Coralan

ivabradin veya ilacın yardımcı bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık;

bradikardi (CSS saat 70'ten az./ dak (tedaviden önce);

kardiyojenik şok;

akut miyokard enfarktüsü;

ağır arteriyel hipotansiyon (sAD 90 mm'den az RT.Art. ve dAD 50 mm'den az ağız.);

şiddetli karaciğer yetmezliği (Child Pugh ölçeğinde 9'dan fazla puan);

sinüs düğümü zayıflık sendromu;

synotrial blokaj;

kararsız veya akut kalp yetmezliği;

sabit stimülasyon modunda çalışan yapay bir ritim sürücüsünün varlığı;

kararsız angina pektoris;

AV abluka III derecesi;

azot grubunun antifungal ajanları (ketokonazol, itrakonazol), makrolid grubundan antibiyotikler (klaritromisin, yutma için reditromisin, jozamisin, telitromisin), HIV proteinin inhibitörleri gibi sitokrom sistemi P450 3A4'ün güçlü izoperleri ile eşzamanlı kullanım. Farmakokinetik ve Etkileşim);

laktaz eksikliği, laktoz intoleransı, glikoz-galaktoz malabsorpsiyon sendromu;

güvenilir kontraseptif önlemlere uymayan kadınlarda üreme çağının kullanımı (bkz. “Hamilelik ve emzirme başvurusu”);

gebelik;

emzirme dönemi;

18 yaşına kadar (bu yaş grubunda ilacın etkinliği ve güvenliği araştırılmamıştır).

Dikkatle: orta derecede eksprese edilen karaciğer yetmezliği (Child-Pew ölçeğinde 9 noktadan az), şiddetli böbrek yetmezliği (Cl kreatinin 15 ml / dakikadan az), QT aralığının konjenital uzaması (bkz. "Etkileşim"); greyfurt suyunun eşzamanlı kullanımı; yakın zamanda kızmış inme; retinanın pigment dejenerasyonu (retinitis pigmentoza); arteriyel hipotansiyon; Sınıflandırmaya göre XSN IV fonksiyonel sınıfı NYHA; potas tasarrufu sağlayan diüretiklerle eşzamanlı kullanım (bkz. "Etkileşim").

ivabradin veya ilacın yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık;

bradikardi (sadece CSS <60 d./ dak (tedaviden önce);

kardiyojenik şok;

akut miyokard enfarktüsü;

ağır arteriyel hipotansiyon (SAD <90 mm RT. Art. ve dAD <50 mm RT. Sanat.);

şiddetli karaciğer yetmezliği (Child Pugh ölçeğinde> 9 puan);

sinüs düğümü zayıflık sendromu;

synotrial blokaj;

kararsız veya akut kalp yetmezliği;

sabit stimülasyon modunda çalışan yapay bir ritim sürücüsünün varlığı;

kararsız angina pektoris;

AV abluka III derecesi;

azot grubunun antifungal ajanları (ketokonazol, itrakonazol), makrolidin grubunun antibiyotikleri (klaritromisin, yutma için kırmızı kanmisin, jozamicin, telitromisin), HIV prosthease inhibitörleri gibi sitokrom sistemi P4503A4'ün güçlü izoperleri ile eşzamanlı kullanım (. Farmakokinetik ve Etkileşim);

güvenilir kontraseptif önlemlere uymayan kadınlarda hamilelik, emzirme ve üreme çağının kullanımı (bkz. “Hamilelik ve emzirme başvurusu”);

18 yaşına kadar (bu yaş grubunda ilacın kullanımının etkinliği ve güvenliği araştırılmamıştır);

laktaz eksikliği, laktoz intoleransı, glikoz-galaktoz malabsorpsiyon sendromu.

Dikkatle: orta derecede eksprese edilmiş karaciğer yetmezliği (Child-Pew ölçeğinde <9 puan); şiddetli böbrek yetmezliği (Cl kreatinin <15 ml / dak); QT aralığının konjenital uzaması (bkz. "Etkileşim"); QT aralığını uzatan ilaçların eşzamanlı alımı; orta inhibitörlerin ve sitokrom CYP3A4 ve greyfurt suyunun izo-çerçevelerinin indükleyicilerinin eşzamanlı alımı; AV blokaj II derecesi; yakın zamanda yeniden planlanmış inme; retinanın pigment dejenerasyonu (retinitis pigmentoza); arteriyel hipotansiyon; NYHA sınıflandırmasına göre fonksiyonel sınıfın XSN IV'ü, düşük kalsiyum kanal blokerleri (BMKK) ile eşzamanlı kullanım, verapamil veya diltiazem gibi MSS inceltme, potasyum tasarrufu olmayan diüretiklerle eşzamanlı kullanım (bkz. "Etkileşim").

Yaklaşık 45.000 hastayı kapsayan klinik çalışmalarda ivabradin kullanımı araştırılmıştır. İvabradinin en sık görülen yan etkileri, ışık algısındaki değişiklikler (fotopsi) ve bradikardi ek nitelikteydi ve ivabradinin etki mekanizması ile ilişkilendirildi.

Klinik çalışmalarda kaydedilen yan reaksiyonların sıklığı aşağıdaki şekilde verilir: çok sık - ≥1 / 10; genellikle - ≥1 / 100 ila <1/10; nadiren - ≥1 / 1000 ila <1/100; nadiren - ≥1 / 1000'den <1/1000'e kadar çok nadiren bulunur.

Görüş gövdesinin yanından: çok sık - ışık algısında bir değişiklik (fotopsi) *; sık sık - bulanık görme; seyrek - diplopi, görme bozukluğu.

İşitme organı ve labirent bozuklukları tarafında: seyrek - vertigo.

Kalbin ve kan damarlarının yanından: sık - bradikardi **, AV blokaj I derecesi (EKG'de mükemmel PQ aralığı), ventriküler ekstrasistoli, kan basıncında kontrolsüz değişiklik, atriyal fibrilasyon ***; seyrek olarak - kalp atışı hissi, pankreas ekstrasistoli, kan basıncında belirgin bir azalma, muhtemelen bradikardi ile ilişkiliV .

LCD'nin yanından: seyrek - bulantı, kabızlık, ishal, karın ağrısı.

Sinir sisteminin yanından: sıklıkla - baş ağrısı (özellikle tedavinin 1. ayında), baş dönmesi, muhtemelen bradikardi ile ilişkili; seyrek olarak - bayılma, muhtemelen bradikardi ile ilişkili.

Solunum sisteminden göğüs organları ve mediastinum: seyrek - nefes darlığı.

Deriden ve deri altı dokusundan: seyrek olarak - deri döküntüsü, anjiyonörotik şişme; nadiren - eritem, cilt kaşıntısı, ürtiker.

İskelet kasının ve bağ dokusunun yanından: seyrek - kas krampları.

Laboratuvar ve alet verileri: seyrek olarak - hiperürisemi, eozinofili, kan plazmasındaki kreatinin konsantrasyonunu arttırmak, EKG üzerindeki QT aralığını uzatmak .

Uygulama yerinde genel bozukluklar ve bozukluklar: seyrek olarak - asteni, muhtemelen bradikardi ile ilişkili artan yorgunluk; nadiren - halsizlik, muhtemelen bradikardi ile ilişkili.

* Hastaların% 14.5'inde ışık algısında (fotopsi) bir değişiklik gözlendi ve görme alanının sınırlı bir alanında parlaklıkta geçici bir değişiklik olarak tanımlandı. Kural olarak, bu tür fenomenler aydınlatma yoğunluğundaki keskin bir değişiklikle kışkırtıldı. Bir hale görünümüne, görsel resmin ayrı parçalara (stroboskopik ve kaleydoskopik efektler) çürümesine sahip olabilecek, kendilerini parlak renk flaşları veya çoklu görüntüler (ağ perisi) şeklinde gösteren fotopsi de ortaya çıkabilir. Çoğunlukla fotoğraf tedavinin ilk 2 ayında ortaya çıktı, ancak gelecekte tekrar tekrar ortaya çıkabilirdi. Fotoğrafın ifadesi genellikle zayıf veya ılımlıydı. Fotoğraf çekiminin görünümü, devam eden tedavinin arka planında (vakaların% 77.5'i) veya tamamlandıktan sonra durdu. Hastaların% 1'inden daha azında, fotoğraf çekiminin ortaya çıkması, yaşam tarzlarındaki değişimin veya tedavinin reddedilmesinin sebebiydi.

** Bradikardi hastaların% 3.3'ünde, özellikle tedavinin ilk 2-3 ayında, hastaların>% 0.5'inde, CCC ile 40 cevherden fazla olmayan bradikardi gelişti./ dk.

*** Plasebo alan hastaların% 3.8'ine kıyasla ivabradin alan hastaların% 5.3'ünde percy fibrilasyonu gözlenmiştir. En az 3 aylık bir gözlem süresi olan kombine klinik araştırma verilerinin analizine göre, kontrol gruplarında% 4.08 ile karşılaştırıldığında, ivabradin alan hastaların% 4.86'sında atriyal fibrilasyon meydana geldi.

İlacın kullanımı yaklaşık 14.000 hastayı kapsayan çalışmalarda incelenmiştir. Çoğu zaman, ivabradinin yan etkileri do-bağımlıydı ve ilacın etki mekanizması ile ilişkilendirildi.

İstenmeyen reaksiyonların listesi

Klinik çalışmalarda kaydedilen yan reaksiyonların sıklığı aşağıdaki şekilde verilir: çok sık (> 1/10); sıklıkla (> 1/100, <1/10); seyrek olarak (> 1/1000, <1/100); nadiren (> 1/1000, <1/1000); çok nadiren (.

Duyuların yanından: çok sık - hastaların% 14.5'inde ışık algısında (fotopsi) bir değişiklik gözlendi ve görme alanının sınırlı bir alanında parlaklıkta geçici bir değişiklik olarak tanımlandı. Kural olarak, bu tür fenomenler görsel alan alanındaki aydınlatma yoğunluğundaki keskin bir değişiklikle kışkırtıldı. Temel olarak, fotoğraf tedavinin ilk 2 ayında ortaya çıktı, ardından tekrarlandı. Fotoğrafın ifadesi genellikle zayıf veya ılımlıydı. Fotoğraf çekiminin görünümü, devam eden tedavinin arka planında (vakaların% 77.5'i) veya tamamlandıktan sonra durdu. Hastaların% 1'inden azında, fotoğraf çekiminin ortaya çıkması tedaviyi reddetmenin nedeniydi. Genellikle - bulanık görme; seyrek - vertigo; belirtilmemiş frekans - diplopi, görme bozukluğu.

MSS'nin yanından: sıklıkla - bradikardi (hastaların% 3.3'ü, özellikle tedavinin ilk 2-3 ayında, hastaların% 0.5'inde CSN ile 40 cevherden fazla olmayan şiddetli bradikardi gelişti./ dk); I derecesinin AV blokajı; ventriküler ekstrasistoli, kan basıncında kısa süreli artış; seyrek olarak - kalp atışı hissi, pankreas ekstrasistolizmi; çok nadiren - atriyal fibrilasyon, AV blokaj II ve III derecesi, sinüs düğümü zayıflık sendromu; belirtilmemiş frekans - atriyumda belirgin bir azalma, muhtemelen ilişkili.

Sindirim sisteminden: seyrek - bulantı, kabızlık, ishal.

CNS'nin yanından: sık sık - baş ağrısı, özellikle tedavinin ilk ayında; baş dönmesi, muhtemelen bradikardi ile ilişkili; belirtilmemiş frekans - bayılma, muhtemelen bradikardi ile ilişkili.

Solunum sisteminden: seyrek - nefes darlığı.

Kas-iskelet sistemi tarafından: seyrek - kas krampları.

Laboratuvar ve alet göstergeleri: seyrek olarak - hiperürisemi, eozinofili, kan plazmasındaki kreatinin konsantrasyonunu arttırmak, EKG üzerindeki QT aralığını uzatmak .

Cildin ve deri altı yağının yanından: belirtilmemiş frekans - deri döküntüsü, kaşıntı, eritem, anjiyonörotik şişme, ürtiker.

Genel bozukluklar ve semptomlar: belirtilmemiş frekans - asteni; muhtemelen bradikardi ile ilişkili artan yorgunluk, halsizlik.

Belirtiler : ağır ve uzun süreli bradikardi gelişimi mümkündür.

Tedavi: şiddetli bradikardi tedavisi semptomatiktir ve hastanenin uzmanlaşmış bölümlerinde yapılmalıdır. Bradikardi'nin hemodinamiği bozulmuş bir kombinasyonu durumunda, beta-adrenomimmetik (izoprenalin) kullanılması gereklidir. Gerekirse, yapay bir ritim sürücüsünün kurulması.

Belirtiler : ilacın aşırı dozu belirgin ve uzun süreli bradikardiye yol açabilir (bkz. "Teminat eylemleri").

Tedavi: semptomatik, uzman departmanlarda yapılır. Bradikardi gelişimi durumunda, bozulmuş hemodinamik ile birlikte, izoprenalin gibi beta-adrenomimetiklerin girişinde / girişinde semptomatik tedavi gösterilmiştir. Gerekirse, yapay bir ritim sürücüsü hazırlamak mümkündür.

Ivabradin, mekanizması seçici ve spesifik inhibisyon I olan kalbin ritmini yavaşlatan bir ilaçtır_f- sinüs düğümünde spontan diyastolik depolarizasyonu kontrol eden ve NSS'yi düzenleyen sinüs düğümünün kanalları. Ivabradin, sinüs düğümü üzerinde seçici bir etkiye sahiptir, kalpten kalbe iç dürtülerin zamanını etkilemeden, kalp-sarı ve pastrik iletken yollar, miyokardın indirgeme kabiliyeti ve ventriküllerin repolarizasyonu. Ivabradin ayrıca I ile etkileşime girebilir_h- retinanın kanalları, I'e benzer_f- retinanın parlak ışık uyaranlarına tepkisindeki bir değişiklik nedeniyle görsel algı sisteminde geçici bir değişiklik meydana gelen kalp kanalları.

Kışkırtıcı koşullar altında (örneğin, görme alanı alanındaki parlaklığın hızlı bir şekilde değişmesi) kısmi inhibisyon I_h- kanallar ve ışık algısındaki değişim olgusu (fotoğraf) uvabradine neden olur. Fotopsi, görme alanının sınırlı bir alanında parlaklıkta geçici bir değişiklik ile karakterizedir (bkz. "Teminat eylemleri"). İvabradinin ana farmakolojik özelliği doza bağlı CCCT yeteneğidir. CCC büyüklüğünün kavabradin dozuna bağımlılığının analizi, dozda günde iki kez 20 mg'a kademeli bir artışla gerçekleştirildi ve bir eğilim ortaya koydu plato etkisini elde eder (dozda daha fazla artış ile terapötik etkide artış olmaması) belirgin bradikardi gelişme riskini azaltır (CCC <40 d./ dak) (bkz. "Teminat eylemleri").

Önerilen dozlara ivabradin atarken, ChSS azaltma derecesi başlangıç değerine bağlıdır ve yaklaşık 10-15 cevherdir./ dak istirahatte ve fiziksel eforda. Sonuç olarak, kalp fonksiyonu azalır ve miyokardiyal oksijen ihtiyacı azalır.

Ivabradin, intrakardiyak iletkenliği, miyokardiyal indirgeme yeteneğini (negatif bir inotropik etkiye neden olmaz) ve kalbin ventriküllerinin repolarizasyon sürecini etkilemez.

Klinik elektrofizyolojik çalışmalarda ivabradin, kalp öncesi veya girişim içi yollar boyunca darbelerin zamanını ve ayarlanmış QT aralığını etkilemedi .

Sol ventrikül disfonksiyonu olan hastaları (% 30-45 FVL) içeren çalışmalar, ivabradinin miyokardın indirgeme yeteneğini etkilemediğini göstermiştir.

İbradin'in günde 2 kez 5 mg'lık bir dozda 3-4 haftalık tedaviden sonra yükleme örneklerinin performansını iyileştirdiği bulunmuştur. Verimlilik ayrıca günde 2 kez 7.5 mg'lık bir doz için doğrulandı. Özellikle, atenolol ile karşılaştırmalı bir çalışmada günde 2 kez 5 ila 7.5 mg doz artışı ile ek bir etki oluşturulmuştur. Fiziksel aktivite süresi, günde 2 kez 5 mg'lık bir dozda 1 aylık ivabradin kullanımından sonra yaklaşık 1 dakika artmıştır, 3 aylık ek bir kurstan sonra günde 2 kez 7.5 mg'lık bir dozda ivabradin almak, bu göstergenin 25 oranında daha fazla artması içe doğru kaydedildi . İvabradinin anti-anjinal ve antisemik aktivitesi de 65 yaş ve üstü hastalar için doğrulanmıştır. Yükleme örneklerinin tüm göstergeleri için günde 2 kez 5 ve 7.5 mg'lık dozlarda kullanıldığında kavabradinin etkinliği gözlenmiştir (toplam fiziksel aktivite süresi, sınırlayıcı stenokardi saldırısının zamanı geldi, anjina pektoris saldırısının geliştirilmesinden önceki zaman ve ST segmentinin depresyonunun 1 mm geliştirilmesinden önceki zaman) ve ayrıca anjina çukurlarının gelişme sıklığında yaklaşık% 70'lik bir azalma eşlik etti. Günde 2 kez kullanılması 24 saat boyunca sürekli terapötik verimlilik sağlamıştır.

İvabradin alan hastalarda, terapötik aktivitede bir düşüşte (girdikten 12 saat sonra) maksimum atenolol dozuna (50 mg) eklendiğinde, tüm stres örnekleri göstergeleri için kavabradinin ek etkinliği gösterilmiştir.

İvabradin verimliliğindeki iyileşme, terapötik aktivitede bir düşüşte (içe doğru aldıktan 12 saat sonra) maksimum amlodipin dozuna eklendiğinde, maksimum aktivitede (içe doğru aldıktan 3-4 saat sonra) ek verimlilikte gösterilmez. cavabradin kanıtlandı. İlacın klinik etkinliği ile ilgili çalışmalarda, ivabradinin etkileri 3- ve 4 aylık tedavi dönemlerinde tamamen korunmuştur. Tedavi sırasında tolerans gelişimi (verimlilikte azalma) belirtisi yoktu ve tedavinin kesilmesinden sonra iptal sendromu kaydedilmedi. İvabradinin anti-anjinal ve antisemik etkileri, MSS'nin dozokontan incelmesi ve hem istirahatte hem de fiziksel eforda iş çalışmasında (CSS × sAD) önemli bir azalma ile ilişkilendirildi. AD ve OSSS üzerindeki etki ihmal edilebilir ve klinik olarak önemsizdir. En az 1 yıl ivabradin alan hastalarda sürdürülebilir PMSC hasarı kaydedildi. Karbonhidrat metabolizması ve lipit profili üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

Diyabetli hastalarda, kavabradinin performansı ve güvenliği, genel hasta popülasyonundaki performanslara benzerdi.

Kalp yetmezliğinin klinik belirtileri olmayan IBS hastalarında yapılan bir çalışmada (FVLZH% 40'tan fazla) destekleyici tedavinin arka planına karşı, dozlarda ivabradin kullanımı, yukarıda önerilir (başlangıç dozu günde 2 kez 7.5 mg (75 yaşından büyük bir yaşta günde 2 kez 5 mg) daha sonra günde 2 kez 10 mg'a kadar başlıklandırılır) birincil birleşik bitiş noktası üzerinde önemli bir etkisi olmamıştır (kardiyovasküler neden nedeniyle ölüm veya ölümcül olmayan miyokard enfarktüsünün gelişimi). İvabradin alan hasta grubunda bradikardi sıklığı% 17.9 idi; Çalışma sırasında hastaların% 7.1'i verapamil, diltiazem veya güçlü CYP3A4 izofeni inhibitörleri aldı.

Sınıf II anjina pektoris veya üstü olan hastalarda, Kanada Kardiyoloji Derneği sınıflandırmasına göre, ivabradin kullanılırken birincil kombine son noktanın başlangıcındaki vaka sayısında istatistiksel olarak küçük bir artış ortaya çıkmıştır, anjina pektoris hastalarının alt grubunda gözlenmedi (Sınıf ve üstü).

Stabil anjina pektoris ve disfonksiyonu olan hastaları içeren bir çalışmada, sol ventrikül (FVLZ% 40'tan az) % 86.9'u beta adrenoblokatör aldı, hasta grupları arasında fark bulunmadı, standart tedavinin arka planına karşı ivabradin almak, ve kardiyovasküler hastalıklardan kaynaklanan toplam ölüm sıklığı için plasebo, akut miyokard enfarktüsü için hastaneye yatış, yeni kalp yetmezliği vakalarının ortaya çıkması veya XSN seyrinin artmış semptomları nedeniyle hastaneye yatış. Semptomatik anjina pektoris hastalarında, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya kalp yetmezliğinin gelişmesi nedeniyle kardiyovasküler neden veya hastaneye yatış nedeniyle ölüm sıklığında önemli bir fark yoktu (sıklık Ivabradina grubunda% 12 ve plasebo grubunda% 15.5'tir, sırasıyla). CSN'li hastalarda en az 70 cevher olan ivabradin kullanımının arka planına karşı./ min, ölümcül ve ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü nedeniyle hastaneye yatış sıklığında% 36 ve revaskülarizasyon sıklığında% 30 azalma gösterdi. Stenokardili hastalarda, ivabradin alırken stres, göreceli komplikasyon riskinde bir azalma vardı (kardiyovasküler hastalıklardan ölümcül sonuçların sıklığı, akut miyokard enfarktüsü nedeniyle hastaneye yatış, yeni kalp yetmezliği vakaları nedeniyle hastaneye yatış veya XSN semptomlarında artış) % 24 oranında. Belirtilen terapötik avantaj, öncelikle akut miyokard enfarktüsüne bağlı olarak hastaneye yatış sıklığında% 42 azalma nedeniyle elde edilir.

CSN'si 70 dpi'den fazla olan hastalarda ölümcül ve ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü nedeniyle hastaneye yatış oranında azalma./ min daha da önemlidir ve% 73'e ulaşır. Genel olarak, ilacın iyi toleransı ve güvenliği kaydedildi.

Sınıflandırmaya göre fonksiyonel sınıfın XSN II - IV'ü olan hastalarda ivabradin kullanımının arka planına karşı NYHA FVLZ% 35'in altındayken, göreceli komplikasyon riskinde (kardiyovasküler hastalıklardan kaynaklanan ölümler ve XN semptomlarının artması nedeniyle hastaneye yatış sayısında azalma)% 18 oranında klinik ve istatistiksel olarak anlamlı bir azalma gösterilmiştir. Mutlak risk azalması% 4.2 idi. Eksprese edilen terapötik etki, tedavinin başlamasından itibaren 3 ay sonra gözlenmiştir.

Yaşa bakılmaksızın kardiyovasküler hastalıklardan ölüm oranlarında azalma ve XSN semptomlarının artması nedeniyle hastaneye yatış sayısında azalma gözlenmiştir, Cinsiyet, XSN'nin fonksiyonel sınıfı, beta adrenoblokatör kullanımı, XSN'nin iskemik veya kemik olmayan etiyolojisi, ve anamnezde diyabetes mellitus veya arteriyel hipertansiyon varlığı.

Sinüs ritmi ve MSS semptomları olan hastalar en az 70 dpi./ min, beta adrenoblokatörleri (% 89), APF inhibitörleri ve / veya ARA II (% 91), diüretikler (% 83) veagonistler aldosteron (% 60) kullanımı dahil standart tedavi aldı.

İvabradin kullanımının 1 yıl boyunca ilacı alan her 26 hasta için bir ölümcül sonucu veya kardiyovasküler hastalık nedeniyle bir hastaneye yatmayı önleyebileceği gösterilmiştir.

İvabradin kullanımının arka planına karşı, sınıflandırmaya göre CNN'nin fonksiyonel sınıfında bir iyileşme gösterilmiştir NYHA.

NSS'si 80 cevher olan hastalar./ min MSS'de ortalama 15 cevher azalma kaydedildi./ dk.

Ivabradin, mekanizması seçici ve spesifik inhibisyon I olan kalbin ritmini yavaşlatan bir ilaçtır_f- sinüs düğümünde spontan diyastolik depolarizasyonu kontrol eden ve MSS'yi düzenleyen sinüs düğümünün kanalları. Ivabradin, sinüs düğümü üzerinde seçici bir etkiye sahiptir, intrakardant boyunca dürtülerin zamanını etkilemeden, atriyal ve ventriküler ve prometrikler arası iletken yollar, miyokardın indirgeme kabiliyeti ve ventriküllerin repolarizasyonu.

Ivabradin ayrıca I ile etkileşime girebilir_h- retinanın kanalları, I'e benzer_f- retinanın parlak ışık uyaranlarına tepkisindeki bir değişiklik nedeniyle görsel algı sisteminde geçici bir değişiklik meydana gelen kalp kanalları.

Kışkırtıcı koşullar altında (örneğin, görme alanı alanındaki parlaklığın hızlı bir şekilde değişmesi) kısmi inhibisyon I_h- kanallar ve ışık algısındaki değişim olgusu (fotoğraf) uvabradine neden olur. Fotopsi, görme alanının sınırlı bir alanında parlaklıkta geçici bir değişiklik ile karakterizedir (bkz. "Teminat eylemleri").

İvabradinin ana farmakolojik özelliği doza bağlı CCCT yeteneğidir. CCC'nin inceltilmesinin ilacın dozuna bağımlılığının analizi, kavabradin dozunda günde 2 kez 20 mg'a kademeli bir artışla gerçekleştirildi ve bir eğilim ortaya çıktı plato etkisini elde etmek için (dozda daha fazla artış ile terapötik etkide artış olmaması) belirgin bradikardi gelişme riskini azaltır (CSS <40 d./ dak) (bkz. "Teminat eylemleri").

İlacı önerilen dozlarda reçete ederken, ChSS azaltma derecesi başlangıç değerine bağlıdır ve yaklaşık 10-15 cevherdir./ dak istirahatte ve fiziksel eforda. Sonuç olarak, kalp fonksiyonu azalır ve miyokardiyal oksijen ihtiyacı azalır.

Ivabradin, intrakardiyak iletkenliği, miyokardiyal indirgeme yeteneğini (negatif bir inotropik etkiye neden olmaz) ve kalbin ventriküllerinin repolarizasyon sürecini etkilemez. Klinik elektrofizyolojik çalışmalarda ivabradin, ön-sarı veya ventriküler iletken yollar boyunca dürtülerin zamanını ve ayarlanmış QT aralıklarını etkilemedi .

Sol ventrikül disfonksiyonu olan hastaları içeren çalışmalar (sol ventrikül salınımının fraksiyonu (FVLZH)% 30-45) ivabradinin miyokardın indirgeme yeteneğini etkilemediğini göstermiştir.

İbradin'in günde 2 kez 5 mg'lık bir dozda 3-4 haftalık tedaviden sonra yükleme örneklerinin performansını iyileştirdiği bulunmuştur. Verimlilik ayrıca günde 2 kez 7.5 mg'lık bir doz için doğrulandı. Özellikle, atenolol ile karşılaştırmalı bir çalışmada günde 2 kez 5 ila 7.5 mg doz artışı ile ek bir etki oluşturulmuştur. Fiziksel aktivite süresi, günde 2 kez 5 mg'lık bir dozda 1 aylık ivabradin kullanımından sonra yaklaşık 1 dakika artmıştır, 3 aylık ek bir kurstan sonra günde 2 kez 7.5 mg'lık bir dozda ivabradin almak, bu göstergenin 25 oranında daha fazla artması içe doğru kaydedildi . İvabradinin anti-anjinal ve antisemik aktivitesi de 65 yaş ve üstü hastalar için doğrulanmıştır. Yükleme örneklerinin tüm göstergeleri için günde 2 kez 5 ve 7.5 mg'lık dozlarda kullanıldığında kavabradinin etkinliği gözlenmiştir (toplam fiziksel aktivite süresi, sınırlayıcı stenokardi saldırısının zamanı geldi, anjina pektoris saldırısının geliştirilmesinden önceki zaman ve ST segmentinin depresyonunun 1 mm geliştirilmesinden önceki zaman) ve ayrıca anjina çukurlarının gelişme sıklığında yaklaşık% 70'lik bir azalma eşlik etti. Günde 2 kez kullanılması 24 saat boyunca sürekli terapötik verimlilik sağlamıştır.

İvabradin alan hastalarda, terapötik aktivitede bir düşüşte (girdikten 12 saat sonra) maksimum atenolol dozuna (50 mg) eklendiğinde, tüm stres örnekleri göstergeleri için kavabradinin ek etkinliği gösterilmiştir.

İvabradin verimliliğindeki iyileşme, terapötik aktivitede bir düşüşte (içe doğru aldıktan 12 saat sonra) maksimum amlodipin dozuna eklendiğinde, maksimum aktivitede (içe doğru aldıktan 3-4 saat sonra) ek verimlilikte gösterilmez. cavabradin kanıtlandı.

İlacın klinik etkinliği ile ilgili çalışmalarda, ivabradinin etkileri 3- ve 4 aylık tedavi dönemlerinde tamamen korunmuştur. Tedavi sırasında tolerans gelişimi (verimlilikte azalma) belirtisi yoktu ve tedavinin kesilmesinden sonra iptal sendromu kaydedilmedi. İvabradinin anti-anjinal ve antisemik etkileri, MSS'nin dozokontan incelmesi ve hem istirahatte hem de fiziksel eforda iş çalışmasında (MSS × sAD) önemli bir azalma ile ilişkilendirildi. AD ve OSSS üzerindeki etki ihmal edilebilir ve klinik olarak önemsizdir.

En az 1 yıl ivabradin alan hastalarda sürdürülebilir PMSC hasarı kaydedildi. Karbonhidrat metabolizması ve lipit profili üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

Diyabetli hastalarda, kavabradinin performansı ve güvenliği, genel hasta popülasyonundaki performanslara benzerdi.

Hasta grupları arasında fark bulunmadı, standart tedavinin arka planına karşı ivabradin almak, ve stabil anjina pektoris ve sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda (FVLZH <% 40) % 86.9'u beta adrenoblokatör aldı, ve plasebo, kardiyovasküler hastalıklardan kaynaklanan toplam ölüm sıklığı ile, akut miyokard enfarktüsü için hastaneye yatış, yeni kalp yetmezliği vakalarının ortaya çıkması veya kronik kalp yetmezliği seyrinin artan semptomları nedeniyle hastaneye yatış (XSN) ve MSS'li hastaların alt grubunda en az 70 cevher./ dk.

CSN'li hastalarda en az 70 cevher olan ivabradin kullanımının arka planına karşı./ min, ölümcül ve ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü nedeniyle hastaneye yatış sıklığında% 36 ve revaskülarizasyon sıklığında% 30 azalma gösterdi.

Stenokardili hastalarda, ivabradin alırken stres, göreceli komplikasyon riskinde bir azalma vardı (kardiyovasküler hastalıklardan ölümcül sonuçların sıklığı, akut miyokard enfarktüsü nedeniyle hastaneye yatış, yeni kalp yetmezliği vakaları nedeniyle hastaneye yatış veya XSN semptomlarında artış) % 24 oranında. Belirtilen terapötik avantaj, öncelikle akut miyokard enfarktüsüne bağlı olarak hastaneye yatış sıklığında% 42 azalma nedeniyle elde edilir.

CSN'si 70 dpi'den fazla olan hastalarda ölümcül ve ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü nedeniyle hastaneye yatış oranında azalma./ min daha da önemlidir ve% 73'e ulaşır. Genel olarak, ilacın iyi toleransı ve güvenliği kaydedildi.

FVLZ ile NYHA sınıflandırmasına göre fonksiyonel sınıfın XSN II - IV hastalarında ivabradin kullanımının arka planına karşı, % 35'ten azı göreceli komplikasyon riskinde klinik ve istatistiksel olarak anlamlı bir azalma göstermiştir (kardiyovasküler hastalıklardan ölüm sıklığı ve XSN akımlarının artan semptomları nedeniyle hastaneye yatış sıklığında azalma) % 18 oranında. Mutlak risk azalması% 4.2 idi. Eksprese edilen terapötik etki, tedavinin başlamasından itibaren 3 ay sonra gözlenmiştir.

Yaşa bakılmaksızın kardiyovasküler hastalıklardan ölüm oranlarında azalma ve XSN semptomlarının artması nedeniyle hastaneye yatış sıklığında azalma gözlenmiştir, Cinsiyet, XSN'nin fonksiyonel sınıfı, beta adrenoblokatör kullanımı, XSN'nin iskemik veya kemik olmayan etiyolojisi, ve anamnezde diyabetes mellitus veya arteriyel hipertansiyon varlığı.

Sinüs ritmi ve MSS semptomları olan hastalar en az 70 dpi./ min, beta adrenoblokatörleri (% 89), APF inhibitörleri ve / veya anjiyotensin II antagonist reseptörleri (% 91), diüretikler (% 83) ve aldosteron antagonistlerinin (% 60) kullanımı dahil olmak üzere standart tedavi aldı.

İvabradin kullanımının 1 yıl boyunca ilacı alan her 26 hasta için bir ölümcül sonucu veya kardiyovasküler hastalık nedeniyle bir hastaneye yatmayı önleyebileceği gösterilmiştir.

İvabradin kullanımının arka planına karşı, NYHA sınıflandırmasına göre XS'nin fonksiyonel sınıfında bir iyileşme gösterilmiştir .

NSS'si 80 cevher olan hastalar./ min MSS'de ortalama 15 cevher azalma kaydedildi./ dk.

Ivabradin, araştırmada biyolojik dönüşüm göstermeyen bir S-enantiyomerdir in vivo İvabradinin N-ıssız türevi ana aktif metabolittir.

Emme ve biyoyararlanım. Ivabradin, C başarısı ile aç karnına içeri alındıktan sonra hızlı ve neredeyse tamamen LCD'ye emilir_mak yaklaşık 1 saat sonra kan plazmasında. Mutlak biyoyararlanım yaklaşık% 40'tır ve karaciğerden birincil geçişin etkisinden kaynaklanır.

Yeme, ivabradinin emilim süresini yaklaşık 1 saat arttırır ve kan plazmasındaki konsantrasyonu% 20'den 30'a çıkarır. Konsantrasyon değişkenliğini azaltmak için yemek yerken hap almanız önerilir.

Dağıtım. Ivabradin kan plazma proteinlerine yaklaşık% 70 oranında bağlanır, V_d dengedeki hastalarda yaklaşık 100 litredir. C_mak günde iki kez 5 mg'lık bir dozda uzun süreli kullanımdan sonra kan plazmasındaki ivabradina 22 ng / ml'dir (varyasyon katsayısı (KV) -% 29). Orta C_ss kan plazmasında 10 ng / ml'dir (KV -% 38).

Metabolizma. Ivabradin, sitokrom P450 (izorbent CYP3A4) kullanılarak oksidasyon yoluyla karaciğer ve bağırsaklarda metabolizmaya büyük ölçüde maruz kalır. Ana aktif metabolit, kaynak maddenin konsantrasyonuna göre yaklaşık% 40'lık bir konsantrasyona sahip N-ıssızlaştırılmış türevdir (S18982). Bu aktif metabolitin metabolizması ayrıca CYP3A4 izopurminin katılımıyla da ortaya çıkar. Ivabradin, CYP3A4 izofrenasyonu için düşük bir afiniteye sahiptir, CYP3A4 izofeninin klinik olarak anlamlı indüksiyonu veya inhibisyonu göstermez, bu nedenle ivabradinin etkisi altında kan plazmasındaki metabolizmada veya CYP3A4 izofremin substratlarının konsantrasyonunda bir değişiklik olması olası değildir. Aksine, güçlü inhibitörler ve sitokrom P450 indükleyicileri kan plazmasındaki ivabradin konsantrasyonunu önemli ölçüde etkileyebilir.

Sonuç. T_1/2 ivabradina ortalama 2 saattir (kan plazmasındaki EAA'ya göre% 70-75), etkili T_1/2 - 11 saat. Toplam klerens yaklaşık 400 ml / dak, böbrek klerensi - yaklaşık 70 ml / dakikadır. Metabolitlerin çıkarılması bağırsaklar ve böbrekler yoluyla eşit olarak gerçekleşir. Dahil edilen dozun yaklaşık% 4'ü böbrekler tarafından görüntülenir.

Doğrusallık / doğrusal olmama. İbradina'nın farmakokinetiği, 0.5-24 mg doz aralığında doğrusaldır.

Özel hasta grupları

Yaşlı ve yaşlılık yaşı. Farmakokinetik göstergeler (AUC ve C_mak) 65 yaş ve üstü, 75 yaş ve üstü ve toplam hasta popülasyonunda önemli ölçüde farklılık göstermez.

Böbrek fonksiyonlarının ihlali. Böbrek yetmezliği olan hastalarda (Cl kreatinin 15-60 ml / dak) ivabradin kinetiğindeki değişiklik minimaldir. ibradin ve aktif metaboliti S18982'nin sadece% 20'si böbrekler tarafından atılır.

Karaciğer fonksiyonunun ihlali. Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh ölçeğinde 7 noktaya kadar), ivabradin ve metabolitinin EAA değeri normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalara göre% 20 daha fazladır. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda ivabradin kullanımına ilişkin veriler (Child-Pew ölçeğinde 7-9 puan) sınırlıdır ve bu hasta grubunda farmakokinetik ve vibradinin özellikleri hakkında sonuç vermemize izin vermez, ve ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Çocuk ölçeğinde 9'dan fazla puan) mevcut değil.

Farmakokinetik ve farmakodinamik özellikler arasındaki ilişki. CCC rezeksiyonu, günde 2 kez 15-20 mg'lık dozlarda alındığında kavabradin ve aktif metabolit S18982'nin kan plazma konsantrasyonlarındaki artışla doğru orantılı bir ilişkiye sahiptir. İlacın daha yüksek dozlarında, kalp atış hızı inceltmesinin kan plazmasındaki ivabradin konsantrasyonu ile orantılı bir ilişkisi yoktur ve bir plato etkisi elde etme eğilimi ile karakterizedir. Güçlü CYP3A4 izofeni inhibitörleri ile ivabradin kullanılarak aynı anda elde edilebilen kan plazmasındaki yüksek ivabradin konsantrasyonları ciddi CCC yeniden çekimine yol açabilir, ancak orta derecede inhibitörlerle CYP3A4 izofeni kullanılırken bu risk azalır.

Ivabradin, araştırmaya göre biyokonversiyonu olmayan bir S-enantiyomerdir in vivo İlacın ana aktif metaboliti, kavabradinin N-ıssız türevidir.

Emilim ve biyoyararlanım. Ivabradin içeri alındıktan sonra hızlı ve neredeyse tamamen LCD'ye emilir. C_mak kan plazmasında, içerideki saldırıyı aldıktan yaklaşık 1 saat sonra ulaşılır. Karaciğerden ilk geçişin etkisi nedeniyle biyoyararlanım yaklaşık% 40'tır.

Yeme, emilim süresini yaklaşık 1 saat arttırır ve kan plazmasındaki konsantrasyonu% 20'den% 30'a çıkarır. Konsantrasyonun değişkenliğini azaltmak için, ilacı yemekle aynı anda almanız önerilir (bkz. “Uygulama yöntemi ve dozlar”).

Dağıtım. Kan plazması proteinlerine bağlanma yaklaşık% 70'tir. V_ss - yaklaşık 100 l. C_mak günde 2 kez önerilen 5 mg'lık dozda uzun süreli kullanımdan sonra kan plazmasında yaklaşık 22 ng / ml'dir (varyasyon katsayısı =% 29). Orta C_ss kan plazmasında 10 ng / ml'dir (varyasyon katsayısı =% 38).

Metabolizma. Ivabradin, sadece sitokrom P4503A4 (iskofman CYP3A4) içeren oksidasyon ile karaciğer ve bağırsaklarda büyük ölçüde metabolize edilir. Ana aktif metabolit, ivabradin konsantrasyonunun dozunun% 40'ını oluşturan N-ıssız türevdir (S 18982). Aktif metabolit ve vibradin metabolizması da CYP3A4 izopurme varlığında ortaya çıkar.

Ivabradin, CYP3A4 izofermenti için hafif bir afiniteye sahiptir, indüklemez veya inhibe etmez. Bu bağlamda, ivabradinin kan plazmasındaki CYP3A4 izofenyumunun substratlarının metabolizmasını veya konsantrasyonunu etkilemesi olası değildir. Öte yandan, güçlü inhibitörlerin veya sitokrom P450 indükleyicilerinin eşzamanlı kullanımı, kan plazmasındaki ivabradin konsantrasyonunu önemli ölçüde etkileyebilir (bkz. “Etkileşim” ve “Özel Talimatlar”).

Sonuç. T_1/2 ivabradina ortalama 2 saat (% 70-75 AUC), etkili T_1/2 - 11 saat. Toplam klerens yaklaşık 400 ml / dakikadır, böbrek yaklaşık 70 ml / dakikadır. Metabolitlerin çıkarılması, böbrekler ve bağırsaklar yoluyla aynı hızda gerçekleşir. Kabul edilen dozun yaklaşık% 4'ü değişmemiş böbrekler tarafından görüntülenir.

Doğrusallık ve doğrusal olmama. İbradina'nın farmakokinetiği, 0.5 ila 24 mg doz aralığında doğrusaldır.

Özel hasta grupları

Yaşlı ve yaşlı hastalar. Farmakokinetik göstergeler (AUC ve C_mak) 65 yaş ve üstü, 75 yaş ve üstü hasta gruplarında ve toplam hasta popülasyonunda önemli farklılıklar göstermez (bkz. “Uygulama yöntemi ve dozlar”).

Böbrek fonksiyonlarının ihlali. Böbrek yetmezliğinin (Cl kreatinin 15 ila 60 ml / dak) ivabradin kinetiği üzerindeki etkisi minimaldir. ibradin ve aktif metaboliti S 18982'nin sadece% 20'si böbrekler tarafından atılır (bkz. “Uygulama yöntemi ve dozlar”).

Karaciğer fonksiyonunun ihlali. Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh ölçeğinde 7 noktaya kadar), serbest ivabradin ve aktif metabolitinin EAA değeri normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalara göre% 20 daha fazladır. Orta derecede (Child-Pew ölçeğinde 7-9 puan) karaciğer yetmezliği olan hastalarda ivabradin kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır ve bu hasta grubunda ilacın farmakokinetiğinin özellikleri hakkında sonuç vermemize izin vermez. Şiddetli (Child-Pew ölçeğinde> 9 puan) karaciğer yetmezliği olan hastalarda ivabradin kullanımına ilişkin veriler şu anda mevcut değildir (bkz. “Kurtuluş” ve “Uygulama yöntemi ve doz”).

Farmakokinetik ve farmakodinamik özellikler arasındaki ilişki. Farmakokinetik ve farmakodinamik özellikler arasındaki ilişkinin analizi, ChSS insizyonunun günde 2 kez 15-20 mg'a kadar dozlarda alındığında kan plazmasındaki ivabradin ve aktif metabolik S 18982 konsantrasyonundaki artışla doğru orantılı olduğunu ortaya koydu. İlacın daha yüksek dozlarında, kalp atış hızının yavaşlaması, kan plazmasındaki ivabradin konsantrasyonuna orantılı bir bağımlılığa sahip değildir ve platoya ulaşma eğilimi ile karakterizedir. İlacın güçlü CYP3A4 izofeni inhibitörleri ile birleştirilmesiyle elde edilebilen yüksek ivabradin konsantrasyonları, MSS'nin belirgin bir incelmesine yol açabilir, ancak bu risk orta CYP3A4 izopherinom inhibitörleri ile birleştirildiğinde daha düşüktür (bkz. “Kurtuluş”, “Etkileşim” ve “Özel Talimatlar”).

Farmakodinamik etkileşim

Eşzamanlı kullanım önerilmez

QT aralığını uzatan LS:

- QT aralığını uzatan anti-aritmik ilaçlar (ör. kinidin, disopiramid, boncuk, sotalol, ibutilid, amiodaron);

- Anti-aritmik ilaçlarla ilişkili olmayan QT aralığını uzatan LS (ör. pimosid, ziprasidon, sertindol, meflokhin, halofantrin, pentamidin, sisaprid, uygulama içi / uygulama için redimisin).

QT aralığını uzatan ivabradin ve LS'nin eşzamanlı kullanımı önerilmez, çünkü CCC inceltme QT aralığının ek bir uzantısına neden olabilir. Gerekirse, eşzamanlı uygulama EKG'nin dikkatle izlenmesini gerektirir

Dikkat gerektiren eşzamanlı kullanım

Potas tasarrufu sağlayan diüretikler (tiazid ve döngü). Hipokalemi aritmi riskini artırabilir. İvabradin kullanımı bradikardiye neden olabileceğinden, hipokalemi ve bradikardi kombinasyonu, özellikle konjenital ve ilaçların kullanımından kaynaklanan genişletilmiş QT aralığı sendromu olan hastalarda ciddi aritmi formlarının gelişimi için yatkın bir faktördür.

Farmakokinetik etkileşim

Sitokrom P450 (izoderment CYP3A4). Ivabradin, sadece CYP3A4 izopurmiyumunun katılımıyla karaciğerde metabolizmaya uğrar ve bu sitokromun çok zayıf bir inhibitörüdür. CYP3A4 izofenyumunun diğer substratlarının (güçlü, orta ve zayıf inhibitörleri) kan plazmasındaki metabolizmayı ve konsantrasyonu etkilemez.

CYP3A4 izofenomen inhibitörleri ve indükleyicileri ivabradin ile etkileşime girebilir ve metabolizması ve farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahiptir. CYP3A4 izofeni inhibitörleri artar ve CYP3A4 izopurme indükleyicileri kan plazmasındaki ivabradin konsantrasyonunu azaltır. Kan plazmasındaki ivabradin konsantrasyonunun arttırılması, şiddetli bradikardi gelişme riskine neden olabilir (bkz. "Özel talimatlar").

Eşzamanlı kullanım kontrendikedir

Azot grubunun antifungal ajanları (setokonazol, itrakonazol), makrolid grubundan antibiyotikler (klaritromisin, yutma için reditromisin, jozamisin, telitromisin), HIV prostheaz inhibitörleri (nelfin) gibi güçlü CYP3A4 izopurgeum inhibitörleri ile eşzamanlı kullanım. "Endikasyonlar"). CYP3A4 izofenmentinin güçlü inhibitörleri - ketokonazol (günde bir kez 200 mg) veya jozamisin (günde 2 kez 1 g) - kan plazmasındaki ortalama ivabradin konsantrasyonunu 7-8 kat arttırır.

CYP3A4 izoforminin orta inhibisyon inhibitörleri. Sağlıklı gönüllülerde ve hastalarda ivabradin ve diltiazem veya verapamil (kalp ritmini kesen LS) eşzamanlı kullanımına AUC'de 2-3 kat artış ve MSS'de 5 cevher ek azalma eşlik etti./ dk.

Eşzamanlı kullanım önerilmez

Greyfurt Suyu. Greyfurt suyu ile eşzamanlı kullanımda, kan plazmasındaki ivabradin konsantrasyonunda 2 kat artış kaydedildi. İvabradin kullanımı sırasında greyfurt suyu kullanılması önerilmez.

Dikkat gerektiren eşzamanlı kullanım

CYP3A4 izoforminin orta inhibisyon inhibitörleri. Tek başına MSS 70 cevherden fazlaysa, ivabradinin diğer orta dereceli izopurment CYP3A4 inhibitörleri (örneğin, flukonazol) ile eşzamanlı kullanımı mümkündür./ dk. Günde 2 kez 2.5 mg önerilen başlangıç ivabradin dozu. ChSS kontrolü gereklidir.

Çıkıntı indükleyicileri CYP3A4. CYP3A4 izofeni indükleyicileri (ör. rifampisin, barbitüratlar, fenitoin ve delikli ilaçlar) kan plazma konsantrasyonunu ve ivabradin aktivitesini azaltabilir ve daha yüksek bir doz gerektirebilir. Günde 2 kez 10 mg'lık bir dozda ivabradin ve permafrost delikli LS'nin eşzamanlı kullanımı AUC ivabradini 2 kez azaltır. Delikli hayvanlar içeren ilaçların eşzamanlı kullanımı önerilmez ve ivabradin önerilmez.

Diğer ilaçlarla eşzamanlı uygulama

Proton pompaları (omeprazol, lansoprazol), inhibitörler FDE-5 (sildenafil), inhibitörler GMG-KoA-reduktaz (simvastatin), BKK (amlopin) kullanılırken ivabradinin farmakodinamiği ve farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Ivabradin, simvastatin, amlodipin, lacidipin, farmakokinetik ve digoksin, warfarin ve asetilsalisilik asidin farmakodinamiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip değildir.

Ivabradin ve APF, ARA II, beta adrenoblokatörler, diüretikler, aldosteron altagonistleri, kısa ve uzun süreli nitratlar, GMG-KoA-reduktaz inhibitörleri, fibratlar, proton pompası inhibitörleri, yutma için hipoglisemik ilaçlar, asetil.

İstenmeyen ilaç kombinasyonları

QT aralığını uzatan ilaçlar: QT aralığını uzatan anti-aritmik ajanlar (ör., kinidin, dizopiramid, boncuk, sotalol, ibutilid, amiodaron); antiaritmik ilaçlarla ilişkili olmayan QT aralığını uzatan ilaçlar (ör., pymoside, ziprazidon, sertindol, meflochinol, citro.

MSS'nin ortadan kaldırılması QT aralığının ek bir uzamasına neden olabileceğinden, ivabradin ve belirtilen ilaçların eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Bu ilaçların birlikte reçete edilmesi gerekiyorsa, EKG göstergeleri dikkatle izlenmelidir (bkz. "Özel talimatlar").

Dikkatli kullanım. Potasyum tasarrufu sağlayan diüretikler (tiazid grubunun diüretikleri ve “petal” diüretikler): hipokalemi aritmi riskini artırabilir. İvabradin bradikardiye neden olabileceğinden, hipokalemi ve bradikardi kombinasyonu, özellikle hem konjenital hem de herhangi bir maddeye maruz kalmanın neden olduğu QT aralığı uzama sendromu olan hastalarda ciddi aritmi formlarının gelişimi için predispozan bir faktördür.

Sitokrom P4503A4 (izorban CYP3A4). Ivabradin, sitokrom P450 sisteminin (CYP3A4 izopürjon) izopermlerinin katılımıyla karaciğerde metabolize edilir ve bu sitokromun çok zayıf bir inhibitörüdür. Ivabradin, CYP3A4 sitokromunun diğer substratlarının (güçlü, orta ve zayıf inhibitörler) plazmasındaki metabolizmayı ve kan konsantrasyonunu önemli ölçüde etkilemez. Aynı zamanda, CYP3A4 izofeni inhibitörleri ve indükleyicileri ivabradin ile etkileşime girebilir ve metabolizması ve farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahiptir. CYP3A4 izofeni inhibitörlerinin arttığı ve CYP3A4 izofeni indükleyicilerinin ivabradinin plazma konsantrasyonlarını azalttığı bulunmuştur.

Kan plazmasındaki ivabradin konsantrasyonunun arttırılması, belirgin bradikardi gelişme riskini artırabilir (bkz. "Özel talimatlar").

Kontraved LS kombinasyonları. Azot grubunun antifungal ajanları (ketokonazol, itrakonazol), makrolid grubunun antibiyotikleri (klaritromisin, yutma için kırmızı kanmikin, jozamisin, telitromisin), HIV prostheaz inhibitörleri gibi CYP3A4 izopurgeumunun güçlü inhibitörleri ile birlikte kavabradinin kullanımı (nel. "Endikasyonlar"). CYP3A4 izofenmentinin güçlü inhibitörleri - ketokonazol (günde bir kez 200 mg) veya jozamisin (günde 2 kez 1 g), kan plazmasındaki ortalama ivabradin konsantrasyonunu 7-8 kat arttırır.

İstenmeyen ilaç kombinasyonları

CYP3A4 izoforminin orta inhibisyon inhibitörleri. Sağlıklı gönüllülerde ve hastalarda ivabradin ve diltiazem veya verapamil (kalp döndürücü ortam) eşzamanlı kullanımına ivabradin EAA'sında 2-3 kat artış ve NSS'de 5 cevher daha fazla azalma eşlik etti./ dk.

Bu uygulama önerilmez (bkz. "Özel talimatlar").

Dikkat gerektiren LS kombinasyonları. CYP3A4 izoforminin orta inhibisyon inhibitörleri. İvabradinin, CYP3A4 izoporsementinin diğer orta inhibitörleri (örneğin, flukonazol) ile kombinasyon halinde kullanılması, tek başına MSS'nin 60 cevherden fazla olması şartıyla mümkündür./ dk. Önerilen başlangıç ivabradin dozu günde 2 kez 2.5 mg'dır. ChSS kontrolü gereklidir.

Rifampisin, barbitüratlar, fenitoin ve birlikte kullanıldığında delikli bitki ürünleri gibi CYP3A4 izofeni indükleyicileri, daha düşük kan konsantrasyonlarına ve ivabradin aktivitesine yol açabilir ve daha yüksek bir dozda kavabradin gerektirebilir. İvabradin ve permafrost içeren preparatlarla birlikte kullanıldığında, ivabradinin EAA'sında iki kat azalma kaydedildi. Coralan ile tedavi sırasında^® mümkün olduğunda, delikli delikli ilaç ve ürünlerin kullanımından kaçınılmalıdır.

Diğer ilaçlarla birlikte kullanım. Aşağıdaki ilaçlar kullanılırken ivabradinin farmakodinamiği ve farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkinin olmadığı gösterilmiştir: proton pompası inhibitörleri (omeprazol, lansoprazol), fosfodiestral inhibitörleri-5 (ör., sildenafil), GMG-KoA redüktaz inhibitörleri (ör. simvastatine. İvabradinin, simvastatin, amlodipin, lakidipin, farmakokinetik ve digoksin, warfarin ve asetilsalisilik asidin farmakodinamiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığı gösterilmiştir.

Ivabradin, APF inhibitörleri, Anjiyotensin II reseptörlerinin antagonistleri, beta adrenoblokatörleri, diüretikler, aldosteron antagonistleri, kısa ve uzun süreli nitratlar, GMG-KoA redüktaz inhibitörleri, lifler, proton pompası inhibitörleri, hipoglisemik ile kombinasyon halinde kullanıldı.

Yukarıdaki ilaçların kullanımına tedavinin güvenlik profilinde bir değişiklik eşlik etmedi.

Birlikte kullanıldığında dikkatli olunması gereken diğer etkileşim türleri. Greyfurt Suyu. Greyfurt suyunun arka planına karşı, kan ve kan konsantrasyonunda 2 kat artış kaydedildi. Coralan ile tedavi sırasında^® mümkünse greyfurt suyundan kaçınılmalıdır.