Didrogyl

RAYALDEE bir D vitamini₃ evre 3 veya 4 kronik böbrek hastalığı ve serum toplam 25-hidroksitamin D seviyeleri 30 ng / mL'den düşük olan yetişkin hastalarda sekonder hiperparatiroidizmin tedavisi için belirtilen analog

Kullanım Sınırlamaları

RAYALDEE, evre 5 kronik böbrek hastalığı olan hastalarda veya diyalizde son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda sekonder hiperparatiroidizmin tedavisi için endike değildir.

Önemli Dozaj ve Yönetim Bilgileri

• Tedaviye başlamadan önce serum kalsiyumunun 9.8 mg / dL'nin altında olduğundan emin olun.
• Hastalara RAYALDEE kapsüllerini bütün olarak yutmaları talimatını verin.
• Hastalara kaçırılan bir dozu atlamalarını ve ilacı düzenli olarak planlanan bir sonraki zamanda almaya devam etmelerini söyleyin. Ekstra bir doz uygulamayın.

Doz ve Doz Titrasyonuna Başlama

• RAYALDEE'nin başlangıç dozu, yatmadan önce günde bir kez oral yoldan uygulanan 30 mcg'dir.
• RAYALDEE idame dozu, 30 ila 100 ng / mL arasında serum toplam 25-hidroksivitamin D seviyelerini, istenen terapötik aralıkta bozulmamış paratiroid hormonu (PTH) seviyelerini, normal aralıkta serum kalsiyumunu (düşük albümin için düzeltilmiş) ve serum fosforunu hedeflemelidir. 5.5 mg / dL'nin altında .....
• Serum kalsiyum, serum fosforu, serum toplam 25-hidroksitamin D ve bozulmamış PTH seviyelerini tedavinin başlamasından veya doz ayarlamasından en az 3 ay sonra ve daha sonra en az 6 ila 12 ayda bir izleyin.
• Bozulmamış PTH istenen terapötik aralığın üzerinde kalırsa, yaklaşık 3 ay sonra yatmadan önce günde bir kez 60 mcg'ye doz artırın. Dozu yükseltmeden önce serum kalsiyumunun 9.8 mg / dL'nin altında, serum fosforunun 5.5 mg / dL'nin altında ve serum toplam 25-hidroksivitamin D'nin 100 ng / mL'nin altında olduğundan emin olun
• Adinamik kemik hastalığı riskini azaltmak için sağlam PTH kalıcı ve anormal derecede düşükse dozlamayı askıya alın , hiperkalsemi riskini azaltmak için serum kalsiyum sürekli olarak normal aralığın üzerindeyse , veya serum toplam 25-hidroksivitamin D sürekli olarak 100 ng / mL'nin üzerindeyse. Bu laboratuvar değerleri normalleştikten sonra düşük bir dozda yeniden başlatın.

Yok.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Hiperkalsemi

Hiperkalsemi RAYALDEE tedavisi sırasında ortaya çıkabilir. Akut hiperkalsemi, kardiyak aritmiler ve nöbetler riskini artırabilir ve digitalisin kalp üzerindeki etkisini artırabilir. Kronik hiperkalsemi genel vasküler kalsifikasyona ve diğer yumuşak doku kalsifikasyonuna yol açabilir. Şiddetli hiperkalsemi acil müdahale gerektirebilir.

Hiperkalsemi, yüksek dozlarda kalsiyum içeren preparatlar, tiazid diüretikleri veya diğer D vitamini bileşiklerinin birlikte uygulanmasıyla şiddetlenebilir. Ek olarak, D vitamini bileşikleri ile birlikte yüksek kalsiyum ve fosfat alımı hiperkalsüri ve hiperfosfatemiye yol açabilir. Bu durumlarda, sık serum kalsiyum izleme ve RAYALDEE doz ayarlamaları gerekebilir. RAYALDEE ile tedaviye başlamadan önce hiperkalsemi öyküsü olan hastalar, tedavi sırasında olası hiperkalsemi açısından daha sık izlenmelidir.

Hastalar, yorgun hissetme, net düşünme zorluğu, iştahsızlık, bulantı, kusma, kabızlık, artan susuzluk, artan idrara çıkma ve kilo kaybı gibi yüksek serum kalsiyum belirtileri hakkında bilgilendirilmelidir.

Digitalis Toksisitesi

RAYALDEE dahil olmak üzere herhangi bir nedenin hiperkalsemi, dijital toksisite riskini artırır. RAYALDEE'yi digitalis bileşikleriyle birlikte kullanan hastalarda, hem serum kalsiyumunu hem de hastaları digitalis toksisitesinin belirti ve semptomları açısından izleyin ve RAYALDEE dozunu başlatırken veya ayarlarken izleme sıklığını artırın

Adinamik Kemik Hastalığı

Daha sonra artmış kırık riski olan adinamik kemik hastalığı, bozulmamış PTH seviyeleri RAYALDEE tarafından anormal derecede düşük seviyelere bastırılırsa gelişebilir. Bozulmamış PTH seviyelerini izleyin ve gerekirse RAYALDEE dozunu ayarlayın.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

26 haftalık rasH2 transgenik fare çalışmasında 3, 10 ve 33 mcg / kg / gün subkütan dozlarında kalsifediole atfedilebilen neoplastik değişiklikler gözlenmedi.

İn vitro veya in vivo RAYALDEE ile mutajenite çalışmaları yapılmamıştır. Kalsifediol ile genotoksik veya mutajenik etki bildirilmemiştir.

Kalsifediolün sıçanlarda doğurganlık üzerinde önemli etkileri olduğu gösterilmemiştir.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Teratojenik Etkiler

Gebelik Kategorisi C: Kalsifediolün, vücut yüzey alanına bağlı olarak insan dozunun 60 mcg / gün'ün 8 ila 16 katı dozlarda verildiğinde tavşanlarda teratojenik olduğu gösterilmiştir. Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. RAYALDEE hamilelik sırasında sadece potansiyel fayda fetus için potansiyel riski haklı çıkarsa kullanılmalıdır.

Kalsifediol, gebeliğin 6. ila 18. gününde tavşanlara oral olarak verildiğinde, yavruların brüt viseral ve iskelet muayenesi, bileşiğin 25 ve 50 mcg / kg / gün dozlarında teratojenik olduğunu gösterdi. 5 mcg / kg / gün'lük bir doz teratojenik değildi. Sıçanlarda yapılan benzer bir çalışmada, kalsifediol 60 mcg / kg / gün'e kadar olan dozlarda teratojenik değildi.

Emek ve Teslimat

Bu ilacın doğum ve doğum sırasında anne ve fetus üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Hemşirelik Anneler

Sınırlı mevcut kanıt, kalsifediolün anne sütüne zayıf bir şekilde atıldığını göstermektedir. RAYALDEE emziren bir kadına uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Pediatrik Kullanım

Pediatrik hastalarda RAYALDEE'nin güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

RAYALDEE'nin faz 3 plasebo kontrollü klinik çalışmalarındaki toplam denek sayısının% 63'ü ≥65 yaş ve% 22'si ≥75 yaş idi. 65 yaşından büyük denekler ve daha genç denekler arasında RAYALDEE'nin güvenliği veya etkinliği konusunda genel bir fark gözlenmemiştir.

Böbrek Bozukluğu

Evre 3 kronik böbrek hastalığı olan veya alt grup analizinde evre 4 hastalığı olan hastalar arasında etkinlik farkı gözlenmemiştir. Güvenlik sonuçları bu alt gruplarda benzerdi. Evre 2 veya evre 5 kronik böbrek hastalığı olan hastalarda ve diyalizde son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda sekonder hiperparatiroidizmin tedavisinde RAYALDEE'nin güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Aşağıdaki önemli advers reaksiyonlar, etiketin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak ele alınmaktadır:

• Hiperkalsemi
• Adinamik Kemik Hastalığı

Klinik Araştırma Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, gözlenen advers reaksiyon oranları diğer çalışmalardaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Tablo l'deki veriler, aşağıda açıklanan iki önemli çalışmadan elde edilmiştir. Bu veriler, 285 hastanın 6 aya kadar günde 30 veya 60 mcg'ye maruz kalmasını yansıtmaktadır (ortalama 24 hafta, aralık 1 ila 31 hafta). Çalışma popülasyonunun ortalama yaşı 66 idi (aralık 25-85 yıl). Deneklerin yarısı erkek,% 65'i Beyaz ve% 32'si Afrikalı-Amerikalı veya Siyah idi. Başlangıçta, deneklerde ikincil hiperparatiroidizm vardı, aşama 3 (% 52) veya 4 (% 48) makroalbüminüri ve serum içermeyen kronik böbrek hastalığı, 30 ng / mL'den daha düşük toplam 25hidroksivitamin D seviyeleri. Kronik böbrek hastalığının en yaygın nedenleri diyabet ve hipertansiyon idi ve başlangıçta ortalama tahmini GFR 31 mL / dak / 1.73m² idi. Başlangıçta, ortalama plazma bozulmamış PTH 148 pg / mL, ortalama serum kalsiyum 9.2 mg / dL, ortalama serum fosfor 3.7 mg / dL ve ortalama serum 25-hidroksivitamin D 20 ng / mL idi

Tablo 1, havuzlanmış plasebo kontrollü çalışmalarda RAYALDEE kullanımı ile ilişkili yaygın advers reaksiyonları göstermektedir. Bu advers reaksiyonlar başlangıçta mevcut değildi, RAYALDEE'de plasebodan daha yaygın olarak meydana geldi ve RAYALDEE ile tedavi edilen hastaların en az% 1.4'ünde meydana geldi

Tablo 1: RAYALDEE Tarafından Tedavi Edilen Deneklerin ≥% 1,4'ünde Bildirilen Plasebo Kontrollü Denemelerde Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar

Serum Kalsiyumunda Artış

RAYALDEE'ye randomize edilen hastalar, serum kalsiyumunda (P <0.001) plaseboya randomize edilen hastalardan daha büyük bir ortalama (SE) artış yaşadı [yani., RAYALDEE üzerinde 0.2 (0.02) mg / dL, taban çizgisinden deneme sonuna kadar plasebo üzerinde 0.1 (0.03) mg / dL]. RAYALDEE tedavi grubunda altı denek (% 2) ve plasebo grubunda hiçbir denek (% 0) protokol tanımlı hiperkalsemi (10.3 mg / dL'den daha büyük iki ardışık serum kalsiyum değeri) için doz azaltımı gerektirmedi. RAYALDEE ile tedavi edilen deneklerin toplam% 4.2'si ve plasebo ile tedavi edilen deneklerin% 2.1'i serum kalsiyumunda normalin üst sınırının (10.5 mg / dL) üzerinde en az 1 yükselme yaşadı.

Serum Fosforunda Artış

RAYALDEE'ye randomize edilen hastalar serum fosforunda plaseboya randomize edilen hastalardan daha büyük bir ortalama (SE) artış yaşadı [ör., RAYALDEE üzerinde 0.2 (0.03) mg / dL, taban çizgisinden deneme sonuna kadar plasebo üzerinde 0.1 (0.04) mg / dL]. RAYALDEE tedavi grubundaki bir denek (% 0.4), plasebo grubundaki hiçbir denek ile karşılaştırıldığında protokol tanımlı hiperfosfatemi (çalışma ilacı ile ilişkili olduğu kabul edilen iki ardışık serum fosfor değeri> 5.5 mg / dL) ile karşılaştı. RAYALDEE ile tedavi edilen deneklerin toplam% 45'i ve plasebo ile tedavi edilen deneklerin% 44'ü serum fosforunda normalin üst sınırının (4.5 mg / dL) üzerinde en az bir yükselme yaşadı.

Aşırı RAYALDEE uygulaması hiperkalsüri, hiperkalsemi, hiperfosfatemi veya bozulmamış PTH'nin aşırı baskılanmasına neden olabilir. D vitamini doz aşımının yaygın semptomları kabızlık, iştah azalması, dehidrasyon, yorgunluk, sinirlilik, kas güçsüzlüğü veya kusmayı içerebilir.

Akut kazara doz aşımının RAYALDEE ile tedavisi genel destekleyici önlemlerden oluşmalıdır. Doz aşımı kısa sürede keşfedilirse, daha fazla emilimi önlemek için kusmayı indükleyin veya mide lavajı yapın. Seri serum ve idrar kalsiyum ölçümleri alın ve hiperkalsemi nedeniyle elektrokardiyografik anormallikleri değerlendirin. İlave kalsiyumu durdurun. Kalıcı ve belirgin şekilde yüksek serum kalsiyum seviyeleri ortaya çıkarsa standart tıbbi bakım ile tedavi edin.

Kalsifediol diyaliz ile önemli ölçüde çıkarılmaz.

RAYALDEE ile yapılan tekrar doz klinik çalışmalarda, artmış serum toplam 25hidroksivitamin D seviyeleri, serum toplam 1,25-dihidroksivitamin D konsantrasyonlarındaki karşılık gelen artışlar ve RAYALDEE tedavisinin ilk iki haftasında gözlenen dolaşımdaki plazma bozulmamış PTH'deki azalmalar ile ilişkilendirilmiştir.

Emilim

30 mcg ve 60 mcg RAYALDEE dozları ile hiçbir gıda etkisi çalışması yapılmamıştır. Bununla birlikte, sağlıklı kişilerde supraterapötik 450 mcg dozlu bir gıda etkisi çalışması, maksimum serum kalsifediol konsantrasyonunda yaklaşık 5 kat artış göstermiştir (C_mak) ve AUC'de 3,5 kat artış_0-t RAYALDEE, oruçla karşılaştırıldığında yüksek yağlı, yüksek kalorili bir yemekle uygulandığında.

Kalsifediole maruz kalma, ikincil hiperparatiroidizm, kronik böbrek hastalığı ve D vitamini yetmezliği olan hastalara yatmadan önce RAYALDEE'nin tekrar tekrar uygulanmasını takiben 30 ila 90 mcg doz aralığında orantılı olarak artmıştır. Serum toplam 25-hidroksivitamin D'nin kararlı durum seviyelerine yaklaşık 3 ay sonra ulaşılır.

Dağıtım

Kalsifediol plazma proteinlerine yoğun bir şekilde bağlanır (>% 98). Tek bir oral RAYALDEE dozunu takiben sağlıklı kişilerde ortalama görünür dağılım hacmi 8.8 L ve tekrarlanan dozlamayı takiben evre 3 veya 4 kronik böbrek hastalığı olan hastalarda 30.1 L'dir.

Eliminasyon

Kalsifediolün ortalama eliminasyon yarılanma ömrü, tek bir RAYALDEE dozunu takiben sağlıklı bireylerde yaklaşık 11 gündür ve günde bir kez tekrarlanan dozlamadan sonra evre 3 veya evre 4 kronik böbrek hastalığı olan hastalarda yaklaşık 25 gündür.

Metabolizma

Kalsifediolden kalsitriol üretimi, böbrek ve diğer dokularda bulunan 1-alfa-hidroksilaz enzimi CYP27B1 tarafından katalize edilir. D vitaminine duyarlı tüm dokularda bulunan CYP24A1, hem kalsifediol hem de kalsitriolü aktif olmayan metabolitlere katabolize eder.

Boşaltım

Kalsifediol atılımı öncelikle biliyer fekal yoldan gerçekleşir.