Ecalta

Ecalta, aşağıda listelenen aşağıdaki mantar enfeksiyonlarının tedavisi için yetişkinlerde kullanım için endikedir. Nedensel organizmaları izole etmek ve tanımlamak için tedaviden önce mantar kültürü ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları (histopatoloji dahil) için örnekler alınmalıdır. Terapi, kültürlerin sonuçları ve bilinen diğer laboratuvar çalışmaları öncesinde başlatılabilir. Bununla birlikte, bu sonuçlar elde edildikten sonra, antifungal tedavi buna göre ayarlanmalıdır.

Kandidemi ve Kandida Enfeksiyonlarının Diğer Formları (Karın İçi Apse ve Peritonit)

Ecalta, kandemi ve aşağıdakilerin tedavisi için endikedir Candida enfeksiyonlar: karın içi apseler ve peritonit.

Özofagus Kandidiyaz

Ecalta özofagus kandidiyaz tedavisi için endikedir.

Kullanım Sınırlaması

Ecalta endokardit, osteomiyelit ve menenjit nedeniyle çalışılmamıştır Candidave bu gruptaki etkinliği belirlemek için yeterli sayıda nötropenik hastada çalışılmamıştır.

Önerilen Dozlama

Kandidemi ve Diğer Candida Enfeksiyonları (karın içi apseler ve peritonit)

Önerilen doz, 1. günde 200 mg'lık tek bir Ecalta yükleme dozu ve ardından günlük 100 mg dozdur. Tedavi süresi hastanın klinik yanıtına dayanmalıdır. Genel olarak, antifungal tedavi son pozitif kültürden sonra en az 14 gün devam etmelidir.

Özofagus Kandidiyaz

Önerilen doz, 1. günde 100 mg'lık tek bir Ecalta yükleme dozu ve ardından günlük 50 mg'lık dozdur. Hastalar semptomların giderilmesini takiben en az 14 gün ve en az 7 gün tedavi edilmelidir. Tedavi süresi hastanın klinik yanıtına dayanmalıdır. HIV enfeksiyonu olan hastalarda özofagus kandidiyazın nüksetme riski nedeniyle, bir tedaviden sonra baskıcı antifungal tedavi düşünülebilir.

Yönetime Hazırlık

Enjeksiyon için Ecalta, steril Enjeksiyon Suyu ile sulandırılmalı ve daha sonra sadece% 5 Dekstroz Enjeksiyonu, USP veya% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP (normal tuzlu su) ile seyreltilmelidir. Sulandırılmış Ecalta'nın% 5 Dekstroz Enjeksiyonu, USP veya% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP (normal salin) dışındaki intravenöz maddeler, katkı maddeleri veya ilaçlarla uyumluluğu belirlenmemiştir.

Sulandırma 50 mg / flakon

3.33 mg / mL'lik bir konsantrasyon sağlamak için her 50 mg'lık şişeyi 15 mL steril Enjeksiyon Suyu ile aseptik olarak yeniden oluşturun. Sulandırılmış çözelti, infüzyon çözeltisine seyreltilmeden önce 25 ° C'ye (77 ° F) kadar sıcaklıklarda 24 saate kadar saklanabilir.

Sulandırma 100 mg / flakon

3.33 mg / mL'lik bir konsantrasyon sağlamak için her 100 mg'lık şişeyi 30 mL steril Enjeksiyon Suyu ile aseptik olarak yeniden oluşturun. Sulandırılmış çözelti, infüzyon çözeltisine seyreltilmeden önce 25 ° C'ye (77 ° F) kadar sıcaklıklarda 24 saate kadar saklanabilir.

Seyreltme ve İnfüzyon

Sulandırılmış flakon (lar) ın içeriğini,% 5 Dekstroz Enjeksiyonu, USP veya% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP (normal salin) içeren uygun boyutta IV torbasına (veya şişesine) aseptik olarak aktarın. Her doz için seyreltme ve infüzyon talimatları için Tablo 1'e bakınız.

Tablo 1: Ecalta Yönetimi için Seyreltme Gereksinimleri

Dikkat: İnfüzyon hızı 1.1 mg / dakikayı geçmemelidir (talimatlar başına sulandırıldığında ve seyreltildiğinde 1.4 mL / dakika veya 84 mL / saate eşdeğer).

İnfüzyon çözeltisi 25 ° C'ye (77 ° F) kadar sıcaklıklarda 48 saate kadar saklanabilir veya uygulamadan önce en az 72 saat donmuş olarak saklanabilir.

Parenteral ilaç ürünleri, çözelti ve kap izin verdiğinde uygulamadan önce partikül madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir. Partikül madde veya renk değişikliği tespit edilirse, çözeltiyi atın.

Ecalta, anidulafungin, Ecalta'nın herhangi bir bileşeni veya diğer ekinokandinlere karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen kişilerde kontrendikedir.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Karaciğer Etkileri

Sağlıklı gönüllülerde ve Ecalta ile tedavi edilen hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde laboratuvar anormallikleri görülmüştür. Ecalta ile birlikte birden fazla eşlik eden ilaç alan ciddi altta yatan tıbbi rahatsızlıkları olan bazı hastalarda klinik olarak anlamlı hepatik anormallikler meydana gelmiştir. Hastalarda izole edilmiş önemli hepatik disfonksiyon, hepatit veya karaciğer yetmezliği vakaları bildirilmiştir; Ecalta ile nedensel bir ilişki kurulmamıştır. Ecalta tedavisi sırasında anormal karaciğer fonksiyon testleri geliştiren hastalar, karaciğer fonksiyonlarının kötüleştiğine dair kanıtlar açısından izlenmeli ve devam eden Ecalta tedavisinin riski / yararı açısından değerlendirilmelidir.

Aşırı duyarlılık

Ecalta kullanımı ile şok dahil anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar meydana gelirse, Ecalta kesilmeli ve uygun tedavi uygulanmalıdır.

Döküntü, ürtiker, kızarma, kaşıntı, bronkospazm, dispne ve hipotansiyon dahil olmak üzere Ecalta ile infüzyonla ilişkili advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonların oluşumunu azaltmak için, 1.1 mg / dakika Ecalta infüzyon hızını aşmayın.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Anidulafungin'in uzun süreli hayvan karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır.

Anidulafungin, aşağıdaki in vitro çalışmalarda genotoksik değildi: bakteriyel ters mutasyon deneyleri, Çin hamster yumurtalık hücreleri ile kromozom sapma deneyi ve fare lenfoma hücreleri ile ileri gen mutasyon deneyi. Anidulafungin, in vivo mikronükleus deneyi kullanılarak farelerde genotoksik değildi.

Anidulafungin, erkek veya dişi sıçanlarda 20 mg / kg / gün intravenöz dozlarda (göreceli vücut yüzey alanı temelinde önerilen 100 mg / gün terapötik idame dozunun 2 katına eşdeğer) doğurganlık üzerinde hiçbir olumsuz etki üretmedi.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Risk Özeti

Hayvan çalışmalarından elde edilen bulgulara dayanarak, Ecalta hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. İlaca bağlı olumsuz gelişimsel sonuç riskini bildirmek için hamile kadınlarda Ecalta kullanımı hakkında mevcut insan verisi yoktur. Hayvan üreme çalışmalarında, organogenez sırasında hamile tavşanlara göreceli vücut yüzey alanı temelinde önerilen 100 mg / gün terapötik idame dozunun 4 katında anidulafungin uygulandığında maternal toksisite varlığında fetal toksisite gözlenmiştir. Hamile kadını fetus riski konusunda bilgilendirin.

Belirtilen popülasyonlar için büyük doğum kusurları ve düşüklerin tahmini arka plan riski bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşüklük tahmini arka plan riski sırasıyla% 2-4 ve% 15-20'dir.

Veri

Hayvan Verileri

Birlikte yaşamadan 4 hafta önce ve erkekler için birlikte yaşama yoluyla veya birlikte yaşamadan 2 hafta önce anidulafungin ile dozlanan sıçanlarda kombine doğurganlık ve embriyo-fetal gelişim çalışmasında ve kadınlar için gebelik günü 19 boyunca devam edilir, 20 mg / kg / güne kadar intravenöz dozlarda maternal veya embriyo-fetal toksisite yoktu (bağıl vücut yüzey alanı temelinde önerilen 100 mg / gün terapötik idame dozunun 2 katına eşdeğerdir).

Bir tavşan embriyo-fetal gelişim çalışmasında, anidulafungin intravenöz uygulaması (0, 5, 10, ve 20 mg / kg / gün) gebelik günü 7'den 19'a, maternal toksisite varlığında fetal ağırlıkların azalması ve eksik kemikleşme ile sonuçlandı (vücut ağırlığı artışında azalma) 20 mg / kg / gün (bağıl vücut yüzey alanı temelinde önerilen 100 mg / gün terapötik idame dozunun 4 katına eşdeğerdir).

Doğum öncesi ve sonrası bir gelişim çalışmasında, hamile sıçanlara gebelik gününden 20. güne kadar 2, 6 veya 20 mg / kg / gün dozlarında intravenöz olarak anidulafungin uygulandı. Maternal toksisite ≥6 mg / kg / gün (≥6 mg / kg / gün klinik belirtiler ve 20 mg / kg / gün grubunda gebelik sırasında vücut ağırlığı artışı ve gıda tüketiminde azalma) gözlenmiştir. Çocuğun yaşayabilirliği veya büyümesi ve gelişimi üzerinde hiçbir etkisi yoktu. Bu çalışmada, fetal plazmada anidulafungin tespit edildi, bu da plasenta bariyerini geçtiğini gösterdi.

Emzirme

Risk Özeti

Anne sütünde anidulafungin varlığı, emzirilen bebek üzerindeki etkileri veya süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında veri yoktur. Emziren sıçanların sütünde anidulafungin bulundu. Emzirmenin gelişimsel ve sağlık yararları, annenin Ecalta'ya olan klinik ihtiyacı ve Ecalta'dan veya altta yatan anne durumundan emzirilen çocuk üzerindeki olası olumsuz etkiler ile birlikte düşünülmelidir.

Veri

Hayvan Verileri

Hamile sıçanlara, gebelik gününden 20. güne kadar 2, 6 veya 20 mg / kg / gün dozlarında intravenöz olarak anidulafungin uygulandı. Süt örnekleri, dozdan yaklaşık 1 saat sonra laktasyon günü 14'te grup başına 5 sıçandan toplandı. Emziren sıçanların sütünde yaklaşık dozla orantılı anidulafungin konsantrasyonları bulunmuştur.

Pediatrik Kullanım

Ecalta'nın ≤16 yaşlarındaki hastalarda güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

Geriatrik hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir.

Anidulafungin'in önemli klinik çalışmalarında toplam denek sayısının (N = 197)% 35'i 65 yaş ve üzerindeyken,% 18'i 75 yaş ve üzerindeydi. Bu denekler ve genç denekler arasında güvenlik veya etkililikte genel bir fark gözlenmemiştir ve bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlı ve genç hastalar arasındaki yanıtlardaki farklılıkları tanımlamamıştır, ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez.

Karaciğer Yetmezliği

Herhangi bir karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlamasına gerek yoktur. Anidulafungin hepatik olarak metabolize olmaz. Anidulafungin farmakokinetiği Child-Pugh sınıf A, B veya C karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmiştir. Herhangi bir karaciğer yetmezliği olan hastalarda anidulafungin konsantrasyonları artmadı. Child-Pugh C karaciğer yetmezliği olan hastalarda EAA'da hafif bir azalma gözlenmesine rağmen, sağlıklı kişiler için belirtilen nüfus tahminleri aralığındaydı.

Böbrek Yetmezliği

Hemodiyaliz dahil herhangi bir böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. Anidulafungin ihmal edilebilir (<% 1) böbrek klerensine sahiptir. Hafif, orta, şiddetli veya son evre (diyalize bağımlı) böbrek yetmezliği olan deneklerin klinik çalışmasında, anidulafungin farmakokinetiği, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda gözlenenlere benzerdi. Anidulafungin diyaliz edilemez ve hemodiyalizin zamanlamasına bakılmaksızın uygulanabilir.

Ecalta ile bildirilen en ciddi advers reaksiyonlar şunlardır:

• Karaciğer etkileri
• Aşırı duyarlılık

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Ecalta'nın Enjeksiyon için güvenliği, 257 sağlıklı denek ve 672 hasta dahil olmak üzere 929 kişide, diğer kandidemi klinik çalışmalarında değerlendirildi Candida enfeksiyonlar ve özofagus kandidiyazı. Toplam 633 hasta günlük 50 mg veya 100 mg dozlarında Ecalta aldı. Toplam 481 hasta ≥14 gün boyunca Ecalta aldı.

Kandidemi / Diğer Candida Enfeksiyonları

Üç çalışma (bir karşılaştırmalı vs. flukonazol, karşılaştırmalı olmayan iki), adaylığı ve diğer hastalarda Ecalta'nın (100 mg) etkinliğini ve güvenliğini değerlendirdi Candida enfeksiyonlar.

Aşağıda açıklanan veriler, Ecalta'nın flukonazole göre etkinliğinin ve güvenliğinin randomize, karşılaştırmalı çalışmasında sırasıyla 127 ve 118 hastada adaylık ve diğer invaziv kandidiyaz formlarıyla Ecalta ve flukonazole maruz kalmayı yansıtmaktadır. Ecalta ile tedavi edilen hastalarda yaş aralığı 16-89 yıl, cinsiyet dağılımı% 51 erkek ve% 49 kadındı ve yarış dağılımı% 72 Beyaz,% 18 Siyah / Afrikalı Amerikalı,% 9 diğer ırklardı. Hastalar günde bir kez IV Ecalta (200 mg yükleme dozu ve ardından 100 mg idame dozu) veya IV flukonazol (800 mg yükleme dozu ve ardından 400 mg idame dozu) alacak şekilde randomize edildi. Tedavi en az 14 ve en fazla 42 gün boyunca uygulandı.

Çalışma ilacının kesilmesine yol açan advers reaksiyonları olan hasta sayısı Ecalta kolunda% 11.5 ve flukonazol kolunda% 21.6 idi. Çalışmanın ilaç tedavisinin kesilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyonlar çok organlı başarısızlık ve sistemikti Candida Ecalta kolunda enfeksiyon.

Tablo 2, bu çalışmada Ecalta veya flukonazol tedavisi alan deneklerin% ≥5'inde bildirilen advers reaksiyonları göstermektedir.

Tablo 2: Kandidemi / diğer Candida Enfeksiyonları için Ecalta veya Flukonazol Tedavisi Alan Deneklerin ≥% 5'inde Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar *, **

Özofagus Kandidiyaz

Aşağıda açıklanan veriler, Ecalta'nın oral flukonazolün etkinliğini ve güvenliğini karşılaştıran randomize bir çalışmada özofagus kandidiyazı olan sırasıyla 300 ve 301 hastada Ecalta ve flukonazole maruziyeti yansıtmaktadır. Ecalta ile tedavi edilen hastalarda yaş aralığı 18-68 yıl, cinsiyet dağılımı% 42 erkek ve% 58 kadın ve yarış dağılımı% 15 Beyaz,% 49 Siyah / Afrikalı Amerikalı,% 15 Asya,% 0.3 İspanyol, % 21 diğer ırklar. Hastalar semptomların giderilmesinden 7 gün sonra (aralık, 14-) IV Ecalta (1. günde 100 mg, ardından günde 50 mg) veya oral flukonazol (1. günde 200 mg, ardından günde 100 mg) alacak şekilde randomize edildi. 21 gün).

Ecalta kolundaki yirmi sekiz (% 9) hasta ve flukonazol kolundaki 36 (% 12) hastada çalışma ilacının kesilmesine yol açan advers reaksiyonlar vardı. Çalışmanın ilaç tedavisinin kesilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyonlar, Ecalta kolu için makülopapüler döküntüdür. Kesilmeye yol açan en yaygın advers reaksiyonlar döküntü ve flukonazol kolu için artan AST idi.

Tablo 3, Ecalta tedavisi alan deneklerin% ≥5'inde bildirilen advers reaksiyonları göstermektedir.

Tablo 3: Özofagus Kandidiyaz için Ecalta veya Flukonazol Tedavisi Alan Deneklerin ≥% 5'inde Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar *, **

Daha Az Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar

Aşağıdaki advers reaksiyonlar hastaların <% 2'sinde meydana gelmiştir:

Kan ve Lenfatik : koagülopati, trombositopeni

Kardiyak: atriyal fibrilasyon, demet dal bloğu (sağda), sinüs aritmi, ventriküler ekstrasistoller

Göz: göz ağrısı, bulanık görme, görme bozukluğu

Genel ve Yönetim Sitesi: infüzyonla ilişkili reaksiyon, periferik ödem, sertlikler

Hepatobiliyer : anormal karaciğer fonksiyon testleri, kolestaz, hepatik nekroz

Enfeksiyonlar: klostridial enfeksiyon

Soruşturmalar: amilaz arttı, bilirubin arttı, CPK arttı, elektrokardiyogram QT uzadı, gamaglutamil transferaz arttı, lipaz arttı, potasyum azaldı, protrombin süresi uzadı, üre arttı

Sinir Sistemi: konvülsiyon, baş dönmesi

Solunum, Göğüs ve Mediastinal: öksürük

Deri ve Deri Altı Doku : anjiyonörotik ödem, eritem, kaşıntı, terleme arttı, ürtiker

Vasküler: kızarma, sıcak basması, tromboflebit yüzeysel

Pazarlama Sonrası Deneyim

Anidulafungin onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Bağışıklık

Anafilaktik şok, anafilaktik reaksiyon, bronkospazm.

Klinik çalışmalar sırasında yanlışlıkla 400 mg'lık tek bir Ecalta dozu yük dozu olarak uygulanmıştır. Klinik advers olay bildirilmemiştir. 260 mg ve ardından günde 130 mg yükleme dozu uygulanan 10 sağlıklı denek üzerinde yapılan bir çalışmada, Ecalta genellikle iyi tolere edilmiştir; 10 denekten 3'ünde geçici, asemptomatik transaminaz yükselmeleri (≤3 x ULN) görülmüştür.

Anidulafungin diyaliz edilemez.

Sıçanlarda ölümcül olmayan maksimum anidulafungin dozu 50 mg / kg, özofagus kandidiyazı için önerilen günlük dozun 10 katına (50 mg / gün) eşdeğer veya kandidemi ve diğerleri için önerilen günlük dozun 5 katına eşdeğer bir dozdu. Candida bağıl vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına dayanan enfeksiyonlar (100 mg / gün).

Genel Farmakokinetik Özellikler

İntravenöz (IV) uygulamayı takiben anidulafunginin farmakokinetiği sağlıklı kişiler, özel popülasyonlar ve hastalarda karakterize edilmiştir. Anidulafunginin sistemik maruziyetleri dozla orantılıdır ve Tablo 4'te gösterildiği gibi düşük denekler arası değişkenliğe (değişim katsayısı <% 25) sahiptir. Kararlı duruma, bir yükleme dozundan sonraki ilk gün (günlük idame dozunun iki katı) ulaşıldı ve kararlı durumda tahmini plazma birikim faktörü yaklaşık 2'dir.

Tablo 4: Sağlıklı Yetişkinlerde 10 Gün boyunca Anidulafungin IV Uygulamasının Ardından Anidulafungin'in Ortalama (% CV) Kararlı Durum Farmakokinetik Parametreleri

Anidulafunginin klerensi yaklaşık 1 L / s'dir ve anidulafungin, terminal eliminasyon yarılanma ömrüne 40-50 saattir.

Dağıtım

IV uygulamasını takiben anidulafungin farmakokinetiği, kısa bir dağılım yarılanma ömrü (0.5-1 saat) ve toplam vücut sıvısı hacmine benzer 30-50 L'lik bir dağılım hacmi ile karakterizedir. Anidulafungin, insan plazma proteinlerine yoğun bir şekilde bağlanır (>% 99).

Metabolizma

Anidulafunginin hepatik metabolizması gözlenmemiştir. Anidulafungin, sitokrom P450 (CYP450) izoenzimlerinin klinik olarak anlamlı bir substrat, indükleyici veya inhibitörü değildir. Anidulafunginin CYP450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen ilaçların metabolizması üzerinde klinik olarak anlamlı etkileri olması olası değildir.

Anidulafungin, antifungal aktiviteden yoksun halka açılmış bir peptite fizyolojik sıcaklıkta ve pH'da yavaş kimyasal bozunmaya uğrar. Fizyolojik koşullar altında anidulafunginin in vitro bozunma yarılanma ömrü yaklaşık 24 saattir. İn vivo olarak, halka açılmış ürün daha sonra peptidik degradasyonlara dönüştürülür ve elimine edilir.

Boşaltım

Tek dozluk bir klinik çalışmada, radyoaktif işaretli (¹⁴C) sağlıklı deneklere anidulafungin uygulandı. Uygulanan radyoaktif dozun yaklaşık% 30'u 9 gün boyunca dışkıda elimine edildi, bunun% 10'undan azı sağlam ilaçtı. Uygulanan radyoaktif dozun% 1'inden azı idrarla atılmıştır. Anidulafungin konsantrasyonları dozdan 6 gün sonra alt kantitasyon sınırlarının altına düştü. Dozdan 8 hafta sonra kan, idrar ve dışkıda ihmal edilebilir miktarda ilaç kaynaklı radyoaktivite geri kazanıldı.