Etosid

Farmakodinamik Özellikleri Etoposid, sitostatik bir ajan olup podofilotoksinin yarı sentetik bir türevidir. Etoposid in fibroblastlarda metafazın durmasına neden olduğu gösterilmiştir. Ancak ana etkisini memeli hücrelerinde hücre siklusunun G2 fazında gösterir. Doza bağlı iki farklı yanıt görülmüştür. Yüksek konsantrasyonlarda (10 µg/ml ya da daha fazla) mitoza giren hücrelerin parçalanması görülmüştür. Düşük konsantrasyonlarda (0.3 - 10 µg/ml) hücrelerin profaza girişini inhibe eder. Etoposid, NADH dehidrojenaz düzeyinde mitokondriyal geçişi inhibe edebilir ya da HeLa hücreleri içine nükleosidlerin geçişini inhibe edebilir. Mikrotübüler yapı ile etkileşime girmez. Etoposidin en önemli etkisi DNA topoizomeraz II ya da serbest radikallerle etkileşime girerek DNA sentezini inhibe etmesidir. Bu da tek veya çift DNA zincirinin kırılması ile sonuçlanır. Farmakokinetik Özellikleri: İntavenöz uygulanmasından sonra etoposid iki fazlı parçalanmaya uğrar. Dağılım yarı-ömrü yaklaşık 1.5 saat ve terminal eliminasyon yarı-ömrü 4-11 saat arasındadır. Toplam vucüt klirensi, 33-48 mL/dakika ya da 16-36 mL/dakika/m2 değerleri arasındadır. Terminal yarı-ömrü gibi toplam vücut klirensi de 100-600 mg/m2 dozlarda doza bağlı değildir. Aynı doz aralığının üstünde plazma konsantrasyonu altındaki alan ile zaman eğrisi (AUC) ve maksimum konsantrasyon (Cmaks) değerleri dozla doğrusal olarak artar. Etoposid 4-5 gün süreyle günde 100 mg/m2 verildiğinde plazmada birikmez. Kararlı durumda ortalama dağılım hacmi, yetişkinlerde 18-29 litre ya da 7-17 L/m2 ve çocuklarda 5-10 L/m2 aralığındadır. Etoposid, beyin omurilik sıvısına çok az geçer. Beyin omurilik sıvısında ve intraserebral tümörlerde tespit edilmesine rağmen konsantrasyonları, ekstraserebral tümörler ve plazmadakinden azdır. Beyin omurilik sıvısında ve intraserebral tümörlerde tespit edilebilmesine rağmen buralardaki konsantrasyonu, ekstraserebral tümörler ve plazmadakine oranla daha düşüktür. Normal akciğerdeki etoposid konsantrasyonu metastazlı akciğerdekinden daha yüksektir ve miyometriumun normal dokularında ve primer tümörlerde ise konsantrasyonu benzerdir. İn vitro olarak etoposid %97 oranında insan plazma proteinlerine bağlanır. Çocuklarda plazma albumin düzeyleri ve etoposid renal klirensi arasında ters bir ilişki olduğu bulunmuştur. Etoposidin IV infüzyonunu takiben ilacın plazma konsantrasyonunun genellikle bifazik olarak azaldığı bildirilmiştir, ancak bazı veriler, uzun süreli terminal fazlı trifazik bir eliminasyon varlığını göstermektedir. Böbrek ve karaciğer fonksiyonları normal yetişkinlerde etoposidin yarılanma ömrü, başlangıç fazda 0.6-2 saat aralığında ve terminal fazda ise 5.3-10.8 saat aralığındadır. Böbrek ve karaciğer fonksiyonları normal çocuklarda etoposidin yarılanma ömrü, başlangıç fazda 0.6-1.4 saat aralığında ve terminal fazda ise 3-5.8 saat aralığındadır. Etoposid hem renal hem de renal olmayan (metabolizma ve safra atılımı) yollardan atılır. İlacın ve metabolitlerinin eliminasyonu üzerine böbrek yetmezliğinin etkisi bilinmemektedir. Böbrek ve karaciğer fonksiyonları normal hastalarda etoposidin IV infüzyonunu takiben 48-72 saat içinde etoposid dozunun yaklaşık %40-60 ı değişmemiş ilaç ve metabolitleri halinde, 72 saat içinde de %2-16 sından daha azı feçesle atılır. Bunun yanında 24 saat içinde uygulanan dozun yaklaşık %20-30 u ve 48 saat içinde de %30-45 i değişmemiş olarak idrarla atılır. Etoposid atılımında safra ile atılımın rolü azdır. Bir intravenöz dozun sadece %6 veya daha azı safrada etoposid olarak bulunur, etoposidin renal olmayan atılımında en önemli rol metabolizmadadır. Yetişkinlerde ve çocuklarda ana üriner metabolit, hidroksi asit (4-demetil epipodofilik asit 9-(4,6-D-etilinden-β-D-glukopiranozid) dir ki bu metabolit lakton halkasının açılması ile oluşur. Bu aynı zamanda plazmada da muhtemelen transizomer olarak bulunur. Etoposidin glukuronid ve /veya sülfat konjugatları idrarla atılır ve dozun %5-22 si kapsar . Bildirilen total plazma klirensi, yetişkinlerde 19-28 mL/dakika, çocuklarda 18-39 mL/dakika aralığındadır. İlacın renal klirensi, total plazma klirensinin %30-40 ıdır.