ILARIS ile tedavi edilen hastalarda anafilaktik reaksiyon gözlenmemiştir. CAPS ve SJİA için ILARIS ile tedavi edilen hastaların sırasıyla yaklaşık %1.5 ve %3 ünde ILARIS e antikor gelişmiştir. SJİA klinik çalışmalarının çoğunda daha yüksek duyarlılığa sahip köprüleme analizi kullanılmıştır. Nötralizan antikor tespit edilmemiştir. Antikor gelişimi ve klinik yanıt veya advers olaylar arasında belirgin bir korelasyon gözlenmemiştir.