Duocetz

Duocetz, aktif maddelerin sabit bir kombinasyonudur. Doz aşımı durumunda, semptomlar tramadol hidroklorür veya parasetamol veya her iki aktif bileşenin toksisite belirtileri ve semptomlarını içerebilir.

Tramadol hidroklorürden aşırı doz belirtileri:

Prensip olarak, tramadol hidroklorür ile zehirlenme üzerine, merkezi olarak etkili olan diğer analjeziklere (opioidler) benzer semptomlar beklenmelidir. Bunlar arasında özellikle miyoz, kusma, kardiyovasküler çöküş, komaya kadar bilinç bozuklukları, konvülsiyonlar ve solunum durmasına kadar solunum depresyonu bulunur.

Parasetamolden aşırı doz belirtileri:

Doz aşımı küçük çocuklarda özellikle endişe vericidir. İlk 24 saatte parasetamol doz aşımı belirtileri solgunluk, bulantı, kusma, anoreksiya ve karın ağrısıdır. Karaciğer hasarı yutulduktan 12 ila 48 saat sonra ortaya çıkabilir. Glikoz metabolizması ve metabolik asidoz anormallikleri ortaya çıkabilir. Şiddetli zehirlenmelerde karaciğer yetmezliği ensefalofati, koma ve ölüme ilerleyebilir. Şiddetli karaciğer hasarı olmasa bile akut tübüler nekroz ile akut böbrek yetmezliği gelişebilir. Kardiyak aritmiler ve pankreatit bildirilmiştir.

7.5-10 g veya daha fazla parasetamol alan yetişkinlerde karaciğer hasarı mümkündür. Aşırı miktarda toksik metabolitin (normal parasetamol dozları alındığında genellikle glutatyon ile yeterince detoksifiye edildiği), karaciğer dokusuna geri döndürülemez şekilde bağlandığı düşünülmektedir.

Acil tedavi:

- Hemen özel bir birime aktarın.

- Solunum ve dolaşım fonksiyonlarını koruyun

- Tedaviye başlamadan önce, parasetamol ve tramadolün plazma konsantrasyonunu ölçmek ve hepatik testler yapmak için aşırı dozdan sonra mümkün olan en kısa sürede bir kan örneği alınmalıdır.

- Başlangıçta (aşırı doz) hepatik testler yapın ve her 24 saatte bir tekrarlayın. Genellikle bir veya iki hafta sonra normalleşen hepatik enzimlerde (ASAT, ALAT) bir artış gözlenir.

- Hastanın tahriş veya mide lavajı ile kusmasına neden olarak mideyi boşaltın (hasta bilinçli olduğunda).

- Hava yolunun patentini korumak ve kardiyovasküler fonksiyonu korumak gibi destekleyici önlemler alınmalıdır; solunum depresyonunu tersine çevirmek için nalokson kullanılmalıdır; uyumlar diazepam ile kontrol edilebilir.

- Tramadol hidroklorür, hemodiyaliz veya hemofiltrasyon ile serumdan minimal olarak elimine edilir. Bu nedenle Duocetz ile akut zehirlenmenin hemodiyaliz veya hemofiltrasyon ile tek başına tedavisi detoksifikasyon için uygun değildir.

Parasetamol doz aşımının tedavisinde acil tedavi gereklidir. Önemli erken semptomların olmamasına rağmen, hastalar acil tıbbi yardım için acilen hastaneye sevk edilmeli ve önceki 4 saat içinde yaklaşık 7.5 g veya daha fazla parasetamol alan herhangi bir yetişkin veya ergen veya önceki 4 saat içinde> 150 mg / kg parasetamol alan herhangi bir çocuk mideye maruz kalır lavaj. Karaciğer hasarı gelişme riskini (parasetamol doz aşımı nomogramı yoluyla) değerlendirebilmek için kandaki parasetamol konsantrasyonları aşırı dozdan 4 saat sonra ölçülmelidir. Doz aşımından en az 48 saat sonra faydalı bir etkiye sahip olabilen oral metiyonin veya intravenöz N-asetilsistein (NAC) uygulanması gerekebilir. İntravenöz NAC uygulaması, aşırı doz alımından sonraki 8 saat içinde başlatıldığında en faydalıdır. Bununla birlikte, sunum süresi aşırı dozdan 8 saat sonra ise ve tam bir tedavi sürecine devam ederse NAC verilmelidir. NAC tedavisi, aşırı dozdan şüphelenildiğinde hemen başlatılmalıdır. Genel destekleyici önlemler alınmalıdır.

Alınan bildirilen parasetamol miktarına bakılmaksızın, parasetamol, NAC için panzehir, aşırı dozu takip eden 8 saat içinde mümkün olduğunca çabuk oral veya intravenöz olarak uygulanmalıdır.

Klinik Sunum

ULTRACET bir kombinasyon ilacıdır. Doz aşımının klinik sunumu, tramadol toksisitesi, asetaminofen toksisitesi veya her ikisinin belirti ve semptomlarını içerebilir. Tramadol doz aşımının ilk belirtileri solunum depresyonu ve / veya nöbetleri içerebilir. Asetaminofen doz aşımını izleyen ilk 24 saat içinde görülen ilk semptomlar şunlardır: anoreksiya, bulantı, kusma, halsizlik, solgunluk ve terleme.

Tramadol

Tramadol ile akut doz aşımı, solunum depresyonu, stupor veya komaya ilerleyen uyku hali, iskelet kası sarkıklığı, soğuk ve rutubetli cilt, daraltılmış öğrenciler ve bazı durumlarda pulmoner ödem, bradikardi, hipotansiyon, kısmi veya tam hava yolu tıkanıklığı, atipik ile ortaya çıkabilir. horlama, nöbetler ve ölüm. Aşırı doz durumlarında hipoksi ile miyoz yerine belirgin midriyazis görülebilir.

Aşırı doz nedeniyle ölümler, tramadol kötüye kullanımı ve kötüye kullanımı ile bildirilmiştir. Vaka raporlarının gözden geçirilmesi, tramadol alkol veya diğer opioidler de dahil olmak üzere diğer CNS depresanları ile eşzamanlı olarak kötüye kullanıldığında ölümcül aşırı doz riskinin daha da arttığını göstermiştir.

Asetaminofen

Akut asetaminofen doz aşımında, doza bağlı, potansiyel olarak ölümcül hepatik nekroz en ciddi yan etkidir. Renal tübüler nekroz, hipoglisemik koma ve trombositopeni de oluşur. Oral yutulduktan 4 saat sonra> 300 mcg / mL plazma asetaminofen seviyeleri, hastaların% 90'ında hepatik hasar ile ilişkilendirildi; 4 saatteki plazma seviyeleri yutulduktan 12 saat sonra <150 mcg / mL veya <37.5 mcg / mL ise minimal hepatik hasar beklenir. Potansiyel olarak hepatotoksik doz aşımını takiben erken belirtiler şunları içerebilir: mide bulantısı, kusma, terleme ve genel halsizlik. Karaciğer toksisitesinin klinik ve laboratuvar kanıtları, yutulduktan 48 ila 72 saat sonrasına kadar görülmeyebilir.

Doz aşımı tedavisi

Tramadol ve asetaminofen ile tek veya çoklu aşırı dozda ilaç, potansiyel olarak ölümcül bir polidrug aşırı dozdur ve bölgesel bir zehir kontrol merkezine danışılması önerilir. Anında tedavi, kardiyovasküler fonksiyonun desteklenmesini ve ilaç emilimini azaltmaya yönelik önlemleri içerir. Oksijen, intravenöz sıvılar, vazopresörler, destekli ventilasyon ve diğer destekleyici önlemler belirtildiği gibi kullanılmalıdır.

Tramadol

Doz aşımı durumunda öncelikler, gerekirse patent ve korumalı bir hava yolunun ve yardımlı veya kontrollü havalandırma kurumunun yeniden kurulmasıdır. Belirtildiği gibi dolaşım şoku ve pulmoner ödem tedavisinde diğer destekleyici önlemleri (oksijen ve vazopresörler dahil) kullanın. Kardiyak arritmiler ileri yaşam destek teknikleri gerektirecektir.

Opioid antagonistleri, nalokson veya nalmefen, opioid doz aşımından kaynaklanan solunum depresyonuna spesifik antidotlardır.

Tramadol doz aşımına sekonder klinik olarak anlamlı solunum veya dolaşım depresyonu için bir opioid antagonisti uygulayın. Opioid antagonistleri, tramadol doz aşımına sekonder klinik olarak anlamlı solunum veya dolaşım depresyonu olmadan uygulanmamalıdır.

Nalokson, tramadol ile aşırı dozdan kaynaklanan semptomların hepsini olmasa da bazılarını tersine çevirirken, nalokson uygulamasıyla nöbet riski de artar. Hayvanlarda, toksik dozlarda ULTRACET uygulanmasını takiben konvülsiyonlar barbitüratlar veya benzodiazepinler ile bastırılabilir, ancak nalokson ile arttırılabilir. Nalokson uygulaması, farelerde aşırı dozun ölümcüllüğünü değiştirmedi. Hemodiyalizin aşırı dozda yardımcı olması beklenmez, çünkü 4 saatlik diyaliz döneminde uygulanan dozun% 7'sinden daha azını temizler.

Opioid geri dönüş süresinin ULTRACET'te tramadolün etki süresinden daha az olması beklendiğinden, spontan solunum güvenilir bir şekilde yeniden kurulana kadar hastayı dikkatlice izleyin. Bir opioid antagonistine verilen yanıt yetersiz veya sadece kısa bir nitelikteyse, ürünün reçete bilgilerine göre ek antagonist uygulayın.

Fiziksel olarak opioidlere bağımlı bir bireyde, antagonistin önerilen olağan dozajının uygulanması akut bir yoksunluk sendromunu hızlandıracaktır. Yaşanan yoksunluk semptomlarının şiddeti, fiziksel bağımlılığın derecesine ve uygulanan antagonistin dozuna bağlı olacaktır. Fiziksel olarak bağımlı hastada ciddi solunum depresyonunun tedavisi için bir karar verilirse, antagonistin uygulanmasına dikkatle ve antagonistin normal dozlarından daha küçük dozlarla titrasyonla başlanmalıdır.

Asetaminofen

Bir asetaminofen doz aşımından şüpheleniliyorsa, mümkün olan en kısa sürede, ancak oral yutulduktan sonra en geç 4 saat içinde bir serum asetaminofen testi alın. Başlangıçta karaciğer fonksiyon çalışmaları alın ve 24 saatlik aralıklarla tekrarlayın. Panzehir N-asetilsisteini (NAC) mümkün olduğunca erken uygulayın. Akut yutma tedavisi için bir rehber olarak, asetaminofen seviyesi, bir nomogram Rumack-Matthew'da oral yutma nedeniyle zamana karşı çizilebilir). Nomogramdaki alt toksik çizgi 4 saatte 150 mcg / mL'ye ve 12 saatte 37.5 mcg / mL'ye eşdeğerdir. Serum seviyesi alt çizginin üzerindeyse, tüm NAC tedavisi sürecini uygulayın. Asetaminofen seviyesi alt çizginin altındaysa NAC tedavisini durdurun.

Asetaminofen alımının sunumdan sonraki birkaç saat içinde meydana geldiği biliniyorsa veya şüpheleniliyorsa, sistemik emilimi azaltmak için aktif kömür ile gastrik dekontaminasyon N-asetilsisteinden (NAC) hemen önce uygulanmalıdır. Hasta, potansiyel hepatotoksisite riskini değerlendirmek için yutulduktan 4 saat veya daha fazla süre verirse derhal serum asetaminofen seviyeleri elde edilmelidir; yutulduktan 4 saat sonra çekilen asetaminofen seviyeleri yanıltıcı olabilir. Mümkün olan en iyi sonucu elde etmek için, yaklaşan veya gelişen karaciğer hasarından şüphelenildiği durumlarda NAC mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır. Koşullar oral uygulamayı engellediğinde intravenöz NAC uygulanabilir.

Şiddetli zehirlenmede kuvvetli destekleyici tedavi gereklidir. İlacın sürekli emilimini sınırlayan prosedürler, hepatik yaralanma doza bağlı olduğundan ve zehirlenme sırasında erken ortaya çıktığı için kolayca yapılmalıdır.

Farmakoterapötik grup: Opioid olmayan analjezikler ile kombinasyon halinde opioidler; tramadol ve parasetamol

ATC kodu: N02A J 13

ANALGESICS

Tramadol, merkezi sinir sistemine etki eden opioid bir analjeziktir. Tramadol, µ reseptörlerine daha yüksek bir afiniteye sahip olan Î1⁄4, δ ve Îo opioid reseptörlerinin saf seçici olmayan agonistleridir. Analjezik etkisine katkıda bulunan diğer mekanizmalar, noradrenalinin nöronal geri alımının inhibisyonu ve serotonin salınımının arttırılmasıdır. Tramadol'un antitussif bir etkisi vardır. Morfinin aksine, çok çeşitli analjezik tramadol dozlarının solunum depresan etkisi yoktur. Benzer şekilde, gastrointestinal motilite modifiye edilmemiştir. Kardiyovasküler etkiler genellikle hafiftir. Tramadolün gücü, morfinin onda biri ila altıda biri olarak kabul edilir.

Parasetamolün analjezik özelliklerinin kesin mekanizması bilinmemektedir ve merkezi ve periferik etkiler içerebilir.

Duocetz, WHO ağrı merdiveni içinde bir adım II analjezik olarak konumlandırılır ve doktor tarafından buna göre kullanılmalıdır.

Merkezi Sinir Sistemi Üzerindeki Etkileri

Tramadol, beyin sapı solunum merkezlerine doğrudan etki ederek solunum depresyonu üretir. Solunum depresyonu, hem karbondioksit gerginliğindeki artışlara hem de elektriksel stimülasyona beyin kök solunum merkezlerinin yanıt verme yeteneğinde bir azalma içerir.

Tramadol tamamen karanlıkta bile miyozaiğe neden olur. Pinpoint öğrencileri opioid doz aşımının bir işaretidir, ancak patognomonik değildir (ör.hemorajik veya iskemik kökenli pontin lezyonları benzer bulgular üretebilir). Aşırı doz durumlarında hipoksi nedeniyle miyoz yerine belirgin midriyazis görülebilir.

Gastrointestinal Kanal ve Diğer Pürüzsüz Kas Üzerindeki Etkiler

Tramadol, mide ve duodenum antrumunda düz kas tonusunda bir artışla ilişkili motilitede bir azalmaya neden olur. İnce bağırsakta yiyeceklerin sindirimi gecikir ve itici kasılmalar azalır. Kolondaki itici peristaltik dalgalar azalırken, ton spazm noktasına yükseltilebilir ve kabızlığa neden olabilir. Opioid kaynaklı diğer etkiler arasında safra ve pankreas sekresyonlarında azalma, Oddi sfinkterinin spazmı ve serum amilazda geçici yükselmeler sayılabilir.

Kardiyovasküler Sistem Üzerindeki Etkiler

Tramadol, ortostatik hipotansiyon veya senkop ile sonuçlanabilecek periferik vazodilatasyon üretir. Histamin salınımı ve / veya periferik vazodilatasyon belirtileri kaşıntı, kızarma, kırmızı gözler, terleme ve / veya ortostatik hipotansiyonu içerebilir.

Endokrin Sistem Üzerindeki Etkileri

Opioidler insanlarda adrenokortikotropik hormon (ACTH), kortizol ve luteinize edici hormon (LH) salgılanmasını inhibe eder. Ayrıca prolaktin, büyüme hormonu (GH) salgılanması ve insülin ve glukagonun pankreas sekresyonunu uyarırlar.

Opioidlerin kronik kullanımı hipotalamik-hipofiz-gonadal ekseni etkileyebilir ve düşük libido, iktidarsızlık, erektil disfonksiyon, amenore veya infertilite olarak ortaya çıkabilen androjen eksikliğine yol açabilir. Hipogonadizmin klinik sendromunda opioidlerin nedensel rolü bilinmemektedir, çünkü gonadal hormon seviyelerini etkileyebilecek çeşitli tıbbi, fiziksel, yaşam tarzı ve psikolojik stres faktörleri bugüne kadar yapılan çalışmalarda yeterince kontrol edilmemiştir.

Bağışıklık Sistemi Üzerindeki Etkiler

Opioidlerin, bağışıklık sisteminin bileşenleri üzerinde çeşitli etkileri olduğu gösterilmiştir in vitro ve hayvan modelleri. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Genel olarak, opioidlerin etkileri mütevazı bir şekilde immünosüpresif görünmektedir.

Konsantrasyon-Etkinlik İlişkileri

Minimum etkili analjezik konsantrasyon, özellikle daha önce güçlü opioid agonistleri ile tedavi edilen hastalar arasında hastalar arasında büyük farklılıklar gösterecektir. Herhangi bir hasta için minimum etkili analjezik tramadol konsantrasyonu, ağrıdaki artış, yeni bir ağrı sendromu gelişimi ve / veya analjezik tolerans gelişimi nedeniyle zamanla artabilir.

Konsantrasyon-Olumsuz Reaksiyon İlişkileri

Tramadol plazma konsantrasyonunun artması ile bulantı, kusma, CNS etkileri ve solunum depresyonu gibi doza bağlı opioid advers reaksiyonların sıklığının artması arasında bir ilişki vardır. Opioide toleranslı hastalarda, opioide bağlı advers reaksiyonlara tolerans geliştirilerek durum değiştirilebilir.

Tramadol hidroklorür rasemik formda uygulanır ve tramadol ve metaboliti M1'in [-] ve [+] formları kanda tespit edilir. Tramadol uygulamadan sonra hızla emilmesine rağmen, emilimi parasetamolünkinden daha yavaştır (ve yarı ömrü daha uzundur).

Bir tramadol hidroklorür / parasetamol (37.5 mg / 325 mg) efervesan tabletin tek bir oral uygulamasından sonra, 1.1 saat sonra (rasemik tramadol için ortalama 94.1 ng / ml ve parasetamol için 4.0 mcg / ml pik plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. sırasıyla 0.5 h (parasetamol). Ortalama terminal faz yarılanma ömürleri (t1 / 2) rasemik tramadol için 5.7 saat ve parasetamol için 2.8 saattir.

Duocetz'in tek ve tekrarlanan oral uygulamasından sonra sağlıklı gönüllülerde yapılan farmakokinetik çalışmalar sırasında, her bir aktif bileşenin kinetik parametrelerinde, tek başına kullanılan aktif bileşenlerin parametrelerine kıyasla klinik anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir.

Emilim:

Racemic tramadol oral uygulamadan sonra hızla ve neredeyse tamamen emilir. Tek bir 100 mg dozun ortalama mutlak biyoyararlanımı yaklaşık% 75'tir. Tekrarlanan uygulamadan sonra biyoyararlanım artar ve yaklaşık% 90'a ulaşır.

Duocetz uygulamasından sonra, parasetamolün oral emilimi hızlı ve neredeyse tamamlanmıştır ve esas olarak ince bağırsakta gerçekleşir. Parasetamolün pik plazma konsantrasyonlarına bir saat içinde ulaşılır ve tramadol hidroklorürün birlikte uygulanmasıyla değiştirilmez.

Duocetz'in gıda ile oral yoldan uygulanması, pik plazma konsantrasyonu veya tramadol veya parasetamolün emilim derecesi üzerinde önemli bir etkiye sahip değildir, böylece Duocetz yemek zamanlarından bağımsız olarak alınabilir.

Dağıtım:

Tramadol yüksek bir doku afinitesine sahiptir (Vd, β = 203  ± 40 l). Plazma proteinlerine yaklaşık% 20 oranında bağlanır.

Parasetamol, yağ hariç çoğu vücut dokusuna yaygın olarak dağılmış gibi görünmektedir. Görünen dağılım hacmi yaklaşık 0.9 l / kg'dır. Parasetamolün göreceli küçük bir kısmı (~% 20) plazma proteinlerine bağlanır.

Metabolizma:

Tramadol oral uygulamadan sonra yoğun bir şekilde metabolize edilir. Dozun yaklaşık% 30'u değişmemiş ilaç olarak idrarla atılırken, dozun% 60'ı metabolit olarak atılır.

Tramadol, O-demetilasyon (CYP2D6 enzimi tarafından katalize edilir) M1 metabolitine ve N-demetilasyon (CYP3A tarafından katalize edilir) yoluyla M2 metabolitine metabolize edilir. M1 ayrıca N-demetilasyon ve glukuronik asit ile konjugasyon yoluyla metabolize edilir. M1'in plazma eliminasyon yarılanma ömrü 7 saattir. M1 metaboliti analjezik özelliklere sahiptir ve ana ilaçtan daha güçlüdür. M1'in plazma konsantrasyonları tramadolünkinden birkaç kat daha düşüktür ve klinik etkiye katkının çoklu dozlamada değişmesi olası değildir.

Parasetamol esas olarak karaciğerde iki ana hepatik yolla metabolize edilir: glukuronidasyon ve sülfat. İkinci yol, terapötik dozların üzerindeki dozlarda hızla doyurulabilir. Küçük bir fraksiyon (% 4'ten az) sitokrom P 450 ile normal kullanım koşulları altında, azaltılmış glutatyon ile hızla detoksifiye edilen ve sistein ve merkapturik konjügasyondan sonra idrarla atılan aktif bir ara maddeye (N-asetil benzokinonimin) metabolize edilir. asit. Bununla birlikte, büyük doz aşımı sırasında, bu metabolitin miktarı artar.

Eliminasyon:

Tramadol ve metabolitleri esas olarak böbrekler tarafından elimine edilir. Parasetamolün yarılanma ömrü yetişkinlerde yaklaşık 2 ila 3 saattir. Çocuklarda daha kısa, yenidoğanlarda ve sirotik hastalarda biraz daha uzundur. Parasetamol esas olarak glukuro ve sülfo-konjugat türevlerinin doza bağlı oluşumu ile elimine edilir. Parasetamolün% 9'undan daha azı değişmeden idrarla atılır. Böbrek yetmezliğinde, her iki bileşiğin yarılanma ömrü uzar.

Tramadol bir rasemat olarak uygulanır ve dolaşımda hem tramadol hem de M1'in hem [-] hem de [+] formları tespit edilir.

Emilim

ULTRACET tabletlerinden tramadolün mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Tramadol, tek bir 100 mg oral ULTRAM tablet dozunun uygulanmasını takiben yaklaşık% 75'lik bir ortalama mutlak biyoyararlanımına sahiptir. İki ULTRACET tabletinin uygulanmasından sonra rasemik tramadol ve M1'in ortalama pik plazma konsantrasyonu, doz sonrası sırasıyla yaklaşık iki ve üç saatte ortaya çıkar.

Bir ULTRACET tabletin oral uygulamasını takiben plazma tramadol ve asetaminofen farmakokinetiği Tablo 3'te gösterilmektedir. Tramadol, asetaminofen ile karşılaştırıldığında daha yavaş emilim ve daha uzun yarı ömre sahiptir.

Tablo 3: Bir Tramadol / Asetaminofen Kombinasyon Tabletinin Tek Bir Oral Dos e'sinden (37.5 mg / 325 mg) sonra (+) - ve (-) Tramadol ve M1 ve Asetaminofen Enantiyomerlerinin Ortalama (± SD) Farmakokinetik Parametrelerinin Özeti ) Gönüllüler

Gönüllülerde ULTRACET'in tek dozluk bir farmakokinetik çalışması, tramadol ve asetaminofen arasında ilaç etkileşimi göstermedi.

Bununla birlikte, kararlı duruma çoklu oral dozlama üzerine, tramadol ve M1 metabolitinin biyoyararlanımı, tek başına uygulanan tramadole kıyasla kombinasyon tabletleri için daha düşüktü. EAA'daki azalma (+) - tramadol için% 14, (-) - tramadol için% 10.4, (+) - M1 için% 11.9 ve (-) - M1 için% 24.2 idi. Bu azaltılmış biyoyararlanımın nedeni net değildir.

Asetaminofen'in pik plazma konsantrasyonları bir saat içinde ortaya çıkar ve tramadol ile birlikte uygulanmasından etkilenmez. ULTRACET'in tek veya çok dozlu uygulanmasını takiben, tek başına verilen asetaminofen farmakokinetiğinde anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir.

Gıda Etkisi

ULTRACET gıda ile uygulandığında, plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi tramadol için yaklaşık 35 dakika ve asetaminofen için neredeyse bir saat ertelendi. Bununla birlikte, tramadol ve asetaminofen pik plazma konsantrasyonları ve emilim uçları etkilenmemiştir. Bu farkın klinik önemi bilinmemektedir.

Dağıtım

Tramadolün dağılım hacmi, 100 mg intravenöz dozun ardından erkek ve kadın deneklerde sırasıyla 2.6 ve 2.9 L / kg idi. Tramadolün insan plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık% 20'dir ve bağlanma ayrıca 10 mcg / mL'ye kadar konsantrasyondan bağımsız gibi görünmektedir. Plazma proteinlerine bağlanma doygunluğu sadece klinik olarak anlamlı aralığın dışındaki konsantrasyonlarda ortaya çıkar.

Asetaminofen, yağ hariç çoğu vücut dokusunda yaygın olarak dağılmış gibi görünmektedir. Görünen dağılım hacmi yaklaşık 0.9 L / kg'dır. Asetaminofen'in göreceli küçük bir kısmı (~% 20) plazma proteinine bağlanır.

Eliminasyon

Tramadol öncelikle karaciğer tarafından metabolizma ile elimine edilir ve metabolitler öncelikle böbrekler tarafından elimine edilir. Tek bir 37.5 mg dozdan sonra tramadolün ortalama (SD) görünür toplam klerensi, (+) izomer için 588 (226) mL / dak ve (-) izomer için 736 (244) mL / dak'dır. ULTRACET uygulandıktan sonra rasemik tramadol ve M1'in plazma eliminasyon yarılanma ömürleri sırasıyla yaklaşık 5-6 ve 7 saattir. Racemik tramadolün belirgin plazma eliminasyon yarılanma ömrü, çoklu ULTRACET dozu üzerine 7-9 saate yükselmiştir

Asetaminofen'in yarı ömrü yetişkinlerde yaklaşık 2 ila 3 saattir. Çocuklarda biraz daha kısa, yenidoğanlarda ve sirotik hastalarda biraz daha uzundur. Asetaminofen, öncelikle doza bağlı bir şekilde glukuronid ve sülfat konjugatlarının oluşumu ile vücuttan elimine edilir.

Metabolizma

Oral uygulamayı takiben tramadol, CYP2D6 ve CYP3A4 dahil olmak üzere bir dizi yolun yanı sıra ebeveyn ve metabolitlerin konjugasyonu ile yoğun bir şekilde metabolize edilir. Başlıca metabolik yollar karaciğerde N- ve O-demetilasyon ve glukuronidasyon veya sülfat gibi görünmektedir. Metabolit M1 (O-desmetiltramadol) hayvan modellerinde farmakolojik olarak aktiftir. M1'in oluşumu CYP2D6'ya bağlıdır ve bu nedenle terapötik yanıtı etkileyebilecek inhibisyona tabidir.

Nüfusun yaklaşık% 7'si sitokrom P450'nin CYP2D6 izoenziminin aktivitesini azaltmıştır. Bu bireyler, diğer ilaçların yanı sıra, enkazı, dekstrometorfan ve trisiklik antidepresanların “zayıf metabolizörleri” dir. Sağlıklı kişilerde Faz 1 çalışmalarının popülasyon PK analizine dayanarak, “yoksul metabolizörler” de “geniş metabolizörler” e karşı tramadol konsantrasyonları yaklaşık% 20 daha yüksekken, M1 konsantrasyonları% 40 daha düşüktü. İn vitro insan karaciğer mikrozomlarındaki ilaç etkileşimi çalışmaları, fluoksetin ve metaboliti norfluoksetin, amitriptilin ve kinidin gibi CYP2D6 inhibitörlerinin tramadol metabolizmasını çeşitli derecelerde inhibe ettiğini göstermektedir. Bu değişikliklerin etkinlik veya güvenlik açısından tam farmakolojik etkisi bilinmemektedir.

Asetaminofen öncelikle karaciğerde birinci dereceden kinetiklerle metabolize edilir ve üç ana ayrı yol içerir:

1. glukuronid ile konjugasyon;
2. sülfat ile konjugasyon; ve
3. glutatyon ile konjüge edilen ve daha sonra sistein ve merkapturik asit konjügatları oluşturmak için metabolize edilen reaktif bir ara metabolit oluşturmak için sitokrom, P450'ye bağlı, karışık fonksiyonlu oksidaz enzim yolu yoluyla oksidasyon. İlgili ana sitokrom P450 izoenzimi, ek yollar olarak CYP1A2 ve CYP3A4 ile CYP2E1 gibi görünmektedir.

Yetişkinlerde asetaminofen çoğunluğu glukuronik asit ve daha az ölçüde sülfat ile konjüge edilir. Bu glukuronid, sülfat ve glutatyondan türetilen metabolitler biyolojik aktiviteden yoksundur. Prematüre bebeklerde, yenidoğanlarda ve küçük bebeklerde sülfat konjugatı baskındır.

Boşaltım

Tramadol dozunun yaklaşık% 30'u değişmemiş ilaç olarak idrarla atılırken, dozun% 60'ı metabolit olarak atılır.

Asetaminofen% 9'undan daha azı değişmeden idrarla atılır.