Даксас

Roflumilast

Film Kaplı d-şekilli tabletler, bir tarafta «D» ile kazınmış, beyaz veya neredeyse beyaz bir çekirdeğin kırılması üzerine sarı renktedir.

Şiddetli KOAH tedavisinde idame tedavisi (ilk saniyede zorla ekshalasyonun postbronhodilatasyon hacmi (FEV1) hesaplanan uygun göstergenin %50'sinden daha az olmalıdır) sık alevlenme öyküsü olan yetişkin hastalarda.

İçine.

İlaç Daxas günde bir kez 0.5 mg 1 tabletlerde reçete edilir. Tabletler su ile yıkanmalı ve yiyecek alımından bağımsız olarak aynı anda günlük olarak alınmalıdır.

Terapötik bir etki elde etmek için birkaç hafta içinde tedavi gerekebilir. Daxas ilacının bir yıla kadar süresiyle ilgili klinik çalışmalardan elde edilen veriler vardır.

Hastanın yaşına bağlı olarak doz ayarlaması (65 yaşından büyük) gerekli değildir.

Child-Pugh sınıflandırmasına göre A sınıfı karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda Daxas ilacının kullanımı ile ilgili klinik veriler doz ayarlamasını önermek için yetersizdir, bu nedenle ilaç bu tür hastaların tedavisinde dikkatli kullanılmalıdır.

Böbrek hastalığı olan hastalar doz ayarlaması gerekli değildir.

roflumilast veya ilacın başka bir bileşenine aşırı duyarlılık,

karaciğer yetmezliğinin orta veya şiddetli formu (Child-Pugh sınıflandırmasına göre Sınıf B ve C),

18 yaşına kadar (etkinlik ve güvenlik belirlenmemiştir),

hamilelik ve emzirme,

olmaması nedeniyle yeterli tecrübe: ciddi immün yetmezlik hastalıkları (HIV enfeksiyonu, multipl skleroz, sistemik lupus eritematozus, progresif мультифокальная lökoensefalopatisi ve diğerleri), şiddetli akut bulaşıcı hastalıklar (örneğin tüberküloz veya akut hepatit), kanser (buna bazal hücreli karsinom, yavaş yavaş büyüyen bir tür cilt kanseri), kronik kalp yetmezliği fonksiyonel sınıf 3 ve 4 (NYHA),

yeterli uygulama deneyiminin olmaması nedeniyle: immünosupresif ilaçlarla tedavi (metotreksat, azatioprin, infliximab, etanersept gibi) ve oral GCS ile sürekli bakım tedavisi alan kişilerde),

galaktoz intoleransı, laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir kalıtsal hastalıklar,

intihar düşüncesi ve davranışının ortaya çıkmasıyla ilişkili depresyon.

Dikkatle: psikiyatrik bozukluklar, sitokrom CYP1A2 izoenzim inhibitörü fluvoksamin veya iki CYP3A4/1A2 inhibitörü enoksasin ve simetidin ile tedavi. Karaciğer yetmezliğinin hafif formu (Child-Pugh sınıflandırmasına göre sınıf A).

Gebelik. Hamile kadınlar tarafından roflumilast kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır.

Klinik öncesi çalışmalara göre, roflumilast plasental bariyere nüfuz eder.

Hayvan çalışmaları ilacın üreme toksisitesini göstermiştir. Daxas ilacı, kontraseptif kullanmayan hamile kadınlar ve üreme çağındaki kadınlar için önerilmez.

Emzirme. Hayvanlarda elde edilen mevcut farmakokinetik veriler, roflumilastın veya metabolitlerinin sütte salınmasını göstermiştir. Bir çocuğun ilacı alma riskini göz ardı edemezsiniz. İlaç Daxas emzirme sırasında kullanılması tavsiye edilmez.

Doğurganlık

İnsan spermatogenezinin çalışmasında, 0,5 mg'lık bir dozda roflumilast, 3 aylık tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonraki 3 ay boyunca sperm veya seks hormonlarının parametrelerini etkilemedi.

En sık görülen şikayetler ishal — %5.9), kilo kaybı (%3.4), bulantı (%2.9), karın ağrısı (%1.9) ve baş ağrısıdır (%1.7). Bu olumsuz yan etkilerin çoğu hafif veya orta şiddette. Bu tür ADVERS REAKSİYONLAR esas olarak tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar ve çoğu durumda tedavi devam ettikçe kaybolur.

Yan etkiler görülme sıklığına göre sınıflandırılır: en sık (≥1/10), sık (≥1/100, <1/10), seyrek (≥1/1000, <1/100), nadir (≥1/10000, <1/1000), çok nadir (<1/10000).

Bağışıklık sisteminden: seyrek-aşırı duyarlılık, nadir-anjiyoödem.

Endokrin sistemden: nadir-jinekomasti.

Metabolizma ve beslenme: sık-kilo kaybı, iştah azalması.

Ruhsal bozukluklar: sık-uykusuzluk, seyrek-anksiyete, nadir-sinirlilik, depresyon. Klinik çalışmalarda, nadir görülen intihar düşüncesi ve davranış vakaları (tamamlanmış intihar dahil) bildirilmiştir. Hastalara, doktorlarına intihar düşüncesinin tüm belirtileri hakkında bilgi verme ihtiyacı hakkında bilgi verilmelidir.

Sinir sisteminden: sık — baş ağrısı, seyrek-titreme, vertigo, baş dönmesi, nadir-disgevzi.

CCC tarafından: seyrek-taşikardi.

Solunum sistemi, göğüs organları ve mediasteni: nadir-solunum yolu enfeksiyonları (pnömoni hariç).

Sindirim sisteminden: sık — ishal, mide bulantısı, karın ağrısı, seyrek-gastrit, kusma, gastroözofageal reflü hastalığı, hazımsızlık, nadir-hematokezi, kabızlık.

Karaciğer ve safra yolları: nadir-GGT aktivitesinde artış, AST aktivitesinde artış.

Deri ve deri altı dokulardan: seyrek-döküntü, nadir-ürtiker.

Bir taraftan kas-iskelet ve bağ dokusu: seyrek-kas spazmları ve kas güçsüzlüğü, miyalji, sırt ağrısı, nadir-kandaki kreatin fosfokinazda artış.

Genel doğanın komplikasyonları ve enjeksiyon bölgesinde reaksiyon: seyrek-halsizlik, asteni, yorgunluk.

Tek bir oral doz aldıktan sonra klinik çalışmaların ilk aşamasında-2.5 mg ve tek bir doz - 5 mg (önerilen dozun 10 katı) aşağıdaki belirtiler daha sık gözlenmiştir: baş ağrısı, gastrointestinal sistem bozuklukları, taşikardi, baş dönmesi, bulanık bilinç, terleme ve hipotansiyon.

Doz aşımı durumunda, uygun Semptomatik tedavi önerilir. Çünkü roflumilast büyük ölçüde plazma proteinlerine bağlanır, hemodiyaliz atılımı için etkili bir yöntem değildir. Roflumilastın periton diyalizine uygun olup olmadığına dair bir kanıt yok.

Roflumilast, KOAH ile ilişkili inflamatuar süreçleri ortadan kaldırmayı amaçlayan steroidal olmayan bir anti-enflamatuar olan PDE4 inhibitörüdür. Etki mekanizması, enflamatuar süreçlerde yer alan ve KOAH patogenezinde önemli olan hücrelerde bulunan camp metabolize eden ana enzim olan PDE4'Ü inhibe etmektir. Roflumilastın etkisi esas olarak NANOMOLAR aralıkta benzer bir potansiyele sahip PDE4A, 4b ve 4D'YE yöneliktir. FDE4S tipine afinite 5-10 kat daha düşüktür. Bu etki mekanizması ve seçicilik, roflumilastın ana aktif metaboliti olan N-okside de uygulanabilir

PDE4'ÜN inhibisyonu, hücre içi camp indeksinde bir artışa ve lökositlerin, solunum yollarının ve pulmoner damarların düz kas hücrelerinin, endotel hücrelerinin ve solunum yollarının epitel hücrelerinin yanı sıra deneydeki fibroblastların işlev bozukluğunda bir azalmaya yol açar. İnsan nötrofillerinin, monositlerin, makrofajların veya lenfositlerin uyarılması (in vitro) roflumilast ve Roflumilast n-oksidin, lt B4, aktif oksijen formları, tümör nekroz faktörü α, interferon-γ ve granzim B gibi inflamasyon mediatörlerinin salınımını inhibe ettiği gösterilmiştir.

KOAH hastalarında, roflumilast balgamdaki nötrofil sayısını düşürür ve endotoksin ile tedavi edilen sağlıklı gönüllülerin hava yollarına nötrofil ve eozinofil akışını azaltır.

Roflumilast, ana farmakolojik olarak aktif metabolit — N-oksit roflumilast oluşturmak için insan vücudunda aktif olarak metabolize edilir. Hem roflumilast hem de n-oksit roflumilast, fosfodiesteraz 4 (PDE4) aktivitesinin inhibisyonunda yer aldığından) in vivo, farmakokinetik, PDE4 üzerindeki genel inhibitör etkinin değerlendirilmesine dayanarak açıklanmaktadır.

Emme. 0.5 mg oral uygulamadan sonra roflumilastın tam biyoyararlanımı yaklaşık %80'dir. C_max plazmada, genellikle aç karnına 1 saat sonra (0,5 ila 2 saat arasında) elde edilir. C_max N-oksit 8 H (4 ila 13 H) ile elde edilir. Gıda alımı PDE4'ÜN genel inhibitör aktivitesini etkilemez, ancak tc'yi geciktirir_max roflumilast 1 saat ve C azaltır_max yaklaşık %40. Bununla birlikte, yemek yeme C'yi etkilemez_max ve T_max N-oksit roflumilast.

Dağıtım. Roflumilast plazma proteinlerine ve Roflumilast N-okside bağlanma sırasıyla yaklaşık %99 ve %97'dir. V_d tek bir doz — 0,5 mg roflumilast, yaklaşık 2,9 l / kg'dır. fiziko-kimyasal özellikleri nedeniyle, roflumilast yağ dokusu da dahil olmak üzere organ ve dokulara kolayca dağılır. Karakteristik doku penetrasyonuna sahip erken dağıtım fazına, n-oksit roflumilast oluşumu ile başlangıç maddesinin yoğun bir şekilde parçalanmasından kaynaklanan yağ dokusundan bir atılım fazı eşlik eder. Radyoaktif etiketli roflumilastın klinik öncesi çalışmalarından elde edilen veriler, BBB yoluyla düşük penetrasyon göstermektedir. Organlarda ve yağ dokusunda roflumilastın veya metabolitlerinin spesifik kümülasyonuna veya gecikmesine dair bir kanıt yoktur.

Biyotransformasyon. Roflumilast aktif olarak metabolize edilir ve reaksiyonlar iki aşamada gerçekleşir: evre I (sitokrom P450) ve evre II (konjugasyon). N-oksit metaboliti, insan kan plazmasında bulunan ana metabolittir. N-oksit için AUC, ortalama olarak roflumilast için AUC'DEN yaklaşık 10 kat daha fazladır. Bu nedenle, n-oksit metaboliti PDE4'E karşı genel inhibitör aktiviteyi sağlamak için daha önemli bir madde olarak kabul edilir in vivo.

Araştırmalar in vitro ve klinik etkileşim çalışmaları, N-oksit metaboliti oluşturmak için roflumilast metabolizmasının sitokromlar CYP1A2 ve 3A4 tarafından gerçekleştirildiğini iddia etmeyi mümkün kılmaktadır. Yapılan ek çalışmaların sonuçlarına dayanarak in vitro insan karaciğer hücrelerinin mikrozomlarında, kan plazmasındaki roflumilast ve N-oksit roflumilastın terapötik konsantrasyonları CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2d6, 2E1, 3A4/5 veya 4A9 / 11'i inhibe etmez. Bu nedenle, sitokrom P450'nin bu izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerle anlamlı etkileşim olasılığı son derece düşüktür. Ayrıca, araştırma in vitro sitokromların indüksiyonu cyp1a2, 2A6, 2C9, 2C19 veya 3A4/5 eksikliği ve roflumilastın etkisi altında sadece zayıf cyp2b6 indüksiyonu gösterildi.

Atılım. Roflumilastın kısa süreli IV infüzyonundan sonra plazma klirensi yaklaşık 9.6 l / saattir._1/2 roflumilast ve N-oksit roflumilast plazma yaklaşık 17-30 saat, sırasıyla. C_ss roflumilast ve metaboliti-n-oksit, roflumilast için yaklaşık 4 gün ve günde bir doz aldıktan sonra Roflumilast N-oksit için 6 gün sonra elde edilir. Radyoaktif etiketli roflumilastın intravenöz veya oral olarak alınmasından sonra, dışkıda radyoaktivitenin yaklaşık %20'si ve idrarda %70'i inaktif metabolitler olarak bulunmuştur.

Doğrusallık / Doğrusallık. Roflumilast ve metaboliti n-oksidin farmakokinetiği, 0.25 mg ila 1 mg aralığında dozajla orantılıdır.

Özel hasta grupları. Yaşlı hastalarda, kadınlarda ve Kafkas olmayan bireylerde PDE4'ÜN genel inhibitör aktivitesi artmıştır. PDE4'ÜN genel inhibitör aktivitesi sigara içenlerde biraz azalmıştır. Bu değişikliklerin hiçbiri klinik olarak anlamlı olarak görülmemelidir. Bu nedenle, bu hasta gruplarına karşı herhangi bir doz ayarlaması yapılması önerilmez.

Böbrek yetmezliği. PDE4'ÜN toplam inhibitör aktivitesi şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda %9 oranında azalmıştır (kreatinin Cl 10-30 ml/dak'dır). Doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği. Günde bir kez alınan roflumilastın farmakokinetiği, hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan 16 hastada (Child-Pugh sınıflandırmasına göre A ve B sınıfı) incelenmiştir. PDE4 inhibitör aktivitesi, Child-Pugh sınıflandırmasına göre A sınıfı hastalarda yaklaşık %20 ve Child-Pugh sınıflandırmasına göre B sınıfı hastalarda yaklaşık %90 oranında artmıştır.

• Anti — inflamatuar ajan-fosfodiesteraz 4 (PDE4) inhibitörü [diğer solunum yolları]

Roflumilast metabolizmasındaki ana adım, roflumilastın sitokrom CYP3A4 ve CYP1A2 ile n-oksit roflumilastına n-oksidasyonudur. Hem roflumilast hem de N-oksit roflumilast PDE4'ÜN iç inhibitör aktivitesine sahiptir. Bu nedenle, ROFLUMİLAST aldıktan sonra, PDE4'ÜN toplam inhibitör aktivitesi hem roflumilast hem de n-oksit roflumilastın toplam etkisidir. Sitokrom CYP3A4 inhibitörleri eritromisin ve Ketokonazol ile etkileşimin klinik çalışmaları, PDE4'İN toplam inhibitör aktivitesinde %9'luk bir artış göstermiştir%. Sitokrom inhibitörü cyp1a2 fluvoksamin ve inhibitörleri CYP3A4 ve CYP31A2 enoksasin ve simetidin ile etkileşim çalışmaları, sırasıyla toplam PDE4 inhibitör aktivitesinde 59%, 25% ve 47% artış gösterdi. Daxas ilacının bu aktif maddelerle kombine kullanımı, eylemin artmasına ve hoşgörüsüzlüğün gelişmesine yol açabilir. Bu durumda Daxas ile tedavi konusunu tekrar gözden geçirmek gerekiyor

Sitokrom P450 rifampisin indükleyicisinin alınması, PDE4'İN toplam inhibitör aktivitesinde yaklaşık %60 oranında bir azalmaya yol açmıştır. Bu nedenle, güçlü sitokrom P450 indükleyicilerinin (örneğin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin) kullanımı, roflumilastın terapötik etkisinin azalmasına neden olabilir. Teofilin ile eşzamanlı alım, PDE8'İN toplam inhibitör aktivitesinde %4'lük bir artışa yol açmıştır. Gestoden ve etinil estradiol içeren oral kontraseptifler ile etkileşim çalışmasında, PDE4'ÜN toplam inhibitör aktivitesi %17 oranında artmıştır.

İnhale (salbutamol, formoterol, Budesonid) ve oral olarak kullanılan (montelukast, digoksin, varfarin, sildenafil ve midazolam) preparatlarla herhangi bir etkileşim gözlenmedi.

Antasit ilaçları ile eşzamanlı uygulama (alüminyum hidroksit ve magnezyum hidroksit kombinasyonu), roflumilast veya roflumilast N-oksidin emilim göstergelerini veya farmakokinetik özelliklerini değiştirmemiştir.

30 °C'den yüksek olmayan bir sıcaklıkta.

Çocukların ulaşamayacağı bir yerde.

Pakette belirtilen son kullanma tarihinden sonra kullanmayın.

Film Kaplı tabletler, 0.5 mg: 10 adet PVC/PVDH/alüminyum folyo blisterlerde, 1, 3 veya 9 kabarcıkların bir karton paketinde.

Reçeteyle.

İlaç Daxas, sık alevlenmelerle şiddetli KOAH hastalarının destekleyici tedavisi için tasarlanmıştır. KOAH'ın genel popülasyonunun 40 yaşın üzerindeki hastalar tarafından önemli ölçüde baskın olması nedeniyle, ilacın 40 yaşın altındaki hastalara atanması, KOAH tanısının spirometrik olarak doğrulanmasını gerektirir. İlacın kullanım endikasyonlarına göre, postbronhodilatasyonel FV1 değerinin hesaplanan uygun göstergenin %50'sinden daha az olması gereklidir.

Daxas ilacı, akut bir nefes darlığı (akut bronkospazm) atağını tedavi etmek için tasarlanmamıştır. Akut bir saldırıyı hafifletmek için, nöbetinizi yönetmek için her zaman parmaklarınızın ucunda olacak bir doktor tarafından reçete edilen bir ilaca sahip olmak önemlidir. Bu durumda daxas ilacı yardımcı olmaz.

Kilo kaybı. Yıl boyunca yapılan çalışmalarda, Daxas ilacı alan hastalarda plasebo alan hastalara kıyasla vücut ağırlığında bir azalma daha sık görülmüştür. Daxas ilacı kesildikten sonra, çoğu hasta vücut ağırlığını 3 ay içinde geri yükledi.

Düşük vücut ağırlığı olan hastalarda, doktora her ziyarette kilo izlenmelidir. Hastalara vücut ağırlığını düzenli olarak izlemeleri tavsiye edilmelidir. Açıklanamayan veya klinik olarak anlamlı kilo kaybı durumunda, Daxas ilacını almayı durdurmak ve dinamikleri izlemek gerekir.

Özel klinik koşullar. Yeterli tecrübenin olmaması nedeniyle, sistemik kortikosteroidlerin kısa süreli kursları haricinde, oral KORTİKOSTEROİDLERLE sürekli bakım tedavisi alan kişilerde Daxas ile tedaviye başlanmamalıdır.

Tüberküloz, viral hepatit, viral herpes ve herpes zoster gibi latent enfeksiyonları olan hastalarda daxas ilacı kullanma deneyimi sınırlıdır.

Ruhsal bozukluklar. Daxas ilacının kullanımı, uykusuzluk, anksiyete, sinirlilik ve depresyon gibi psikiyatrik bozuklukların artmış riski ile ilişkilidir. Klinik çalışmalarda, intihar düşüncesi ve davranışının nadir görülen vakaları tespit edilmiştir. Bu nedenle, hastalar ruhsallıktan daha önce ortaya çıkan semptomları bildirirse veya bu semptomlar şu anda kendilerinde ortaya çıkarsa veya zihinsel bozuklukların ortaya çıkma olasılığı ile ilişkili diğer ilaçlarla birlikte tedavi planlanırsa, Daxas ile tedavinin başlangıcı veya devam etmesi ile ilişkili risk ve faydaların dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi gerekir. Hastalara, tedaviyi reçete eden doktora, davranış, ruh hali veya herhangi bir doğadaki intihar düşüncelerinin ortaya çıkmasıyla ilgili herhangi bir değişikliği bildirmeleri gerektiği konusunda bilgi verilmelidir

Hoşgörüsüzlük. İshal, mide bulantısı, karın ağrısı ve baş ağrısı gibi olumsuz reaksiyonların esas olarak tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkmasına ve çoğu durumda tedaviye devam ederken ortaya çıkmasına rağmen, bu semptomların korunması durumunda Daxas ile tedavi konusu gözden geçirilmelidir.

İntolerans, özellikle sigara içmeyen siyah kadınlarda veya cyp1a2 inhibitörü fluvoksamin veya iki CYP3A4/1A2 inhibitörü enoksasin ve simetidin ile tedavi edilen hastalarda özel popülasyonlarda ortaya çıkabilir.

Teofilin. Bakım tedavisi olarak teofilin ile eş zamanlı tedavi ile ilgili klinik kanıt yoktur. Bu nedenle, teofilin ile eşzamanlı tedavi önerilmemektedir.

Etkisi yeteneği sürücü araç ve mekanizmalar. Olumsuz reaksiyonların gelişme olasılığı nedeniyle, araç kullanırken ve psikomotor reaksiyonların artan konsantrasyonunu ve hızını gerektiren diğer potansiyel olarak tehlikeli faaliyetlerde bulunurken dikkatli olunmalıdır.

R03DX07 Roflumilast