Daliresp

Daliresp

Dozaj Formları Ve Güçlü Yönleri

• DALİRESP 250 mcg tabletleri beyazdan beyaza, yuvarlaktır, bir tarafta” D “ve diğer tarafta " 250” ile kabartmalı
• DALİRESP 500 mcg tabletleri beyazdan beyaza, yuvarlaktır, bir tarafta “D "ve diğer tarafta" 500” ile kabartmalı

DALİRESP 250 mcg, beyazdan beyaza, yuvarlak olarak tedarik edilir tabletler, bir tarafta “D” ve diğer tarafta “250” ile kabartmalı.

DALİRESP 250 mcg tabletler mevcuttur:

Blister ambalaj 28: NDC 0310-0088-28
2 x 10 birim doz: NDC 0310-0088-39

DALİRESP 500 mcg, beyazdan beyaza, yuvarlak olarak tedarik edilir tabletler, bir tarafta “D” ve diğer tarafta “500” ile kabartmalı.

DALİRESP 500 mcg tabletler mevcuttur:

30 şişe: NDC 0310-0095-30
90 şişe: NDC 0310-0095-90
2 x 10 birim doz: NDC 0310-0095-39

Depolama Ve Taşıma

DALİRESP tabletlerini 20° - 25°C'de (68° - 77°F) saklayın), geziler 15° - 30°C'ye (59° - 86°F) izin verilir..

Tarafından dağıtıldı: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, de 19850. Revize : Ocak 2018

-

DALİRESP® riski azaltmak için bir tedavi olarak endikedir kronik ile ilişkili şiddetli KOAH hastalarında KOAH alevlenmeleri bronşit ve alevlenme öyküsü.

Kullanım Sınırlamaları

DALİRESP bir değil bronkodilatör ve akut bronkospazmın hafifletilmesi için endike değildir. DALİRESP 250 mcg, sadece tedavinin ilk 4 haftası için bir başlangıç dozudur ve değildir etkili (terapötik) doz.

DALİRESP idame dozu bir 500 mikrogramdır (mcg) günde tablet, gıda ile veya gıda olmadan.

Bir kez DALİRESP 250 mcg dozu ile tedaviye başlamak 4 hafta boyunca günlük ve bundan sonra günde bir kez DALİRESP 500 mcg'ye yükseliyor bazı hastalarda tedavinin kesilme oranını azaltın. Bununla birlikte, günde 250 mcg etkili (terapötik) doz değildir.

DALİRESP kullanımı aşağıdaki durumlarda kontrendikedir koşul:

B veya C Pugh şiddetli karaciğer bozukluğu (Child -) ılımlı.

UYARMALAR

Bir parçası olarak dahil TEDBİRLER bölme.

TEDBİRLER

Akut Bronkospazm Tedavisi

DALİRESP bir bronkodilatör değildir ve kullanılmamalıdır akut bronkospazmın hafifletilmesi için.

İntihar Da Dahil Olmak Üzere Psikiyatrik Olaylar

DALİRESP ile tedavi, psikiyatrik ADVERS REAKSİYONLAR. 8 kontrollü klinik çalışmalarda 5.%9 (263) DALİRESP 500 mcg ile tedavi edilen hastalar günlük psikiyatrik ADVERS REAKSİYONLAR bildirmiştir 3 göre .Plasebo ile tedavi edilen %3 (137) . En sık bildirilen psikiyatrik ADVERS REAKSİYONLAR uykusuzluk, anksiyete ve depresyondu. günlük DALİRESP 500 mcg ile tedavi edilenlerde daha yüksek oranlarda bildirilmiştir (2.4%, 1.4 % ve 1.DALİRESP için %2'ye karşı %1.0%, 0.9 % ve 0.Plasebo için sırasıyla %9) . İntihar düşüncesi ve davranış örnekleri, tamamlanmış intihar da dahil olmak üzere, klinik çalışmalarda gözlenmiştir. Üç hastalar intiharla ilişkili ADVERS REAKSİYONLAR yaşadı (biri intihar etti ve iki intihar girişimi) bir hastaya kıyasla DALİRESP alırken plasebo alan (intihar düşüncesi) . Bir hasta intihar etti DALİRESP , değerlendirilen 9 denemesinde alındı ICS/LABA sabit doz kombinasyonuna (FDC) roflumilast eklemenin etkisi 1 yıldan fazla tedavi gören KOAH hastalarında alevlenme oranları. Vakalar tamamlanmış intihar da dahil olmak üzere intihar düşünceleri ve davranışları gözlenmiştir öyküsü olan veya olmayan hastalarda pazarlama sonrası ortamda depresyon

DALİRESP'İ öyküsü olan hastalarda kullanmadan önce depresyon ve / veya intihar düşünceleri veya davranışları, reçete yazanlar dikkatli olmalıdır bu tür hastalarda DALİRESP ile tedavinin risklerini ve faydalarını tartın. Hastalar, hasta bakıcıların ve ailelerin ihtiyacı için uyanık olmaları tavsiye edilmelidir uykusuzluk, anksiyete, depresyon, intihar düşüncelerinin ortaya çıkması veya kötüleşmesi veya diğer ruh hali değişiklikleri ve bu tür değişiklikler meydana gelirse, sağlık hizmetlerine başvurun sağlayıcı. Hekimler dikkatle risk ve faydalarını değerlendirmek gerekir bu tür olaylar meydana gelirse DALİRESP ile tedaviye devam edin.

Ağırlık Azaltma

Kilo kaybı DALİRESP'DE yaygın bir advers reaksiyondu klinik çalışmalar ve rapor edildi 7.Tedavi edilen hastaların %5'i (331) DALİRESP 500 mcg günde bir kez 2 ile karşılaştırıldığında.Plasebo ile tedavi edilen %1 (89) . Yan etkiler olarak rapor edilmeye ek olarak, kilo bir yıl boyunca iki plasebo kontrollü klinik çalışmada prospektif olarak değerlendirildi süreli. Bu çalışmalarda, roflumilast alan hastaların %20'si 7'ye kıyasla orta derecede kilo kaybı (vücut ağırlığının %5-10'u olarak tanımlanır) % plasebo alan hastaların. Buna ek olarak, alınan hastaların %7'si roflumilast, plasebo alan hastaların %2'sine kıyasla şiddetli (>%10 vücut ağırlığı) kilo kaybı. Tedavi kesildikten sonra takip sırasında, kilo kaybı olan hastaların çoğu, sahip oldukları kilonun bir kısmını geri kazandılar DALİRESP alırken kayıp. DALİRESP ile tedavi edilen hastalar kilo düzenli olarak izlenir. Açıklanamayan veya klinik olarak anlamlı ağırlık kaybı oluşur, kilo kaybı değerlendirilmeli ve DALİRESP kesilmesi dikkate alınmalıdır

İlaç Etkileşimleri

Roflumilast metabolizmasında önemli bir adım N-oksidasyonudur CYP3A4 ve CYP1A2 tarafından Roflumilast N-oksit roflumilast. Yönetim sitokrom P450 enzim indükleyici rifampisin maruz kalma bir azalma ile sonuçlandı, bu, DALİRESP'İN terapötik etkinliğinde bir azalmaya neden olabilir. Bu nedenle, güçlü sitokrom P450 enzim indükleyicileri (örneğin, rifampisin) kullanımı, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin) DALİRESP ile tavsiye edilmez.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastaya FDA onaylı hastayı okumasını tavsiye edin etiketler (İlaç Rehberi).

Bronkospazm

DALİRESP bir bronkodilatör değildir ve kullanılmamalıdır solunum problemlerinin derhal giderilmesi için (yani, bir kurtarma ilacı olarak).

İntihar Da Dahil Olmak Üzere Psikiyatrik Olaylar

DALİRESP ile tedavi, psikiyatrik ADVERS REAKSİYONLAR. İntihar düşüncesi ve davranış vakaları, tamamlanmış intihar da dahil olmak üzere, pazarlama sonrası ortamda gözlenmiştir depresyon öyküsü olan veya olmayan hastalarda. 'Nin riskleri ve faydaları depresyon öyküsü olan hastalarda DALİRESP ile tedavi ve / veya intihar düşünceleri veya davranışları dikkatle düşünülmelidir. Hastalara, bakıcılara tavsiyede bulunun, ve aileler uykusuzluk, anksiyetenin ortaya çıkması veya kötüleşmesi için uyanık olmalıdır, depresyon, intihar düşünceleri veya diğer ruh hali değişiklikleri ve bu tür değişiklikler meydana gelirse sağlık kuruluşu ile bağlantıya geçmek için çok riskleri ve faydaları DALİRESP ile devam eden tedavi düşünülebilir

Ağırlık Azaltma

Kilo kaybı DALİRESP'DE yaygın bir advers reaksiyondu klinik çalışma. Tedavi kesildikten sonra takip sırasında, çoğunluk kilo kaybı olan hastalar, alırken kaybettikleri kilonun bir kısmını geri kazandılar DALİRESP. DALİRESP ile tedavi edilen hastalara kilolarını izlemelerini tavsiye edin düzenli olarak. Açıklanamayan kilo kaybı meydana gelirse, hastalar sağlık kuruluşu böylece kilo kaybı olarak değerlendirilebilir DALİRESP'İN kesilmesinin dikkate alınması gerekebilir.

İlaç Etkileşimleri

Sitokrom P450 enzim indükleyicilerinin kullanımı terapötik etkinliğin azalmasına neden olabilecek maruziyetin azaltılması DALİRESP. Güçlü sitokrom P450 enzim indükleyicilerinin kullanımı (örneğin, rifampisin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin) DALİRESP ile tavsiye edilmez.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Karsinogenez, Mutajenez, Doğurganlık Bozukluğu

Hamster ve farelerde uzun süreli çalışmalar yapıldı kanserojen potansiyelini değerlendirmek için roflumilast ile. 2 yıllık oral gavajda kanserojenlik çalışmaları, roflumilast tedavisi doza bağlı sonuçlandı, farklılaşmamış insidansında istatistiksel olarak anlamlı artışlar hamsterlerde nazal epitel karsinomları ≥8 mg/kg/gün (yaklaşık Roflumilast ve metabolitlerinin toplam Auc'larına dayanan MRHD'NİN 11 katı). Bu roflumilast'ın tümörojenitesi reaktif bir metabolite atfedilmiş gibi görünmektedir 4-amino-3,5-dikloropiridin N-oksit (ADCP N-oksit). Kanıt yok farelerde roflumilast oral dozlarda 12 ve 18'e kadar tümörijenite gözlendi kadınlarda ve erkeklerde sırasıyla mg/kg/gün (yaklaşık 10 ve 15 kez MRHD, sırasıyla, roflumilast ve metabolitlerinin toplam Auc'larına dayanmaktadır)

Roflumilast in vivo bir farede pozitif test edildi mikronükleus testi, ancak aşağıdaki testlerde negatif: bakteriyel gen mutasyonu, insanda in vitro kromozom sapması testi lenfositler, V79 hücreleri ile in vitro HPRT testi, in vitro mikronükleus testi v79 hücreleri ile sıçan burun mukozasında, karaciğerde ve testislerde DNA adduct oluşumu tahlili, ve in vivo fare kemik iliği kromozom sapması tahlili. Roflumilast N-oksit oldu Ames testinde negatif ve v79 hücreleri ile in vitro mikronükleus testi.

Bir insan spermatogenez çalışmasında, roflumilast 500 mcg vardı 3 ay boyunca semen parametreleri veya üreme hormonları üzerinde hiçbir etkisi yoktur tedavi süresi ve sonraki 3 aylık tedavi dışı dönem. Bir doğurganlık içinde çalışma, roflumilast 1 erkek sıçanlarda doğurganlık oranlarını düşürdü.8 mg / kg / gün (mg / m2 bazında MRHD'NİN yaklaşık 29 katı). Erkek sıçanlar da gösterdi tübüler atrofi insidansında artışlar, testiste dejenerasyon ve epididimidlerde spermiyojenik granülom. Sıçan doğurganlık hızı üzerinde bir etkisi ya erkek üreme organlarının morfolojisi 0'da gözlendi.6 mg / kg / gün (yaklaşık Mg/m2 bazında MRHD'NİN 10 katı). Kadın doğurganlık bir çalışmada, hiçbir etkisi doğurganlık en yüksek roflumilast dozu 1'e kadar gözlendi.5 mg/kg/gün sıçanlar (mg / m2 bazında MRHD'NİN yaklaşık 24 katı)

Belirli Popülasyonlarda Kullanım

Gebelik

Risk Özeti

DALİRESP'İN randomize klinik çalışmaları yoktur. gebeler. Hayvan üreme toksisitesi çalışmalarında DALİRESP uygulandı organogenez döneminde hamile sıçanlar ve tavşanlar fetal olarak üretilmez yapısal anormallikler. Bu çalışmalarda en yüksek DALİRESP dozu yaklaşık 30 ve 26 kez, sırasıyla, önerilen maksimum insan dozu (MRHD). DALİRESP, sıçanlarda veya daha büyük dozlarda postimplantasyon kaybına neden oldu. MRHD'NİN yaklaşık 10 katına eşittir. DALİRESP ölü doğumu indükledi ve farelerde yavruların canlılığını yaklaşık 16 ve daha fazlasına karşılık gelen dozlarda azaltın. 49 kez, sırasıyla, MRHD. DALİRESP olumsuz etkilediği gösterilmiştir doğum sonrası yavruların gelişimi sırasında barajlar ilaçla tedavi edildiğinde farelerde gebelik ve emzirme dönemleri, ilacın 49 katına karşılık gelen dozlarda. MRHD (bkz. Veriler).

Majör doğum kusurlarının arka plan riski ve belirtilen popülasyon için düşük bilinmemektedir. ABD genel popülasyon, büyük doğum kusurlarının tahmini arka plan riski ve klinik olarak tanınan gebeliklerde düşük, %2 ila 4 ve 15 ila 20'dir%, sırasıyla.

Klinik Hususlar

Emek Ve Teslim

DALİRESP doğum ve doğum sırasında kullanılmamalıdır. DALİRESP'İN insan vücudu üzerindeki etkilerini araştıran hiçbir insan çalışması yoktur. bununla birlikte, erken doğum veya erken doğum, hayvan çalışmaları DALİRESP'İN bozulduğunu göstermiştir farelerde doğum ve doğum süreci.

Veriler

Hayvan Verileri

Embriyo-fetal gelişim çalışmasında, hamile sıçanlar organogenez döneminde 1.8 mg / kg/güne kadar oral olarak dozlanır DALİRESP (AUC bazında MRHD'NİN yaklaşık 30 katı). Yapısal bir kanıt yok anormallikler veya sağkalım oranları üzerindeki etkiler gözlendi. DALİRESP yapmadı embriyo-fetal gelişimi MRHD'DEN yaklaşık 3 kat daha fazla etkiler (mg / m2 bazında 0.2 mg/kg / gün maternal oral dozda).

Doğurganlık ve embriyo-fetal gelişim çalışmasında, erkek sıçanlar 10 hafta boyunca 1.8 mg/kg/gün DALİRESP ile oral olarak dozlandı ve dişiler çiftleşmeden iki hafta önce ve organogenez dönemi boyunca. DALİRESP, implantasyon öncesi ve sonrası kaybı eşit veya daha büyük dozlarda indükledi MRHD'NİN yaklaşık 10 katına kadar (maternal oral dozlarda mg / m2 bazında 0.6 mg/kg/gün'den büyük veya eşit). DALİRESP fetusa neden olmadı MRHD'NİN yaklaşık 29 katına kadar maruz kaldığında yapısal anormallikler (açık 1.8 mg/kg/güne kadar maternal oral dozlarda AUC temeli).

Tavşanlarda embriyo-fetal gelişim çalışmasında, hamile does, oral olarak 0.8 mg/kg/gün DALİRESP ile dozlandı. organogenez. DALİRESP, maruz kalma sırasında fetal yapısal anormalliklere neden olmadı MRHD'NİN yaklaşık 26 katı (0.8 maternal oral dozlarda mg / m2 bazında mg/kg/gün).

Farelerde doğum öncesi ve sonrası gelişim çalışmalarında, barajlar, DALİRESP döneminde 12 mg / kg / gün'e kadar oral olarak dozlandı. organogenez ve laktasyon. DALİRESP ölü doğumu indükledi ve yavru canlılığını azalttı sırasıyla yaklaşık 16 ve 49 kez karşılık gelen dozlarda, MRHD (maternal dozlarda mg/m2 bazında >2 mg/kg/gün ve 6 mg/kg / gün, sırasıyla). Daliresp, hamile farelerde dozlarda doğum gecikmesine neden oldu MRHD'NİN yaklaşık 16 katına eşit veya daha büyük (mg/m2 bazında). maternal dozlar > 2 mg / kg / gün). DALİRESP, yavru yetiştirme frekanslarını azalttı MRHD'NİN yaklaşık 49 katı (6 maternal dozda mg/m2 bazında mg / kg/ gün) hamilelik ve emzirme döneminde. DALİRESP ayrıca hayatta kalma ve fare forelimb refleks olarak ve gecikmeli zarı yırtılması de yavrular MRHD'NİN yaklaşık 97 katı (12 maternal dozda mg/m2 bazında mg / kg / gün)

Emzirme

Risk Özeti

Varlığı ile ilgili hiçbir bilgi yoktur İnsan sütündeki DALİRESP, emzirilen bebek üzerindeki etkileri veya insan sütündeki DALİRESP üzerindeki etkileri süt üretimi.

Roflumilast ve / veya metabolitleri emziren sıçanların sütü. Roflumilast ve / veya metabolitlerinin atılımı insan sütü oldukça olasıdır. DALİRESP emziren kadınlar tarafından kullanılmamalıdır.

Veriler

Hayvan Verileri

Roflumilast ve / veya metabolit konsantrasyonları ölçüldü Emziren sıçanlara verilen 1 mg/kg'lık bir oral dozdan 8 saat sonra 0.32 ve Sütte ve yavru karaciğerde sırasıyla 0.02 mcg/g.

Pediatrik Kullanım

KOAH normalde çocuklarda görülmez. Güvenlik ve pediatrik hastalarda DALİRESP'İN etkinliği belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

DALİRESP'E maruz kalan 4438 KOAH deneğinden 8 kontrollü klinik çalışmada 12 ay, 2022 >65 yaş ve üstü idi. 471 yaş >75 idi. Güvenlik veya etkinlikte genel bir fark yoktur bu denekler ve genç denekler ve diğer rapor arasında gözlenmiştir klinik deneyim arasındaki yanıtlarda farklılıklar tespit etmemiştir yaşlı ve genç hastalar, ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez. Roflumilast için mevcut verilere dayanarak, hiçbir ayar geriatrik hastalarda dozaj gereklidir.

Karaciğer Yetmezliği

Roflumilast 250 mcg günde bir kez 14 gün boyunca çalışıldı hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan denekler Child-Pugh A olarak sınıflandırılır ve B (her grupta 8 konu). Roflumilast ve roflumilast AUCs N-oksit, Child-Pugh a deneklerinde sırasıyla %51 ve %24 oranında artmıştır ve sırasıyla %92 ve %41 oranında, Child-Pugh B deneklerinde, yaş, kilo ve cinsiyete uygun sağlıklı denekler. Roflumilast ve Cmax Roflumilast N-oksit, Child-Pugh A'da sırasıyla %3 ve %26 oranında artmıştır denekler ve Child-Pugh B deneklerinde sırasıyla %26 ve %40, karşılaştırıldığında sağlıklı deneklere. DALİRESP 500 mcg hepatik olarak çalışılmamıştır bozulmuş hastalar. Klinisyenler, ilacın uygulanmasının risk-faydalarını dikkate almalıdır Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalara DALİRESP (Child-Pugh A). DALİRESP olduğunu orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması tavsiye edilmez (Çocuk-Pugh B veya C)

Böbrek Yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği olan on iki denekte tek bir doz 500 mcg roflumilast, roflumilast AUC ve roflumilast N-oksit sırasıyla %21 ve %7 oranında azaldı ve Cmaksimum sırasıyla %16 ve %12 oranında azalmıştır. Için doz ayarlaması gerekli değildir böbrek yetmezliği olan hastalar.

Roflumilast metabolizmasında önemli bir adım N-oksidasyonudur CYP3A4 ve CYP1A2 tarafından Roflumilast N-oksit roflumilast. Yönetim sitokrom P450 enzim indükleyici rifampisin maruz kalma bir azalma ile sonuçlandı, bu, DALİRESP'İN terapötik etkinliğinde bir azalmaya neden olabilir. Bu nedenle, güçlü sitokrom P450 enzim indükleyicileri (örneğin, rifampisin) kullanımı, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin) DALİRESP ile tavsiye edilmez.

Risk Özeti

DALİRESP'İN randomize klinik çalışmaları yoktur. gebeler. Hayvan üreme toksisitesi çalışmalarında DALİRESP uygulandı organogenez döneminde hamile sıçanlar ve tavşanlar fetal olarak üretilmez yapısal anormallikler. Bu çalışmalarda en yüksek DALİRESP dozu yaklaşık 30 ve 26 kez, sırasıyla, önerilen maksimum insan dozu (MRHD). DALİRESP, sıçanlarda veya daha büyük dozlarda postimplantasyon kaybına neden oldu. MRHD'NİN yaklaşık 10 katına eşittir. DALİRESP ölü doğumu indükledi ve farelerde yavruların canlılığını yaklaşık 16 ve daha fazlasına karşılık gelen dozlarda azaltın. 49 kez, sırasıyla, MRHD. DALİRESP olumsuz etkilediği gösterilmiştir doğum sonrası yavruların gelişimi sırasında barajlar ilaçla tedavi edildiğinde farelerde gebelik ve emzirme dönemleri, ilacın 49 katına karşılık gelen dozlarda. MRHD (bkz. Veriler).

Majör doğum kusurlarının arka plan riski ve belirtilen popülasyon için düşük bilinmemektedir. ABD genel popülasyon, büyük doğum kusurlarının tahmini arka plan riski ve klinik olarak tanınan gebeliklerde düşük, %2 ila 4 ve 15 ila 20'dir%, sırasıyla.

Klinik Hususlar

Emek Ve Teslim

DALİRESP doğum ve doğum sırasında kullanılmamalıdır. DALİRESP'İN insan vücudu üzerindeki etkilerini araştıran hiçbir insan çalışması yoktur. bununla birlikte, erken doğum veya erken doğum, hayvan çalışmaları DALİRESP'İN bozulduğunu göstermiştir farelerde doğum ve doğum süreci.

Veriler

Hayvan Verileri

Embriyo-fetal gelişim çalışmasında, hamile sıçanlar organogenez döneminde 1.8 mg / kg/güne kadar oral olarak dozlanır DALİRESP (AUC bazında MRHD'NİN yaklaşık 30 katı). Yapısal bir kanıt yok anormallikler veya sağkalım oranları üzerindeki etkiler gözlendi. DALİRESP yapmadı embriyo-fetal gelişimi MRHD'DEN yaklaşık 3 kat daha fazla etkiler (mg / m2 bazında 0.2 mg/kg / gün maternal oral dozda).

Doğurganlık ve embriyo-fetal gelişim çalışmasında, erkek sıçanlar 10 hafta boyunca 1.8 mg/kg/gün DALİRESP ile oral olarak dozlandı ve dişiler çiftleşmeden iki hafta önce ve organogenez dönemi boyunca. DALİRESP, implantasyon öncesi ve sonrası kaybı eşit veya daha büyük dozlarda indükledi MRHD'NİN yaklaşık 10 katına kadar (maternal oral dozlarda mg / m2 bazında 0.6 mg/kg/gün'den büyük veya eşit). DALİRESP fetusa neden olmadı MRHD'NİN yaklaşık 29 katına kadar maruz kaldığında yapısal anormallikler (açık 1.8 mg/kg/güne kadar maternal oral dozlarda AUC temeli).

Tavşanlarda embriyo-fetal gelişim çalışmasında, hamile does, oral olarak 0.8 mg/kg/gün DALİRESP ile dozlandı. organogenez. DALİRESP, maruz kalma sırasında fetal yapısal anormalliklere neden olmadı MRHD'NİN yaklaşık 26 katı (0.8 maternal oral dozlarda mg / m2 bazında mg/kg/gün).

Farelerde doğum öncesi ve sonrası gelişim çalışmalarında, barajlar, DALİRESP döneminde 12 mg / kg / gün'e kadar oral olarak dozlandı. organogenez ve laktasyon. DALİRESP ölü doğumu indükledi ve yavru canlılığını azalttı sırasıyla yaklaşık 16 ve 49 kez karşılık gelen dozlarda, MRHD (maternal dozlarda mg/m2 bazında >2 mg/kg/gün ve 6 mg/kg / gün, sırasıyla). Daliresp, hamile farelerde dozlarda doğum gecikmesine neden oldu MRHD'NİN yaklaşık 16 katına eşit veya daha büyük (mg/m2 bazında). maternal dozlar > 2 mg / kg / gün). DALİRESP, yavru yetiştirme frekanslarını azalttı MRHD'NİN yaklaşık 49 katı (6 maternal dozda mg/m2 bazında mg / kg/ gün) hamilelik ve emzirme döneminde. DALİRESP ayrıca hayatta kalma ve fare forelimb refleks olarak ve gecikmeli zarı yırtılması de yavrular MRHD'NİN yaklaşık 97 katı (12 maternal dozda mg/m2 bazında mg / kg / gün)

Aşağıdaki ADVERS REAKSİYONLAR daha fazla tarif edilmiştir diğer bölümlerde detay:

• Intihar Da Dahil Olmak İçin Psikiyatrik Olaylar
• Ağırlık Azaltım

Klinik Çalışmalarda ADVERS REAKSİYONLAR

Çünkü klinik çalışmalar yaygın olarak yürütülmektedir değişen koşullar, klinik çalışmalarda gözlenen advers reaksiyon oranları ilaç, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz. ilaç ve uygulamada gözlenen oranları yansıtmayabilir.

Aşağıda açıklanan güvenlik verileri 4438'in maruziyetini yansıtmaktadır DALİRESP hastaları, plasebo kontrollü dört yılda günde bir kez 500 mcg alır denemeler, iki adet 6 aylık plasebo kontrollü çalışma ve iki adet 6 aylık ilaç eklentisi denemeler. Bu çalışmalarda, 3136 ve 1232 KOAH hastalar 6 ay ve 1 yıl boyunca günde bir kez DALİRESP 500 mcg'ye maruz kaldı, sırasıyla.

Nüfusun ortanca yaşı 64 yıldı (Aralık 40-91), %73'ü erkek, %92.9'u Kafkas ve ortalama KOAH idi bir saniyede pre-bronkodilatör zorla ekspiratuar hacim (FEV₁) arasında 8.9 için %89.1 tahmin edildi. Bu çalışmalarda, DALİRESP ile tedavi edilen hastaların %68.5'i plasebo ile tedavi edilen %65.3 ile karşılaştırıldığında advers reaksiyon bildirilmiştir.

Tedavi kesilen hastaların oranı dalires ile tedavi edilen hastalar için advers reaksiyon %14.8 ve plasebo ile tedavi edilen hastalar için %9.9 idi hastalar. İlacın kesilmesine yol açan en yaygın ADVERS REAKSİYONLAR DALİRESP ishal (%2.4) ve mide bulantısı (%1.6) idi.

Ciddi yan etkiler, ister kabul uyuşturucu ile ilgili veya araştırmacılar tarafından değil, daha sık meydana gelen DALİRESP ile tedavi edilen hastalar arasında ishal, atriyal fibrilasyon, akciğer kanseri bulunur, prostat kanseri, akut pankreatit ve akut böbrek yetmezliği.

Tablo 1 tarafından bildirilen advers reaksiyonları özetlemektedir 8 kontrollü KOAH kliniğinde daliresp grubundaki hastaların ≥%2'si denemeler.

Tablo 1: ≥%2 oranlarında bildirilen öneriler tepkiler DALİRESP 500 mcg ile tedavi edilen hastalar günlük ve plasebodan daha büyük

DALİRESP grubunda meydana gelen ADVERS REAKSİYONLAR plasebo grubundaki oranların aşıldığı %1 ila %2'lik bir frekans şunları içerir:

Gastrointestinal bozukluklar - karın ağrısı, dispepsi, gastrit, kusma

Enfeksiyonlar ve istilalar - nezle, sinüzit, idrar yolu enfeksiyonu

Kaş-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozukları - kas spazmları

Sinir sistemi bozuklukları - titreme

Psikiyatrik bozukluklar - anksiyete, depresyon

Deneme sırasında bildirilen roflumilast güvenlik profili 9 bu, önemli önemli çalışmalarla tutarlıydı.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Aşağıdaki ADVERS REAKSİYONLAR tespit edilmiştir DALİRESP'İN spontan raporları dünya çapında alındı ve listelenmedi başka yerde. Bu advers reaksiyonlar, bir kombinasyon nedeniyle dahil edilmek üzere seçilmiştir ciddiyet, raporlama sıklığı veya potansiyel nedensel bağlantı DALİRESP. Çünkü bu ADVERS REAKSİYONLAR gönüllü olarak rapor edildi belirsiz büyüklükteki nüfus, sıklıklarını veya sıklıklarını tahmin etmek mümkün değildir. DALİRESP maruziyeti ile nedensel bir ilişki kurmak: aşırı duyarlılık reaksiyonlar (anjiyoödem, ürtiker ve döküntü dahil), jinekomasti.

İnsan Deneyimi

Klinik çalışmalarda aşırı doz vakası bildirilmemiştir DALİRESP ile. DALİRESP'İN Faz I çalışmaları sırasında aşağıdaki belirtiler ortaya çıkar tek bir oral 2500 mcg dozundan sonra artmış bir oranda gözlendi ve tek doz 5000 mcg: baş ağrısı, gastrointestinal bozukluklar, baş dönmesi, çarpıntı, baş dönmesi, clamminess ve arteriyel hipotansiyon.

Doz Aşımı Yönetimi

Doz aşımı durumunda, hastalar derhal başvurmalıdır tıbbi yardım. Uygun destekleyici tıbbi bakım sağlanmalıdır. Beri roflumilast yüksek proteine bağlıdır, hemodiyaliz olası değildir. etkili ilaç kaldırma yöntemi. Roflumilast olup olmadığı bilinmemektedir periton diyalizi ile diyalize edilebilir.

KOAH hastalarında DALİRESP 500 mcg ile 4 haftalık tedavi oral olarak günde bir kez balgam nötrofillerini ve eozinofilleri %31 ve %42 oranında azalttı.%, sırasıyla. Sağlıklı gönüllülerde farmakodinamik bir çalışmada, DALİRESP 500 mcg günde bir kez bulunan toplam hücre, nötrofil ve eozinofil sayısı azaldı segmental pulmoner takip bronkoalveolar lavaj sıvısında lipopolisakkarit (LPS) sırasıyla %35, %38 ve %73 oranında meydan okuyor. Bu bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Emilme

Aşağıdaki roflumilast mutlak biyoyararlanımı 500 mcg oral doz yaklaşık 80%. Maksimum plazma konsantrasyonları (Cmaksimum) roflumilast genellikle dozdan yaklaşık bir saat sonra ortaya çıkar (0 arasında değişir.5 2 saate kadar) oruç tutarken plato benzeri maksimum konsantrasyonlar N-oksit metabolitine yaklaşık sekiz saat içinde ulaşılır (4 saat arasında değişir 13 saate kadar). Yiyeceklerin toplam ilaç emilimi üzerinde hiçbir etkisi yoktur, ancak zamanı geciktirir roflumilast'ın maksimum konsantrasyonu (Tmax) bir saat ve cmaksimum bununla birlikte, yaklaşık %40, roflumilast N-oksidin Cmax ve Tmax etkilenmemiş. İn vitro bir çalışma, roflumilast ve roflumilast N-oksit olduğunu gösterdi P-gp taşıyıcısını inhibe etmedi

Dağıtım

Roflumilast ve n-oksidin plazma proteini bağlanması metabolit sırasıyla yaklaşık %99 ve %97'dir. Dağıtım hacmi tek doz 500 mcg roflumilast için yaklaşık 2.9 L / kg'dır. Sıçanlarda çalışmalar radyo etiketli roflumilast, kan-beyin boyunca düşük penetrasyonu gösterir engel.

Metabolizma

Roflumilast faz ı ile yoğun olarak metabolize edilir (sitokrom P450) ve faz II (konjugasyon) reaksiyonları. N-oksit metaboliti insan plazmasında gözlemlenen tek ana metabolittir. Birlikte, roflumilast ve roflumilast n-oksit, toplamın çoğunluğunu (%87.5) oluşturur doz plazmada uygulanır. İdrarda roflumilast Tespit edilemedi. roflumilast N-oksit sadece bir iz metabolitiydi (%1'den az). Diğer roflumilast N-oksit glukuronid gibi konjuge metabolitler ve İdrarda 4-amino-3,5-dikloropiridin N-oksit tespit edildi.

Roflumilast üç kat daha güçlü olsa da PDE4 enziminin in vitro inhibisyonunda roflumilast N-oksit, plazma AUC roflumilast N-oksit ortalama olarak plazma AUC'DEN yaklaşık 10 kat daha büyüktür roflumilast arasında.

İn vitro çalışmalar ve klinik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmalar, roflumilastın n-oksitine biyotransformasyonunu göstermektedir metabolite cyp1a2 ve 3A4 aracılık eder. Daha fazla in vitro sonuçlara dayanarak insan karaciğer mikrozomları, roflumilastın terapötik plazma konsantrasyonları ve roflumilast N-oksit cyp1a2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 inhibe etmez, 3A4 / 5 veya 4A9 / 11. Bu nedenle, ilgili etkileşimlerin düşük bir olasılığı vardır bu P450 enzimleri tarafından metabolize edilen maddelerle. Ek olarak, in vitro çalışmalar CYP 1a2, 2A6, 2C9, 2C19 veya 3A4/5'in indüksiyonu gösterilmedi ve sadece bir roflumilast tarafından cyp2b6'nın zayıf indüksiyonu.

Eleme

Kısa süreli intravenöz uygulamadan sonra plazma klirensi roflumilast infüzyonu ortalama olarak yaklaşık 9.6 L/ saattir., roflumilast ve n-oksit metabolitinin medyan plazma etkili yarı ömrü sırasıyla yaklaşık 17 ve 30 saattir. Kararlı hal plazma roflumilast ve N-oksit metabolitinin konsantrasyonlarına ulaşılır roflumilast için yaklaşık 4 gün ve roflumilast N-oksit için 6 gün günde bir kez dozu takip edin. İntravenöz veya oral uygulamadan sonra radiolabeled roflumilast, radyoaktivitenin yaklaşık %70'i kurtarıldı idrar.

-

-