Combivir

Farmakoterapötik grup: Nükleozid analogları ATC Kodu: J05AR01 Etki mekanizması Lamivudin ve zidovudin HIV-1 ve HIV-2 nin güçlü ve selektif inhibitörleridir. Hücre kültüründe HIV replikasyonunun inhibisyonunda, lamivudinin zidovudin ile yüksek oranda sinerjistik etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Her iki aktif madde de intraselüler kinazlar aracılığı ile sırayla 5 -trifosfata (TP) metabolize olur. Lamivudin-TP ve zidovudin-TP, HIV revers transkriptazın substratı ve kompetitif (yarışmalı) inhibitörleridir. Bununla beraber, esas antiviral etkinlikleri, monofosfat formunun viral DNA zincirinin yapısına girerek DNA polimerizasyonunu, dolayısıyla zinciri sonlandırması yoluyla gerçekleşir. Lamivudin trifosfat ve zidovudin trifosfat, konak hücredeki DNA polimeraza önemli oranda daha düşük afinite gösterir. Lamivudin, in vitro koşullarda periferik kan lenfositlerine, kültürdeki lenfosit ve monosit-makrofaj hücre serisine ve çeşitli kemik iliği progenitör hücrelerine karşı düşük sitotoksisite gösterir. Bu nedenle lamivudin in vitro olarak yüksek terapötik indekse sahiptir. Farmakodinamik etkiler Lamivudine HIV-1 direnci, viral revers transkriptazın (RT) aktif bölgesinde M184V aminoasit değişikliğinin gelişmesinden kaynaklanır. Bu varyant hem in vitro olarak hem de lamivudin içeren antiretroviral tedavi alan HIV-1 ile enfekte hastalarda ortaya çıkar. M184V mutantları lamivudine karşı belirgin ölçüde azalmış duyarlılık ve in vitro olarak azalmış viral replikatif kapasite gösterir. In vitro çalışmalar, zidovudine dirençli virüs izolatlarının eşzamanlı olarak lamivudine direnç kazandıklarında zidovudine duyarlı hale gelebildiğini göstermektedir. Ancak bu bulguların klinik açıdan önemi iyi belirlenmemiştir. M184V RT nin kazandırdığı çapraz direnç, nükleozid inhibitörü antiretroviral ajan sınıfı ile sınırlıdır. Zidovudin ve stavudin, lamivudine dirençli HIV-1 e karşı antiretroviral etkinliklerini korurlar. Abakavir, yalnızca M184V mutasyonu taşıyan lamivudine dirençli HIV-1 e karşı antiretroviral etkinliğini korur. M184V RT mutantının didanozin ve zalsitabine karşı duyarlılığı yaklaşık 4 kat azalmıştır; bu bulguların klinik açıdan önemi bilinmemektedir. Zidovudinin de dahil olduğu timidin analoglarına karşı direncin özellikleri daha iyi belirlenmiştir ve bu tip direnç, HIV revers transkriptazındaki 41, 67, 70, 210, 215 ve 219 numaralı kodonlarda ortaya çıkan altı özgül mutasyonun birikimine bağlı olarak gelişmektedir. Virüsler, 41. ve 215. kodonlardaki mutasyonların kombinasyonu ya da altı mutasyonun en azından dördünün birikimi yoluyla timidin analoglarına karşı fenotipik direnç kazanır. Bu timin analoğu mutasyonları tek başına, diğer nükleozidlerden herhangi birine karşı yüksek düzeyde çapraz direnç gelişmesine yol açmadığı için, daha sonra diğer onaylanmış revers transkriptaz inhibitörlerinin kullanılmasına olanak tanır. İki tip çoklu ilaç direnci mutasyonu, zidovudin ile birlikte diğer onaylanmış nükleozid revers transkriptaz inhibitörlerine karşı fenotipik direnç gelişimi ile sonuçlanır. Bunlardan birincisi, HIV RT nin 62, 75, 77, 116 ve 151 numaralı kodonlarında gelişen mutasyonlara; ikincisi ise tipik olarak T69S mutasyonu ile birlikte aynı konumda ortaya çıkan 6 baz çiftinin insersiyonuna bağlıdır. Bu iki çoklu nükleozid direnç mutasyonu gelecekteki tedavi seçeneklerini önemli ölçüde kısıtlamaktadır. Klinik çalışmalarda, zidovudin ile kombinasyon halinde kullanılan lamivudinin HIV-1 viral yükünü azalttığı ve CD4 hücre sayısını artırdığı gösterilmiştir. Klinik son nokta verileri, tek başına zidovudin ile ya da zidovudin içeren tedavi rejimleri ile kombinasyon halinde kullanılan lamivudinin, hastalığın ilerleme riskinde ve mortalitede anlamlı azalmaya yol açtığı gösterilmiştir. Lamivudin ve zidovudin ayrı ayrı kullanıldığında, tedavinin, maruz kalınan nükleozid analoğuna karşı in vitro duyarlılıkta azalma gösteren HIV klinik izolatları ile sonuçlandığı belirlenmiştir. Klinik çalışmalardan elde edilen kanıtlar, lamivudin-zidovudin kombinasyonunun, daha önce antiretroviral tedavi uygulanmamış bireylerdeki zidovudine dirençli izolatların ortaya çıkmasını geciktirdiğini göstermektedir. In vitro duyarlılık testleri standardize edilmemiştir ve sonuçlar metodolojik faktörlere göre değişebilir. HIV in lamivudin ve/veya zidovudine in vitro duyarlılığı ile tedaviye klinik yanıt arasındaki ilişki araştırılmaktadır. Lamivudin ve zidovudin, aynı sınıftan (nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri) ya da farklı sınıflardan (proteaz inhibitörleri, nükleozid dışı revers transkriptaz inhibitörleri) diğer antiretroviral ajanlarla uygulanan antiretroviral kombinasyon tedavisinin bileşenleri olarak yaygın biçimde kullanılmaktadır. Lamivudin içeren antiretroviral çoklu ilaç tedavisinin, M184V mutasyonu taşıyan virüs ile başvuran hastaların yanı sıra, hiç antiretroviral tedavi almamış hastalarda da etkili olduğu gösterilmiştir. Maruz kalma sonrası profilaksi Uluslararası alanda tanınan kılavuzlar (Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi-Haziran, 1998) kazara meydana gelebilecek, içinde HIV ile enfekte kan olan iğne yaralanmalarında Retrovir ile Epivir kombinasyonunun olabildiğince erken (1-2 saat içinde) uygulanmasını önermektedir. Riskin daha yüksek olduğu durumlarda tedavi rejimi bir proteaz inhibitörü de içermelidir. Antiretroviral profilaksiye 4 hafta devam edilmesi önerilmektedir. Maruz kalma sonrası profilaksi ile ilgili kontrollü bir klinik çalışma yapılmamıştır ve bunu destekleyen bilgi sınırlıdır. Antiretrovirallerle erken dönemde yapılan tedaviye rağmen serokonversiyon gelişebilmektedir. Farmakoterapötik grup: Nükleozid analogları ATC Kodu: J05AR01 Etki mekanizması Lamivudin ve zidovudin HIV-1 ve HIV-2 nin güçlü ve selektif inhibitörleridir. Hücre kültüründe HIV replikasyonunun inhibisyonunda, lamivudinin zidovudin ile yüksek oranda sinerjistik etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Her iki aktif madde de intraselüler kinazlar aracılığı ile sırayla 5 -trifosfata (TP) metabolize olur. Lamivudin-TP ve zidovudin-TP, HIV revers transkriptazın substratı ve kompetitif (yarışmalı) inhibitörleridir. Bununla beraber, esas antiviral etkinlikleri, monofosfat formunun viral DNA zincirinin yapısına girerek DNA polimerizasyonunu, dolayısıyla zinciri sonlandırması yoluyla gerçekleşir. Lamivudin trifosfat ve zidovudin trifosfat, konak hücredeki DNA polimeraza önemli oranda daha düşük afinite gösterir. Lamivudin, in vitro koşullarda periferik kan lenfositlerine, kültürdeki lenfosit ve monosit-makrofaj hücre serisine ve çeşitli kemik iliği progenitör hücrelerine karşı düşük sitotoksisite gösterir. Bu nedenle lamivudin in vitro olarak yüksek terapötik indekse sahiptir. Farmakodinamik etkiler Lamivudine HIV-1 direnci, viral revers transkriptazın (RT) aktif bölgesinde M184V aminoasit değişikliğinin gelişmesinden kaynaklanır. Bu varyant hem in vitro olarak hem de lamivudin içeren antiretroviral tedavi alan HIV-1 ile enfekte hastalarda ortaya çıkar. M184V mutantları lamivudine karşı belirgin ölçüde azalmış duyarlılık ve in vitro olarak azalmış viral replikatif kapasite gösterir. In vitro çalışmalar, zidovudine dirençli virüs izolatlarının eşzamanlı olarak lamivudine direnç kazandıklarında zidovudine duyarlı hale gelebildiğini göstermektedir. Ancak bu bulguların klinik açıdan önemi iyi belirlenmemiştir. M184V RT nin kazandırdığı çapraz direnç, nükleozid inhibitörü antiretroviral ajan sınıfı ile sınırlıdır. Zidovudin ve stavudin, lamivudine dirençli HIV-1 e karşı antiretroviral etkinliklerini korurlar. Abakavir, yalnızca M184V mutasyonu taşıyan lamivudine dirençli HIV-1 e karşı antiretroviral etkinliğini korur. M184V RT mutantının didanozin ve zalsitabine karşı duyarlılığı yaklaşık 4 kat azalmıştır; bu bulguların klinik açıdan önemi bilinmemektedir. Zidovudinin de dahil olduğu timidin analoglarına karşı direncin özellikleri daha iyi belirlenmiştir ve bu tip direnç, HIV revers transkriptazındaki 41, 67, 70, 210, 215 ve 219 numaralı kodonlarda ortaya çıkan altı özgül mutasyonun birikimine bağlı olarak gelişmektedir. Virüsler, 41. ve 215. kodonlardaki mutasyonların kombinasyonu ya da altı mutasyonun en azından dördünün birikimi yoluyla timidin analoglarına karşı fenotipik direnç kazanır. Bu timin analoğu mutasyonları tek başına, diğer nükleozidlerden herhangi birine karşı yüksek düzeyde çapraz direnç gelişmesine yol açmadığı için, daha sonra diğer onaylanmış revers transkriptaz inhibitörlerinin kullanılmasına olanak tanır. İki tip çoklu ilaç direnci mutasyonu, zidovudin ile birlikte diğer onaylanmış nükleozid revers transkriptaz inhibitörlerine karşı fenotipik direnç gelişimi ile sonuçlanır. Bunlardan birincisi, HIV RT nin 62, 75, 77, 116 ve 151 numaralı kodonlarında gelişen mutasyonlara; ikincisi ise tipik olarak T69S mutasyonu ile birlikte aynı konumda ortaya çıkan 6 baz çiftinin insersiyonuna bağlıdır. Bu iki çoklu nükleozid direnç mutasyonu gelecekteki tedavi seçeneklerini önemli ölçüde kısıtlamaktadır. Klinik çalışmalarda, zidovudin ile kombinasyon halinde kullanılan lamivudinin HIV-1 viral yükünü azalttığı ve CD4 hücre sayısını artırdığı gösterilmiştir. Klinik son nokta verileri, tek başına zidovudin ile ya da zidovudin içeren tedavi rejimleri ile kombinasyon halinde kullanılan lamivudinin, hastalığın ilerleme riskinde ve mortalitede anlamlı azalmaya yol açtığı gösterilmiştir. Lamivudin ve zidovudin ayrı ayrı kullanıldığında, tedavinin, maruz kalınan nükleozid analoğuna karşı in vitro duyarlılıkta azalma gösteren HIV klinik izolatları ile sonuçlandığı belirlenmiştir. Klinik çalışmalardan elde edilen kanıtlar, lamivudin-zidovudin kombinasyonunun, daha önce antiretroviral tedavi uygulanmamış bireylerdeki zidovudine dirençli izolatların ortaya çıkmasını geciktirdiğini göstermektedir. In vitro duyarlılık testleri standardize edilmemiştir ve sonuçlar metodolojik faktörlere göre değişebilir. HIV in lamivudin ve/veya zidovudine in vitro duyarlılığı ile tedaviye klinik yanıt arasındaki ilişki araştırılmaktadır. Lamivudin ve zidovudin, aynı sınıftan (nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri) ya da farklı sınıflardan (proteaz inhibitörleri, nükleozid dışı revers transkriptaz inhibitörleri) diğer antiretroviral ajanlarla uygulanan antiretroviral kombinasyon tedavisinin bileşenleri olarak yaygın biçimde kullanılmaktadır. Lamivudin içeren antiretroviral çoklu ilaç tedavisinin, M184V mutasyonu taşıyan virüs ile başvuran hastaların yanı sıra, hiç antiretroviral tedavi almamış hastalarda da etkili olduğu gösterilmiştir. Maruz kalma sonrası profilaksi Uluslararası alanda tanınan kılavuzlar (Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi-Haziran, 1998) kazara meydana gelebilecek, içinde HIV ile enfekte kan olan iğne yaralanmalarında Retrovir ile Epivir kombinasyonunun olabildiğince erken (1-2 saat içinde) uygulanmasını önermektedir. Riskin daha yüksek olduğu durumlarda tedavi rejimi bir proteaz inhibitörü de içermelidir. Antiretroviral profilaksiye 4 hafta devam edilmesi önerilmektedir. Maruz kalma sonrası profilaksi ile ilgili kontrollü bir klinik çalışma yapılmamıştır ve bunu destekleyen bilgi sınırlıdır. Antiretrovirallerle erken dönemde yapılan tedaviye rağmen serokonversiyon gelişebilmektedir.