Entresto

Farmasötik formlar ve güçlü yanlar

ENTRESTO, renksiz, ovaloid, film kaplı olarak tedarik edilir Tabletleri aşağıdaki şekilde güçlendirin:

ENTRESTO 24/26 mg, (sakubitril 24 mg ve valsartan 26 mg) menekşe beyazdır ve bir tarafında kabartma “NVR”, diğer tarafında “LZ” bulunur Sayfa.

ENTRESTO 49/51 mg, (sakubitril 49 mg ve valsartan 51 mg) açık sarıdır ve bir tarafta “NVR” ve diğer tarafta “L1” ile ayrıştırılır.

ENTRESTO 97/103 mg, (sakubitril 97 mg ve valsartan 103 mg) açık pembe renktedir ve bir tarafta “NVR” ve diğer tarafta “L11” ile ayrıştırılmıştır Sayfa.

Depolama ve taşıma

ENTRESTO (sakubitril / valsartan) puansız olarak kullanılabilir 24 mg sakubitril ve 26 içeren ovale, bikonveks, film kaplı tabletler mg valsartan; 49 mg sakubitril ve 51 mg valsartan; ve 97 mg sakubitril ve 103 mg valsartan. Tüm tahkimatlar şişelerde paketlenmiştir Aşağıda tarif edildiği gibi tek bir doz (her biri 10 tabletten oluşan 10 şerit) içeren blister ambalajlar.

Maks

15 ° C ile 77 ° F arasında gezilerle 25 ° C'de (77 ° F) alışveriş yapın 30 ° C (59 ° F ve 86 ° F) izin verilir. Nemden koruyun.

Dağıtımı: Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hannover, New Jersey 07936. Revize: Ağustos 2015

Kalp yetmezliği

ENTRESTO riski ile belirtilir kardiyovasküler ölüm ve kalp yetmezliği için hastaneye yatış kronik kalp yetmezliği (NYHA sınıf II-IV) ve azaltılmış ejeksiyon fraksiyonu.

ENTRESTO genellikle temas halindedir ACE inhibitörü veya başka bir ARB yerine diğer kalp yetmezliği tedavileri .

Dozaj

ENTRESTO, aynı anda kullanıldığında kontrendikedir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) - inhibitör. Eğer bir kıçtan geçersen ENTRESTO inhibitörü, uygulama arasında 36 saatlik bir yıkama süresine izin verir iki ilacın.

ENTRESTO'nun önerilen başlangıç dozu 49/51 mg'dır günde iki kez.

2 ila 4 hafta sonra ENTRESTO dozunu iki katına çıkarın Hasta tarafından tolere edildiği gibi günde iki kez 97/103 mg'lık hedef idame dozu.

ACE inhibitörü olmayan hastalarda doz ayarlaması veya ARB Veya Daha Önce Düşük Kutular Bu Orta

Günde iki kez 24/26 mg'lık bir başlangıç dozu önerilir şu anda ACE inhibitörleri veya anjiyotensin II almayan hastalar için Reseptör bloker (ARB) ve daha önce düşük doz alan hastalar için Yerine getiriciler. ENTRESTO dozunu her 2 ila 4 haftada bir hedefe iki katına çıkarın Hasta tarafından tolere edildiği gibi günde iki kez 97/103 mg idame dozu.

Şiddetli böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması

Günde iki kez 24/26 mg'lık bir başlangıç dozu önerilir Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için (eGFR <30 mL / dak / 1.73 m²). Çift kişilik yatak hedef idame dozunda her 2 ila 4 haftada bir ENTRESTO dozu Hasta tarafından tolere edildiği gibi günde iki kez 97/103 mg.

Hafif veya hafif bir başlangıç dozu ayarlaması yoktur orta derecede böbrek yetmezliği.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu için doz ayarlaması

Günde iki kez 24/26 mg'lık bir başlangıç dozu önerilir orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar için (Child-Pugh-B derecesi). ENTRESTO dozunu her 2 ila 4 haftada bir hedef idame dozuna iki katına çıkarın hasta tarafından tolere edildiği gibi günde iki kez 97/103 mg.

Karaciğer hastalığı hafifse, başlangıç dozunun ayarlanması gerekmez Bozukluk.

Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanım değildir tavsiye.

ENTRESTO kontrendikedir:

• bir bileşene aşırı duyarlılığı olan hastalarda
• anjiyoödem öyküsü olan hastalarda Önceki ACE inhibitörü veya ARB tedavisi
• ACE inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı ile. Verme bir ACE inhibitörüne veya ACE inhibitörüne geçtikten sonraki 36 saat içinde
• aliskiren ile eşzamanlı kullanım Diyabet.

UYARILAR

Bir parçası olarak içerir ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Fetal toksisite

ENTRESTO size uygulandığında fetal hasara neden olabilir hamile. Renin-anjiyotensin sistemine etki eden ilaçların kullanımı sırasında gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde fetal böbrek fonksiyonu azalır ve fetal ve yenidoğan morbiditesini ve ölümünü arttırır. Hamilelik bulunursa alternatif ilaç tedavisini düşünün ve ENTRESTO'yu durdurun. Ancak, eğer ilaçlarla tedaviye uygun bir alternatif yoktur renin-anjiyotensin sistemi ve ilaç hayat kurtarıcı ise Anne, hamile bir kadına fetusun potansiyel riski hakkında tavsiyede bulun.

Anjiyoödem

ENTRESTO anjiyoödeme neden olabilir. Çift kör dönemde PARADIGM-HF'den ENTRESTO ile tedavi edilen hastaların% 0.5'i ve hastaların% 0.2'si enalapril, anjiyoödem ile tedavi edilir. Eğer Anjiyoödem oluşur, hemen çıkarın, uygun Solunum hastalıkları için terapi ve monitör. ENTRESTO olmamalıdır yeniden teslim edildi. Şişliğin meydana geldiği doğrulanmış anjiyoödemde yüz ve dudaklarla sınırlı olan durum genellikle düzeldi. Antihistaminikler semptomları hafifletmede yararlı olmasına rağmen tedavi.

Larinks ödemi ile ilişkili anjiyoödem ölümcül olabilir. Dilin, glotis veya gırtlakların tutulduğu yerlerde, muhtemelen neden olur Solunum tıkanıklığı, uygun tedaviyi uygulayın, örn. deri altından Epinefrin / adrenalin çözeltisi 1: 1000 (0.3 mL ila 0.5 mL) ve önlemler alın patentli bir hava yolunun bakımını sağlamak için gereklidir.

ENTRESTO daha yüksek bir orana sahipti Siyah olmayan anjiyoödem, siyah olmayan hastalara göre.

Anjiyoödem öyküsü olan hastalar dahil edilebilir ENTRESTO ile anjiyoödem riski artar . ENTRESTO, bilinen anjiyoödem öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır önceki ACE inhibitörleri veya ARB tedavisi ile bağlantılı olarak.

Hipotansiyon

ENTRESTO kan basıncını düşürür ve semptomatik olabilir Hipotansiyon. Aktif bir renin-anjiyotensin sistemi olan hastalar Hacim ve / veya düşük tuzlu hastalar (ör., yüksek ile tedavi edilenler Diüretik dozları) daha yüksek risk altındadır. Çift-kör dönemde PARADIGM-HF, ENTRESTO ile tedavi edilen hastaların% 18'i ve tedavi edilen hastaların% 12'si enalapril ile hipotansiyonun olumsuz bir olay olduğunu, hipotansiyonun ciddi bir olumsuz olay olduğunu bildirmiştir her iki düşük tedavi hastasındaki hastaların yaklaşık% 1.5'i. Hacim veya tuz doğru ENTRESTO uygulanmadan önce tükenme veya daha düşük bir dozun başlaması. Eğer Hipotansiyon, diüretiklerin doz ayarlaması göz önünde bulundurularak eşlik eder antihipertansif ilaçlar ve diğer hipotansiyon nedenlerinin tedavisi (ör., Hipovolemi). Bu tür önlemlere rağmen hipotansiyon devam ederse, dozu azaltın veya geçici olarak ENTRESTO ayarlayın. Tedavinin kalıcı olarak sonlandırılmasıdır genellikle gerekli değildir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu

İnhibisyonun bir sonucu olarak renin-anjiyotensin aldosteron sistemi (RAAS), böbrek fonksiyonunda azalma olabilir ENTRESTO ile tedavi edilen duyarlı insanlar için tedavi. İçinde PARADIGM-HF'nin çift kör dönemi, ENTRESTO'daki hastaların% 5'i ve enalapril grupları böbrek yetmezliğini olumsuz bir olay olarak bildirmiştir. Böbrek fonksiyonu aktivitesinden olan hastalarda renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (ör., Şiddetli konjestifli hastalar Kalp yetmezliği), ACE inhibitörleri ve anjiyotensin reseptörü ile tedavi - Antagonistler oligüri, progresif azotemi ve, ile tedavi edildi nadir, akut böbrek yetmezliği ve ölüm. Serum kreatininini yakından izleyin ve klinik hastalarında ENTRESTO'yu aşağı titre edin veya kesinleştirin böbrek fonksiyonunda önemli azalma.

RAAS'ı etkileyen tüm ilaçlarda olduğu gibi, ENTRESTO Bilateral veya hastalarda kan üre ve serum kreatinin düzeylerinde artış tek taraflı renal arter darlığı. Renal arter darlığı olan hastalarda böbrek fonksiyonlarını izlemek.

Hiperkalemi

RAAS üzerindeki etkisi nedeniyle hiperkalemi oluşabilir ENTRESTO ile. PARADIGM-HF'nin çift kör döneminde hastaların% 12'si ENTRESTO ile tedavi edildi ve enalapril ile tedavi edilen hastaların% 14'ünü bildirdi istenmeyen bir olay olarak hiperkalemi. Monitör serumu Potasyumu, özellikle hastalarda düzenli ve uygun şekilde tedavi edin Şiddetli böbrek yetmezliği, diyabet gibi hiperkalemi için risk faktörleri hipoaldosteronizm veya yüksek potasyum diyeti. Dozun azaltılması veya kesilmesi ENTRESTO gerekebilir.

Hasta tavsiye bilgileri

Hastalara FDA onaylı hasta etiketini okumalarını tavsiye edin (HASTA BİLGİLERİ).

Gebelik

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalara tavsiye Hamilelik sırasında ENTRESTO'ya maruz kalmanın sonuçları hakkında yaş. Tartışmak Hamile kalmayı planlayan kadınlar için tedavi seçenekleri. Hastalara sorun gebelikleri mümkün olan en kısa sürede doktorlarınıza bildirin.

Anjiyoödem

Hastalar kullanılmasını tavsiye eder Önceki ACE inhibitörünüz veya ARB. Hastalara 36 saat izin vermelerini tavsiye edin bir ACE inhibitöründen veya bir ACE inhibitörüne geçerken yıkama süresi.

Klinik olmayan toksikoloji

Kanserojenez, mutajenez, doğurganlık bozukluğu

Kanserojenez ve mutajenez

Farelerde ve sıçanlarda kanserojenlik çalışmaları sakubitril ve valsartan için kanserojen potansiyel tespit etmedi GİRİŞ. LBQ657 Cmax erkeklerde 1200 mg / kg / gün yüksek dozda (HD) ve dişi farelerin her biri 14 ve 16 kattı, MRHD'deki insanlarda. HD'deki erkek ve dişi sıçanlarda LBQ657 Cmax 400 mg / kg / gün idi MRHD'den 1.7 ve 3.5 kat daha yüksek. Valsartan dozları incelenen (farelerde veya günde 160 ve 200 mg / kg / gün yüksek doz.) mg / m & sup2'de MRHD idi; temeli.

Mutajenite ve klastojenisite çalışmaları ile yapılmıştır ENTRESTO, sacubitrile ve valsartan'ın hiçbir etkisi yoktu gen veya kromozom seviyesi.

Doğurganlık bozukluğu

ENTRESTO'nun sıçanlarda doğurganlık üzerinde hiçbir etkisi yoktu. 73 mg sakubitril / 77 mg valsartan / kg / gün dozunda (≤ 1.0 kez ve Valsartan ve LBQ657'nin EAA'larına dayanarak MRHD'yi 0.18 katlayın sırasıyla).

Belirli popülasyonlarda kullanın

Gebelik

Riske genel bakış

ENTRESTO size uygulandığında fetal hasara neden olabilir hamile. Renin-anjiyotensin sistemine etki eden ilaçların kullanımı sırasında gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde fetal böbrek fonksiyonu azalır ve fetal ve yenidoğan morbiditesini ve ölümünü arttırır. Çoğu epidemiyolojik çalışma Antihipertansif kullanıma maruz kaldıktan sonra fetal anormalliklerin araştırılması İlk trimester, renin anjiyotensini etkileyen ilaçları ayırt etmedi diğer antihipertansif ajanlardan farklıdır. Hayvan çalışmalarında Organogenez sırasında ENTRESTO tedavisi embriyo-fetal artışa neden oldu Sıçan ve tavşanlarda ölümcüllük ve tavşanlarda teratojenisite. Hamilelik ise Ardından, alternatif ilaç tedavisini düşünün ve ENTRESTO'yu bırakın . Bununla birlikte, ilaç tedavisine uygun bir alternatif yoksa. renin-anjiyotensin sistemi ve ilaç hayat kurtarıcı ise Anne, hamile bir kadına fetusun potansiyel riski hakkında tavsiyede bulun.

Ciddi doğum kusurları için tahmini arka plan riski ve Belirtilen popülasyon için düşük bilinmemektedir. ABD genelinde Nüfus, ciddi doğum kusurları için tahmini arka plan riski ve Klinik olarak tanınan gebeliklerde düşük% 2-4 ve% 15-20'dir sırasıyla.

Klinik düşünceler

Fetal / yenidoğan yan etkileri

İlaç alan hamile kadınlarda oligohidramnios. gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde renin-anjiyotensin sistemi aşağıdakilere yol açabilir: anüri ve azalmasına neden olan fetal böbrek fonksiyonlarında azalma Böbrek yetmezliği, fetal akciğer hipoplazisi, kafatasları dahil iskelet deformasyonları Hipoplazi, hipotansiyon ve ölüm.

Seri ultrason taramalarını gerçekleştirin amniyotik ortam. Fetal testler haftaya göre uygun olabilir gebelik. Ancak, hastalar ve doktorlar bunun farkında olmalıdır oligohidramnion ancak fetus geri döndürülemez şekilde korunduktan sonra ortaya çıkabilir Yaralanma. Oligohidramnion gözlenirse, alternatif ilaç tedavisini düşünün. Yenidoğanlar için ENTRESTO'ya utero maruziyet hikayeleri ile yakından izleyin Hipotansiyon, oligüri ve hiperkalemi. Utero'dan bir hikayesi olan yenidoğanlarda Oligüri veya hipotansiyon meydana geldiğinde ENTRESTO'ya maruz kalma kan basıncını destekler ve böbrek perfüzyonu. Değişim transfüzyonu veya diyaliz gerekebilir Hipotansiyonu tersine çevirme ve böbrek fonksiyonunu değiştirme araçları.

Veri

Hayvan verileri

Organogenez sırasında ENTRESTO tedavisi sonuçlandı sıçanlarda dozlarda artan embriyo-fetal ölümcüllük & ge; 49 mg sakubitril / 51 mg valsartan / kg / gün (≤ 0.14 [LBQ657, aktif metabolit] ve 1.5 [valsartan] - 97/103 mg'lık insanlar için önerilen maksimum dozun [MRHD] çarpı plazma ilaç konsantrasyon süresinin altındaki alana göre günde iki kez Eğri [EAA]) ve tavşanlar ≥ 5 mg sakubitril / 5 mg valsartan / kg / gün dozlarında (valsartan ve LBQ657 AUC tabanlı MRHD'nin 4 katı ve 0.06 katı, sırasıyla). ENTRESTO, düşük fetal insidansına dayanan teratojeniktir gözlemlenen maternal toksik dozlarla ilişkili hidrosefali ENTRESTO dozunda ≥ 5 mg sakubitril / 5 mg valsartan / kg / gün tavşan. ENTRESTO'nun olumsuz embriyo-fetal etkileri anjiyotensine atfedilir reseptör antagonist aktivitesi.

Sıçanlarda doğum öncesi ve sonrası gelişim çalışmaları 750 mg / kg / gün'e kadar sakubitril dozları (LBQ657'ye göre MRHD'nin 4.5 katı AUC) ve valsartan 600 mg / kg / gün'e kadar dozlarda (MHD'nin 0.86 katı) AUC'nin temeli) organogenez sırasında ENTRESTO ile tedavinin, Hamilelik ve emzirme yavruların gelişimini ve hayatta kalmasını etkileyebilir.

Emzirme

Riske genel bakış

Varlığı hakkında bilgi yok anne sütünde sakubitril / valsartan, emzirilen bebek veya Süt üretimi üzerindeki etkiler. Sacubitrile / valsartan sıçan sütünde bulunur. Orada emzirilen bebeklerde ciddi yan etki potansiyeli Sakubitril / valsartan'a maruz kalmak, emziren bir kadına emziren bir tavsiye verir ENTRESTO ile tedavi sırasında önerilmez .

Veri

Oral dozdan sonra (15 mg sakubitril / 15 mg valsartan / kg) [14C] ENTRESTO'dan emziren sıçanlara, LBQ657'nin sütte transferi gözlendi. 3 mg / kg [14C] valsartan tek bir oral uygulamadan sonra emziren sıçanlar, sütte valsartan bulaştığı gözlenmiştir.

Pediatrik kullanım

Pediyatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik yoktur kuruldu.

Geriatrik uygulama

İlgili farmakokinetik fark bulunmadı daha eski (≥ 65 yaş) veya çok daha eski (≥ 75 yaş) olarak gözlemlenir Hastalar toplam popülasyona kıyasla.

Karaciğer yetmezliği

Uygulama sırasında doz ayarlaması gerekmez Hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar için ENTRESTO (Child-Pugh A Sınıflandırma). Orta derecede olan hastalarda önerilen başlangıç dozu karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh-B sınıflandırması) günde iki kez 24/26 mg'dır. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ENTRESTO kullanımı (Child-Pugh C Sınıflandırma), bunlarda herhangi bir çalışma yapılmadığından önerilmez Hasta.

Böbrek yetmezliği

Hafif olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (eGFR 60 ila 90 mL / dak / 1.73 m²) ila orta (eGFR 30 ila 60 mL / dak / 1.73 m²); Bozukluk. Şiddetli böbrekleri olan hastalarda önerilen başlangıç dozu - Bozukluk (eGFR <30 mL / dak / 1.73 m²) günde iki kez 24/26 mg'dır.

Aynı zamanda uygulanan tıbbi ürünlerin ENTRESTO'ya etkisi

Çünkü CYP450 sakubitrilin enzim aracılı metabolizması ve valsartan minimaldir, CYP450'yi etkileyen ilaçlarla birlikte uygulanır enzimlerin ENTRESTO farmakokinetiğini etkilemesi beklenmemektedir. Widmen İlaç etkileşimi üzerine yapılan çalışmalar, furosemidin birlikte uygulanmasının, warfarin, digoksin, piedilol, levonorgestrel / etinil kombinasyonu estradiol, amlodipin, omeprazol, hidroklorotiyazid (HCTZ), metformin, atorvastatin ve sildenafil sistemik maruziyeti değiştirdi sakubitril, LBQ657 veya valsartan.

ENTRESTO'nun birlikte uygulanan tıbbi ürünler üzerindeki etkisi

İn vitro - Veriler, sakubitrilin OATP1B1'i inhibe ettiğini göstermektedir ve OATP1B3 taşıyıcısı. ENTRESTO'nun farmakokinetiği üzerindeki etkileri İlaçlar Şekil 1'de özetlenmiştir.

Şekil 1: ENTRESTO'nun farmakokinetiği üzerindeki etkisi Uyuşturucu verir

Çocuk doğurma potansiyeli olan hastalara tavsiye Hamilelik sırasında ENTRESTO'ya maruz kalmanın sonuçları hakkında yaş. Tartışmak Hamile kalmayı planlayan kadınlar için tedavi seçenekleri. Hastalara sorun gebelikleri mümkün olan en kısa sürede doktorlarınıza bildirin.

Ortaya çıkan klinik olarak önemli yan etkiler etiketin diğer bölümleri şunları içerir:

• Anjiyoödem
• Hipotansiyon
• Böbrek fonksiyon bozukluğu
• Hiperkalemi

Klinik çalışmalar deneyimi

Çünkü klinik çalışmalar koşullar altında yürütülmektedir farklı durumlar, yan etkiler, klinik çalışmalarda bir tane İlaç, bir başkasının klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz Uyuşturucular ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtamaz.

PARADIGM-HF çalışmasında deneklerin yapılması gerekiyordu (medyan) 15 ve 29'un tam sıralı enalapril ve ENTRESTO ısınma periyotları Randomize çift kör döneme girmeden günler önce ENTRESTO ve enalapril karşılaştırması. Enalapril alıştırma döneminde 1.102 Hastalar (% 10.5)% 5.6 nedeniyle çalışmadan kalıcı olarak kesildi advers olay, en yaygın böbrek fonksiyon bozukluğu (% 1.7), hiperkalemi (% 1.7) ve hipotansiyon (% 1.4). ENTRESTO çalışması sırasında - dönemde,% 10.4 ek advers tedavi nedeniyle tedaviyi kalıcı olarak durduran hastaların% 5.9'u Olay, en yaygın böbrek fonksiyon bozukluğu (% 1.8), hipotansiyon (% 1.7) ve hiperkalemi (% 1.3). Bu alıştırma tasarımı nedeniyle, olumsuz reaksiyonu tavsiye edin aşağıda tarif edilenler uygulamada beklenenden daha düşüktür.

Çift kör dönemde güvenlik 4.203 olarak derecelendirildi ENTRESTO ve 4.229 enalapril ile tedavi edilen hastalar. İçinde PARADIGM-HF, ENTRESTO'ya randomize hastalar 4.3'e kadar tedavi gördü Ortalama maruz kalma süresi 24 ay olan yıllar; 3.271 hasta vardı bir yıldan fazla tedavi gördü. Biri nedeniyle tedavinin kesilmesi çift kör dönemde advers olaylar, 450'sinde (% 10.7) meydana geldi ENTRESTO ile tedavi edilen hastalar ve enalapril alan hastaların 516'sı (% 12.2).

≥% 5 insidansla ortaya çıkan yan etkiler çift kör dönemde ENTRESTO ile tedavi edilen hastalarda gösterilmiştir tablo 1.max

PARADIGM-HF çalışmasında anjiyoödem insidansı vardı Enalapril ve ENTRESTO giriş fazlarında% 0.1. Çift kör bahis Dönem, anjiyoödem insidansı tedavi edilen hastalarda daha yüksekti Enalapril olarak ENTRESTO (% 0.5 veya. % 0.2). İnsidansı Siyah hastalarda anjiyoödem ENTRESTO ile% 2.4 ve enalapril ile% 0.5 sahtekarlık yapar.

Katılan hastaların% 2.1'inde ortostaz bildirilmiştir ENTRESTO, sırasında ölen hastaların% 1.1'ine kıyasla PARADIGMAS-HF'nin çift kör dönemi. Hastaların% 1.9'unda düşme bildirilmiştir enalapril ile tedavi edilen hastaların% 1.3'üne kıyasla ENTRESTO ile tedavi edildi.

Laboratuvar anomalileri

Hemoglobin ve hematokrit

Hemoglobin / hematokritte>% 20 azalma ENTRESTO ve enalapril ile tedavi edilen hastaların yaklaşık% 5'inde gözlenmiştir PARADIGM-HF'de çift kör zamanda .

Serum kreatinin

Serum kreatinininde>% 50 artış gözlendi Enalapril giriş fazındaki hastaların% 1.4'ü ve hastalarının% 2.2'si ENTRESTO çalışma süresi. Çift kör dönemde, yaklaşık% 16'sı hem ENTRESTO hem de enalapril ile tedavi edilen hastalarda serum kreatinininde artış vardı >% 50'den.

Serum potasyum

Potasyum konsantrasyonları> 5.5 mEq / L gözlendi hem enalapril hem de ENTRESTO giriş fazlarındaki hastaların yaklaşık% 4'ü. Çift kör dönemde ENTRESTO'nun yaklaşık% 16'sı ve Enalapril ile tedavi edilen hastalarda potasyum konsantrasyonları> 5.5 mEq / L idi .

aşırı doz hakkında sadece sınırlı veri vardır ENTRESTO'lu insan denekler. Sağlıklı gönüllülerde tek doz ENTRESTO 583 mg sakubitril / 617 mg valsartan ve çoklu dozlar 437 mg sakubitril / 463 mg valsartan (14 gün) incelendi ve iyi tolere edildi.

Hipotansiyon, aşırı dozun en olası sonucudur ENTRESTO'nun hipotansif etkileri üzerine. Semptomatik tedavi yapılmalıdır kullanılabilir hale getirilmelidir.

ENTRESTO'nun hemodiyaliz ile çıkarılması olası değildir yüksek protein bağlanması nedeniyle.

ENTRESTO'nun farmakodinamik etkileri değerlendirildi sağlıklı gönüllülerde ve içinde tek ve çoklu doz uygulamasından sonra Kalp yetmezliği olan ve eşlik eden neprilizin ile tutarlı olan hastalar İnhibisyon ve renin-anjiyotensin sistemi ablukası. 7 günde ejeksiyon fraksiyonu (HFrEF) azalmış hastalarda valsartan kontrollü çalışma, ENTRESTO yönetimi, sürdürülemez bir artışa yol açtı natriürez, artmış idrar cGMP ve plazma MR-proANP ve NT-proBNP azaldı valsartan ile karşılaştırıldığında.

HFrEF hastalarında 21 günlük bir çalışmada ENTRESTO idrar ANP ve cGMP ve plazma cGMP'yi önemli ölçüde artırır ve azalır plazma NT proBNP, aldosteron ve endotelin-1. ENTRESTO ayrıca AT1 reseptörünü bloke etti plazma renin aktivitesinin artması ve plazma renin ile kanıtlandığı gibi Konsantrasyon. PARADIGM-HF'de ENTRESTO, plazma NT-proBNP'yi (bir değil) azaltır neprilizin substratı) ve artmış plazma BNP (neprilizin substratı) ve Enalapril ile karşılaştırıldığında idrar cGMP.

QT uzantısı: kapsamlı bir klinik QTc çalışmasında sağlıklı erkek deneklerde tek doz ENTRESTO 194 mg sakubitril / 206 mg valsartan ve 583 mg sakubitril / 617 mg valsartanın kalp üzerinde hiçbir etkisi yoktu Repolarizasyon.

Amiloid-β: Neprilysin birkaç tanesinden biridir Beyinden amiloid-β (Aβ) klerensinde yer alan enzimler ve beyin omurilik sıvısı (BOS). ENTRESTO 194 mg sakubitril / 206 uygulaması sağlıklı gönüllülerde 2 hafta boyunca günde bir kez mg valsartan biriyle ilişkilendirildi CSF A ve beta'da artış; Plaseboya kıyasla 1-38; hiçbir değişiklik olmadı CSF A ve beta konsantrasyonları; 1-40 veya CSF Aβ1-42. Klinik önemi bu bulgu bilinmiyor.

Kan basıncı: 50 mg'lık tek bir doz ekleyin kararlı durumda ENTRESTO'ya sildenafil (194 mg sakubitril / 206 mg valsartan mg 5 gün boyunca günde bir kez) yüksek tansiyonu olan hastalarda ek kan basıncının düşürülmesi (BP) (~ 5/4 mmHg, sistolik / diyastolik BP) sadece ENTRESTO uygulamasına kıyasla.

ENTRESTO'nun eşzamanlı kullanımı önemli ölçüde değişmemiştir intravenöz nitrogliserinin BP etkisi.

Emilim

Oral uygulamadan sonra ENTRESTO ayrılır sakubitril ve valsartan. Sacubitril ayrıca LBQ657'ye metabolize edilir. Tepe Sakubitril, LBQ657 ve valsartanın plazma konsantrasyonlarına 0.5'te ulaşılır Saat, 2 saat ve 1,5 saat. Mutlak oral biyoyararlanım sakubitrilin ≥% 60 olduğu tahmin edilmektedir. ENTRESTO'daki valsartan daha fazlasıdır pazarlanan diğer tablet formülasyonlarında valsartandan daha fazla biyoyararlanabilir; 26 mg ENTRESTO'da 51 mg ve 103 mg valsartan 40 mg, 80 mg ve Pazarlanan diğer tablet formülasyonlarında 160 mg valsartan.

Günde iki kez ENTRESTO dozundan sonra, kararlı durum seviyeleri sakubitril, LBQ657 ve valsartan 3 gün içinde ulaşılır. Kararlı durumda sakubitril ve valsartan önemli ölçüde birikmezken, LBQ657 1.6 kat birikmiştir. Gıda ile ENTRESTO uygulamasının klinikleri yoktur sakubitril, LBQ657 veya sistemik maruziyet üzerinde önemli etki valsartan. Valsartan'a maruz kalma ENTRESTO ile azalsa da gıda ile uygulanır, bu azalmaya klinik olarak eşlik edilmez terapötik etkilerde önemli azalma. Bu nedenle ENTRESTO olabilir yiyecekle birlikte veya yemeksiz uygulanır.

Dağıtım

Sacubitril, LBQ657 ve valsartan kuvvetle bağlıdır Plazma proteinleri (% 94 ila% 97). Plazma ve CSF karşılaştırmasına dayanmaktadır LBQ657 ayrıca kan-beyin bariyerini sınırlı bir ölçüde (% 0.28) geçer. Valsartan ve sakubitrilin ortalama dağılım hacmi 75'tir ve sırasıyla 103 L.

Metabolizma

Sacubitril, esterazlarla kolayca LBQ657'ye dönüştürülür LBQ657 önemli ölçüde daha fazla metabolize değildir. Valsartan öyle minimal metabolize; dozun sadece% 20'si metabolit olarak geri kazanılır. Plazmada düşük konsantrasyonlarda bir hidroksi metaboliti tanımlanmıştır (< % 10).

Eliminasyon

Oral uygulamadan sonra% 52 ila% 68 sakubitril (esas olarak LBQ657 olarak) ve valsartan ve metabolitlerinin ~% 13'ü atılır İdrar; % 37 ila% 48 sakubitril (esas olarak LBQ657 olarak) ve% 86 valsartan ve metabolitleri dışkıya atılır. Sacubitril, LBQ657 ve valsartan vardır ortalama eliminasyon yarılanma ömrü (T & frac12;) ile plazmadan elimine edilmiştir yaklaşık 1.4 saat, 11.5 saat ve 9.9 saat.

Doğrusallık / doğrusal olmama

Sakubitril, LBQ657 ve valsartanın farmakokinetiği 24 mg sakubitril / 26 mg valsartan bis ENTRESTO doz aralığında doğrusal 194 mg sakubitril / 206 mg valsartan.