Herzuma

Adjuvan Meme Kanseri

HERZUMA, HER2 aşırı eksprese eden düğüm pozitif veya düğüm negatif (ER / PR negatif veya bir yüksek riskli özellik ile) meme kanserinin adjuvan tedavisi için endikedir

• doksorubisin, siklofosfamid ve paklitaksel veya dosetakselden oluşan bir tedavi rejiminin bir parçası olarak
• dosetaksel ve karboplatin ile tedavi rejiminin bir parçası olarak

Trastuzumab ürünü için FDA onaylı refakatçi teşhisine dayalı tedavi için hastaları seçin .

Metastatik Meme Kanseri

HERZUMA endikedir :

• HER2 aşırı eksprese eden metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisi için paklitaksel ile kombinasyon halinde
• Metastatik hastalık için bir veya daha fazla kemoterapi rejimi alan hastalarda HER2 aşırı eksprese eden meme kanserinin tedavisi için tek bir ajan olarak.

Trastuzumab ürünü için FDA onaylı refakatçi teşhisine dayalı tedavi için hastaları seçin .

Hasta seçimi

Tümör örneklerinde HER2 protein aşırı ekspresyonu veya HER2 gen amplifikasyonu bazlı HERZUMA tedavisi için hastaları seçin . HER2 protein aşırı ekspresyonu ve HER2 gen amplifikasyonunun değerlendirilmesi, kanıtlanmış laboratuvarlar tarafından meme kanserine özgü FDA onaylı testler kullanılarak yapılmalıdır. HER2 protein aşırı ekspresyonu ve HER2 gen amplifikasyonunun tespiti için FDA onaylı testler hakkında bilgi şu adreste mevcuttur: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Suboptimal olarak sabitlenmiş dokunun kullanımı, belirtilen reaktiflerin kullanılmaması, spesifik test talimatlarından sapma ve test validasyonu için uygun kontrollerin dahil edilmemesi dahil yanlış test performansı güvenilir olmayan sonuçlara yol açabilir.

Önerilen Dozlar ve Tarifeler

• İntravenöz itme veya bolus olarak uygulamayın. HERZUMA'yı diğer ilaçlarla karıştırmayın.
• HERZUMA'yı (trastuzumab-pkrb) ado-trastuzumab emtansin yerine veya yerine koymayın.

Adjuvan Tedavi, Meme Kanseri

Toplam 52 haftalık HERZUMA tedavisi için aşağıdaki doza ve programa göre uygulayın:

Paklitaksel, dosetaksel veya dosetaksel ve karboplatin sırasında ve sonrasında:

• İlk 12 hafta (paklitaksel veya dosetaksel) veya 18 hafta (doketaksel ve karboplatin) kemoterapi sırasında haftada 30 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak 90 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak 4 mg / kg başlangıç dozu.
• HerZUMA'nın son haftalık dozunu takip eden bir hafta, HERZUMA'yı her üç haftada bir 30-90 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak 6 mg / kg olarak uygulayın.
• Adjuvan tedavinin bir yıldan fazla uzatılması önerilmez .

Metastatik Tedavi, Meme Kanseri

• HERZUMA'yı tek başına veya paklitaksel ile kombinasyon halinde, 90 dakikalık bir intravenöz infüzyon olarak 4 mg / kg'lık bir başlangıç dozunda ve ardından hastalık ilerleyene kadar haftada bir kez 2 mg / kg'lık dozlarda 30 dakikalık intravenöz infüzyonlar uygulayın.

Önemli Dozlama Konuları

Hasta bir hafta veya daha kısa bir süre HERZUMA dozunu kaçırdıysa, normal idame dozu (haftalık program: 2 mg / kg; üç haftalık program: 6 mg / kg) mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır. Bir sonraki planlanan döngüye kadar beklemeyin. Sonraki HERZUMA idame dozları, haftalık veya üç haftalık programlara göre sırasıyla 7 gün veya 21 gün sonra uygulanmalıdır.

Hasta bir haftadan fazla bir HERZUMA dozunu kaçırdıysa, yaklaşık 90 dakika boyunca (haftalık program: 4 mg / kg) yeniden yükleme HERZUMA dozu uygulanmalıdır. Sonraki HERZUMA idame dozları (haftalık program: 2 mg / kg; üç haftalık program 6 mg / kg), haftalık veya üç haftalık programlara göre sırasıyla 7 gün veya 21 gün sonra uygulanmalıdır.

İnfüzyon Reaksiyonları

• Hafif veya orta derecede infüzyon reaksiyonları için infüzyon hızını azaltın
• Dispne veya klinik olarak anlamlı hipotansiyonu olan hastalarda infüzyonu kesin
• Şiddetli veya hayatı tehdit eden infüzyon reaksiyonları için HERZUMA'yı durdurun.

Kardiyomiyopati

HERZUMA'nın başlatılmasından önce ve tedavi sırasında düzenli aralıklarla sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunu (LVEF) değerlendirin. HERZUMA dozunu aşağıdakilerden herhangi biri için en az 4 hafta bekletin:

• Pre-tedavi değerlerinden LVEF'de% 16 mutlak azalma
• LVEF, kurumsal sınırların altında ve LVEF'te ≥% 10 mutlak azalma ön işlem değerlerinden.

4-8 hafta içinde LVEF normal sınırlara dönerse HERZUMA devam edebilir taban çizgisinden mutlak azalma ≤% 15'tir.

Kalıcı (> 8 hafta) LVEF düşüşü veya kardiyomiyopati için 3'ten fazla kez HERZUMA dozunun askıya alınması için HERZUMA'yı kalıcı olarak bırakın.

Yönetime Hazırlık

İlaç hatalarını önlemek için, hazırlanan ve uygulanan ilacın ado-trastuzumab emtansine değil HERZUMA (trastuzumab-pkrb) olduğundan emin olmak için flakon etiketlerini kontrol etmek önemlidir.

Sulandırma

Her 420 mg HERZUMA şişesini, 20 mL (420) sağlayan çok dozlu bir çözelti elde etmek için koruyucu olarak% 1.1 benzil alkol içeren 20 mL Bakteriyostatik Enjeksiyon Suyu (BWFI), USP ile sulandırın. mg trastuzumab-pk. Benzil alkole karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda, tek kullanımlık bir çözelti elde etmek için koruyucu olmadan 20 mL Enjeksiyonluk Steril Su (SWFI) ile sulandırın.

Aşağıdaki sulandırma adımlarını gerçekleştirirken uygun aseptik tekniği kullanın:

• Steril bir şırınga kullanarak, HERZUMA'nın liyofilize kekini içeren şişeye yavaşça 20 mL seyreltici enjekte edin. Seyreltici akışı liyofilize kek içine yönlendirilmelidir. Sulandırılmış flakon, 21 mg / mL trastuzumab-pkrb içeren çoklu doz kullanımı için bir çözelti verir.
• Sulandırmaya yardımcı olmak için şişeyi hafifçe döndürün. PAYLAŞMAYIN .
• Sulandırıldıktan sonra ürünün hafif köpüklenmesi olabilir. Şişenin yaklaşık 5 dakika boyunca rahatsız edilmeden durmasına izin verin.
• Parenteral ilaç ürünleri, çözelti ve kap izin verdiğinde uygulamadan önce partikül madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir. Partikülleri ve renk değişikliğini görsel olarak inceleyin. Çözelti görünür partikül içermemeli, berrak ila hafif opalesant ve renksiz ila soluk sarı olmalıdır.
• Sulandırılmış HERZUMA'yı buzdolabında 2 ° C ila 8 ° C (36 ° F ila 46 ° F) arasında saklayın; kullanılmayan HERZUMA'yı 28 gün sonra atın. HERZUMA SWFI ile sulandırılırsa koruyucu olmadan hemen kullanın ve kullanılmayan kısımları atın. Dondurmayın.

Seyreltme

• HERZUMA dozunu (mg) belirleyin . Gerekli 21 mg / mL sulandırılmış HERZUMA çözeltisinin hacmini hesaplayın, bu miktarı şişeden çıkarın ve 250 mL% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP içeren bir infüzyon torbasına ekleyin DEXTROSE (% 5) ÇÖZÜM KULLANMAYIN .
• Çözeltiyi karıştırmak için torbayı yavaşça ters çevirin.
• Polivinilklorür veya% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP içeren polietilen torbalarda seyreltilmiş infüzyon için HERZUMA çözeltisi, kullanımdan en fazla 24 saat önce 2 ° C ila 8 ° C'de (36 ° F ila 46 ° F) saklanmalıdır. . Dondurmayın.

Yok.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm

ÖNLEMLER

Kardiyomiyopati

Trastuzumab ürünleri sol ventrikül kardiyak disfonksiyon, aritmiler, hipertansiyon, kalp yetmezliğinin devre dışı bırakılması, kardiyomiyopati ve kalp ölümüne neden olabilir . Trastuzumab ürünleri ayrıca sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda (LVEF) asemptomatik düşüşe neden olabilir.

Trastuzumab ürünlerini tek bir ajan olarak veya kombinasyon terapisinde alan hastalarda trastuzumab ürünleri almayanlara kıyasla semptomatik miyokardiyal disfonksiyon insidansında 4-6 kat artış vardır. En yüksek mutlak insidans, bir trastuzumab ürünü bir antrasiklin ile uygulandığında ortaya çıkar.

Tedavi öncesi değerlerden LVEF'de ≥% 16 mutlak azalma veya LVEF'in kurumsal sınırlarının altında LVEF değeri ve LVEF'den ≥% 10 mutlak azalma için HERZUMA'yı saklayın ön işlem değerleri . Trastuzumab ürün kaynaklı sol ventrikül kardiyak disfonksiyonu olan hastalarda HERZUMA'nın devam etmesi veya devam ettirilmesi güvenliği araştırılmamıştır.

HERZUMA'yı durdurduktan sonra antrasiklin alan hastalar da kardiyak disfonksiyon riski altında olabilir .

Kardiyak İzleme

Ekokardiyogram veya MUGA taraması ile tarih, fizik muayene ve LVEF'in belirlenmesi de dahil olmak üzere kapsamlı kardiyak değerlendirme yapın. Aşağıdaki program önerilir:

• HERZUMA'nın başlatılmasından hemen önce temel LVEF ölçümü
• HERZUMA sırasında ve tamamlandıktan sonra her 3 ayda bir LVEF ölçümleri
• Önemli sol ventrikül kardiyak disfonksiyonu için HERZUMA atılırsa LVEF ölçümünü 4 haftalık aralıklarla tekrarlayın
• Adjuvan tedavinin bir bileşeni olarak HERZUMA'nın tamamlanmasını takiben en az 2 yıl boyunca her 6 ayda bir LVEF ölçümleri.

Çalışma 1'de, hastaların% 15'i (158/1031), miyokardiyal disfonksiyonun klinik kanıtı veya AC-TH'de (antrasiklin, siklofosfamid, paklitaksel) ortalama 8.7 yıllık takip süresinden sonra LVEF'te önemli bir düşüş nedeniyle trastuzumab'ı bıraktı. ve trastuzumab) kolu. İçinde Çalışma 4, toplam% 2.9 (31/1056) TCH hastalarının (dosetaksel, karboplatin, trastuzumab) kol (Kemoterapi aşamasında% 1.5 ve monoterapi aşamasında% 1.4) ve% 5.7 (61/1068) AC-TH kolundaki hastaların (Kemoterapi aşamasında% 1.5 ve monoterapi aşamasında% 4.2) kalp toksisitesi nedeniyle durdurulan trastuzumab.

Konjestif kalp yetmezliği gelişen adjuvan kemoterapi alan 64 hastadan (Çalışma 1 ve 2), bir hasta kardiyomiyopatiden öldü, bir hasta belgelenmiş etiyoloji olmadan aniden öldü ve 33 hasta son takipte kardiyak ilaç kullanıyordu. Hayatta kalan hastaların yaklaşık% 24'ünde normal bir LVEF iyileşmesi vardı (≥% 50 olarak tanımlanmıştır) ve son takip sırasında tıbbi yönetimin devam etmesine ilişkin herhangi bir belirti yoktur. Konjestif kalp yetmezliği (CHF) insidansı Tablo 1'de sunulmaktadır. Trastuzumab ürün kaynaklı sol ventrikül kardiyak disfonksiyonu olan hastalarda HERZUMA'nın devam etmesi veya devam ettirilmesi güvenliği araştırılmamıştır.

Tablo 1: Adjuvan Meme Kanseri Çalışmalarında Konjestif Kalp Yetmezliği İnsidansı

Tablo 2: Kardiyak Disfonksiyon İnsidansı^a Metastatik Meme Kanseri Çalışmalarında

Çalışma 4'te, NCI-CTC Derece 3/4 kardiyak iskemi / enfarktüs insidansı, trastuzumab içeren rejimlerde (AC-TH:% 0.3 (3/1068) ve TCH:% 0.2 (2/1056)) daha yüksekti. AC-T'deki hiçbirine kıyasla .

İnfüzyon Reaksiyonları

İnfüzyon reaksiyonları ateş ve titreme ile karakterize bir semptom kompleksinden oluşur ve bazen mide bulantısı, kusma, ağrı (bazı durumlarda tümör bölgelerinde), baş ağrısı, baş dönmesi, dispne, hipotansiyon, döküntü ve asteni içerir .

Pazarlama sonrası raporlarda ciddi ve ölümcül infüzyon reaksiyonları bildirilmiştir. Bronkospazm, anafilaksi, anjiyoödem, hipoksi ve şiddetli hipotansiyonu içeren şiddetli reaksiyonlar genellikle ilk infüzyon sırasında veya hemen sonrasında bildirilmiştir. Bununla birlikte, başlangıç ve klinik seyir, ilerleyici kötüleşme, başlangıçtaki iyileşme ve ardından klinik bozulma veya hızlı klinik bozulma ile gecikmiş infüzyon sonrası olaylar dahil olmak üzere değişkendi. Ölümcül olaylar için ölüm, ciddi bir infüzyon reaksiyonunu izleyen saatler ila günler içinde meydana geldi.

Dispne, klinik olarak anlamlı hipotansiyon ve uygulanan tıbbi tedavinin (epinefrin, kortikosteroidler, difenhidramin, bronkodilatörler ve oksijen içerebilir) müdahalesini yaşayan tüm hastalarda HERZUMA infüzyonunu kesin. Belirti ve semptomların tamamen çözülmesine kadar hastalar değerlendirilmeli ve dikkatle izlenmelidir. Şiddetli infüzyon reaksiyonları olan tüm hastalarda kalıcı kesilme kuvvetle düşünülmelidir.

Şiddetli infüzyon reaksiyonu yaşadıktan sonra trastuzumab ürünleri ile güvenli bir şekilde geri çekilebilen hastaların en uygun tanımlama yöntemi hakkında veri yoktur. Trastuzumab infüzyonuna devam edilmeden önce, şiddetli infüzyon reaksiyonu yaşayan hastaların çoğunluğu antihistaminikler ve / veya kortikosteroidlerle önceden ilaçlanmıştır. Bazı hastalar trastuzumab infüzyonlarını tolere ederken, bazılarında ilaç öncesi tedavilere rağmen tekrarlayan şiddetli infüzyon reaksiyonları vardı.

Embriyo-Fetal Toksisite

Trastuzumab ürünleri hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Pazarlama sonrası raporlarda, hamilelik sırasında trastuzumab kullanımı, pulmoner hipoplazi, iskelet anormallikleri ve yenidoğan ölümü olarak ortaya çıkan oligohidramnios ve oligohidramnios sekansı vakalarıyla sonuçlandı.

HERZUMA'nın başlatılmasından önce üreme potansiyeli olan kadınların gebelik durumunu doğrulayın. Hamile kadınlara ve üreme potansiyeli olan kadınlara, hamilelik sırasında veya gebe kalmadan önceki 7 ay içinde HERZUMA'ya maruz kalmanın fetal zarara yol açabileceğini söyleyin. Üreme potansiyeli olan kadınlara tedavi sırasında ve HERZUMA'nın son dozunu takip eden 7 ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalarını tavsiye edin .

Pulmoner Toksisite

Trastuzumab ürün kullanımı ciddi ve ölümcül pulmoner toksisiteye neden olabilir. Pulmoner toksisite dispne, interstisyel pnömonit, pulmoner infiltratlar, plevral efüzyonlar, kardiyojenik olmayan pulmoner ödem, pulmoner yetmezlik ve hipoksi, akut solunum sıkıntısı sendromu ve pulmoner fibrozu içerir. Bu tür olaylar infüzyon reaksiyonlarının sekelleri olarak ortaya çıkabilir . Semptomatik intrinsik akciğer hastalığı olan veya akciğerlerin geniş tümör tutulumu olan ve istirahatte dispne ile sonuçlanan hastaların daha ciddi toksisiteye sahip oldukları görülmektedir.

Kemoterapiye Bağlı Nötropeninin alevlenmesi

Randomize, kontrollü klinik çalışmalarda, sadece kemoterapi alanlara kıyasla trastuzumab alan hastalarda, hasta başına NCI-CTC Derece 3 ila 4 nötropeni ve ateşli nötropeni insidansı daha yüksekti. Septik ölüm insidansı trastuzumab alan ve almayan hastalar arasında benzerdi .

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Trastuzumab ürünleri kanserojen potansiyel açısından test edilmemiştir.

Trastuzumab, standart Ames bakteriyel ve insan periferik kan lenfosit mutajenite deneylerinde 5000 mcg / mL'ye kadar konsantrasyonlarda test edildiğinde mutajenik aktivite kanıtı gözlenmemiştir. Bir in vivo mikronükleus testi, 118 mg / kg trastuzumab'a kadar bolus intravenöz dozlarının ardından fare kemik iliği hücrelerinde kromozomal hasar olduğuna dair bir kanıt gözlenmemiştir.

Kadın Cynomolgus maymunlarında, haftalık önerilen 2 mg / kg trastuzumab insan dozunun 25 katına kadar dozlarda bir doğurganlık çalışması yapıldı ve adet döngüsü süresi ve kadın cinsiyet hormonu seviyeleri ile ölçüldüğü üzere doğurganlıkta bozulma olduğuna dair hiçbir kanıt ortaya koymadı.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Risk Özeti

Trastuzumab ürünleri hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Pazarlama sonrası raporlarda, hamilelik sırasında trastuzumab kullanımı, pulmoner hipoplazi, iskelet anormallikleri ve yenidoğan ölümü olarak ortaya çıkan oligohidramnios ve oligohidramnios sekansı vakalarıyla sonuçlandı . Hastayı fetus için potansiyel riskler konusunda uygulayın. Hamile bir kadında bir trastuzumab ürünü kullanılıyorsa veya bir trastuzumab ürününün son dozunu takip eden 7 ay içinde bir hasta hamile kalırsa klinik hususlar vardır .

Belirtilen popülasyon için büyük doğum kusurları ve düşüklerin tahmini arka plan riski bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşüklük tahmini arka plan riski sırasıyla% 2 ila% 4 ve% 15 ila% 20'dir.

Klinik Düşünceler

Fetal / Yenidoğan Olumsuz Reaksiyonları

Hamilelik sırasında veya oligohidramnios gebe kalmadan 7 ay önce HERZUMA alan kadınları izleyin. Oligohidramnios oluşursa, gebelik yaşına uygun ve toplum bakım standartlarıyla tutarlı fetal testler yapın.

Veri

İnsan Verileri

Pazarlama sonrası raporlarda, hamilelik sırasında trastuzumab kullanımı, fetüste pulmoner hipoplazi, iskelet anormallikleri ve yenidoğan ölümü olarak ortaya çıkan oligohidramnios ve oligohidramnios sekansı vakalarıyla sonuçlandı. Bu vaka raporları, tek başına veya kemoterapi ile kombinasyon halinde trastuzumab alan hamile kadınlarda oligohidramnios'u tanımlamıştır. Bazı vaka raporlarında, trastuzumab durdurulduktan sonra amniyotik sıvı indeksi artmıştır. Bir durumda, amniyotik indeks iyileştikten ve oligohidramnios tekrarlandıktan sonra trastuzumab tedavisi devam etti.

Hayvan Verileri

Organogenez döneminde trastuzumabın hamile Cynomolgus maymunlarına haftada iki kez verilen 25 mg / kg'a kadar dozlarda uygulandığı çalışmalarda (önerilen haftalık insan dozunun 25 katına kadar 2 mg / kg) trastuzumab erken dönemde plasenta bariyerini geçti (Gebelik Günleri 20 ila 50) ve geç (Gebelik Günleri 120 ila 150) gebelik aşamaları. Fetal serum ve amniyotik sıvı içinde ortaya çıkan trastuzumab konsantrasyonları, maternal serumda bulunanların sırasıyla yaklaşık% 33 ve% 25'i idi, ancak olumsuz gelişimsel etkilerle ilişkili değildi.

Emzirme

Risk Özeti

Anne sütünde trastuzumab ürünlerinin varlığı, emzirilen bebek üzerindeki etkileri veya süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında bilgi yoktur. Yayınlanan veriler, insan IgG'sinin anne sütünde bulunduğunu, ancak yenidoğan ve bebek dolaşımına önemli miktarlarda girmediğini göstermektedir. Trastuzumab, emziren Cynomolgus maymunlarının sütünde mevcuttu, ancak yenidoğan toksisitesi ile ilişkili değildi . Emzirmenin gelişimsel ve sağlık yararlarını, annenin HERZUMA tedavisine yönelik klinik ihtiyacı ve emzirilen çocuk üzerinde HERZUMA veya altta yatan anne durumundan olası olumsuz etkileri göz önünde bulundurun. Bu düşünce ayrıca 7 aylık trastuzumab ürün yıkama süresini de dikkate almalıdır .

Veri

Emziren Cynomolgus maymunlarında, anne sütünde, Gestation Day 120'den başlayarak) ve doğum sonrası (partum Sonrası 28. Gün boyunca) haftada iki kez uygulanan 25 mg / kg dozlarından sonra anne serum konsantrasyonlarının yaklaşık% 0.3'ünde trastuzumab mevcuttu. önerilen haftalık insan dozunun 25 katı 2 mg / kg trastuzumab ürünleri). Saptanabilir serum trastuzumab seviyelerine sahip bebek maymunları, doğumdan 1 aya kadar büyüme veya gelişme üzerinde herhangi bir olumsuz etki göstermedi.

Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri

Gebelik Testi

HERZUMA'nın başlatılmasından önce üreme potansiyeli olan kadınların gebelik durumunu doğrulayın

Doğum kontrolü

Dişiler

Trastuzumab ürünleri hamilelik sırasında uygulandığında embriyo-fetal zarara neden olabilir. Üreme potansiyeli olan kadınlara HERZUMA tedavisi sırasında ve HERZUMA'nın son dozunu takip eden 7 ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalarını tavsiye edin .

Pediatrik Kullanım

Pediatrik hastalarda trastuzumab ürünlerinin güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

Trastuzumab, 65 yaş ve üstü 386 hastaya uygulanmıştır (adjuvan tedavide 253 ve metastatik meme kanseri tedavi ortamlarında 133). Geriatrik hastalarda kardiyak disfonksiyon riski, hem Çalışma 5 ve 6'da metastatik hastalık tedavisi görenlerde hem de Çalışma 1 ve 1'de adjuvan tedavi gören genç hastalara kıyasla artmıştır 2. Meme kanserinin adjuvan tedavisinde 4 trastuzumab çalışmasının veri toplamadaki sınırlamaları ve çalışma tasarımındaki farklılıklar, yaşlı hastalarda trastuzumabın toksisite profilinin genç hastalardan farklı olup olmadığının belirlenmesini engeller. Bildirilen klinik deneyim, yaşlı hastalarda trastuzumab tedavisinin etkinlik iyileştirmelerinin (ORR, TTP, OS, DFS) metastatik hastalık ve adjuvan tedavi için 65 yaşın altındaki hastalarda gözlenenden farklı olup olmadığını belirlemek için yeterli değildir.

Trastuzumab ürünlerini durdurduktan sonra antrasiklin alan hastalar, trastuzumab'ın popülasyon PK analizine dayanan uzun yıkama süresi nedeniyle kardiyak disfonksiyon riski altında olabilir . Mümkünse, doktorlar trastuzumab ürünlerini durdurduktan sonra 7 aya kadar antrasiklin bazlı tedaviden kaçınmalıdır. Antrasiklinler kullanılırsa, hastanın kardiyak fonksiyonu dikkatle izlenmelidir.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, etiketin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır:

• Kardiyomiyopati
• İnfüzyon Reaksiyonları
• Embriyo-Fetal Toksisite
• Pulmoner Toksisite
• Kemoterapiye bağlı Nötropeninin alevlenmesi

Adjuvan ve metastatik meme kanseri ortamında trastuzumab ürünleri alan hastalarda en sık görülen advers reaksiyonlar ateş, bulantı, kusma, infüzyon reaksiyonları, ishal, enfeksiyonlar, artan öksürük, baş ağrısı, yorgunluk, dispne, döküntü, nötropeni, anemi ve kas ağrısıdır. Trastuzumab ürün tedavisinin kesilmesini veya kesilmesini gerektiren advers reaksiyonlar arasında CHF, sol ventrikül kardiyak fonksiyonunda önemli düşüş, şiddetli infüzyon reaksiyonları ve pulmoner toksisite bulunur .

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Adjuvan Meme Kanseri Çalışmaları

Aşağıdaki veriler, meme kanserinin adjuvan tedavisinde trastuzumablı veya trastuzumabsız iki randomize, açık etiketli çalışmada bir yıllık trastuzumab tedavisine maruz kalmayı yansıtmaktadır.

Çalışma 3'te, trastuzumab tedavisinin iki yıl ile bir yıl arasında karşılaştırılması da yapılmıştır. Asemptomatik kardiyak disfonksiyon oranı 2 yıllık trastuzumab tedavi kolunda artmıştır (bir yıllık trastuzumab tedavi kolunda% 8.1'e karşılık% 4.6). Daha fazla hasta, bir yıllık trastuzumab tedavi koluna (% 16.3) kıyasla 2 yıllık trastuzumab tedavi kolunda (% 20.4) Derece 3 veya daha yüksek bir advers reaksiyon yaşadı.

Çalışma 1 ve 2'den alınan güvenlik verileri, 2000'i trastuzumab alan 3655 hastadan elde edilmiştir; ortanca tedavi süresi 51 haftaydı. Ortanca yaş 49 idi (aralık: 24-80); Hastaların% 84'ü Beyaz,% 7 Siyah,% 4 İspanyol ve% 3 Asyalı idi.

Çalışma 1'de, protokolle belirlenen tedavi sırasında ve sonrasında 3 aya kadar sadece Derece 3-5 advers olaylar, tedaviyle ilişkili Derece 2 olayları ve Derece 2-5 dispne toplandı. Derece 2-5'in aşağıdaki kardiyak olmayan advers reaksiyonları, sadece kemoterapiye kıyasla trastuzumab artı kemoterapi alan hastalarda en az% 2 daha yüksek bir insidansta meydana geldi: yorgunluk (% 29.5'e karşı. % 22.4), enfeksiyon (% 24.0'a karşı. % 12.8), sıcak basmaları (% 17.1'e karşı. % 15.0), anemi (% 12.3'e karşı. % 6.7), dispne (% 11.8'e karşı. % 4.6), döküntü / deskuamasyon (% 10.9'a karşı. % 7.6), lökopeni (% 10.5'e karşı. % 8.4), nötropeni (% 6.4'e karşı. % 4.3), baş ağrısı (% 6.2'ye karşı. % 3.8), ağrı (% 5.5'e karşı. % 3.0), ödem (% 4.7'ye karşı. % 2.7) ve uykusuzluk (% 4.3'e karşı. % 1.5). Bu olayların çoğunluğu 2. Sınıf şiddetindeydi.

Çalışma 2, veri toplama, araştırmacıya bağlı tedaviye bağlı advers reaksiyonlarla sınırlıydı: NCI-CTC Derece 4 ve 5 hematolojik toksisite, Derece 3-5 hematolojik olmayan toksisiteler, taksanlarla ilişkili 2-5. Sınıf toksisiteleri seçildi (kas ağrısı, artraljiler, tırnak değişiklikleri, motor nöropati, duyusal nöropati) ve kemoterapi ve / veya trastuzumab tedavisi sırasında meydana gelen Derece 1-5 kardiyak toksisiteler. Derece 2-5'in aşağıdaki kardiyak olmayan advers reaksiyonları, sadece kemoterapiye kıyasla trastuzumab artı kemoterapi alan hastalarda en az% 2 daha yüksek bir insidansta meydana geldi: artralji (% 12.2'ye karşı. % 9.1), tırnak değişiklikleri (% 11.5'e karşı. % 6.8), dispne (% 2.4'e karşı. % 0.2) ve ishal (% 2.2'ye karşı. % 0). Bu olayların çoğunluğu 2. Sınıf şiddetindeydi.

Çalışma 4'teki güvenlik verileri, en az bir doz çalışma tedavisi alan 2124 hastadan bir adjuvan tedavi rejiminin bir parçası olarak trastuzumab maruziyetini yansıtmaktadır (AC-TH: n = 1068; TCH: n = 1056). Genel medyan tedavi süresi hem AC-TH hem de TCH kollarında 54 haftaydı.

Medyan infüzyon sayısı, kemoterapi aşamasında haftalık infüzyonlar ve monoterapi döneminde her üç haftada bir dozlama dahil olmak üzere AC-TH kolunda 26 ve TCH kolunda 30 idi. Bu hastalar arasında ortanca yaş 49 (dağılım 22-74 yaş) idi. Çalışma 4'te toksisite profili, TCH kolunda düşük CHF insidansı haricinde Çalışma 1 ve 2'de bildirilene benzerdi.

Metastatik Meme Kanseri Çalışmaları

Aşağıdaki veriler, randomize, açık etiketli bir çalışmada, Çalışma 5'te trastuzumab maruziyetini yansıtmaktadır metastatik memeli hastalarda (n = 235) veya (n = 234) trastuzumab olmadan kemoterapi metastatik meme kanseri olan hastalarda kanser ve tek kollu çalışma (Çalışma 6; n = 222). Tablo 3'teki veriler Çalışma 5 ve 6'ya dayanmaktadır.

Çalışma 5'te tedavi edilen 464 hasta arasında ortanca yaş 52 idi (aralık: 25-77 yıl). Yüzde seksen dokuzu Beyaz,% 5 Siyah,% 1 Asya ve% 5 diğer ırksal / etnik gruplardı. Tüm hastalara 4 mg / kg başlangıç trastuzumab dozu ve ardından haftada 2 mg / kg verildi. ≥ 6 ay ve ≥ 12 ay boyunca trastuzumab tedavisi alan hastaların yüzdeleri sırasıyla% 58 ve% 9 idi.

Tek ajan çalışmalarında tedavi edilen 352 hasta arasında (Çalışma 6'dan 213 hasta) medyan yaş 50 (28-86 yaş),% 86'sı Beyaz,% 3'ü Siyah,% 3'ü Asya ve Diğer ırksal / etnik gruplarda% 8. Hastaların çoğuna 4 mg / kg başlangıç dozu verildi trastuzumab ardından haftada 2 mg / kg. Trastuzumab alan hastaların yüzdeleri ≥ 6 ay ve ≥ 12 ay tedavi sırasıyla% 31 ve% 16 idi.

Tablo 3: Kontrolsüz Çalışmalarda veya Trastuzumab Kolunda Artan İnsidansta Hastaların ≥% 5'inde Meydana Gelen Hasta Başına Olumsuz Reaksiyon İnsidansı (Çalışma 5 ve 6)

Aşağıdaki alt bölümler, adjuvan meme ve metastatik meme kanserinin klinik çalışmalarında veya pazarlama sonrası deneyimlerde gözlenen advers reaksiyonlar hakkında ek ayrıntılar sağlar.

Kardiyomiyopati

Meme kanserinin adjuvan tedavisinde klinik çalışmalarda kardiyak fonksiyonun (LVEF) seri ölçümü elde edilmiştir. Çalışma 1 ve 2'de medyan takip süresi AC-T kolunda 7.9 yıl ve AC-TH kolunda 8.3 yıl idi. Çalışma 1 ve 2'de, AC sonrası LVEF değerlendirmesi olan tüm randomize hastaların% 6'sının, kardiyak disfonksiyona bağlı AC kemoterapisinin tamamlanmasının ardından trastuzumab başlatmasına izin verilmedi (LVEF <LLN veya LVEF'te ≥ 16 puan düşüş taban çizgisinden AC'nin sonuna kadar). Trastuzumab tedavisinin başlatılmasının ardından, yeni başlayan doz sınırlayıcı miyokardiyal disfonksiyon insidansı, Trastuzumab ve paklitaksel alan hastalarda, Çalışma 1 ve 2'de sadece paklitaksel alanlara göre daha yüksekti . LVEF tarafından ölçüldüğü üzere, hasta başına yeni başlayan kardiyak disfonksiyon insidansı, medyan takibinde yapılan analize kıyasla benzer kalmıştır AC-TH kolunda 2.0 yıl. Bu analiz ayrıca ACTH'de semptomatik CHF yaşayan hastaların% 64.5'i ile sol ventrikül disfonksiyonunun geri dönüşümlü olduğuna dair kanıtlar göstermiştir grup en son takipte asemptomatiktir ve% 90.3'ü tam veya kısmi LVEF iyileşmesine sahiptir.

Tablo 4a: Yeni Onset Miyokard Disfonksiyonunun Hasta Başına İnsidansı (LVEF tarafından) Çalışmalar 1, 2 ve 4

Şekil 1: Çalışma 1 ve 2: İlk LVEF Düşüşüne Kadar Kümülatif Zaman İnsidansı ≥ 10 Ölüm olarak Temel ve% 50'nin Altındaki Puanların yüzdesi Rekabetçi Risk Etkinliği

Zaman 0, paklitaksel veya trastuzumab + paklitaksel tedavisinin başlatılmasıdır.

Şekil 2: Çalışma 4: Rekabetçi Risk Olayı Olarak Ölüm ile Başlangıçtan Yüzde 10 ve Ölüm ile% 50'nin Altına Kadar İlk LVEF Düşüşüne Kümülatif Zaman

Zaman 0 randomizasyon tarihidir.

Metastatik meme kanseri çalışmalarında hastalar arasında ortaya çıkan konjestif kalp yetmezliği insidansı, New York Kalp Derneği sınıflandırma sistemi (I-IV, burada IV en şiddetli kalp yetmezliği seviyesi) kullanılarak şiddet açısından sınıflandırılmıştır . Metastatik meme kanseri çalışmalarında, antrasiklinlerle eşzamanlı olarak trastuzumab alan hastalarda kardiyak disfonksiyon olasılığı en yüksekti.

İnfüzyon Reaksiyonları

Trastuzumab ile ilk infüzyon sırasında, en sık bildirilen semptomlar, klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık% 40'ında meydana gelen titreme ve ateşti. Semptomlar asetaminofen, difenhidramin ve meperidin (trastuzumab infüzyon hızında azalma olsun veya olmasın) ile tedavi edildi; hastaların <% 1'inde trastuzumabın infüzyon reaksiyonları için kalıcı olarak kesilmesi gerekiyordu. Diğer belirtiler ve / veya semptomlar mide bulantısı, kusma, ağrı (bazı durumlarda tümör bölgelerinde), titreme, baş ağrısı, baş dönmesi, dispne, hipotansiyon, yüksek tansiyon, döküntü ve asteni olabilir. İnfüzyon reaksiyonları hastaların% 21 ve% 35'inde meydana geldi ve monoterapi olarak veya kemoterapi ile kombinasyon halinde uygulanan ikinci veya sonraki trastuzumab infüzyonlarında hastaların% 1.4 ve% 9'unda şiddetli idi. Pazarlama sonrası ortamda, aşırı duyarlılık, anafilaksi ve anjiyoödem gibi ciddi infüzyon reaksiyonları bildirilmiştir.

Anemi

Randomize kontrollü klinik çalışmalarda, genel anemi insidansı (% 30'a karşı. Seçilen NCI-CTC Derece 2-5 anemisinin% 21'i (Çalışma 5)) (% 12.3'e karşı. % 6.7 (Çalışma 1)) ve transfüzyon gerektiren anemi (% 0.1'e karşı. 0 hasta (Çalışma 2)) alan hastalarda artmıştır sadece kemoterapi alanlara kıyasla trastuzumab ve kemoterapi. Trastuzumabın tek bir ajan olarak uygulanmasını takiben (Çalışma 6), NCI-CTC Derece 3 anemi insidansı <% 1 idi.

Nötropeni

Adjuvan ayarındaki randomize kontrollü klinik çalışmalarda, seçilen NCI-CTC Derece 4-5 nötropeni insidansı (% 1.7'ye karşı. % 0.8 (Çalışma 2)) ve seçilen Derece 2-5 nötropeni (% 6.4'e karşı. Trastuzumab ve kemoterapi alan hastalarda sadece kemoterapi alanlara göre% 4.3 (Çalışma 1)) artmıştır. Metastatik meme kanseri olan hastalarda randomize, kontrollü bir çalışmada, NCI-CTC Derece 3/4 nötropeni insidansı (% 32'ye karşı. % 22) ve ateşli nötropeni (% 23'e karşı. % 17) ayrıca sadece kemoterapiye kıyasla miyelosüpresif kemoterapi ile kombinasyon halinde trastuzumab'a randomize edilen hastalarda artmıştır.

Enfeksiyon

Genel enfeksiyon insidansı (% 46'ya karşı. Seçilen NCI-CTC Derece 2-5 enfeksiyonu / ateşli nötropeninin% 30'u (Çalışma 5)) (% 24.3'e karşı. % 13.4 (Çalışma 1)) ve seçilen Derece 3-5 enfeksiyon / ateşli nötropeni (% 2.9'a karşı. Trastuzumab ve kemoterapi alan hastalarda% 1.4) (Çalışma 2)) sadece kemoterapi alanlara göre daha yüksekti. Adjuvan ortamında en yaygın enfeksiyon bölgesi üst solunum yolu, cilt ve idrar yollarını içeriyordu.

Çalışma 4'te, genel enfeksiyon insidansı, AC-T'ye trastuzumab ilavesiyle daha yüksekti, ancak TCH'ye (% 44 (AC-TH),% 37 (TCH),% 38 (AC-T)) eklenmedi. NCI-CTC Derece 3-4 enfeksiyon insidansı üç kol boyunca benzerdi (% 25 (AC-TH),% 21 (TCH),% 23 (AC-T)).

Metastatik meme kanseri tedavisinde randomize, kontrollü bir çalışmada, bildirilen ateşli nötropeni insidansı daha yüksekti (% 23'e karşı. % 17) sadece kemoterapiye kıyasla miyelosüpresif kemoterapi ile kombinasyon halinde trastuzumab alan hastalarda.

Pulmoner Toksisite

Adjuvan Meme Kanseri

Meme kanseri için adjuvan tedavi alan kadınlar arasında, seçilen NCI-CTC Derece 2-5 pulmoner toksisite insidansı (% 14.3'e karşı. % 5.4 (Çalışma 1)) ve seçilen NCI-CTC Derece 3-5 pulmoner toksisite ve spontan bildirilen Derece 2 dispne (% 3.4'e karşı. Trastuzumab ve kemoterapi alan hastalarda% 0.9 (Çalışma 2)) sadece kemoterapiye göre daha yüksekti. En yaygın pulmoner toksisite dispnedir (NCI-CTC Derece 2–5:% 11.8'e karşı. % 4.6 (Çalışma 1); NCI-CTC Derece 2–5:% 2.4'e karşı. % 0.2 (Çalışma 2)).

Trastuzumab alan hastaların% 0.7'sinde pnömonit / pulmoner infiltratlar, sadece kemoterapi alanların% 0.3'ünde meydana gelmiştir. Sadece kemoterapi alan 1 hastaya kıyasla, biri çok organlı sistem yetmezliğinin bir bileşeni olarak trastuzumab alan 3 hastada ölümcül solunum yetmezliği meydana geldi.

Metastatik Meme Kanseri

Metastatik meme kanseri tedavisi için trastuzumab alan kadınlar arasında pulmoner toksisite insidansı da artmıştır. Pazarlama sonrası deneyimde, infüzyon reaksiyonlarının semptom kompleksinin bir parçası olarak pulmoner advers olaylar bildirilmiştir. Pulmoner olaylar arasında bronkospazm, hipoksi, dispne, pulmoner infiltratlar, plevral efüzyonlar, kardiyojenik değildir pulmoner ödem ve akut solunum sıkıntısı sendromu. Ayrıntılı bir açıklama için

Tromboz / Emboli

Randomize, kontrollü 4 klinik çalışmada, trastuzumab ve kemoterapi alan hastalarda trombotik advers olay insidansı, üç çalışmada sadece kemoterapiye göre daha yüksekti (% 2.6'ya karşı. % 1.5 (Çalışma 1),% 2.5 ve% 3.7'ye karşı. % 2.2 (Çalışma 4) ve% 2.1'e karşı. % 0 (Çalışma 5)).

İshal

Meme kanseri için adjuvan tedavi alan kadınlar arasında NCI-CTC Derece 2-5 ishal insidansı (% 6.7'ye karşı. % 5.4 (Çalışma 1)) ve NCI-CTC Derece 3-5 ishal (% 2.2'ye karşı. % 0 (Çalışma 2)) ve Derece 1-4 ishal (% 7'ye karşı. Trastuzumab alan hastalarda% 1) kontrollere göre daha yüksekti. Çalışma 4'te Derece 3-4 ishal insidansı daha yüksekti (% 5.7 ACTH, % 5.5 TCH vs. % 3.0 AC-T) ve Derece 1-4 daha yüksekti (% 51 AC-TH,% 63 TCH vs. % 43 AC-T) trastuzumab alan kadınlar arasında. Metastatik meme kanseri tedavisinde tek bir ajan olarak trastuzumab alan hastaların% 25'inde ishal görülmüştür. Metastatik meme kanseri tedavisi için kemoterapi ile kombinasyon halinde trastuzumab alan hastalarda ishal insidansında artış gözlenmiştir.

Böbrek Toksisitesi

Pazarlama sonrası ortamda, patolojik glomerülopati kanıtı olan nadir nefrotik sendrom vakaları bildirilmiştir. Başlama süresi trastuzumab tedavisinin başlamasından itibaren 4 ay ile yaklaşık 18 ay arasında değişmektedir. Patolojik bulgular arasında membranöz glomerülonefrit, fokal glomerüloskleroz ve fibriller glomerülonefrit yer aldı. Komplikasyonlar hacim aşırı yüklenmesi ve konjestif kalp yetmezliğini içeriyordu.

İmmünojenisite

Tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi, immünojenisite potansiyeli vardır. Antikor oluşumunun tespiti büyük ölçüde testin hassasiyetine ve özgüllüğüne bağlıdır. Ek olarak, bir tahlilde gözlenen antikor insidansı (nötralize edici antikor dahil) pozitifliği, test metodolojisi, numune işleme, numune toplama zamanlaması, eşlik eden ilaçlar ve altta yatan hastalık gibi çeşitli faktörlerden etkilenebilir. Bu nedenlerden dolayı, aşağıda açıklanan çalışmalarda antikor insidansının diğer çalışmalarda veya diğer trastuzumab ürünlerinde antikor insidansı ile karşılaştırılması yanıltıcı olabilir.

Metastatik meme kanseri olan 903 kadından, enzime bağlı immünosorban testi (ELISA) kullanılarak bir hastada insan anti-insan antikoru (HAHA) ila trastuzumab tespit edildi. Bu hasta alerjik reaksiyon yaşamamıştır. Adjuvan meme kanseri çalışmalarında HAHA değerlendirmesi için örnekler toplanmamıştır.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Trastuzumab'ın onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

• İnfüzyon reaksiyonu
• Pulmoner hipoplazi, iskelet anormallikleri ve yenidoğan ölümü dahil oligohidramnios veya oligohidramnios dizisi
• Glomerülopati
• Bağışıklık trombositopeni

İnsan klinik çalışmalarında aşırı doz konusunda deneyim yoktur. 8 mg / kg'dan yüksek tek dozlar test edilmemiştir.

Eylem Mekanizması

HER2 (veya c-erbB2) proto-onkogen, yapısal olarak epidermal büyüme faktörü reseptörü ile ilişkili olan 185 kDa'lık bir transmembran reseptör proteinini kodlar. Trastuzumab ürünleri her ikisinde de gösterilmiştir in vitro HER2'yi aşırı eksprese eden insan tümör hücrelerinin çoğalmasını inhibe etmek için deneyler ve hayvanlarda.

Trastuzumab ürünleri, antikor bağımlı hücresel sitotoksisitenin (ADCC) aracılarıdır. İn vitrotrastuzumab ürün aracılı ADCC'nin HER2 aşırı eksprese etmeyen kanser hücrelerine kıyasla HER2 aşırı eksprese eden kanser hücrelerine tercihen uygulandığı gösterilmiştir.

Farmakodinamik

Kardiyak Elektrofizyoloji

Trastuzumabın QTc aralık süresi dahil elektrokardiyografik (EKG) uç noktalar üzerindeki etkileri HER2 pozitif katı tümörü olan hastalarda değerlendirildi. Trastuzumab'ın QTc aralık süresi üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktu ve HER2 pozitif katı tümörü olan hastalarda serum trastuzumab konsantrasyonları ile QTcF aralık süresindeki değişim arasında belirgin bir ilişki yoktu.

Farmakokinetik

Trastuzumabın farmakokinetiği, öncelikle meme kanseri olan 1.582 deneğin veya intravenöz trastuzumab alan başka bir endikasyonun toplanmış popülasyon farmakokinetik (PK) model analizinde değerlendirildi. Toplam trastuzumab klerensi, paralel doğrusal ve doğrusal olmayan eliminasyon yollarına bağlı olarak azalan konsantrasyonlarla artar.

İlk trastuzumab döngüsünü takiben ve kararlı durum maruziyetinde öngörülen trastuzumab maruziyeti ve PK parametreleri sırasıyla Tablo 5 ve 6'da açıklanmaktadır.

Nüfus PK bazlı simülasyonlar, trastuzumabın kesilmesinin ardından, meme kanseri hastalarının ve başka bir endikasyonu olan hastaların en az% 95'indeki konsantrasyonların, 7'ye kadar sabit durum çukur serum konsantrasyonu (yaklaşık% 97 yıkama) tahmin ettiği nüfusun yaklaşık% 3'üne düşeceğini göstermektedir. aydır .

Tablo 5: Nüfus Öngörülen Döngü 1 PK Maruz Kalma (5 ile Medyan^th - 95^th Yüzdelikler) Meme Kanseri Hastalarında

Tablo 6: Nüfus Öngörülen Kararlı Durum PK Maruz Kalma (5 ile Medyan^th - 95^th Yüzdelikler) Meme Kanseri Hastalarında

Özel Nüfuslar

Bir popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, klinik olarak anlamlı bir fark yoktu yaşa göre trastuzumab farmakokinetiğinde gözlenir (<65 (n = 1294); ≥ 65 (n = 288)) ırk (Asya (n = 264); Asya dışı (n = 1324)) ve böbrek yetmezliği (hafif (kreatinin klerensi (CLcr) 60 ila 90 mL / dak) (n = 636) veya orta (CLcr 30 ila 60 mL / dak) (n = 133))). Şiddetli böbrek yetmezliği, hemodiyalizli veya hemodiyalizsiz son dönem böbrek yetmezliği veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda trastuzumab ürünlerinin farmakokinetiği bilinmemektedir.

İlaç Etkileşim Çalışmaları

İnsanlarda trastuzumab ürünleri ile resmi bir ilaç etkileşim çalışması yapılmamıştır. Trastuzumab ile klinik çalışmalarda kullanılan eşlik eden ilaçlar arasında klinik olarak anlamlı etkileşimler gözlenmemiştir.

Paklitaksel ve Doksorubisin

Paklitaksel ve doksorubisin ve ana metabolitlerinin konsantrasyonları (ör.6-a hidroksil-paklitaksel (POH) ve doksorubisinol (DOL)) klinik çalışmalarda kombinasyon tedavisi olarak kullanıldığında trastuzumab varlığında değiştirilmemiştir. Trastuzumab konsantrasyonları bu kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak değiştirilmemiştir.

Dosetaksel ve Karboplatin

Trastuzumab dosetaksel veya karboplatin ile kombinasyon halinde uygulandığında, ne dosetaksel veya karboplatinin plazma konsantrasyonları ne de trastuzumabın plazma konsantrasyonları değişmemiştir.

Klinik çalışmalar

Adjuvan Meme Kanseri

HER2 aşırı eksprese eden meme kanseri için adjuvan kemoterapi alan kadınlarda trastuzumabın güvenliği ve etkinliği, iki randomize entegre bir analizde değerlendirildi, açık etiketli, klinik çalışmalar (Çalışma 1 ve 2) protokolde belirtilen nihai genel sağkalım analizinde toplam 4063 kadın ile, üçüncü randomize, açık etiketli, klinik çalışma (Çalışma 3) bir yıllık trastuzumab tedavisi için gözlemle birlikte kesin Hastalıksız Hayatta Kalma analizinde toplam 3386 kadın, ve dördüncü randomize, toplam 3222 hasta ile açık etiketli klinik çalışma (Çalışma 4).

Çalışmalar 1 ve 2

Çalışma 1 ve 2'de, meme tümörü örneklerinin HER2 aşırı ekspresyonunu (IHC tarafından 3+) veya gen amplifikasyonunu (FISH tarafından) göstermesi gerekiyordu. HER2 testi randomizasyondan önce merkezi bir laboratuvar tarafından doğrulandı (Çalışma 2) veya bir referans laboratuvarında yapılması gerekiyordu (Çalışma 1). Semptomlara, anormal elektrokardiyografik, radyolojik veya sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu bulgularına veya kontrolsüz hipertansiyona (diyastolik> 100 mm Hg veya sistolik> 200 mm Hg) dayanan aktif kardiyak hastalık öyküsü olan hastalar uygun değildi.

Hastalar doksorubisin ve siklofosfamid almak için randomize edildi (1: 1), ardından tek başına paklitaksel (AC → paklitaksel) veya paklitaksel artı trastuzumab (AC → paklitaksel + trastuzumab) verildi. Her iki çalışmada da, hastalara 21 mg'lık dört 21 günlük doksorubisin döngüsü verildi² ve siklofosfamid 600 mg / m² Paklitaksel her iki haftada bir (80 mg / m.²) veya her 3 haftada bir (175 mg / m²) Çalışma 1'de toplam 12 hafta; paklitaksel sadece Çalışma 2'deki haftalık programla uygulanmıştır. Trastuzumab, paklitakselin başladığı gün 4 mg / kg'da ve daha sonra toplam 52 hafta boyunca haftada 2 mg / kg'lık bir dozda uygulandı. Konjestif kalp yetmezliği veya kalıcı / tekrarlayan LVEF düşüşü gelişen hastalarda trastuzumab tedavisi kalıcı olarak kesildi . Radyasyon tedavisi, uygulandığında, kemoterapinin tamamlanmasından sonra başlatılmıştır. ER + ve / veya PR + tümörleri olan hastalara hormonal tedavi uygulandı. Kombine etkinlik analizinin birincil son noktası, randomizasyondan nükse kadar geçen süre, kontralateral meme kanseri oluşumu, diğer ikinci primer kanser veya ölüm olarak tanımlanan Hastalıksız Hayatta Kalma (DFS) idi. İkincil son nokta genel sağkalımdı (OS).

AC → paklitaksel + trastuzumab kolunda ortalama 2.0 yıllık bir takip sonrasında DFS'nin birincil sonlanım noktasının eklem etkinliği analizine toplam 3752 hasta dahil edildi. Eklem analizinden önceden planlanan son OS analizi 4063 hastayı içeriyordu ve AC → paklitaksel + trastuzumab kolunda ortalama 8.3 yıllık bir takipten sonra 707 ölüm meydana geldiğinde gerçekleştirildi. Çalışma 1'deki her iki koldan ve Çalışma 2'deki üç çalışma kolundan ikisinden elde edilen veriler etkinlik analizleri için toplanmıştır. Primer DFS analizine dahil edilen hastaların ortanca yaşı 49 (aralık, 22-80 yıl;% 6> 65 yıl),% 84'ü beyaz,% 7 siyah,% 4 idi Hispanik ve% 4 Asya / Pasifik Adalı. Hastalık özellikleri arasında% 90 infiltrasyonlu duktal histoloji,% 38 T1,% 91 nodal tutulum,% 27 ara ve% 66 yüksek dereceli patoloji ve% 53 ER + ve / veya PR + tümörleri vardı. AC → paklitaksel + trastuzumab kolunda 8.3 yıllık medyan takip sonrasında etkinlik değerlendirilebilir popülasyon için benzer demografik ve temel özellikler bildirilmiştir.

Çalışma 3

Çalışma 3'te, meme tümör örneklerinin merkezi bir laboratuvarda belirlendiği gibi HER2 aşırı ekspresyonunu (IHC tarafından 3+) veya gen amplifikasyonunu (FISH tarafından) göstermesi gerekiyordu. Düğüm negatif hastalığı olan hastaların ≥ T1c primer tümörüne sahip olmaları gerekiyordu. Konjestif kalp yetmezliği veya LVEF <% 55, kontrolsüz aritmiler, ilaç gerektiren anjina, klinik olarak anlamlı kapak kalp hastalığı, EKG'de transmural enfarktüs kanıtı, zayıf kontrollü hipertansiyon (sistolik> 180 mm Hg veya diyastolik> 100 mm Hg) uygun değildi.

Çalışma 3, cerrahi, yerleşik kemoterapi ve radyoterapi (varsa) sonrasında HER2 pozitif EBC hastalarında bir ve iki yıllık trastuzumab tedavisini gözlemle karşılaştırmak için tasarlanmıştır. Kesin cerrahinin tamamlanması üzerine hastalar randomize edildi (1: 1: 1) ve ek tedavi almamak için en az dört kemoterapi döngüsü veya bir yıllık trastuzumab tedavisi veya iki yıllık trastuzumab tedavisi. Lumpektomi uygulanan hastalar da standart radyoterapiyi tamamlamışlardır. ER + ve / veya PgR + hastalığı olan hastalara araştırmacı takdirine bağlı olarak sistemik adjuvan hormonal tedavi uygulandı. Ana sonuç ölçüsü, Çalışma 1 ve 2'de tanımlanan Hastalıksız Hayatta Kalma (DFS) idi.

Trastuzumab kolunda bir yıllık trastuzumab tedavisini gözlemle karşılaştıran bir ara etkinlik analizi protokolü, trastuzumab kolunda 12.6 aylık medyan takip süresinde gerçekleştirilmiş ve bu çalışmadan kesin DFS sonuçlarının temelini oluşturmuştur. Gözlem (n = 1693) ve trastuzumab bir yıllık (n = 1693) tedavi kollarına randomize edilen 3386 hasta arasında ortanca yaş 49 yıl (aralık 21-80),% 83'ü Kafkasyalı ve% 13'ü Asyalı idi. Hastalık özellikleri:% 94 infiltrasyonlu duktal karsinom,% 50 ER + ve / veya PgR +,% 57 düğüm pozitif,% 32 düğüm negatif ve hastaların% 11'inde önceki neoadjuvan nedeniyle nodal durum değerlendirilemedi kemoterapi. Düğüm negatif hastalığı olan hastaların yüzde doksan altısında (1055/1098) yüksek riskli özellikler vardı: düğüm negatif hastalığı olan 1098 hasta arasında% 49 (543) idi ER− ve PgR− ve% 47 (512) ER ve / veya PgR + idi ve aşağıdakilerden en az birine sahipti yüksek riskli özellikler: patolojik tümör boyutu 2 cm'den büyük, Derece 2–3 veya yaş <35 yıl. Randomizasyondan önce hastaların% 94'üne antrasiklin bazlı kemoterapi rejimleri verilmiştir.

Gözlemi bir yıllık trastuzumab tedavisiyle karşılaştıran kesin DFS sonuçları açıklandıktan sonra, medyan takip süresi 8 yıl olan bir yıllık trastuzumab tedavisine karşı bir yıllık karşılaştırmayı içeren ileriye dönük olarak planlanmış bir analiz gerçekleştirildi. Bu analize dayanarak, trastuzumab tedavisinin iki yıl süreyle uzatılması, tedaviye bir yıl boyunca ek fayda sağlamamıştır (Tedavi amaçlı iki yıllık trastuzumabın bir yıllık trastuzumab tedavisine karşı tehlike oranları (ITT) Hastalıksız Hayatta Kalma popülasyonu (DFS) = 0.99 (% 95 CI: 0.87, 1.13) p değeri = 0.90 ve Genel Hayatta Kalma (İşletim sistemi) = 0.98 (0.83, 1.15) p değeri = 0.78).

Çalışma 4

Çalışma 4'te, meme tümörü örneklerinin merkezi bir laboratuvarda belirlendiği gibi HER2 gen amplifikasyonunu (sadece FISH +) göstermesi gerekiyordu. Hastaların ya düğüm pozitif hastalığı ya da aşağıdaki yüksek riskli özelliklerden en az birine sahip düğüm negatif hastalığı olması gerekiyordu: ER / PRnegatif, tümör boyutu> 2 cm, yaş <35 yıl veya histolojik ve / veya nükleer Sınıf 2 veya 3. CHF, miyokard enfarktüsü, Derece 3 veya 4 kardiyak aritmi, ilaç gerektiren anjina, klinik olarak anlamlı kapak kalp hastalığı, kötü kontrol edilen hipertansiyon (diyastolik> 100 mm Hg), herhangi bir T4 veya N2 veya bilinen N3 veya M1 meme kanseri olan hastalar uygun değildi.

Hastalar doksorubisin ve siklofosfamid almak için randomize edildi (1: 1: 1), ardından dosetaksel (AC-T), doksorubisin ve siklofosfamid, ardından dosetaksel artı trastuzumab (AC-TH) veya dosetaksel ve karboplatin artı trastuzumab (TCH). Hem AC-T hem de AC-TH kollarında, doksorubisin 60 mg / m² ve siklofosfamid 600 mg / m² dört döngü boyunca her 3 haftada bir uygulandı; dosetaksel 100 mg / m² dört döngü boyunca her 3 haftada bir uygulandı. TCH kolunda, dosetaksel 75 mg / m² ve karboplatin (30 ila 60 dakikalık bir infüzyon olarak 6 mg / mL / dk'lık bir hedef EAA'da) altı döngü boyunca her 3 haftada bir uygulandı. Trastuzumab, T veya TC ile eşzamanlı olarak haftalık (başlangıç dozu 4 mg / kg, ardından haftalık 2 mg / kg) ve daha sonra toplam 52 hafta boyunca monoterapi olarak her 3 haftada bir (6 mg / kg) uygulandı. Radyasyon tedavisi, uygulandığında, kemoterapinin tamamlanmasından sonra başlatılmıştır. ER + ve / veya PR + tümörleri olan hastalara hormonal tedavi uygulandı. Hastalıksız Hayatta Kalma (DFS) ana sonuç ölçüsüydü.

Randomize edilen 3222 hasta arasında ortanca yaş 49 (dağılım 22-74 yıl;% 6 ≥ 65 yıl) idi. Hastalık özellikleri% 54 ER + ve / veya PR + ve% 71 düğüm pozitifti. Randomizasyondan önce, tüm hastalara meme kanseri için primer cerrahi uygulandı.

Çalışma 1 ve 2'nin entegre analizi için DFS sonuçları ve Çalışma 1 ve 2'nin entegre analizi için Çalışma 4 ve OS sonuçları Tablo 7'de sunulmaktadır. Çalışma 1 ve 2 için, AC → TH kolunda ortalama 2.0 yıllık bir takip sonrasında DFS süresi Şekil 3'te ve AC → TH'de ortalama 8.3 yıllık bir takipten sonra OS süresi kol Şekil 4'te sunulmaktadır. Çalışma 4 için DFS süresi Şekil 5'te sunulmaktadır. Dört çalışmanın hepsinde, kesin DFS analizi sırasında, tedavi etkisinin genel hasta popülasyonundan farklı olup olmadığını belirlemek için aşağıdaki alt grupların her birinde yeterli sayıda hasta yoktu: tümör derecesi düşük olan hastalar, belirli etnik / ırksal alt gruplardaki hastalar (Siyah, Hispanik, Asya / Pasifik Adalı hastalar) ve 65 yaşın üzerindeki hastalar. Çalışma 1 ve 2 için, OS tehlike oranı 0.64 (% 95 CI: 0.55, 0.74) idi. 8.3'te medyan takip yıllarında (AC → TH) sağkalım oranının AC → TH kolunda% 86.9 ve AC → T kolunda% 79.4 olduğu tahmin edilmektedir. Son OS analizi Çalışma 1 ve 2'den kaynaklanmaktadır OS'nin yaş, hormon reseptör durumu, pozitif lenf düğümlerinin sayısı, tümör boyutu ve derecesi ve cerrahi / radyasyon tedavisine göre fayda sağladığını gösterir toplam nüfus. 50 yaşın üzerindeki hastalarda (n = 2197), OS tehlike oranı 0.65 (% 95) idi CI: 0.52, 0.81) ve 50 yaşın üzerindeki hastalarda (n = 1866), OS tehlike oranı 0.63 (% 95) idi CI: 0.51, 0.78). Hormon reseptörü pozitif hastalığı (ER-pozitif ve / veya PR-pozitif) (n = 2223) olan alt grupta, OS için tehlike oranı 0.63 (% 95 CI: 0.51, 0.78) idi. Hormon reseptörü negatif hastalığı (ER-negatif ve PR-negatif) (n = 1830) olan alt grupta, OS için tehlike oranı 0.64 (% 95 CI: 0.52, 0.80) idi. Hastaların alt grubunda tümör boyutu ≤ 2 cm (n = 1604), OS için tehlike oranı 0.52 (% 95 CI: 0.39, 0.71) idi. İçinde tümör boyutu> 2 cm (n = 2448) olan hastaların alt grubu, OS için tehlike oranı 0.67 (% 95) idi CI: 0.56, 0.80).

Tablo 7: Meme Kanserinin Adjuvan Tedavisinden Etkinlik Sonuçları (Çalışma 1 + 2 ve Çalışma 4)

Şekil 3: Meme Kanserinin Adjuvan Tedavisi Olan Hastalarda Hastalıksız Hayatta Kalma Süresi (Çalışma 1 ve 2)

Şekil 4: Meme Kanserinin Adjuvan Tedavisi Olan Hastalarda Genel Hayatta Kalma Süresi (Çalışma 1 ve 2)

Şekil 5: Meme Kanserinin Adjuvan Tedavisi Olan Hastalarda Hastalıksız Hayatta Kalma Süresi (Çalışma 4)

Merkezi laboratuvar test verilerinin mevcut olduğu Çalışma 2'deki hastalar için HER2 aşırı ekspresyonu veya gen amplifikasyonunun bir fonksiyonu olarak DFS'nin keşif analizleri yapılmıştır. Sonuçlar Tablo 8'de gösterilmektedir. Çalışma 2'deki olayların sayısı, veri olanların% 81'ini oluşturan IHC 3 + / FISH + alt grubu hariç küçüktü. Az sayıda olay nedeniyle diğer alt gruplardaki etkinlik konusunda kesin sonuçlar çıkarılamaz.

Tablo 8: HER2 Aşırı İfadesi veya Amplifikasyonun Bir Fonksiyonu Olarak Çalışma 2'deki Tedavi Sonuçları

Metastatik Meme Kanseri

Metastatik meme kanseri olan kadınların tedavisinde trastuzumabın güvenliği ve etkinliği, kemoterapi (Çalışma 5, n = 469 hasta) ve açık etiketli tek ajanlı klinik çalışma (Çalışma 6, n) ile birlikte randomize, kontrollü bir klinik çalışmada incelenmiştir. = 222 hasta). Her iki çalışma da tümörleri HER2 proteinini aşırı eksprese eden metastatik meme kanseri olan hastaları inceledi. Merkezi test laboratuvarı tarafından gerçekleştirilen tümör dokusunun immünohistokimyasal değerlendirmesi ile hastalar 2 veya 3 seviyelerde aşırı ekspresyon (0 ila 3 ölçeğe göre) varsa uygun görülmüştür.

Daha önce Tedavi Edilmemiş Metastatik Meme Kanseri (Çalışma 5)

Çalışma 5, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi ile tedavi edilmemiş olan metastatik meme kanseri olan 469 kadında yapılan çok merkezli, randomize, açık etiketli bir klinik çalışmadır. Tümör örnekleri IHC (Klinik Deneme Deneyi Deneyi, CTA) tarafından test edildi ve 0, 1+, 2+ veya 3+ olarak puanlandı ve 3+ en güçlü pozitifliği gösterdi. Sadece 2+ veya 3+ pozitif tümörü olan hastalar uyguntu (tarananların yaklaşık% 33'ü). Hastalar tek başına veya intravenöz olarak 4 mg / kg yükleme dozu olarak verilen trastuzumab ile kombinasyon halinde kemoterapi almak üzere randomize edildi ve ardından 2 mg / kg'da haftalık trastuzumab dozları verildi. Adjuvan ortamda önceden antrasiklin tedavisi almış olanlar için kemoterapi paklitakselden (175 mg / m² en az altı döngü için her 21 günde bir 3 saatten fazla); diğer tüm hastalar için kemoterapi antrasiklin artı siklofosfamidden (AC: doksorubisin 60 mg / m² veya epirubisin 75 mg / m² artı 600 mg / m² altı döngü için her 21 günde bir siklofosfamid). Bu çalışmada sadece kemoterapi almak için randomize edilen hastaların yüzde altmış beşi, ayrı bir uzatma çalışmasının bir parçası olarak hastalık ilerlemesi sırasında trastuzumab aldı.

Bağımsız bir yanıt değerlendirme komitesi tarafından yapılan belirlemeye dayanarak, trastuzumab ve kemoterapiye randomize edilen hastalar, randomize hastalara kıyasla hastalık ilerlemesine önemli ölçüde daha uzun bir medyan süre, daha yüksek bir genel yanıt oranı (ORR) ve daha uzun bir medyan yanıt süresi yaşadılar. sadece kemoterapiye. Trastuzumab ve kemoterapiye randomize edilen hastalarda medyan sağkalım da daha uzundu . Bu tedavi etkileri hem trastuzumab artı paklitaksel alan hastalarda hem de trastuzumab artı AC alan hastalarda gözlenmiştir; bununla birlikte, paklitaksel alt grubunda etkilerin büyüklüğü daha fazladır.

Tablo 9: Çalışma 5: Metastatik Meme Kanseri için Birinci Hat Tedavisinde Etkinlik Sonuçları

Çalışma 5'teki veriler, faydalı tedavi etkilerinin büyük ölçüde HER2 protein aşırı ekspresyonu (3+) en yüksek olan hastalarla sınırlı olduğunu göstermektedir .

Tablo 10: HER2 Aşırı İfadesi veya Amplifikasyonun Bir Fonksiyonu Olarak Çalışma 5'teki Tedavi Etkileri

Daha önce Tedavi Edilen Metastatik Meme Kanseri (Çalışma 6)

Trastuzumab, metastatik hastalık için bir veya iki kemoterapi rejiminden sonra tekrarlayan HER2 aşırı eksprese eden metastatik meme kanseri olan hastalarda çok merkezli, açık etiketli, tek kollu klinik çalışmada (Çalışma 6) tek bir ajan olarak çalışıldı. Kayıtlı 222 hastanın% 66'sı önceden adjuvan kemoterapi almış,% 68'i metastatik hastalık için iki önceki kemoterapi rejimi almış ve% 25'i hematopoietik kurtarma ile önceden miyeloablatif tedavi almıştır. Hastalar 4 mg / kg IV yükleme dozu ve ardından 2 mg / kg IV'te haftalık trastuzumab dozları ile tedavi edildi

Bağımsız Yanıt Değerlendirme Komitesi tarafından belirlenen ORR (tam yanıt + kısmi yanıt)% 14,% 2 tam yanıt oranı ve% 12 kısmi yanıt oranı ile olmuştur. Tam yanıtlar sadece cilt ve lenf düğümleriyle sınırlı hastalığı olan hastalarda gözlenmiştir. Tümörleri CTA 3+ olarak test edilen hastalarda genel yanıt oranı% 18 iken CTA 2+ olarak test edilenlerde% 6 idi.

Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri

Enjeksiyon için: Çok dozlu bir şişede kirli beyaz ila soluk sarı, koruyucu içermeyen liyofilize toz olarak 420 mg HERZUMA.

Depolama ve Taşıma

Enjeksiyon için HERZUMA (trastuzumab-pkrb) 420 mg / flakon vakum altında beyaz ila soluk sarı liyofilize steril toz halinde çok dozlu bir şişede verilir. Her kartonda koruyucu olarak% 1.1 benzil alkol içeren bir çok dozlu HERZUMA şişesi ve bir şişe (20 mL) Enjeksiyonluk Bakteriyostatik Su (BWFI), USP bulunur.

NDC 63459-305-47.

Depolama

HERZUMA şişelerini sulandırma zamanına kadar buzdolabında 2 ° C ila 8 ° C (36 ° F ila 46 ° F) arasında saklayın.

Üretici: CELLTRION, Inc. 23, Academy-ro, Yeonsu-gu, Incheon 22014, Kore Cumhuriyeti. Revize: Aralık 2018