Combiseven

Combiseven

Estradiol, Levonorgestrel

Menopoza bağlı orta ila şiddetli vazomotor semptomların tedavisi

Postmenopozal osteoporozun önlenmesi

Kullanım Sınırlaması

Sadece postmenopozal osteoporozun önlenmesi için reçete edilirken, tedavi sadece osteoporoz riski taşıyan kadınlar için düşünülmeli ve östrojenik olmayan ilaçlar dikkatle düşünülmelidir.

Östrojen kullanımı-tek başına veya bir progestin ile kombinasyon halinde, en düşük etkili doza sahip olmalı ve bireysel kadınlar için tedavi hedefleri ve riskleri ile tutarlı en kısa süre olmalıdır. Postmenopozal kadınlar, tedavinin hala gerekli olup olmadığını belirlemek için klinik olarak uygun olarak periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir.

Bir Combiseven transdermal sistemi kullanım için kullanılabilir.

Tedavinin başlatılması

Şu anda sürekli östrojen tedavisi veya östrojen artı progestin tedavisi kullanmayan kadınlar, herhangi bir zamanda Combiseven ile tedaviye başlayabilir. Bununla birlikte, şu anda sürekli östrojen tedavisi veya östrojen artı progestin tedavisi kullanan kadınlar, Combiseven tedavisine başlamadan önce mevcut tedavi döngüsünü tamamlamalıdır. Kadınlar genellikle döngünün sonunda yoksunluk kanaması yaşarlar. Bu kanamanın ilk günü, Combiseven tedavisine başlamak için uygun bir zaman olacaktır.

Menopoza bağlı orta ila şiddetli vazomotor semptomların tedavisi

Combiseven günde 0.045 mg/günde 0.015 mg haftada bir kez cilde uygulanır. Tedavi, tedavi hedeflerine uygun olarak en düşük etkili dozda ve en kısa sürede başlatılmalıdır. İlacı kesmeye yönelik girişimler 3 ila 6 aylık aralıklarla yapılmalıdır.

Postmenopozal osteoporozun önlenmesi

Combiseven günde 0.045 mg/günde 0.015 mg haftada bir kez cilde uygulanır.

Transdermal sistemin uygulanması

Site Seçimi

• Combiseven'in yapımcısı taraftar, alt karın'ın üst kadranındaki cildin pürüzsüz (katsız), temiz, kuru bir bölgeye yerleştirilmelidir.
• Combiseven göğüslere veya yakınına uygulanmamalıdır.
• Seçilen alan yağlı olmamalıdır (sistemin yapısını bozabilir), hasar görmüş veya tahriş olmuş olmalıdır.
• Sıkılaştırıcılar Combiseven'i ovalayabileceğinden veya ilaç dağıtımını değiştirebileceğinden belden kaçılmalıdır.
• Oturmanın Climara Pro'yu yerinden oynayacağı alanlara uygulanmasından da kaçılmalıdır.
• Uygulama siteleri, aynı siteye yapılan uygulamalar arasında izin verilen en az 1 haftalık bir aralıkla döndürülür.

Uygulama

• Combiseven, torbayı açtıktan ve koruucu astarı çıktıktan hemen sonra uygulanmalıdır.
• Combiseven, özellikle kenarlarda iyi bir tema olduğundan emin olmak için parmaklarınızla en az 10 saniye sıkılaştırılmalıdır.
• Sistem yükselirse, yapıyı korumak için basın uygulaması.
• Bir sistemin düşmesi durumunda, aynı sistem alt karınının başka bir bölgeye yeniden uygulanabilir. Sistem yeniden uygulanamazsa, yeni bir sistem uygulanabilir, bu durumda orijinal tedavi programına devam edilmelidir.
• 7 günlük doz aralığında herhangi bir zamanda sadece bir sistem giyilmelidir.
• Bir kez yerinde, transdermal sistem uzun süre güneş maruz bırakılmamalıdır.
• Climara Pro'yu kullanırken yüz, banyo yapma veya sauna kullanımı çalışılmamıştır ve bu aktivistler sisteminin yapılmasını ve östrojen'i ve progestinin verilmesini azaltabilir.

Transdermal sistemin çıkarılması

• Cilt tahrişini önlemek için Tarağın çıkartılması dikkatlı ve yavaş yapılmalıdır.
• Sistemin çıkarılmasından sonra ciltte herhangi bir yapımcı kalırsa, alanın 15 dakika kurumuna izin verin.
• Daha sonra Bölge yağ bazlı bir krem veya losyonla hafif ovalayarak yapkan kalınlığını çıkarmalısınız.
• Kullanılan yamalar hala bazı aktif hormonlar için. Her yama dikkatlice ikiye katlanır, böylece atmadan önce kendine yapılır.

Combiseven, aşağıdaki koşullardan herhangi birine sahip kadınlarda kontrendikedir:

• Tanı konmamış anormal genital kanama
• Bilinen, şöfelenilen veya meme kanseri hikayesi
• Bilinen veya şöfelenilen östrojene bağlı neoplazi
• Aktif DVT, PE veya bu koşuların geçişi
• Aktif arteriyel tromboembolik hastalık (örnek, inme ve mı) veya bu durumların hikayesi
• Climara Pro ile bilinenanafilaktik reaksiyon veya anjiyoödem
• Bilinenkaraciğer yetmezliği veya hastalığı
• Bilinenprotein C, protein S veya antitrombin eksiği veya bilinendiğer trombofilik bozukluklar
• Bilinen veya şöphelenilen gebelik

UYARMALAR

Bir parçası olarak dahil TEDBİRLER bölme.

TEDBİRLER

Kardiyovasküler Bozukluklar

Östrojen artı progestin tedavisi ile artmış PE, DVT, inme ve mı riski bildirilmiştir. Tek başına östrojen tedavisi ile inme ve DVT riskinin arttığı bildirilmiştir. Bunlardan herhangi biri ortaya çıkarsa veya şüphelenilirse, progestin tedavisi olan veya olmayan östrojen derhal kesilmelidir.

Arteriyel vasküler hastalık Risk faktörlerini (örneğin, hipertansiyon, uygun şekilde yönetilmelidir DİYABET, obezite ve sistemik lupus eritematosus (örneğin, kişisel öykü ya da aile öyküsü) (DİYABET) diabetes mellitus, tütün kullanımı, kalp ve obezite ve/veya venöz trombektomi diyabet).

İnmeli

WHİ östrojen artı progestin alt çalışmasında, plasebo alan aynı yaş grubundaki kadınlara kıyasla günlük CE (0.625 mg) artı MPA (2.5 mg) alan 50-79 yaş arası kadınlarda inme riskinde istatistiksel olarak anlamlı bir artış bildirilmiştir (10.000 kadın başına 33'e karşı 25). Risk artışı ilk yıldan sonra gösterildi ve devam etti.¹ Bir inme meydana gelirse veya şüphelenilirse, östrojen artı progestin tedavisi kesilmelidir.

WHİ östrojen tek başına substudy'de, günlük CE (0.625 mg) alan 50 ila 79 yaş arasındaki kadınlarda, plasebo alan aynı yaş grubundaki kadınlara kıyasla (10.000 kadın başına 45'e karşı 33) istatistiksel olarak anlamlı bir inme riski bildirilmiştir.yıl). Risk artışı 1. yılda gösterildi ve devam etti. Bir inme meydana gelirse veya şüphelenilirse, tek başına östrojen tedavisi derhal kesilmelidir.

50 ila 59 yaş arasındaki kadınların alt grup analizleri, CE (0.625 mg) alan kadınlar için-tek başına plasebo alan kadınlara kıyasla (10.000 kadın başına 18'e karşı 21) inme riskinin artmadığını göstermektedir.¹

Koroner Kalp Hastalığı

WHİ östrojen artı progestin alt çalışmasında, günlük CE (0.625 mg) artı MPa (2.5 mg) alan kadınlarda plasebo alan kadınlara kıyasla (10.000 kadın başına 41'e karşı 34) bildirilen koroner kalp hastalığı (KKH) olayları (ölümcül olmayan mı, sessiz mı veya KKH ölümü olarak tanımlanır) riski istatistiksel olarak anlamlı değildi.¹ 1. yılda göreceli riskte bir artış gösterildi ve 2.ve 5. yıllarda göreceli riskin azalmasına yönelik bir eğilim bildirildi.

WHİ östrojen tek başına substudy'de, plaseboya kıyasla östrojen alan kadınlarda KKH olayları üzerinde genel bir etki bildirilmemiştir².

50 ila 59 yaş arasındaki kadınların alt grup analizleri, menopozdan bu yana 10 yıldan az olan kadınlarda KKH olaylarında (CE [0.625 mg]-tek başına plaseboya kıyasla) istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir azalma olduğunu göstermektedir (10,000 kadın başına 8'e karşı 16)-yıl).¹

Belgelenmiş kalp hastalığı olan postmenopozal kadınlarda (n = 2,763), ortalama 66.7 yaşında, kardiyovasküler hastalığın sekonder önlenmesinin kontrollü bir klinik çalışmasında (kalp ve östrojen/Progestin replasman çalışması [HERS]), günlük CE ile tedavi (0.625 mg) artı MPA (2.5 mg) kardiyovasküler fayda göstermedi. Ortalama 4 takip sırasında.1 yıl, CE artı MPA ile tedavi, koroner kalp hastalığı olan postmenopozal kadınlarda KKH olaylarının genel oranını azaltmadı. CE artı MPA ile tedavi edilen grupta, 1. yılda plasebo grubuna göre daha fazla KKH vakası vardı, ancak sonraki yıllarda değil. Orijinal HERS davasından toplam 2.321 kadın, HERS, HERS II'nin açık etiket uzantısına katılmayı kabul etti. HERS II'de ortalama takip ek bir 2 idi.7 yıl, toplam 6 yıl.Genel olarak 8 yıl. KKH insidansı, CE plus MPA grubundaki kadınlar ve plasebo grubundaki kadınlar, HERS II ve genel olarak karşılaştırılabilirdi

Venöz Tromboembolizm

WHİ östrojen artı progestin alt çalışmasında, günlük CE (0.625 mg) artı MPa (2.5 mg) alan kadınlarda plasebo alan kadınlara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı 2 kat daha fazla VTE (DVT ve PE) oranı bildirilmiştir (10.000 kadın başına 35'e karşı 17 yıl). Hem DVT (10.000 kadın yılda 26'ya karşı 13) hem de PE (10.000 kadın yılda 18'e karşı 8) için riskde istatistiksel olarak anlamlı artışlar gösterilmiştir. VTE riskindeki artış ilk yıl boyunca gösterildi ve devam etti³. Bir VTE meydana gelirse veya şüphelenilirse, östrojen artı progestin tedavisi derhal kesilmelidir.

WHİ östrojen tek başına substudy'de, VTE riski, günlük CE (0.625 mg) alan kadınlar için, plaseboya kıyasla (10.000 kadın-yılda 30'a karşı 22) artmıştır, ancak sadece DVT riskinin artması istatistiksel öneme ulaşmıştır (10.000 kadın-yılda 23'e karşı 15). VTE riskindeki artış ilk 2 yıl boyunca gösterilmiştir⁴. Bir VTE meydana gelirse veya şüphelenilirse, östrojen tek başına tedavi derhal kesilmelidir.

Mümkünse, östrojenler, artmış tromboembolizm riski ile ilişkili tipte ameliyattan en az 4 ila 6 hafta önce veya uzun süreli immobilizasyon dönemlerinde kesilmelidir.

Malign Neoplazmlar

Meme Kanseri

Östrojen artı progestin kullanıcılarında meme kanseri hakkında bilgi veren en önemli randomize klinik çalışma, günlük CE (0.625 mg) artı MPA'NIN (2.5 mg) WHİ alt çalışmasıdır.

Ortalama 5 takipten sonra.6 yıl, östrojen artı progestin substudy günlük CE artı MPA alan kadınlarda invaziv meme kanseri riskinin arttığını bildirdi. Bu çalışmada, kadınların yüzde 26'sı östrojen veya östrojen artı progestin tedavisinin önceden kullanıldığını bildirmiştir. İnvaziv meme kanseri için göreceli risk 1 idi.24 ve mutlak risk, plaseboya kıyasla ce artı MPA için 10.000 kadın başına 33 vakaya karşı 41 idi. Hormon tedavisinin daha önce kullanıldığını bildiren kadınlar arasında, invaziv meme kanseri için göreceli risk 1 idi.86 ve mutlak risk, plaseboya kıyasla ce artı MPA için 10.000 kadın başına 46 ve 25 vaka idi. Daha önce hormon tedavisi kullanmadığını bildiren kadınlar arasında, invaziv meme kanseri için göreceli risk %1 idi.09 ve mutlak risk, plaseboya kıyasla ce artı MPA için 10.000 kadın başına 40 ve 36 vaka idi. Aynı alt çalışmada, invaziv meme kanserleri daha büyüktü, düğüm pozitif olma olasılığı daha yüksekti ve CE'DE daha ileri bir aşamada teşhis edildi (0.625 mg) artı MPA (2.5 mg) plasebo grubu ile karşılaştırıldığında grup. Metastatik hastalık nadirdi ve iki grup arasında belirgin bir fark yoktu. Histolojik alt tip, grade ve hormon reseptör durumu gibi diğer prognostik faktörler gruplar arasında farklılık göstermedi⁵.

Tek başına östrojen kullanan kullanıcılarda meme kanseri hakkında bilgi veren en önemli randomize klinik çalışma, günlük CE'NİN (0.625 mg) WHİ alt çalışmasıdır. WHİ östrojen tek başına substudy'de, ortalama 7.1 yıllık bir takipten sonra, günlük CE tek başına invaziv meme kanseri riskinin artmasıyla ilişkili değildi [göreceli risk (RR) 0.80]⁶.

WHI klinik çalışmaları ile tutarlı olarak, gözlemsel çalışmalar ayrıca östrojen artı progestin tedavisi için meme kanseri riskinin arttığını ve birkaç yıl kullanımdan sonra östrojen tek başına tedavi için daha az artmış risk olduğunu bildirmiştir. Risk, kullanım süresi ile artmıştır ve tedavinin kesilmesinden yaklaşık 5 yıl sonra başlangıç seviyesine geri dönmüştür (sadece gözlemsel çalışmalar, kesildikten sonra risk hakkında önemli verilere sahiptir). Gözlemsel çalışmalar ayrıca, meme kanseri riskinin daha yüksek olduğunu ve östrojen artı progestin tedavisi ile tek başına östrojen tedavisine kıyasla daha erken ortaya çıktığını göstermektedir. Bununla birlikte, bu çalışmalar farklı östrojen artı progestin kombinasyonları, dozları veya uygulama yolları arasında meme kanseri riskinde önemli bir değişiklik bulamamıştır

Sadece östrojen ve östrojen artı progestin kullanımının, daha fazla değerlendirme gerektiren anormal mamogramlarda bir artışa neden olduğu bildirilmiştir.

Tüm kadınlar bir sağlık kuruluşu tarafından yıllık meme muayeneleri almalı ve aylık kendi kendine meme muayeneleri yapmalıdır. Ek olarak, mamografi muayeneleri hastanın yaşına, risk faktörlerine ve önceki mamografi sonuçlarına göre planlanmalıdır.

Endometrial Kanser

Endometrial kanser riski, uteruslu bir kadında istenmeyen östrojen tedavisinin kullanımı ile bildirilmiştir. Karşı konulmamış östrojen kullanıcıları arasında bildirilen endometriyal kanser riski, kullanıcı olmayanlara göre yaklaşık 2 ila 12 kat daha fazladır ve tedavi süresine ve östrojen dozuna bağlı olarak ortaya çıkar. Çoğu çalışma, 1 yıldan daha kısa bir süre boyunca östrojen kullanımı ile ilişkili önemli bir artmış risk göstermemektedir. En büyük risk, 5 ila 10 yıl veya daha uzun süre 15 ila 24 kat artan risklerle uzun süreli kullanımla ilişkili görünmektedir. Bu riskin östrojen tedavisinin kesilmesinden sonra en az 8 ila 15 yıl boyunca devam ettiği gösterilmiştir.

Tek başına östrojen veya östrojen artı progestin tedavisi kullanan tüm kadınların klinik gözetimi önemlidir. Endike olduğunda endometriyumun yönlendirilmiş veya rastgele örneklenmesi de dahil olmak üzere yeterli tanı önlemleri, tanı konulmamış kalıcı veya tekrarlayan anormal genital kanaması olan postmenopozal kadınlarda maligniteyi dışlamak için yapılmalıdır. Doğal östrojenlerin kullanımının, eşdeğer östrojen dozunun sentetik östrojenlerinden farklı bir endometriyal risk profiline yol açtığına dair bir kanıt yoktur. Postmenopozal kadınlarda östrojen tedavisine progestin eklenmesinin endometriyal kanserin öncüsü olabilecek endometriyal hiperplazi riskini azalttığı gösterilmiştir

Yumurtalık Kanseri

WHİ östrojen artı progestin substudy, yumurtalık kanseri riskinde istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir artış olduğunu bildirmiştir. Ortalama 5.6 yıllık bir takipten sonra, CE artı MPA ve plasebo için yumurtalık kanseri için göreceli risk 1.58 idi (yüzde 95 CI, 0.77-3.24). Plaseboya karşı CE artı MPA için mutlak risk, 10.000 kadın yılda 4'e karşı 3 vaka idi.⁷ Bazı epidemiyolojik çalışmalarda, östrojen artı progestin ve sadece östrojen ürünlerinin, özellikle 5 veya daha fazla yıl boyunca kullanımı, yumurtalık kanseri riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, artan riskle ilişkili maruz kalma süresi tüm epidemiyolojik çalışmalarda tutarlı değildir ve bazıları hiçbir ilişki bildirmemektedir.

Muhtemel Demans

WHI'NİN WHIMS östrojen artı progestin yardımcı çalışmasında, 65 ila 79 yaş arasındaki 4.532 postmenopozal kadın popülasyonu günlük CE (0.625 mg) artı MPA (2.5 mg) veya plaseboya randomize edildi.

Ortalama 4 yıllık takipten sonra, CE plus MPA grubunda 40 kadın ve plasebo grubunda 21 kadın Olası demans tanısı aldı. CE artı MPA ve plasebo için muhtemel demansın göreceli riski 2.05 idi (yüzde 95 CI, 1.21-3.48). CE artı MPA ve plasebo için olası demansın mutlak riski, 10.000 kadın başına 45 ve 22 vaka idi⁸.

WHI'NİN WHIMS östrojen-alone yardımcı çalışmasında, 65 ila 79 yaş arasındaki 2.947 histerektomize kadın popülasyonu, tek başına veya plasebo olmak üzere günlük CE'YE (0.625 mg) randomize edildi.

Ortalama 5.2 yıllık bir takipten sonra, östrojen tek başına gruptaki 28 kadın ve plasebo grubundaki 19 kadına Olası demans tanısı kondu. CE-alone ve plasebo için muhtemel demansın göreceli riski 1.49 idi (yüzde 95 CI, 0.83-2.66). Sadece CE ve plasebo için olası demansın mutlak riski, 10.000 kadın başına 37'ye karşı 25 vakaydı⁸.

WHIMS protokolünde planlandığı gibi, WHIMS östrojen ve östrojen artı progestin yardımcı çalışmalarındaki iki popülasyondan elde edilen veriler toplandığında, muhtemel demans için bildirilen genel göreceli risk 1.76 idi (yüzde 95 CI, 1.19-2.60). Her iki yardımcı çalışma da 65 ila 79 yaş arasındaki kadınlarda yapıldığından, bu bulguların postmenopozal genç kadınlar için geçerli olup olmadığı bilinmemektedir⁸.

Safra Kesesi Hastalığı

Östrojen alan postmenopozal kadınlarda ameliyat gerektiren safra kesesi hastalığı riskinde 2-4 kat artış bildirilmiştir.

Hiperkalsemi

Östrojen uygulaması, meme kanseri ve kemik metastazı olan kadınlarda ciddi hiperkalsemiye yol açabilir. Hiperkalsemi ortaya çıkarsa, ilacın kullanımı durdurulmalı ve serum kalsiyum seviyesini azaltmak için uygun önlemler alınmalıdır.

Görsel Anormallikler

Östrojen alan kadınlarda Retinal vasküler tromboz bildirilmiştir. Ani kısmi veya tam görme kaybı veya ani bir proptozis, diplopi veya migren başlangıcı varsa, muayene bekleyen ilaçları durdurun. Muayene papilledem veya retinal vasküler lezyonları ortaya çıkarırsa, östrojenler kalıcı olarak kesilmelidir.

Bir kadın histerektomi Geçirmediğinde Progestin eklenmesi

Bir östrojen uygulama döngüsünün 10 veya daha fazla günü veya sürekli bir rejimde östrojen ile günlük olarak bir progestin ilavesi üzerine yapılan çalışmalar, tek başına östrojen tedavisi ile indükleneceğinden daha düşük bir endometriyal hiperplazi insidansı bildirmiştir. Endometrial hiperplazi, endometrial kanserin öncüsü olabilir.

Bununla birlikte, tek başına östrojen rejimlerine kıyasla progestinlerin östrojenlerle kullanımı ile ilişkili olabilecek Olası riskler vardır. Bunlar arasında artmış meme kanseri riski vardır.

Yüksek Tansiyon

Az sayıda vaka raporunda, kan basıncında önemli artışlar östrojenlere karşı idiosyncratic reaksiyonlara atfedilmiştir. Büyük, randomize, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, östrojenlerin kan basıncı üzerinde genel bir etkisi görülmedi.

Hipertrigliseridemi

Önceden var olan hipertrigliseridemi olan kadınlarda, östrojen tedavisi pankreatite yol açan plazma trigliseritlerinde bir artış ile ilişkili olabilir. Pankreatit ortaya çıkarsa tedavinin kesilmesini düşünün.

Karaciğer yetmezliği ve / veya geçmiş KOLESTATİK sarılık öyküsü

Östrojenler, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan kadınlarda zayıf metabolize olabilir. Geçmiş östrojen kullanımı veya gebelik ile ilişkili KOLESTATİK sarılık öyküsü olan kadınlar için dikkatli olunmalı ve nüks durumunda ilaç kesilmelidir.

Hipotiroidizm

Östrojen uygulaması tiroid bağlayıcı globulin (TBG) seviyelerinin artmasına neden olur. Normal tiroid fonksiyonuna sahip kadınlar, daha fazla tiroid hormonu yaparak artan TBG'Yİ telafi edebilir, böylece normal aralıkta serbest T4 ve T3 serum konsantrasyonlarını koruyabilir. Ayrıca östrojen alan tiroid hormon replasman tedavisine bağımlı kadınlar, tiroid replasman tedavisinin artan dozlarına ihtiyaç duyabilirler. Bu kadınlar, serbest tiroid hormon seviyelerini kabul edilebilir bir aralıkta tutmak için tiroid fonksiyonlarının izlenmesine sahip olmalıdır.

Sıvı Tutma

Östrojenler artı progestinler bir dereceye kadar sıvı tutulmasına neden olabilir. Kalp veya böbrek yetmezliği gibi bu faktörden etkilenebilecek durumları olan kadınlar, östrojenler ve progestinler reçete edildiğinde dikkatli bir gözlem gerektirir.

Hipokalsemi

Östrojene bağlı hipokalsemi oluşabileceğinden, hipoparatiroidizmi olan kadınlarda östrojen tedavisi dikkatle kullanılmalıdır.

Endometriozisin alevlenmesi

Histerektomi sonrası östrojen tedavisi ile tedavi edilen kadınlarda rezidüel endometriyal implantların malign transformasyonunun birkaç vakası bildirilmiştir. Histerektomi sonrası rezidüel endometriozis olduğu bilinen kadınlar için progestin ilavesi düşünülmelidir.

Kalıtsal Anjiyoödem

Dışsal östrojen kalıtsal anjioödem kadınların anjioödem belirtileri kötüleştirebilir.

Diğer koşulların alevlenmesi

Östrojen tedavisi astım, diabetes mellitus, epilepsi, migren veya porfiri, sistemik lupus eritematozus ve hepatik hemanjiyomların alevlenmesine neden olabilir ve bu koşullara sahip kadınlarda dikkatli kullanılmalıdır.

Laboratuvar Testleri

Serum folikül uyarıcı hormon (FSH) ve östradiol düzeylerinin orta ila şiddetli vazomotor semptomların tedavisinde yararlı olduğu gösterilmemiştir.

İlaç-Laboratuvar Test Etkileşimleri

Hızlandırılmış protrombin zamanı, kısmi tromboplastin zamanı ve trombosit toplama zamanı, trombosit sayısı arttı, faktör VII antijen, antijen VIII, VIII pıhtılaşma aktivitesi, IX, X, XII, VII-X karmaşık ve beta-X karmaşık, II--thromboglobulin, antifactor Xa ve antitrombin III düzeylerinde azalma antitrombin III aktivitesinde azalma, fibrinojen ve fibrinojen aktivitesi, daha yüksek düzeyde plazminojen antijen ve aktivite artışı VII arttı.

Artan TBG seviyeleri, proteine bağlı iyot (PBI), T4 seviyeleri (sütun veya radyoimmünoassay ile) veya Radyoimmünoassay ile T3 seviyeleri ile ölçülen dolaşımdaki toplam tiroid hormonunun artmasına neden olur. T3 reçinesinin emilimi azalır, bu da artan TBG'Yİ yansıtır. Serbest T4 ve serbest T3 konsantrasyonları değiştirilmemiştir. Tiroid replasman tedavisi alan kadınlar daha yüksek dozda tiroid hormonuna ihtiyaç duyabilirler.

Serumdaki diğer bağlayıcı proteinler, örneğin kortikosteroid bağlayıcı globulin (CBG), seks hormonu bağlayıcı globulin (SHBG), sırasıyla toplam dolaşımdaki kortikosteroidlerin ve seks steroidlerinin artmasına neden olabilir. Testosteron ve östradiol gibi serbest hormon konsantrasyonları azaltılabilir. Diğer plazma proteinleri arttırılabilir (anjiyotensinojen/renin substratı, alfa-l-antitripsin, seruloplazmin).

Plazma yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve HDL-2 kolesterol alt fraksiyon konsantrasyonlarında artış, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol konsantrasyonunda azalma ve oral formülasyonlarda trigliserit seviyelerinde artış.

Glikoz tolerans bozukluğu.

BAŞVURU

1. Rossouw JE, et al. Menopoz Beri Yaş ve uzun vadede Kalp Damar Hastalıkları menopoz sonrası dönemde Hormon Tedavisi ve Risk. JAMA. 2007,297:1465-1477.

2. Hsia J ve ark. Konjuge at östrojenleri ve koroner kalp hastalığı. Ar .ch In .t M .ed. 2006,166:357-365.

3. Cushman M. ve ark. Östrojen artı Progestin ve venöz tromboz riski. JAMA. 2004,292:1573-1580.

4. Curb JD, et al. Rahim olmayan kadınlarda venöz tromboz ve konjuge at östrojeni. Ar .ch In .t M .ed. 2006,166:772-780.

5. Chlebowski RT, ve ark. Sağlıklı postmenopozal kadınlarda östrojen artı Progestinin meme kanseri ve mamografi üzerindeki etkisi. JAMA. 2003,289:3234-3253.

6. Stefanick ML ve ark. Histerektomili postmenopozal kadınlarda konjuge at Östrojenlerinin meme kanseri ve mamografi taraması üzerindeki etkileri. JAMA. 2006,295:1647-1657.

7. Anderson GL, et al. Östrojen artı Progestinin jinekolojik kanserler ve ilgili tanı prosedürleri üzerindeki etkileri. JAMA. 2003,290:1739-1748.

8. Shumaker SA ve ark. Konjuge at östrojenleri ve postmenopozal kadınlarda Olası demans ve hafif kognitif bozukluk insidansı. JAMA. 2004,291:2947-2958.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Görmek FDA onaylı hasta etiketleme (hasta bilgileri ve kullanım talimatları)

Anormal Vajinal Kanama

Postmenopozal kadınları anormal vajinal kanamayı mümkün olan en kısa sürede sağlık uzmanlarına bildirmenin önemi hakkında bilgilendirin.

Östrojen artı Progestin tedavisi ile Olası ciddi advers reaksiyonlar

Postmenopozal kadınları, kardiyovasküler bozukluklar, malign Neoplazmlar ve olası demans dahil olmak üzere östrojen artı progestin tedavisinin Olası ciddi advers reaksiyonları hakkında bilgilendirin.

Östrojen artı Progestin tedavisi ile olası daha az ciddi ancak yaygın ADVERS REAKSİYONLAR

Postmenopozal kadınları, baş ağrısı, göğüs ağrısı ve hassasiyet, bulantı ve kusma gibi östrojen artı progestin tedavisinin Olası daha az ciddi fakat yaygın advers reaksiyonları hakkında bilgilendirin.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Karsinogenez, Mutajenez, Doğurganlık Bozukluğu

Bazı hayvan türlerinde doğal ve sentetik östrojenlerin uzun süreli sürekli uygulanması, meme, rahim, serviks, vajina, testis ve karaciğer karsinomlarının sıklığını arttırır.

Belirli Popülasyonlarda Kullanım

Gebelik

Combiseven hamilelik sırasında kullanılmamalıdır. Erken gebelikte yanlışlıkla oral kontraseptif olarak östrojen ve progestin kullanan kadınlardan doğan çocuklarda doğum kusurları riski çok az veya hiç artmış gibi görünmektedir.

Emziren Anneler

Combiseven Emzirme Döneminde kullanılmamalıdır. Emziren kadınlara östrojen uygulamasının anne sütünün miktarını ve kalitesini azalttığı gösterilmiştir. Östrojen tedavisi alan kadınların sütünde saptanabilir miktarda östrojen ve progestin tespit edilmiştir. Combiseven transdermal sistemi emziren bir kadına uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Pediatrik Kullanım

Combiseven çocuklarda endike değildir. Pediatrik popülasyonlarda klinik çalışmalar yapılmamıştır.

Geriatrik Kullanım

65 yaşın üzerindeki kişilerin Combiseven'e tepkilerinde genç deneklerden farklı olup olmadığını belirlemek için Combiseven kullanan çalışmalara katılan yeterli sayıda geriatrik kadın olmamıştır.

Kadın Sağlığı girişimi çalışmaları

WHİ östrojen artı progestin alt çalışmasında (günlük CE [0.625 mg] artı MPa [2.5 mg] plaseboya karşı), 65 yaşın üzerindeki kadınlarda daha yüksek nispi nonfatal inme ve invaziv meme kanseri riski vardı.

WHİ östrojen tek başına substudy'de (günlük CE [0.625 mg]-tek başına plaseboya karşı), 65 yaşından büyük kadınlarda daha yüksek göreceli inme riski vardı.

Kadın Sağlığı girişimi bellek çalışması

65 ila 79 yaş arasındaki postmenopozal kadınların kaprisli yan çalışmalarında, plaseboya kıyasla östrojen artı progestin veya östrojen alan kadınlarda muhtemel demans gelişme riski artmıştır.

Her iki yardımcı çalışma da 65 ila 79 yaş arasındaki kadınlarda yapıldığından, bu bulguların postmenopozal genç kadınlar için geçerli olup olmadığı bilinmemektedir⁸ (görmek UYARLAR VE ÖNLÜKLER, ve Klinik Çalışmalar].

Böbrek Yetmezliği

Bakım hemodiyaliz alan son dönem böbrek hastalığı (ESRD) olan postmenopozal kadınlarda, toplam estradiol serum seviyeleri, başlangıçtaki ve oral estradiol dozlarını takip eden normal deneklerden daha yüksektir. Bu nedenle, normal böbrek fonksiyonuna sahip bireylerde kullanılan geleneksel transdermal estradiol dozları, esrd'li bakım hemodiyalizi alan postmenopozal kadınlar için aşırı olabilir.

Karaciğer Yetmezliği

Östrojenler karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda zayıf metabolize olabilir ve dikkatle uygulanmalıdır.

Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar etiketlemenin başka bir yerinde tartışılmaktadır:

• Kardiyovasküler Bozuklar
• Malign Neoplazmlar

Klinik Denemeler Deneyimi

Klinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında gerçekleştirildiğinden, bir ilacın klinik denemelerinde gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik denemelerindeki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Aşağıda açıklanan veriler, tek başına E2/LNG ve e2'nin üç farklı dozaj kombinasyonunun endometriyal hiperplazi gelişimi üzerindeki etkisini araştıran bir yıllık, prospektif, çok merkezli, çift kör, çift kukla, randomize, kontrollü bir çalışmadan alınmıştır. Tüm kadınlar postmenopozal idi, serum estradiol seviyesi 20 pg/ml'den azdı ve örnek hem semptomatik hem de asemptomatik kadınları içeriyordu. Aşağıdaki veriler, E2/LNG 0.045 / 0.015 grubunda (Combiseven için onaylanmış dozaj, N=212) ve sadece E2 grubunda (N=204) > %3 oranında bildirilen tüm advers reaksiyonları içerir.

Tablo 1: 1 yıllık Endometrial hiperplazi çalışmasında Combiseven ile > %3 oranında bildirilen ilişkiden bağımsız olarak tüm tedavi acil tepkileri^bir)

Climara Pro'nun tahriş potansiyeli 3 haftalık bir tahriş çalışmasında değerlendirildi. Çalışma, Combiseven plasebo yamasının (22 cm2) tahrişini plaseboya (25 cm2) karşılaştırdı. Her aşınma periyodunun 7.gününde, 7 puanlık bir ölçek kullanılarak yama çıkarıldıktan yaklaşık 30 dakika sonra tahrişin görsel değerlendirmeleri yapıldı (0 = tahriş belirtisi yok, 1 = minimal eritem, zar zor algılanabilir, 2 = kesin eritem, kolayca görülebilir veya minimal ödem veya minimal papüler yanıt, 3-7 = eritem ve papüller, ödem, veziküller, güçlü geniş reaksiyon).

Combiseven plasebo için ortalama irritasyon skorları 0.13 (Hafta 1), 0.12 (Hafta 2) ve 0.06 (Hafta 3) idi. Climara plasebo için ortalama Skorlar 0.2 (Hafta 1), 0.26 (Hafta 2), 0.12 (Hafta 3) idi. Herhangi bir denekte herhangi bir zaman noktasında 2'den fazla tahriş puanı yoktu.

Kontrollü klinik çalışmalarda, 12 haftalık semptom çalışmasında deneklerin 6'sında (yüzde 2.1) ve 1 yıllık endometriyal koruma çalışmasında deneklerin 71'inde (yüzde 8.5) uygulama bölgesi reaksiyonlarına bağlı geri çekilme meydana geldi.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Combiseven transdermal sisteminin onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki ADVERS REAKSİYONLAR tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Genitoüriner Sistem

Kanama düzenindeki değişiklikler

Gastrointestinal sistem

Şişkinlik, * karın ağrısı, * mide bulantısı

Cilt

Alopesi, gece terlemeleri, kaşıntı, * döküntü, * sıcak floş*

Merkezi Sinir Sistemi

Baş dönmesi, baş ağrısı, uykusuzluk

Çeşitli

Uygulama bölgesi reaksiyonu, * ağırlık artışı, anafilaktik reaksiyon

* Kombine iki veya daha fazla benzer ARs

Östrojen artı progestin doz aşımı bulantı, kusma, meme hassasiyeti, karın ağrısı, uyuşukluk ve yorgunluğa neden olabilir ve kadınlarda çekilme kanaması oluşabilir. Doz aşımı tedavisi, uygun semptomatik bakım kurumu ile kombine tedavinin kesilmesinden oluşur.

Combiseven için farmakodinamik veri yoktur.

Emilme

Combiseven'in Transdermal uygulaması, yaklaşık 2 ila 2.5 gün içinde serumda ortalama maksimum estradiol konsantrasyonları üretir. Premenopozal kadınlarda erken foliküler fazda gözlenen normal aralıklara eşdeğer Estradiol konsantrasyonları, ilk uygulamadan sonra 12-24 saat içinde elde edilir.

Bir çalışmada, kan serumundaki kararlı estradiol konsantrasyonları, iki ilacın (0.045 mg estradiol/0.03 mg levonorgestrel ve 0.045 mg estradiol/0.015 mg levonorgestrel) dört ardışık kombinasyon uygulaması sırasında 44 sağlıklı postmenopozal kadında 4.haftada ölçüldü (her doz dört 7 günlük süre boyunca uygulandı). Her iki formülasyon da östradiol ve estron Cmax ve AUC parametreleri açısından biyoeşdeğerliydi. Combiseven tek ve çoklu uygulama estradiol, estron ve levonorgestrel farmakokinetik parametrelerinin bir özeti Tablo 2'de gösterilmiştir.

Tablo 2: ortalama farmakokinetik parametrelerin Özeti
Postmenopozal 24 sağlıklı kadında tek bir Combiseven uygulaması sonrasında ortalama (±SD) farmakokinetik parametrelerin özeti

Tüm ortalama parametreler, medyan olarak ifade edilen tmax hariç aritmetik ortalamalardır.

Kararlı durumda, Combiseven, uygulama süresi boyunca, Şekil 1'de gösterildiği gibi ortalama serum estradiol konsantrasyonunu 35.7 pg/mL tutar.

Şekil 1: Ortalama Estradiol Konsantrasyon Profili (4. Hafta)
Combiseven'in dört ardıç haftalık uygulamasını takiben

Combiseven transdermal sisteminin uygulanmasından sonra, levonorgestrel konsantrasyonları yaklaşık 2.5 gün içinde maksimumdur. Kararlı durumda, Combiseven, uygulama süresi boyunca, Şekil 2'de gösterildiği gibi ortalama serum levonorgestrel konsantrasyonunu 166 pg/mL tutar. Combiseven'in ortalama levonorgestrel farmakokinetik parametreleri Tablo 2'de özetlenmiştir.

Şekil 2: Ortalama Levonorgestrel Konsantrasyon Profili (4. Hafta)
Combiseven'in dört ardıç haftalık uygulamasını takiben

Dağıtım

Eksojen östrojenlerin dağılımı endojen östrojenlere benzer. Östrojenler vücutta yaygın olarak dağıtılır ve genellikle seks hormonu hedef organlarında daha yüksek konsantrasyonlarda bulunur. Östrojenler kanda dolaşır, büyük ölçüde SHBG ve albümine bağlanır.

Serumdaki Levonorgestrel hem SHBG hem de albümine bağlanır. Dört ardışık haftalık Combiseven uygulamasının ardından ortalama (±SD) SHBG konsantrasyonları, 4.haftada 47.5 (25.8) ' den 41.2 (22.4) nmol/L'ye düşmüştür.

Metabolizma

Eksojen östrojenler, endojen östrojenlerle aynı şekilde metabolize edilir. Dolaşımdaki östrojenler, metabolik dönüşümlerin dinamik dengesinde bulunur. Bu dönüşümler esas olarak karaciğerde gerçekleşir. Estradiol geri dönüşümlü olarak estrona dönüştürülür ve her ikisi de büyük bir idrar metaboliti olan estriole dönüştürülebilir. Östrojenler ayrıca karaciğerde sülfat ve glukuronid konjugasyonu, bağırsakta konjugatların biliyer sekresyonu ve bağırsakta hidroliz ve ardından reabsorpsiyon yoluyla enterohepatik devridaime uğrar. Postmenopozal kadınlarda, dolaşımdaki östrojenlerin önemli bir kısmı, daha aktif östrojenlerin oluşumu için dolaşımdaki bir rezervuar görevi gören sülfat konjugatları, özellikle estron sülfat olarak bulunur

Levonorgestrel için en önemli metabolik yol, Δ4-ve 3-okso-grubunun yanı sıra 2α, 1β ve 16β pozisyonlarındaki hidroksilasyonların azaltılmasında ve ardından konjugasyonda ortaya çıkar. Kanda dolaşan metabolitlerin çoğu 3α, 5β-tetrahidro-levonorgestrel sülfatlardır, atılım ise ağırlıklı olarak glukuronidler şeklinde gerçekleşir. Ana levonorgestrelin bir kısmı da 17β-sülfat olarak dolaşır. İnsan derisinde levonorgestrelin biyotransformasyonu üzerine yapılan in vitro çalışmalar, cilt penetrasyonu sırasında levonorgestrelin önemli bir metabolizmasını göstermemiştir.

Boşaltım

Estradiol, estron ve estriol, glukuronid ve sülfat konjugatları ile birlikte idrarla atılır. Yama çıkarıldıktan sonra, serum estradiol konsantrasyonları ortalama (± SD) terminal yarı ömrü 3± 0.67 saat ile azalır.

Levonorgestrel ve metabolitleri öncelikle idrarla atılır. Levonorgestrel için ortalama (±SD) terminal yarı ömrü 28 ± 6.4 saat olarak belirlendi.

Yapışma

Combiseven'in yapışma potansiyeli üzerine bir çalışma, 45-75 yaş arasındaki 104 sağlıklı kadında yapıldı. Her kadın, üç hafta boyunca haftalık olarak üst dış karın bölgelerine aktif madde içermeyen sadece kombine yapışkan içeren bir plasebo yaması uyguladı. Yapışma değerlendirmesi, üç haftanın her birinin 2., 4., 5., 6. ve 7. günlerinde dört puanlık bir ölçek kullanılarak görsel olarak yapıldı. Ortalama puanlar, klinik olarak kabul edilebilir yapışma performansını gösteren 0 ila 4 ölçeğinde mümkün olan en yüksek kategoride sıralanmıştır.

-

-