Flonorm

İlaca dirençli bakterilerin gelişimini azaltmak ve Flonorm ve diğer antibakteriyel ilaçların etkinliğini korumak için, enfeksiyonu tedavi etmek için kullanıldığında Flonorm sadece duyarlı bakterilerin neden olduğu kanıtlanmış veya şüphelenilen enfeksiyonları tedavi etmek veya önlemek için kullanılmalıdır. Kültür ve duyarlılık bilgileri mevcut olduğunda, antibakteriyel tedavinin seçilmesinde veya değiştirilmesinde dikkate alınmalıdır. Bu tür verilerin yokluğunda, lokal epidemiyoloji ve duyarlılık paternleri ampirik tedavi seçimine katkıda bulunabilir.

Gezginlerin İshali

Flonorm, yetişkinlerde ve 12 yaş ve üstü pediatrik hastalarda invaziv olmayan Escherichia coli suşlarının neden olduğu gezgin ishalinin (TD) tedavisi için endikedir.

Kullanım Sınırlamaları

Flonorm, dışkıda ateş veya kanla komplike ishal veya Escherichia coli dışındaki patojenler nedeniyle ishal olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Karaciğer Ensefalopatisi

Flonorm, yetişkinlerde açık hepatik ensefalopati (HE) nüksü riskinde azalma için endikedir.

Flonorm for HE çalışmalarında, hastaların% 91'i birlikte laktuloz kullanıyordu. Laktulozu birlikte kullanmayan hastaların tedavi etkisindeki farklılıklar değerlendirilemedi.

Flonorm, MELD (Son Evre Karaciğer Hastalığı Modeli) skorları> 25 olan hastalarda çalışılmamıştır ve kontrollü çalışmadaki hastaların sadece% 8.6'sında MELD skorları 19'un üzerindedir. Daha şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda sistemik maruziyet artar.

İshalli İrritabl Bağırsak Sendromu

Flonorm, yetişkinlerde irritabl bağırsak sendromunun ishal (IBS-D) ile tedavisi için endikedir.

Gezginlerin İshali Dozajı

Önerilen Flonorm dozu, 3 gün boyunca günde üç kez oral yoldan alınan 200 mg'lık bir tablettir.

Hepatik Ensefalopati Dozu

Önerilen Flonorm dozu günde iki kez oral yoldan alınan 550 mg'lık bir tablettir.

İshalli İrritabl Bağırsak Sendromu Dozu

Tam reçete bilgisinden çıkarılan bölümler veya alt bölümler listelenmemiştir.

Önerilen Flonorm dozu, 14 gün boyunca günde üç kez oral yoldan alınan 550 mg'lık bir tablettir.

Semptomların tekrarlaması yaşayan hastalar, aynı dozaj rejimi ile iki kata kadar geri çekilebilir.

Yönetim

Flonorm yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Flonorm, rifaximin, rifamisin antimikrobiyal ajanlarından herhangi birine veya Flonorm'daki bileşenlerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları eksfolyatif dermatit, anjiyonörotik ödem ve anafilaksi içerir.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Escherichia Coli'nin Neden Olmadığı Seyahat Edenlerin İshali

Dışkıda ateş ve / veya kan veya ishal dışında patojenler nedeniyle ishal nedeniyle ishali olan hastalarda flonormun etkili olmadığı bulunmuştur Escherichia coli.

İshal belirtileri kötüleşirse veya 24 ila 48 saatten fazla devam ederse Flonorm'u durdurun ve alternatif antibiyotik tedavisi düşünülmelidir.

Flonorm, yolcuların ishali nedeniyle etkili değildir Campylobacter jejuni Flonorm'un gezginlerin ishalindeki etkinliği. Shigella spp. ve Salmonella spp. kanıtlanmadı. Flonorm, aşağıdaki hastalarda kullanılmamalıdır Campylobacter jejuni, Shigella spp., veya Salmonella spp. nedensel patojenler olduğundan şüphelenilebilir.

Clostridium Difficile ile İlişkili İshal

Clostridium difficileFlonorm da dahil olmak üzere hemen hemen tüm antibakteriyel ajanların kullanımı ile ilişkili ishal (CDAD) bildirilmiştir ve hafif ishalden ölümcül kolite kadar şiddet değişebilir. Antibakteriyel ajanlarla tedavi, kolonun normal florasını değiştirir ve bu da aşırı büyümeye yol açabilir C. difficile.

C. difficile CDAD'ın gelişimine katkıda bulunan A ve B toksinleri üretir. Hipertoksin üreten suşları C. difficile morbidite ve mortalitenin artmasına neden olur, çünkü bu enfeksiyonlar antimikrobiyal tedaviye dirençli olabilir ve kolektomi gerektirebilir. Antibiyotik kullanımını takiben ishal olan tüm hastalarda CDAD düşünülmelidir. Antibakteriyel ajanların uygulanmasından iki ay sonra CDAD'ın meydana geldiği bildirildiğinden dikkatli tıbbi geçmiş gereklidir.

CDAD'dan şüpheleniliyor veya onaylanıyorsa, devam eden antibiyotik kullanımı buna karşı değildir C. difficile durdurulması gerekebilir. Uygun sıvı ve elektrolit yönetimi, protein takviyesi, antibiyotik tedavisi C. difficileve klinik olarak belirtildiği gibi cerrahi değerlendirme yapılmalıdır.

İlaca Dirençli Bakterilerin Gelişimi

Kanıtlanmış veya güçlü bir şekilde şüphelenilen bakteriyel enfeksiyon veya profilaktik endikasyon olmadığında gezginlerin ishali için Flonorm reçete edilmesi, hastaya fayda sağlama olasılığı düşüktür ve ilaca dirençli bakterilerin gelişme riskini artırır.

Şiddetli (Child-Pugh Sınıf C) Karaciğer Bozukluğu

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sistemik maruziyet artar. Klinik çalışmalar MELD skorları <25 olan hastalarla sınırlıydı. Bu nedenle, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara (Child-Pugh Sınıf C) Flonorm uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

P-glikoprotein İnhibitörleri ile Eşzamanlı Kullanım

Flonorm ile P-glikoprotein inhibitörleri olan ilaçların birlikte uygulanması, rifaximin'e sistemik maruziyeti önemli ölçüde artırabilir. Flonorm ve siklosporin gibi bir P-glikoprotein inhibitörünün birlikte kullanılması gerektiğinde dikkatli olunmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, azalmış metabolizmanın ve eşlik eden P-glikoprotein inhibitörlerinin potansiyel bir katkı etkisi, rifaximin'e sistemik maruziyeti daha da artırabilir.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Erkek Crl: CD®'de kalpteki malign schwannomalar önemli ölçüde artmıştır (SD) günde 150 ila 250 mg / kg arasında iki yıl boyunca oral gavaj yoluyla rifaximin alan sıçanlar (TD için günde üç kez önerilen 200 mg dozun 2.4 ila 4 katına eşdeğer dozlar, ve HE için günde iki kez önerilen 550 mg dozun 1.3 ila 2.2 katına eşdeğerdir, bağıl vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına dayanmaktadır). Rifaximin ile oral yoldan dozlanan Tg.rasH2 farelerinde günde 150 ila 2000 mg / kg'da 26 hafta boyunca tümörlerde artış olmamıştır (TD için önerilen günlük dozun 1.2 ila 16 katına eşdeğer ve HE için önerilen günlük dozun 0.7 ila 9 katına eşdeğer dozlar, bağıl vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına dayanmaktadır).

Rifaximin, bakteriyel ters mutasyon tahlilinde, kromozomal sapma tahlilinde, sıçan kemik iliği mikronükleus tahlilinde, sıçan hepatosit planlanmamış DNA sentez tahlilinde veya CHO / HGPRT mutasyon tahlilinde genotoksik değildi. 300 mg / kg'a kadar dozlarda rifaximin uygulanmasını takiben erkek veya dişi sıçanlarda doğurganlık üzerinde herhangi bir etki olmamıştır (TD için günde 600 mg'lık klinik dozun yaklaşık 5 katı, ve HE için günde 1100 mg'lık klinik dozun yaklaşık 2.6 katı, vücut yüzey alanı için ayarlanmış).

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Risk Özeti

Gebe kadınlarda ilaçla ilişkili riskleri bildirmek için Flonorm kullanımı hakkında mevcut veri yoktur. Organogenez sırasında günde 600 mg ila 1650 mg önerilen insan dozlarının sırasıyla yaklaşık 0.9 ila 5 kez ve 0.7 ila 33 kez dozlarda rifaximin'in hamile sıçanlara ve tavşanlara uygulanmasını takiben hayvan üreme çalışmalarında teratojenik etkiler gözlenmiştir. Tavşanlarda oküler, oral ve maksillofasiyal, kardiyak ve lomber omurga malformasyonları gözlendi. Maternal vücut ağırlığı artışının azalmasına neden olan dozlarda hem sıçanlarda hem de tavşanlarda oküler malformasyonlar gözlenmiştir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşüklük tahmini arka plan riski sırasıyla% 2 ila 4 ve% 15 ila 20'dir. Hamile kadınlara fetus için potansiyel risk konusunda tavsiyelerde bulunun.

Veri

Hayvan Verileri

Rifaximin, sıçanlarda 150 ila 300 mg / kg'lık dozlarda teratojenikti (TD için önerilen dozun yaklaşık 2.5 ila 5 katı [Günde 600 mg] ve HE için önerilen dozun yaklaşık 1.3 ila 2.6 katı Â [Günde 1100 mg] ve IBS-D için önerilen dozun yaklaşık 0.9 ila 1.8 katı [Günde 1650 mg] vücut yüzey alanı için ayarlanmış). Rifaximin, tavşanlarda 62.5 ila 1000 mg / kg'lık dozlarda teratojenikti (TD için önerilen dozun yaklaşık 2 ila 33 katı [Günde 600 mg] ve HE için önerilen dozun yaklaşık 1.1 ila 18 katı [Günde 1100 mg] ve IBS-D için önerilen dozun yaklaşık 0.7 ila 12 katı [Günde 1650 mg] vücut yüzey alanı için ayarlanmış). Bu etkiler yarık damak, agnati, çene kısalması, kanama, göz kısmen açık, küçük gözler, brakignati, eksik kemikleşme ve artmış torakolombar omurları içerir.

Sıçanlarda yapılan doğum öncesi ve sonrası bir gelişim çalışması, günde 300 mg / kg'a kadar oral rifaximin dozlarında doğum öncesi ve sonrası gelişim üzerinde herhangi bir olumsuz etki olduğuna dair bir kanıt göstermemiştir (TD için önerilen dozun yaklaşık 5 katı [Günde 600 mg] ve HE için önerilen dozun yaklaşık 2.6 katı [Günde 1100 mg] ve IBS-D için önerilen dozun yaklaşık 1.8 katı [Günde 1650 mg] vücut yüzey alanı için ayarlanmış).

Emzirme

Risk Özeti

Anne sütünde rifaximin varlığı, rifaximin'in emzirilen bebek üzerindeki etkileri veya rifaximin'in süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında bilgi yoktur. Emzirmenin gelişimi ve sağlık yararları, annenin Flonorm'a olan klinik ihtiyacı ve Flonorm'dan veya altta yatan anne durumundan emzirilen bebek üzerindeki olası olumsuz etkilerle birlikte düşünülmelidir.

Pediatrik Kullanım

Flonorm'un güvenliği ve etkinliği, TD ile 12 yaşından küçük pediatrik hastalarda veya HE ve IBS-D için 18 yaşından küçük hastalarda belirlenmemiştir

Geriatrik Kullanım

Flonorm for HE klinik çalışmasındaki toplam hasta sayısının% 19'u 65 yaş ve üzerindeyken% 2'si 75 yaş ve üzerindeydi. IBS-D'nin klinik çalışmalarında hastaların% 11'i 65 yaş ve üzerindeyken,% 2'si 75 yaş ve üzerindeydi. Her iki endikasyon için bu denekler ve genç denekler arasında güvenlik veya etkililik açısından genel bir fark gözlenmemiştir. TD için Flonorm ile yapılan klinik çalışmalar, genç deneklerden farklı yanıt verip vermediklerini belirlemek için 65 yaş ve üstü yeterli sayıda hasta içermiyordu. Bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlı ve genç hastalar arasındaki yanıtlardaki farklılıkları tanımlamamıştır, ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez.

Böbrek Bozukluğu

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda rifaximin farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği

Hepatik ensefalopati öyküsü olan hastalara günde iki kez 550 mg Flonorm uygulandıktan sonra, sistemik maruziyet (yani.hafif (Child-Pugh Sınıf A), orta (Child-Pugh Sınıf B) ve şiddetli (Child-Pugh Sınıf C) hastalarda rifaximin AUC τ) yaklaşık 10-, 14- ve 21 kat daha yüksekti. sağlıklı gönüllülerde olduğu gibi karaciğer yetmezliği. Rifaximin muhtemelen lokal olarak hareket ettiği için doz ayarlaması önerilmez. Bununla birlikte, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara Flonorm uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Klinik Çalışmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Gezgin İshali

Günde üç kez alınan 200 mg Flonorm'un güvenliği, iki plasebo kontrollü klinik çalışmada 320 hastadan oluşan gezgin ishali olan hastalarda, Flonorm ile üç veya dört günlük tedavi alan hastaların% 95'i ile değerlendirildi. İncelenen nüfusun ortalama yaşı 31.3 (18-79) idi ve bunların yaklaşık% 3'ü ≥65 yaşında,% 53'ü erkek ve% 84'ü Beyaz,% 11'i İspanyol idi.

Olumsuz reaksiyonlara bağlı kesmeler hastaların% 0.4'ünde meydana gelmiştir. Kesilmeye yol açan advers reaksiyonlar tat kaybı, dizanteri, kilo kaybı, anoreksiya, bulantı ve burun geçişi tahrişiydi.

TD'nin iki plasebo kontrollü çalışmasında Flonorm ile tedavi edilen hastalarda (n = 320) plasebodan (n = 228) daha yüksek bir oranda ≥% 2 sıklıkta meydana gelen advers reaksiyon:

• baş ağrısı (% 10 Flonorm,% 9 plasebo)

Karaciğer Ensefalopatisi

Aşağıda açıklanan veriler, 6 ay boyunca maruz kalan 265 ve bir yıldan fazla maruz kalan 202 hasta dahil olmak üzere 348 hastada Flonorm'a maruz kalmayı yansıtmaktadır (ortalama maruziyet 364 gündü). Yetişkin hastalarda açık hepatik ensefalopati nüksü riskini azaltmak için günde iki kez alınan Flonorm 550 mg'ın güvenliği, 6 aylık plasebo kontrollü bir klinik çalışmada (n = 140) ve uzun süreli bir takip çalışmasında (n = 280). İncelenen nüfusun ortalama yaşı 56 (aralık: 21 ila 82) idi; hastaların yaklaşık% 20'si ≥65 yaşında,% 61'i erkek,% 86'sı Beyaz ve% 4'ü Siyah idi. Çalışmadaki hastaların yüzde doksanı birlikte laktuloz alıyordu. Flonorm ile tedavi edilen deneklerde 6 aylık denemede plasebo grubuna göre ≥% 5 ve daha yüksek insidansta meydana gelen en yaygın advers reaksiyonlar Tablo 1'de verilmektedir.

Tablo 1: HE Denemesinde En Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar

İshalli İrritabl Bağırsak Sendromu

IBS-D tedavisi için Flonorm'un güvenliği, 952 hastanın 14 gün boyunca günde üç kez 550 mg Flonorm'a randomize edildiği 3 plasebo kontrollü çalışmada değerlendirildi. 3 çalışmada hastaların% 96'sı Flonorm ile en az 14 gün tedavi gördü. Deneme 1 ve 2'de 624 hastaya sadece 14 günlük bir tedavi uygulandı. Deneme 3, 46 haftaya kadar her biri 14 günlük 1 açık etiketli tedavi ve 2 çift kör tekrar tedavisi alan 328 hastada Flonorm'un güvenliğini değerlendirdi. Çalışılan kombine popülasyonun ortalama yaşı 47 (aralık: 18 ila 88) idi; hastaların yaklaşık% 11'i ≥65 yaşında,% 72'si kadın,% 88'i Beyaz,% 9'u Siyah ve% 12'si İspanyol.

IBS-D için Denemeler 1 ve 2'de Flonorm ile tedavi edilen hastalarda plasebodan daha yüksek bir oranda ≥% 2 sıklıkta meydana gelen advers reaksiyon:

• bulantı (% 3 Flonorm,% 2 plasebo)

Çift kör tedavi aşamasında IBS-D için Deneme 3'te Flonorm ile tedavi edilen hastalarda (n = 328) plasebodan (n = 308) daha yüksek bir oranda>% 2 sıklıkta meydana gelen advers reaksiyonlar:

ALT arttı (Flonorm% 2, plasebo% 1)

• bulantı (Flonorm% 2, plasebo% 1)

Daha Az Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar

Vücut sistemi tarafından sunulan aşağıdaki advers reaksiyonlar, TD ve IBS-D klinik çalışmalarında hastaların% 2'sinden azında ve HE klinik çalışmalarında hastaların% 5'inden azında bildirilmiştir:

Hepatobiliyer hastalıklar: Clostridium kolit

Soruşturmalar: Artan kan kreatin fosfokinaz

Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları: kas ağrısı

Pazarlama Sonrası Deneyim

Flonorm'un onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, bilinmeyen büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, frekans tahminleri yapılamaz. Bu reaksiyonlar, Flonorm Alan Hastaların% ≥5'inde bildirilen ciddiyetleri nedeniyle ve plasebo raporlama sıklığından veya Flonorm ile nedensel bağlantıdan daha yüksek bir insidansta dahil edilmek üzere seçilmiştir.

Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar

Olguları C. difficile- ilişkili kolit bildirilmiştir.

Genel

Eksfolyatif dermatit, döküntü, anjiyonörotik ödem (yüz ve dilin şişmesi ve yutma güçlüğü), ürtiker, kızarma, kaşıntı ve anafilaksi gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Bu olaylar, ilaç uygulamasından sonraki 15 dakika içinde meydana geldi.

No specific information is available on the treatment of overdosage with Flonorm. In clinical studies at doses higher than the recommended dose (greater than 600 mg per day for TD, greater than 1100 mg per day for HE or greater than 1650 mg per day for IBS-D), adverse reactions were similar in subjects who received doses higher than the recommended dose and placebo. In the case of overdosage, discontinue Flonorm, treat symptomatically, and institute supportive measures as required.

Emilim

Sağlıklı kişilerde, pik rifaximin plazma konsantrasyonlarına ulaşmak için ortalama süre yaklaşık bir saatti ve ortalama Cmax, tek bir doz ve çoklu dozlarda Flonorm 550 mg'dan sonra 2.4 ila 4 ng / mL arasındaydı.

Gezginler İshal

Üç günlük tedavi sürecinin 1. ve 3. günlerinde şigelloz ile mücadele edilen 13 kişide Flonorm'un sistemik emilimi (günde üç kez 200 mg) değerlendirildi. Rifaximin plazma konsantrasyonları ve maruziyetleri düşük ve değişkendi. 3 gün boyunca (9 doz) tekrarlanan uygulamayı takiben rifaximin biriktiğine dair bir kanıt yoktu. 3 ve 9 ardışık dozdan sonra pik plazma rifaximin konsantrasyonları 1. günde 0.81 ila 3.4 ng / mL ve 3. günde 0.68 ila 2.26 ng / mL arasında değişmektedir. Benzer şekilde, AUC0-son tahminleri 1. günde 6.95 ± 5.15 ng • h / mL ve 3. günde 7.83 ± 4.94 ng • h / mL idi. Flonorm, oral uygulamadan sonra sınırlı sistemik maruziyet nedeniyle sistemik bakteriyel enfeksiyonların tedavisi için uygun değildir.

Karaciğer Ensefalopatisi

HE öyküsü olan hastalarda ortalama rifaximin maruziyeti (AUC τ) sağlıklı kişilerde gözlenenden yaklaşık 12 kat daha yüksekti. HE öyküsü olan hastalar arasında Child-Pugh Sınıf C karaciğer yetmezliği olan hastalarda ortalama EAA, Child-Pugh Sınıf A karaciğer yetmezliği olan hastalara göre 2 kat daha yüksekti.

İshalli İrritabl Bağırsak Sendromu

14 gün boyunca günde üç kez Flonorm 550 mg ile tedavi edilen ishalli irritabl bağırsak sendromu (IBS-D) olan hastalarda, medyan Tmax 1 saat idi ve ortalama Cmax ve AUCtau genellikle sağlıklı kişilerle karşılaştırılabilirdi. Çoklu dozlardan sonra, EAA, IBS-D hastalarında 1. Gündekinden 1.65 kat daha yüksekti (Tablo 2).

Tablo 2: IBS-D Hastalarında ve Sağlıklı Deneklerde Günde Üç Kez Flonorm 550 mg Sonrası Rifaximin Ortalama (± SD) Farmakokinetik Parametreleri

Sağlıklı Konularda Gıda Etkisi

Sağlıklı kişilerde Flonorm dozlamasından 30 dakika önce tüketilen yüksek yağlı bir yemek, plazma konsantrasyonuna ortalama süreyi 0.75'ten 1.5 saate erteledi ve rifaximin sistemik maruziyetini (EAA) 2 kat artırdı, ancak Cmax'ı önemli ölçüde etkilemedi.

Dağıtım

Rifaximin, insan plazma proteinlerine orta derecede bağlıdır. İn vivo olarak, sağlıklı kişilerde ortalama protein bağlanma oranı% 67.5 ve Flonorm uygulandığında karaciğer yetmezliği olan hastalarda% 62 idi.

Eliminasyon

Kararlı durumda sağlıklı kişilerde rifaximin ortalama yarılanma ömrü 5.6 saat ve IBSD hastalarında 6 saattir.

Metabolizma

Bir in vitro çalışmada rifaximin esas olarak CYP3A4 tarafından metabolize edildi. Rifaximin, plazmada radyoaktivitenin% 18'ini oluşturmuştur, bu da emilen rifaximin geniş metabolizmaya uğradığını göstermektedir.

Boşaltım

Bir kitle dengesi çalışmasında, 400 mg uygulandıktan sonra ¹⁴C-rifaximin, sağlıklı gönüllülere oral olarak,% 96.94 toplam iyileşmenin, uygulanan radyoaktivitenin% 96.62'si dışkıda çoğunlukla değişmemiş ilaç olarak geri kazanılmış ve% 0.32'si idrarda çoğunlukla değişmemiş ilaç olarak% 0.03 olan metabolitler olarak geri kazanılmıştır.

Sağlam gastrointestinal mukozası olan hastalarda kolesistektomi sonrası safrada rifaximin tespit edildiği ayrı bir çalışma ile rifaximin biliyer atılımı önerildi.