Harvoni

HARVONI yi aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ • Eğer, ledipasvir, sofosbuvir veya bu ilacın diğer bileşenlerinden (bu kullanma talimatının en başında listelenmiştir) herhangi birine karşı alerjiniz varsa. • Eğer aşağıdaki ilaçlardan birini alıyorsanız; • Rifampisin ve rifabutin (tüberküloz dahil enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılan antibiyotikler) • Sarı kantaron (Hypericum perforatum-depresyonu tedavi etmek için kullanılan bitkisel bir ilaç); • Karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin (epilepsiyi tedavi etmek ve nöbetleri önlemek için kullanılan bir ilaç); • Rosuvastatin (yüksek kolesterol tedavisinde kullanılan bir ilaç). Bunlar sizin için geçerliyse,HARVONI yi almayınız ve hemen doktorunuza söyleyiniz. HARVONI yi aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ. Aşağıdaki durumlardan herhangi biri sizde mevcutsa, doktorunuzla konuşun. Bu durumlar HARVONI ile tedaviye başlamadan önce değerlendirilecektir. Eğer; • Hepatit C haricinde diğer karaciğer sorunlarınız varsa; örneğin • Karaciğer nakli bekleme listesinde iseniz, • Hepatit B virüsü enfeksiyonunuz varsa ya da hepatit B virüsü ile daha önce enfekte olduysanız, bu durumda doktorunuz sizi yakından izlemek isteyebilir; • Böbrek sorunlarınız varsa. HARVONI nin şiddetli böbrek sorunları olan hastalardaki etkileri tam olarak test edilmediğinden; • HIV enfeksiyonu tedavisi görüyorsanız, doktorunuz sizi daha yakından izlemek isteyebilir. Şu durumlarda, HARVONI almadan önce doktorunuzla veya eczacınızla konuşun: • Düzensiz kalp atışlarını tedavi etmek için halihazırda amiodaron maddesini içeren ilacı almaktaysanız veya son bir kaç ayda amiodaron kullandıysanız (doktorunuz bu ilacı kullanmış olmanız durumunda, alternatif tedaviler düşünebilir).. Kalp sorunları için ilaç kullanmaktaysanız ve tedavi sırasında şunları yaşarsanız hemen doktorunuza söyleyin: • nefes darlığı • sersemlik hissi • çarpıntı • fenalaşma Kan testleri Doktorunuz HARVONI tedavinizden önce, tedavi sırasında ve sonrasında kan testleri yapacaktır. Böylece, • Doktorunuz HARVONI yi almanız gerekip gerekmediğine ve ne kadar süre almanız gerektiğine karar verebilecek, • Doktorunuz tedavinizin işe yaradığını ve hepatit C virüsünden temizlendiğinizi doğrulayabilecektir. Bu uyarılar, geçmişteki herhangi dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız. HARVONI nin yiyecek ve içeçek ile kullanılması HARVONI yiyecekle beraber veya tek başına alınabilir. Hamilelik İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız. HARVONI nin gebelikteki etkileri bilinmemektedir. Gebeyseniz, gebe olduğunuzu düşünüyor veya gebe kalmayı planlıyorsanız bu ilacı almadan önce doktorunuza danışınız.. HARVONI, ribavirin ile birlikte alınıyorsa gebelikten kaçınılmalıdır. Ribavirin doğmamış bebeklere çok zararlı olabilir. Bu nedenle, herhangi bir gebelik oluşma olasılığı söz konusuysa siz ve eşiniz cinsel aktivite sırasında ekstra önlem almalısınız.. • Siz veya eşiniz ribavirin ile birlikte • HARVONI tedavisi esnasında ve sonrasında etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalısınız. Ribavirin kullanma talimatında "Hamilelik" bölümünü çok dikkatle okumanız çok önemlidir. Sizin için en uygun ve etkili doğum kontrol yöntemi için doktorunuza danışınız. • HARVONI ve ribavirin tedavisi sırasında veya sonrasındaki aylarda gebe kalırsanız veya eşiniz gebe kalırsa hemen doktorunuza başvurmalısınız. Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız. Emzirme İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız. HARVONI tedavisi sırasında emzirmeyiniz. HARVONI nin iki etkin maddesi olan ledipasvir veya sofosbuvir in insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Araç ve makine kullanımı İlacı aldıktan sonra yorgun hissediyorsanız araç ve makine kullanmayınız. HARVONI nin içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler • Laktoza veya diğer şekerlere dayanıksızlık varsa doktorunuza söyleyin..HARVONI, laktoz monohidrat içerir. Laktoza karşı intoleransınız olduğunuzu biliyorsanız veya diğer şekerlere intoleransınız olduğu size söylendiyse, bu ilacı almadan önce doktorunuzla konuşun. • Gün batımı sarısı FCF alüminyum lake (E110) a karşı alerjiniz varsa, bunu doktorunuza söyleyin. HARVONI, "E110" olarak adlandırılan ve alerjik reaksiyonlara yol açabilen gün batımı sarısı alüminyum lake içermektedir. Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı Eğer reçeteli yada reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz. Bu, bitkisel ürünleri ve reçetesiz alınan ilaçları da kapsamaktadır. Vitamin K antagonisti olarak adlandırılan varfarin ve diğer benzer ilaçlar kan inceltici olarak kullanılmaktadır. Doktorunuz kanınızın ne kadar iyi pıhtılaştığını kontrol etmek için kan testlerinizin sıklığını arttırmayı gerekli görebilir. Eğer başka ilaçlar alma konusunda emin değilseniz, doktorunuzla veya eczacınızla konuşunuz. Aşağıdaki durumlarda HARVONI yi almayınız HARVONI haricinde sofosbuvir içeren başka bir ilaç alıyorsanız.. Aşağıdaki ilaçlardan herhangi birini alıyorsanız HARVONI yi almayınız • Rifapentin (tüberküloz dahil çeşitli enfeksiyonların tedavisinde kullanılan antibiyotik) • Okskarbazepin (epilepsi tedavisinde ve nöbetlerin önlenmesinde kullanılan ilaç). • Simeprevir(hepatit C enfeksiyonu tedavisinde kullanılan bir ilaç) • Tipranavir (HIV enfeksiyonu tedavisinde kullanılan bir ilaç) HARVONI ile bu ilaçlardan herhangi birini beraber almak HARVONI nin daha az çalışmasını sağlayabilir ya da yan etkilerini kötüleştirebilir.. Aşağıdaki ilaçlardan herhangi birini aldığınızda bunu doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz: • Kalp ritim bozukluklarının tedavisinde kullanılan amiodaron; • HIV enfeksiyonu tedavisinde kullanılan tenofovir disoproksil fumarat veya tenofovir disproksil fumarat içeren herhangi başka bir ilaç; • Kalp rahatsızlıklarının tedavisinde kullanılan digoksin; • Kan inceltici olarak kullanılan dabigatran; • Yüksek kolesterol tedavisinde kullanılan statin grubu ilaçlar. HARVONI yi bu ilaçlardan herhangi biriyle alıyor olmak ilaçların doğru şekilde etki göstermesini engelleyebilir ya da yan etkileri kötüleştirebilir. Bazı durumlarda doktorunuz size farklı bir ilaç verebilir veya aldığınız ilacın dozunu ayarlayabilir. Mide ülserleri, mide yanması veya asit reflütedavisinde kullanılan ilaçlaralıyorsanız, doktor veya eczacınıza danışınız. Örneğin: • Antasitler (alüminyum/magnezyum hidroksit veya kalsiyum karbonat). Bunlar HARVONI den 4 saat önce veya 4 saat sonra alınmalıdır. • Proton pompası inhibitörleri (omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol ve esomeprazol gibi). Bunlar HARVONI ile aynı anda alınmalıdır. Proton pompası inhibitörlerini HARVONI den önce almayınız.Doktorunuz başka bir ilaç yazabilir veya kullanmakta olduğunuz ilacın dozunu ayarlayabilir. • H2-reseptör antagonisti (famotidin, simetidin, nizatidin veya ranitidin gibi). Doktorunuz başka bir ilaç yazabilir veya kullanmakta olduğunuz ilacın dozunu ayarlayabilir. Bu ilaçlar kanınızdaki ledipasvir miktarını azaltabilir. Bu ilaçlardan birini alıyorsanız, doktorunuz mide ülserleri, mide yanması veya asit reflü için farklı bir ilaç verecek veya almakta olduğunuz ilacı nasıl ve ne zaman almanız gerektiği hakkında tavsiyelerde bulunacaktır. Eğer reçeteli ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.

HARVONI ledipasvir ve sofosbuvir içerdiğinden, bu etkin maddelerle ayrı olarak tanımlanan herhangi bir etkileşim HARVONI kullanımı sırasında ortaya çıkabilir. HARVONI nin diğer tıbbi ürünleri etkileme potansiyeli Ledipasvir, ilaç taşıyıcıları P-gp ve meme kanseri direnç proteininin (BCRP) in vitroinhibitörü olup, eşzamanlı kullanıldığında bu taşıyıcıların substratlarının intestinal absorpsiyonunu arttırabilir. In vitro veriler ledipasvirin, CYP3A4, CYP2C ve UGT1A1 gibi metabolize edici enzimlerin zayıf indükleyicisi olabileceğine işaret etmektedir. Bu enzimlerin substratları olan bileşikler, ledipasvir/sofosbuvir ile birlikte kullanıldığı zaman, plazma konsantrasyonları daha düşük olabilmektedir. In vitro ledipasvir, intestinal CYP3A4 ve UGT1A1 enzimlerini inhibe eder. Bu izoenzimler tarafından metabolize edilen ve dar terapötik aralığı olan tıbbi ürünler dikkatli kullanılmalı ve dikkatle izlenmelidir. HARVONI nin diğer tıbbi ürünlerden etkilenme potansiyeli Ledipasvir ve sofosbuvir ilaç taşıyıcıları olan P-gp ve BCRP nin substratlarıdır, buna karşılık GS-331007 bu taşıyıcıların substratı değildir. Güçlü P-gp indükleyicileri olan tıbbi ürünler (rifampisin, rifabutin, sarı kantaron, karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin), ledipasvir ve sofosbuvir plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde düşürerek ledipasvir/sofosbuvir in terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir, bu nedenle HARVONI ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz.bölüm 4.3). Bağırsakta orta güçlü P-gp indükleyicileri olan tıbbi ürünler (örn. okskarbazepin) ledipasvir ve sofosbuvir plazma konsantrasyonlarını düşürerek HARVONI nin terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir. Bu tür tıbbi ürünlerin HARVONI ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4). Ledipasvir/sofosbuvir in P-gp ve/veya BCRP yi inhibe eden tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması, GS-331007 nin plazma konsantrasyonunu yükseltmeden ledipasvir ve sofosbuvir plazma konsantrasyonunu arttırabilir; HARVONI, P-gp ve/veya BCRP inhibitörleriyle birlikte uygulanabilir. CYP450 veya UGT1A1 enzimleri aracılı olarak ledipasvir/sofosbuvir ile klinik açıdan anlamlı tıbbi ürün etkileşimleri beklenmemektedir. Vitamin K antagonistleri ile tedavi edilen hastalar HARVONI ile tedavi sırasında karaciğer fonksiyonu değişebileceğinden, Uluslararası Normalize Oran (INR) değerlerinin yakın takibi önerilir. HARVONI ve diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler Tablo 4 de belirlenmiş veya potansiyel olarak klinik açıdan anlamlı tıbbi ürün etkileşimleri listelenmektedir (geometrik en küçük kareler ortalaması (GLSM) oranının %90 güven aralığı [CI], önceden belirlenmiş eşdeğerlik sınırları dahilinde "", üzerinde "¬" veya altındadır ""). Açıklanan tıbbi ürün etkileşimleri, ya ledipasvir/sofosbuvir ile ya da ayrı ajanlar olarak ledipasvir ve sofosbuvir ile yürütülen çalışmalara veya ledipasvir/sofosbuvir ile oluşabileceği öngörülen tıbbi ürün etkileşimlerine dayanmaktadır. Bu tablo geniş kapsamlı değildir.

Tüm ilaçlar gibi HARVONI nin içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir. Eğer HARVONI kullanıyorsanız, aşağıdaki yan etkilerden biri ya da birkaçı görülebilir: Aşağıdakilerden biri olursa, HARVONI yi kullanmayı durdurunuz ve DERHAL doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz Aşağıdaki yan etkilerin sıklığı bilinmemektedir (mevcut verilerden sıklık tahmin edilememektedir). • Yüz, dudaklar, dil veya boğazın şişmesi (anjiyoödem). Aşağıdakilerden herhangi birini fark ederseniz doktorunuza söyleyiniz Çok yaygın yan etkiler (10 hastada 1 den fazla kişiyi etkileyebilir) • Başağrısı • Yorgunluk Yaygın (10 hastada en fazla 1 kişiyi etkileyebilir) • Döküntü Bunlar HARVONI nin hafif yan etkileridir. Herhangi bir yan etki ciddileşirse doktorunuza bildiriniz. Yan etkilerin raporlanması Kullanma Talimatında yer alan veya almayan herhangi bir yan etki meydana gelmesi durumunda hekiminiz, eczacınız veya hemşireniz ile konuşunuz. Ayrıca karşılaştığınız yan etkileri www.titck.gov.tr sitesinde yer alan "İlaç Yan Etki Bildirimi" ikonuna tıklayarak ya da 0 800 314 00 08 numaralı yan etki bildirim hattını arayarak Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM) ne bildiriniz. Meydana gelen yan etkileri bildirerek kullanmakta olduğunuz ilacın güvenliliği hakkında daha fazla bilgi edinilmesine katkı sağlamış olacaksınız. Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz.

Farmakoterapötik grup: Direkt etkili antiviral; ATC kodu: J05AP51 Etki mekanizması Ledipasvir, hem RNA replikasyonu hem de HCV virionlarının oluşması için temel öneme sahip HCV NS5A proteinini hedef alan bir HCV inhibitörüdür. NS5A nın enzimatik fonksiyonu bulunmadığından, ledipasvir tarafından yapılan NS5A inhibisyonu şimdilik biyokimyasal açıdan doğrulanamamaktadır. İn vitro direnç seçimi ve çapraz direnç çalışmaları ledipasvirin etki modu olarak NS5A yı hedef aldığını göstermektedir. Sofosbuvir, viral replikasyon için vazgeçilmez olan HCV NS5B RNA ya bağımlı RNA polimerazının pangenotipik bir inhibitörüdür. Sofosbuvir, intrasellüler metabolizmayla farmakolojik olarak aktif üridin trifosfat analoğuna (GS-461203) dönüşen bir nükleotid önilaçtır. NS5B polimeraz tarafından HCV RNA ya dahil edilir ve zincir sonlandırıcısı görevi yapar. GS-461203 (sofosbuvirin etkin metaboliti) insan DNA ve RNA polimerazlarının inhibitörü olmadığı gibi mitokondriyal RNA polimeraz inhibitörü de değildir. Antiviral aktivite Klinik izolatlardaki NS5A ve NS5B dizilerini kodlayan tüm uzunluktaki ya da kimerik replikonlara karşı ledipasvir ve sofosbuvir in EC50 değerleri Tablo 6 da detaylandırılmıştır. %40 insan serumu varlığının sofosbuvirin anti-HCV aktivitesi üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır, fakat ledipasvirin genotip 1a HCV replikonlarına karşı anti-HCV aktivitesini 12 kat azaltmıştır. Tablo 6: Ledipasvir ve sofosbuvirin kimerik replikonlara karşı aktivitesi Genotip replikonları Ledipasvir aktivitesi (EC50, nM) Sofosbuvir aktivitesi (EC50, nM) Stabil replikonlar NS5A geçici replikonlar Medyan (oran)a Stabil replikonlar NS5B geçici replikonlar Medyan (oran)a Genotip 1a 0.031 0.018 (0.009-0.085) 40 62 (29-128) Genotip 1b 0.004 0.006 (0.004-0.007) 110 102 (45-170) Genotip 2a 21-249 - 50 29 (14-81) Genotip 2b 16-530b - 15b - Genotip 3a 168 - 50 81 (24-181) Genotip 4a 0.39 - 40 - Genotip 4d 0.60 - - - Genotip 5a 0.15b - 15b - Genotip 6a 1.1b - 14b - Genotip 6e 264b - - - a. Hasta izolatlarından NS5A veya NS5B taşıyan geçiçi replikonlar b. Genotip 2b, 5a, 6a dan NS5B genleri taşıyan kimerik replikonlar sofosbuvir testi için kullanılırken, genotip 2b, 5a, 6a ve 6e den NS5A genleri taşıyan kimerik replikonlar ledipasvir testi için kullanılır Direnç Hücre kültüründe Genotip 1a ve 1b için hücre kültüründe ledipasvire azalmış duyarlılığı olan HCV replikonları seçilmiştir. Ledipasvire azalmış duyarlılık hem genotip 1a hem de 1b de primer NS5A substitüsyonu Y93H ile ilişkilendirilmiştir. Ayrıca genotip 1a replikonlarında Q30E substitüsyonu gelişmiştir. NS5A RAV lerin bölgeye yönlendirilmiş mutagenezi ledipasvir duyarlılığında>100 ve 1,000‘lük kat değişimi kazandıran sübstitüsyonlarin genotip 1a da Q30H/R, L31I/M/V, P32L ve Y93T; ve>1,000 kat değişimi kazandıran sübstitüsyonların ise genotip 1a da M28A/G, Q30E/G/K , H58D, Y93C/H/N/S ve genotip 1b de A92K ve Y93H olduğunu göstermiştir. Hücre kültüründe, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ve 6a da dahil olmak üzere çok sayıda genotip için, sofosbuvire karşı duyarlılığı düşük HCV replikonları seçilmiştir. Sofosbuvire karşı düşük duyarlılık, incelenen tüm replikon genotiplerinde birincil NS5B substitüsyonu S282T ile ilişkilendirilmiştir. 8 genotipin replikonunda S282T substitüsyonunun bölge hedefli mutajenezi, sofosbuvire 2 ila 18 kat düşük duyarlılık sergilemiş ve viral replikasyon kapasitesini, ilgili doğal tipe (vahşi tip) kıyasla %89 ila %99 azaltmıştır. Klinik çalışmalarda-Genotip 1 Faz 3 çalışmalarında (ION-3, ION-1 ve ION-2) ledipasvir/sofosbuvir alan hastaların birleştirilmiş analizinde, 37 hasta (29 u genotip 1a ve 8 i genotip 1b ile) virolojik başarısızlık veya çalışma ilacının erken bırakılması ve HCV RNA değerlerinin>1000 IU/ml olması nedeniyle direnç analizi için uygun bulunmuştur. Başlangıç sonrası NS5A ve NS5B derin dizileme verileri (%1 lik assay cut off) sırasıyla 37/37 ve 36/37 hasta için mevcuttur. SVR (sustained virolojik response) elde edilemeyen 29/37 hastaya ait başlangıç sonrası izolatlarda NS5A direnciyle ilişkili varyantlar (RAV ler) gözlenmiştir. Direnç testi için uygun bulunan genotip 1a lı 29 hasta arasında 22/29 (%76) hastada başarısızlıkta K24, M28, Q30, L31, S38 ve Y93 pozisyonlarında bir veya daha fazla NS5A RAV gözlenmiş, buna karşılık kalan 7/29 hastada başarısızlıkta NS5A RAV saptanmamıştır. En yaygın varyantlar Q30R, Y93H ve L31M dir. Direnç testi için uygun bulunan genotip 1b li 8 hasta arasında 7/8 (%88) hastada başarısızlıkta L31 ve Y93 pozisyonlarında bir veya daha fazla NS5A RAV gözlenmiş, buna karşılık kalan 1/8 hastada başarısızlıkta NS5A RAV saptanmamıştır. En yaygın varyant Y93H dır. Başarısızlıkta NS5A RAV saptanmayan 8 hasta arasında 7 hasta 8 hafta boyunca tedavi (ledipasvir/sofosbuvir ile n = 3; ledipasvir/sofosbuvir +ribavirin ile n = 4) ve 1 hasta da 12 hafta boyunca ledipasvir/sofosbuvir almıştır. Fenotip analizlerinde, başarısızlıkta NS5A RAV saptanan hastalardan alınan başlangıç sonrası izolatlar ledipasvire 20 ila en az 243 katlık (test edilen en yüksek doz) azalmış duyarlılık sergilemiştir. Hem genotip 1a ve 1b de Y93H substitüsyonunun hem de genotip 1a da Q30R ve L31M substitüsyonların bölge hedefli mutajenezi, ledipasvire yüksek derecede azaltılmış duyarlılık göstermiştir (EC50 de 544 kat ila 1677 kat arasında çeşitlilik gösteren kat değişikliği). Kompanse karaciğer hastalığı olan transplantasyon sonrası hastalar veya dekompanse karaciğer hastalığı olan transplantasyon öncesi veya sonrası hastalarda (SOLAR-1 ve SOLAR-2), nüks şu NS5A RAV larından bir veya birkaçının tespit edilmesiyle ilgiliydi: genotip 1a hastalarının 14 ünün 12 sinde K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D ve Y93H/C ve genotip 1b hastalarının 6 hastanın 6 sında L31M, Y93H/N. Nüks esnasında SOLAR-1 ve SOLAR-2 çalışmalarında genotip 1a enfekte 3 hastada ve faz 3 çalışmalarında (ION-3, ION-1 ve ION-2) 3 hastada (1 genotip 1b ve 2 genotip 1a) bir NS5B substitüsyonu E237G tespit edilmiştir. E237G substitüsyonu genotip 1a replicon miktar tayininde sofosbuvire duyarlılıkta 1.3 kat azalma göstermiştir. Substitüsyonun klinik anlamı şu anda bilinmemektedir. NS5B de sofosbuvir direnci ile ilişkili substitüsyon S282T, Faz 3 çalışmalarındaki virolojik başarısızlık izolatlarının hiç birinde saptanmamıştır. Ancak Faz 2 (LONESTAR) çalışmasında ledipasvir/sofosbuvir ile 8 haftalık tedavi sonrasında başarısız olan bir hastada NS5A substitüsyonları L31M, Y93H ve Q30L ile bağlantılı olarak NS5B S282T substitüsyonu belirlenmiştir. Bu hasta daha sonra 24 hafta boyunca ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin ile yeniden tedavi edilmiş ve tedavi sonrasında SVR elde etmiştir. SIRIUS çalışmasındaki (bkz. aşağıdaki "Klinik etkililik ve güvenlilik" bölümü) genotip 1 enfeksiyonlu 5 hastada, ribavirin le birlikte veya ribavirin siz uygulanan ledipasvir/sofosbuvir tedavisi sonrasında nüks görülmüştür. Hastaların 5 inde de nüksetme esnasında NS5A RAV ları görülmüştür (genotip 1a için: Q30R/H + L31M/V [n = 1] ve Q30R [n = 1]; genotip 1b için: Y93H [n = 3]). Klinik çalışmalarda-Genotip 2, 3, 4, 5 ve 6 NS5A RAV leri: Klinik çalışmada genotip 2 ile enfekte hiçbir hasta nüks yaşamamıştır ve bu nedenle, başarısızlık zamanında NS5A RAV lerine ilişkin herhangi bir veri bulunmamaktadır. Virolojik başarısızlık yaşayan genotip 3 ile enfekte hastalarda, NS5A RAV lerin gelişimi (başlangıçta mevcut RAV lerin zenginleşmesi dahil) başarısızlık zamanında tipik olarak saptanmamıştır (n = 17). Genotip 4, 5 ve 6 enfeksiyonda, yalnızca az sayıda hasta değerlendirilmiştir (başarısızlık olan toplam 5 hasta). NS5A substitüsyonu Y93C, 1 hastanın (genotip 4) HCV sinde ortaya çıkmışken, başlangıçta mevcut olan NS5A RAV leri başarısızlık zamanında tüm hastalarda gözlenmiştir. SOLAR-2 çalışmasında, nüks esnasında genotip 4d ile enfekte bir hastada NS5B substitüsyonu E237G gelişmiştir. Substitüsyonun klinik anlamı şu anda bilinmemektedir. NS5B RAV leri: NS5B substitüsyonu S282T, 1/17 genotip 3 başarısızlığının HCV sinde ve sırasıyla 1/3, 1/1 ve 1/1 genotip 4, 5 ve 6 başarısızlığının HCV sinde ortaya çıkmıştır. Önceden var olan HCV direnciyle ilişkili varyantların tedavi sonucu üzerindeki etkisi Genotip 1 Önceden var olan başlangıç düzeyi NS5A RAV leri ile tedavi sonucu arasındaki ilişkiyi araştırmak için analizler gerçekleştirilmiştir. Faz 3 çalışmalarının birleştirilmiş veri analizinde %16 hastada, popülasyona göre veya alt tipten bağımsız olarak derin dizileme ile belirlenen başlangıç NS5A RAV ler saptanmıştır. Başlangıç NS5A RAV leri, Faz 3 çalışmalarında hastalığı nükseden hastalarda aşırı miktarda görülmüştür (bkz Klinik etkililik ve güvenlilik). Daha önce tedavi görmüş hastalarda ledipasvir/sofosbuvir (ribavirin olmadan) ile 12 haftalık tedavinin ardından (ION 2 çalışmasında 1. kol) başlangıç NS5A RAV leri  100 kat ledipasvir değişimi sağlayan 4/4 hasta SVR elde etmiştir. Aynı tedavi kolunda başlangıç NS5A RAV leri>100 kat değişim sağlayan hastaların 4/13 ünde (%31) nüks meydana gelmiş, başlangıç RAV leri olmayan veya RAV leri  100 kat değişim sağlayan hastalarda bu oran 3/95 (%3) olmuştur. Tedavi almış kompanse sirozlu hastalarda 12 hafta boyunca uygulanan ribavirin li ledipasvir/sofosbuvir tedavisi sonrasında (SIRIUS, n = 77), başlangıçtaki NS5A RAV ları nedeniyle ledipasvir duyarlılığında 100 kattan daha yüksek bir azalma tespit edilmiş olan 8 hastanın 8 i de SVR12 elde etmiştir. Kompanse karaciğer hastalığı olan transplantasyon sonrası hastalarda (SOLAR-1 ve SOLAR-2 çalışmaları), ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin ile 12 haftalık tedavi sonrası başlangıçtaki NS5A RAV larında (n = 23) nüks görülmemiştir. Dekompanse karaciğer hastalığı olan (karaciğer transplantasyon durumuna bakılmaksızın) 12 hafta boyunca uygulanan ribavirin li ledipasvir/sofosbuvir tedavisi sonrasında, başlangıçtaki NS5A RAV lar nedeniyle 100 kattan daha yüksek direnç olan 16 hastanın 4 ünde (%25) nüks görülmüştür, buna karşın başlangıç RAV ı bulunmayan veya RAV lar nedeniyle 100 kat veya 100 kattan daha düşük bir değişiklik olan 120 hastanın 7 sinde (%6) nüks görülmüştür. Genotip la (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) veya genotip 1b deki (Y93H) hastaların NS5A RAV grubunda 100 kattan fazla değişim gözlenmiştir. NS5A RAV lerinin büyük oranda çok düşük (test için kesme=%1) ila çok yüksek (plazma popülasyonunun ana parçası) arasında çeşitlilik gösteren geniş bir aralık görülmüştür. Sofosbuvir direnciyle ilişkili S282T substitüsyonu Faz 3 çalışmalarındaki herhangi bir hastada popülasyona veya derin dizilemeye göre yapılan başlangıç NS5B dizisinde saptanmamıştır. NS5B nükleozid inhibitörlerine karşı dirençle ilişkilendirilen başlangıç varyantları olan 24 hastanın tamamında (L159F+C316N ile n = 20; L159F ile n = 1 ve N142T ile n = 3) SVR elde edilmiştir. Genotip 2, 3, 4, 5 ve 6 Çalışmaların büyüklüğünün sınırlı olması nedeniyle, genotip 2, 3, 4, 5 veya 6 KHC hastaları için başlangıç NS5A RAV lerinin tedavi sonucu üzerindeki etkisi tamamen değerlendirilmemiştir. Başlangıç NS5A RAV lerinin varlığı veya yokluğu nedeniyle sonuçlarda önemli farklılıklar gözlenmemiştir. Çapraz direnç Ledipasvir, NS5B de sofosbuvir direnciyle ilişkili S282T substitüsyonuna karşı tamamen etkili olmuş, buna karşılık NS5A da ledipasvir direnciyle ilişkili substitüsyonların tamamı sofosbuvire tam olarak duyarlı olmuştur. Sofosbuvir ve ledipasvir, NS5B non-nükleozid inhibitörleri ve NS3 proteaz inhibitörleri gibi farklı etki mekanizmalarına sahip doğrudan etkili diğer antiviral sınıflarına karşı direnç ile ilişkili substitüsyonlara karşı tam olarak aktiftir. Ledipasvire direnç gösteren NS5A substitüsyonları diğer NS5A inhibitörlerinin antiviral aktivitelerini azaltabilir. Klinik etkililik ve güvenlilik HARVONI nin etkililiği üç açık etiketli Faz 3 çalışmada değerlendirilmiştir ve genotip 1 kronik hepatit C li (KHC) toplam 1950 hasta için veriler mevcuttur. Üç Faz 3 çalışması, daha önce tedavi görmemiş sirozu olmayan hastalarda yürütülen bir çalışmayı (ION-3), daha önce tedavi görmemiş sirozlu ve sirozu olmayan hastalarda yürütülen bir çalışmayı (ION-1) ve HCV proteaz inhibitörleri içeren rejimler dahil, interferon bazlı bir rejimle daha önceki tedavide başarısız olan sirozlu ve sirozu olmayan hastalarda yürütülen bir çalışmayı (ION-2) kapsamaktadır. Bu çalışmadaki hastaların dekompanse karaciğer hastalığı vardır. Üç Faz 3 çalışmanın tamamında ribavirin ile veya olmadan ledipasvir/sofosbuvir in etkililiği değerlendirilmiştir. Tedavi süresi her çalışmada sabittir. Serum HCV RNA değerleri, High Pure System ile kullanıma yönelik COBAS TaqMan HCV testinin (versiyon 2.0) kullanıldığı klinik çalışmada ölçülmüştür. Miktar tayininin ölçüm alt limiti (LLOQ) 25 IU/mL dir. Tüm çalışmalar için HCV tedavi oranını belirlemek üzere birincil sonlanım noktası kalıcı virolojik yanıttır (SVR) ve tedavinin kesilmesinden 12 hafta sonra LLOQ nun altında HCV RNA olarak tanımlanmıştır. Daha önce tedavi görmemiş, sirozu olmayan yetişkinler-ION-3 (çalışma 0108)-Genotip 1 ION-3 çalışmasında, daha önce tedavi görmemiş, sirozu olmayan genotip 1 KHC li hastalarda ribavirin ile veya olmadan 8 haftalık ledipasvir/sofosbuvir tedavisinin ve 12 haftalık ledipasvir/sofosbuvir tedavisi değerlendirilmiştir. Hastalar 1:1:1 oranında üç tedavi grubundan birine randomize edilmiş ve HCV genotipine göre (1a ya karşı 1b) tabakalandırılmıştır.