Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 16.03.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri
CEREBYX Enjeksiyonu, 50 mg fenitoin sodyum olarak mevcut berrak, renksiz ila soluk sarı bir çözeltidir mL başına eşdeğer (PE):
- Her biri 500 mg fenitoin sodyum eşdeğeri içeren 10 mL tek doz enjeksiyon şişeleri
- Her biri 100 mg fenitoin sodyum eşdeğeri içeren 2 mL tek doz enjeksiyon şişesi
Depolama ve Taşıma
Nasıl Sağlanır
CEREBYX Enjeksiyonu aşağıdaki gibi sağlanan berrak, renksiz ila soluk sarı bir çözeltidir:
flakon başına mg fenitoin sodyum eşdeğerleri (PE) | Flakon başına hacim (ML) |
Paket Yapılandırması | NDC |
500 mg PE / 10 mL şişe | Flakon başına 10 mL | Paket 10 şişe içerir NDC 0069-6001-10 | NDC 0069-6001-21 |
100 mg PE / 2 mL şişe | Flakon başına 2 mL | Paket 25 şişe içerir NDC 0069-6001-02 | NDC 0069-6001-25 |
Her iki şişe boyutu da Trometamin, USP (TRIS), Hidroklorik Asit, NF veya Sodyum Hidroksit, NF ve Enjeksiyonluk Su, USP içerir
CEREBYX her zaman fenitoin sodyum eşdeğerlerinde (PE) reçete edilmelidir.
1.5 mg fosfenitoin sodyum, 1 mg fenitoin sodyumuna eşdeğerdir ve 1 mg PE olarak adlandırılır. Fosfenitoinin miktarı ve konsantrasyonu her zaman mg fenitoin sodyum eşdeğerleri (PE) cinsinden ifade edilir. Fosfenitoinin ağırlığı, fenitoin yerine fosfenitoin ikame edilirken moleküler ağırlık bazlı ayarlamalar yapma ihtiyacını önlemek için fenitoin sodyum eşdeğerleri olarak ifade edilir veya bunun tersi de geçerlidir.
Depolama ve Taşıma
Soğutma altında 2 ° C ila 8 ° C'de (36 ° F ila 46 ° F) saklayın. Ürün oda sıcaklığında 48 saatten fazla saklanmamalıdır. Partikül madde geliştiren şişeler kullanılmamalıdır.
Enjeksiyon şişeleri sadece tek dozdur. Açıldıktan sonra kullanılmayan ürünler atılmalıdır.
Dağıtımı: Pfizer Labs., Pfizer'in bölünmesi., Newyork, NY 10017. Gözden geçirilmiş: Ekim 2017
CEREBYX, genelleştirilmiş tonik-klonik durum epileptiküsünün tedavisi ve nöroşirürji sırasında meydana gelen nöbetlerin önlenmesi ve tedavisi için endikedir. CEREBYX ayrıca oral fenitoin yerine kısa süreli ikame edilebilir. CEREBYX sadece oral fenitoin uygulaması mümkün olmadığında kullanılmalıdır.
Doz Hatalarından Kaçınmak İçin Önemli Yönetim Talimatları
Dozlama hataları riski nedeniyle CEREBYX uygularken dikkatli olun.
Fenitoin Sodyum Eşdeğerleri (PE)
CEREBYX'in dozu, konsantrasyonu ve infüzyon hızı her zaman fenitoin sodyum eşdeğerleri (PE) olarak ifade edilmelidir. Fosfenitoin ve fenitoin sodyum dozları arasında dönüşüm yaparken moleküler ağırlık bazlı ayarlamalar yapılmasına gerek yoktur. CEREBYX her zaman fenitoin sodyum eşdeğeri birimlerde (PE) reçete edilmeli ve dağıtılmalıdır. Fosfenitoinin miktarı ve konsantrasyonu her zaman mg fenitoin sodyum eşdeğeri (mg PE) cinsinden ifade edilir.
Konsantrasyon 50 mg PE / mL
CEREBYX konsantrasyonunu flakondaki toplam ilaç miktarı ile karıştırmayın.
Hatalar, ölümcül aşırı dozlar dahil, flakon konsantrasyonu olduğunda meydana gelmiştir (50 mg PE / mL) şişenin toplam içeriğinin 50 mg PE olduğu anlamına gelen yanlış yorumlanmıştır. Bu hatalar, şişelerin her biri aslında toplam 100 mg PE içerdiğinden, iki veya on kat aşırı dozda CEREBYX ile sonuçlanmıştır (2 mL flakon) veya 500 mg PE (10 mL flakon). Dozu uygulama için hazırlarken uygun hacimde CEREBYX'in şişeden çekildiğinden emin olun. Bu ayrıntılara dikkat edilmesi bazı CEREBYX ilaç hatalarının oluşmasını önleyebilir.
Hazırlık
İntravenözden önce (IV) infüzyon, 1.5 ila 25 mg PE / mL arasında bir konsantrasyona enjeksiyon için% 5 dekstroz veya% 0.9 tuzlu su çözeltisinde CEREBYX'i seyreltin. Herhangi bir çözeltideki maksimum CEREBYX konsantrasyonu 25 mg PE / mL olmalıdır. CEREBYX intravenöz infüzyon olarak verildiğinde, CEREBYX'in seyreltilmesi gerekir ve sadece 150 mg PE / dakikayı aşmayan bir oranda uygulanmalıdır.
Parenteral ilaç ürünleri, çözelti ve kap izin verdiğinde uygulamadan önce partikül madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir.
Sadece tek doz için. Açıldıktan sonra kullanılmayan ürünler atılmalıdır.
Durum Epileptikus
- Hipotansiyon ve kardiyak aritmiler riski nedeniyle, IV CEREBYX için uygulama oranı yetişkinlerde 150 mg PE / dk'dan ve 2 mg PE / kg / dk'dan (veya hangisi daha yavaşsa) 150 mg PE / dk'dan fazla olmamalıdır. pediyatrik hastalar. Elektrokardiyogram, kan basıncı ve solunum fonksiyonunun sürekli izlenmesi önemlidir ve hasta, CEREBYX infüzyonlarının bitiminden yaklaşık 10 ila 20 dakika sonra maksimum serum fenitoin konsantrasyonlarının meydana geldiği süre boyunca gözlemlenmelidir.
- CEREBYX veya parenteral fenitoin olarak verilen fenitoinin tam antiepileptik etkisi acil olmadığından, durum epileptiküsünün kontrolü için genellikle bir IV benzodiazepinin birlikte uygulanması da dahil olmak üzere diğer önlemler gerekli olacaktır.
- Yükleme dozunu CEREBYX veya fenitoinin idame dozları takip etmelidir.
- CEREBYX uygulaması nöbetleri sonlandırmazsa, diğer antikonvülsanların kullanımı ve diğer uygun önlemler dikkate alınmalıdır.
Yetişkin Dozlama
CEREBYX'in yükleme dozu, 100 ila 150 mg PE / dk'da uygulanan 15 ila 20 mg PE / kg'dır.
IV erişimi olduğunda diğer endikasyonlar için IM yolu tarafından CEREBYX yükleme dozları verilmiş olsa da imkansız, IM CEREBYX normalde epileptikus durumunun tedavisinde kullanılmamalıdır çünkü terapötik fenitoin konsantrasyonlarına IV uygulamasında olduğu kadar çabuk ulaşılamayabilir.
Doğumdan 17 Yaşına Kadar Pediatrik Dozlama
CEREBYX'in yükleme dozu, 2 mg PE / kg / dak (veya 150 mg PE / dak,) oranında 15 ila 20 mg PE / kg'dır hangisi daha yavaşsa).
Çocuk hastalarında normalde CEREBYX'in kas içi uygulaması kullanılmamalıdır. IV erişimi imkansız olduğunda, IM yolu ile yükleme dozları CEREBYX verilmiştir.
Acil Olmayan Yükleme ve Bakım Dozu
- Hipotansiyon ve kardiyak aritmiler riski nedeniyle, IV CEREBYX için uygulama oranı yetişkinlerde 150 mg PE / dakikadan fazla olmamalıdır. Pediyatrik hastalarda yükleme dozları için, oran 2 mg PE / kg / dak'yı (veya hangisi daha yavaşsa 150 mg PE / dak) geçmemelidir. Pediyatrik hastalarda idame dozları için, oran 1 ila 2 mg PE / kg / dak'yı (veya hangisi daha yavaşsa 100 mg PE / dak) geçmemelidir. Elektrokardiyogram, kan basıncı ve solunum fonksiyonunun sürekli izlenmesi önemlidir ve hasta maksimum serum fenitoin konsantrasyonlarının meydana geldiği süre boyunca (CEREBYX infüzyonlarının bitiminden yaklaşık 10 ila 20 dakika sonra) gözlemlenmelidir.
- İlk idame dozundan sonra, hedef terapötik fenitoin konsantrasyonuna ulaşmak için serum fenitoin konsantrasyonları izlenerek sonraki idame dozları kişiselleştirilmelidir.
Yetişkin Dozlama
İntravenöz CEREBYX ile ilişkili kardiyak ve lokal toksisite riskleri nedeniyle oral fenitoin yapılmalıdır mümkün olduğunca kullanılmalıdır.
Doz yükleniyor
CEREBYX'in ortaya çıkmayan yükleme dozu, IV veya IM verildiğinde 10 ila 20 mg PE / kg'dır
Bakım Dozu
Durum Epileptikus için yükleme dozunu veya ortaya çıkmayan bir durumu takiben, CEREBYX'in ilk günlük idame dozu, 150 mg PE / dakikadan fazla olmayan bir oranda bölünmüş dozlarda 4 ila 6 mg PE / kg / gündür. Bir yükleme dozunun uygulanmasından sonra, bir sonraki belirlenen doz aralığında idame dozları başlatılmalıdır.
Doğumdan 17 Yaşına Kadar Pediatrik Dozlama
İntravenöz CEREBYX ile ilişkili kardiyak ve lokal toksisite riskleri nedeniyle, mümkün olduğunda oral fenitoin kullanılmalıdır. Çocuk hastalarında normalde CEREBYX'in kas içi uygulaması kullanılmamalıdır.
Doz yükleniyor
CEREBYX'in ortaya çıkmayan yükleme dozu, 1 ila 2 mg PE / kg / dak (veya hangisi daha yavaşsa 150 mg PE / dak) oranında 10 ila 15 mg PE / kg'dır.
Bakım Dozu
Durum Epileptikus için yükleme dozunu veya Acil Olmayan bir durumu takiben, CEREBYX'in başlangıç idame dozu, yükleme dozundan 12 saat sonra verilmesi ve daha sonra her 12 saatte bir devam etmesi gereken 2 ila 4 mg PE / kg'dır (Bölünmüş dozlarda 4 ila 8 mg PE / kg / gün) 1 ila 2 mg PE / kg / dak oranında (veya 100 mg PE / dak, hangisi daha yavaşsa).
Laboratuvar Testleri ve İzleme Seviyeleri
Laboratuvar Testleri
CEREBYX (veya fenitoin) dozları genellikle 10 ila 20 mcg / mL (1 ila 2 mcg / mL'lik bağlanmamış fenitoin konsantrasyonları) terapötik serum toplam fenitoin konsantrasyonlarına ulaşmak için seçilir. CEREBYX uygulamasını takiben, fenitoin konsantrasyonlarının önerilmesi önerilir değil fenitoine dönüşüm esasen tamamlanana kadar izlenmelidir. Bu, IV infüzyonunun bitiminden yaklaşık 2 saat sonra ve kas içi (IM) enjeksiyondan 4 saat sonra ortaya çıkar. Tam dönüşümden önce, TDx gibi yaygın olarak kullanılan immünoanalitik teknikler®/ TDxFLx ™ (floresan polarizasyonu) ve Emit® 2000 (enzim çoğaldı), fosfenitoin ile çapraz reaktivite nedeniyle serum fenitoin konsantrasyonlarını önemli ölçüde fazla tahmin edebilir. Hata, serum fenitoin ve fosfenitoin konsantrasyonuna (CEREBYX dozu, uygulama yolu ve hızı ve doza göre örnekleme süresinden etkilenir) ve analitik yönteme bağlıdır. Kromatografik test yöntemleri, fosfenitoin varlığında biyolojik sıvılardaki fenitoin konsantrasyonlarını doğru bir şekilde ölçer. Tam dönüşümden önce, fenitoin izleme için kan örnekleri, en aza indirmek için bir antikoagülan olarak EDTA içeren tüplerde toplanmalıdır ex vivo fosfenitoinin fenitoine dönüştürülmesi. Bununla birlikte, spesifik test yöntemlerinde bile, fosfenitoinin dönüştürülmesinden önce ölçülen fenitoin konsantrasyonları tamamlanır, sonuçta elde edilen fenitoin konsantrasyonlarını yansıtmaz.
İzleme Seviyeleri
Oluk seviyeleri klinik olarak etkili serum seviyesi aralığı hakkında bilgi sağlar ve hastanın bir sonraki programlanmış dozundan hemen önce elde edilir. Tepe seviyeleri, bireyin doza bağlı yan etkilerin ortaya çıkması için eşiğini gösterir ve beklenen pik konsantrasyon sırasında elde edilir. Klinik toksisite belirtileri olmadan terapötik etki, 10 ila 20 mcg / mL (1 ila 2 mcg / mL'ye bağlı olmayan fenitoin konsantrasyonları) arasındaki serum toplam fenitoin konsantrasyonları ile daha sık görülür, ancak bazı hafif tonik-klonik (büyük mal) epilepsi vakaları kontrol edilebilir daha düşük serum fenitoin seviyeleri ile. Böbrek veya karaciğer hastalığı olan veya hipoalbüminemisi olan hastalarda, bağlanmamış fenitoin konsantrasyonlarının izlenmesi daha alakalı olabilir.
Oral Fenitoin Tedavisi İçin Parenteral İkame
Oral fenitoin ile tedavi mümkün olmadığında, CEREBYX aynı toplam günlük fenitoin sodyum eşdeğerleri (PE) dozunda oral fenitoin yerine ikame edilebilir. Dilantin kapsülleri oral yoldan yaklaşık% 90 biyoyararlanabilir. CEREBYX uygulamasından türetilen fenitoin, hem IM hem de IV yolları tarafından% 100 biyoyararlanabilir. Bu nedenle, IM veya IV CEREBYX oral fenitoin sodyum tedavisi ile ikame edildiğinde serum fenitoin konsantrasyonları ılımlı bir şekilde artabilir. IV CEREBYX için uygulama oranı yetişkinlerde 150 mg PE / dk'dan ve pediyatrik hastalarda 2 mg PE / kg / dk'dan (veya hangisi daha yavaşsa 150 mg PE / dk'dan) fazla olmamalıdır. Kontrollü çalışmalarda IM CEREBYX, 1 veya 2 enjeksiyon bölgesi kullanılarak tek bir günlük doz olarak uygulanmıştır. Bazı hastalar daha sık dozlama gerektirebilir. Çocuk hastalarında normalde CEREBYX'in kas içi uygulaması kullanılmamalıdır.
Böbrek veya Karaciğer yetmezliği veya Hipoalbüminemi Olan Hastalarda Dozlama
Böbrek veya karaciğer hastalığı olan hastalarda veya hipoalbüminemili hastalarda bağlanmamış fenitoinin (CEREBYX'in aktif metaboliti) fraksiyonu arttığından, fenitoin serum seviyelerinin izlenmesi bu hastalarda bağlanmamış fraksiyona dayanmalıdır. Böbrek ve / veya hepatik hastalığı olan hastalara veya hipoalbüminemili hastalara IV CEREBYX uygulamasından sonra, fenitoin klerensinde benzer bir artış olmadan fenitoine fosfenitoin klerensi arttırılabilir. Bu, advers olayların sıklığını ve şiddetini artırma potansiyeline sahiptir.
Geriatride Dozlama
Fenitoinin klerensi (CEREBYX'in aktif metaboliti) yaşlı hastalarda hafifçe azalır ve daha düşük veya daha az sıklıkta dozlama gerekebilir.
Hamilelikte Dozlama
Fenitoin farmakokinetiğinde değişiklik nedeniyle hamilelik sırasında fenitoinin (CEREBYX'in aktif metaboliti) azalmış serum konsantrasyonları ortaya çıkabilir. Serum fenitoin konsantrasyonlarının periyodik ölçümü hamilelik sırasında yapılmalı ve CEREBYX dozu gerektiği gibi ayarlanmalıdır. Orijinal dozajın doğum sonrası restorasyonu muhtemelen belirtilecektir. Hamilelik sırasında protein bağlanmadaki potansiyel değişiklikler nedeniyle, fenitoin serum seviyelerinin izlenmesi bağlanmamış fraksiyona dayanmalıdır.
CEREBYX hastalarında kontrendikedir CEREBYX veya bileşenlerine veya fenitoine veya aşırı duyarlılığı gösterdi diğer hidantoinler. Parenteral fenitoinin ventriküler üzerindeki etkisi nedeniyle otomatiklik, CEREBYX sinüs bradikardili hastalarda kontrendikedir sino-atriyal blok, ikinci ve üçüncü derece A-V blok ve Adams-Stokes sendromu.
CEREBYX'in birlikte uygulanması kontrendikedir virolojik yanıt kaybı potansiyeli nedeniyle delavirdin ve olası delavirdine veya nükleosid olmayan ters transkriptaz sınıfına direnç inhibitörleri.
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm
ÖNLEMLER
Dozlama Hataları
Fenitoin Sodyum Eşdeğerleri (PE)
PE'de verilecek ilaç miktarını flakondaki ilacın konsantrasyonu ile karıştırmayın.
CEREBYX dozları her zaman miligram fenitoin sodyum eşdeğeri (mg PE) cinsinden ifade edilir. 1 mg PE, 1 mg fenitoin sodyumuna eşdeğerdir.
Bu nedenle, fenitoin sodyum yerine CEREBYX yerine veya tam tersi şekilde tavsiye edilen dozlarda herhangi bir ayarlama yapmayın. Örneğin, bir hasta 1000 mg PE CEREBYX alıyorsa, bu 1000 mg fenitoin sodyumuna eşdeğerdir.
Konsantrasyon 50 mg PE / mL
CEREBYX ile ilişkili ilaç hataları, yanlış doz fosfenitoin alan hastalarla sonuçlanmıştır. CEREBYX, toplam 100 mg PE içeren 2 mL'lik şişelerde ve toplam 500 mg PE içeren 10 mL'lik şişelerde pazarlanmaktadır. Her şişenin konsantrasyonu 50 mg PE / mL'dir. Flakonun konsantrasyonu olduğunda hatalar meydana geldi (50 mg PE / mL) şişenin toplam içeriğinin 50 mg PE olduğu anlamına gelen yanlış yorumlanmıştır. Bu hatalar, her flakon aslında toplam 100 mg PE veya 500 mg PE içerdiğinden, iki veya on kat aşırı dozda CEREBYX ile sonuçlanmıştır. Bazı durumlarda, on kat aşırı doz ölümcül sonuçlarla ilişkilendirildi. Karışıklığı en aza indirmeye yardımcı olmak için, reçete edilen CEREBYX dozu her zaman miligram fenitoin eşdeğeri (mg PE) olarak ifade edilmelidir. Ayrıca, CEREBYX siparişi verirken ve saklarken, toplam ilaç içeriğini (ör., 100 mg PE / 2 mL veya 500 mg PE / 10 mL), bilgisayar sistemlerinde konsantrasyon, önceden basılmış siparişler ve toplam ilaç içeriğinin açıkça tanımlanabilmesini sağlamak için otomatik dağıtım kabini veritabanları yerine. İlacı uygulamaya hazırlarken uygun hacimde CEREBYX'in şişeden çekilmesine dikkat edilmelidir. Bu ayrıntılara dikkat edilmesi bazı CEREBYX ilaç hatalarının oluşmasını önleyebilir.
Hızlı İnfüzyonla İlişkili Kardiyovasküler Risk
Hızlı intravenöz CEREBYX uygulaması, şiddetli hipotansiyon ve kardiyak aritmiler dahil olmak üzere olumsuz kardiyovasküler reaksiyon riskini artırır. Kardiyak aritmiler arasında bradikardi, kalp bloğu, QT aralığı uzaması, ventriküler taşikardi ve asistol, kalp durması ve ölümle sonuçlanan ventriküler fibrilasyon bulunur. Şiddetli komplikasyonlara en sık kritik hastalar, yaşlı hastalar ve hipotansiyon ve şiddetli miyokard yetmezliği olan hastalarda rastlanır. Ancak, kardiyak yetişkinlerde ve altta yatan kalp hastalığı veya komorbiditesi olmayan çocuklarda ve önerilen dozlarda ve infüzyon oranlarında olaylar da bildirilmiştir.
İntravenöz CEREBYX uygulama oranı yetişkinlerde dakikada 150 mg fenitoin sodyum eşdeğerini (PE) ve pediatrik hastalarda 2 mg PE / kg / dak'yı (veya hangisi daha yavaşsa 150 mg PE / dak) geçmemelidir.
Kardiyovasküler toksisite riski, önerilen infüzyon hızının üzerinde infüzyon hızlarıyla artmasına rağmen, bu olaylar ayrıca önerilen infüzyon hızında veya altında bildirilmiştir.
Acil olmayan tedavi olarak intravenöz CEREBYX daha yavaş uygulanmalıdır. IV CEREBYX ile ilişkili kardiyak ve lokal toksisite riskleri nedeniyle, mümkün olduğunda oral fenitoin kullanılmalıdır.
İnfüzyonlar sırasında ve sonrasında advers kardiyovasküler reaksiyonlar meydana geldiğinden, intravenöz CEREBYX uygulaması sırasında ve sonrasında dikkatli kardiyak ve solunum izlemesi gereklidir. Uygulama oranında azalma veya dozlamanın kesilmesi gerekebilir.
Çekilme Yağışlı Nöbet, Durum Epileptikus
Antiepileptik ilaçlar, durum epileptikus dahil olmak üzere artan nöbet sıklığı olasılığı nedeniyle aniden kesilmemelidir. Klinisyenin kararında, alternatif antiepileptik ilaçların dozajının azaltılması, kesilmesi veya ikame edilmesi ihtiyacı ortaya çıktığında, bu yavaş yavaş yapılmalıdır. Bununla birlikte, alerjik veya aşırı duyarlılık reaksiyonu durumunda, alternatif tedavinin hızlı bir şekilde değiştirilmesi gerekebilir. Bu durumda, alternatif tedavi, hidantoin kimyasal sınıfına ait olmayan antiepileptik bir ilaç olmalıdır.
Ciddi Dermatolojik Reaksiyonlar
Fenitoin (CEREBYX'in aktif metaboliti) tedavisi ile toksik epidermal nekroliz (TEN) ve Stevens-Johnson sendromu (SJS) dahil olmak üzere ciddi ve bazen ölümcül dermatolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. Semptomların başlangıcı genellikle 28 gün içindedir, ancak daha sonra ortaya çıkabilir. Döküntü açıkça ilaca bağlı değilse, CEREBYX döküntülerin ilk belirtisinde kesilmelidir. Belirti veya semptomlar SJS / TEN öneriyorsa, bu ilacın kullanımına devam edilmemeli ve alternatif tedavi düşünülmelidir. Döküntü meydana gelirse, hasta Eozinofili ve Sistemik Belirtiler (DRESS) ile İlaç Reaksiyonu belirtileri ve semptomları açısından değerlendirilmelidir.
Çin soyundan gelen hastalarda yapılan çalışmalar, karbamazepin kullanan hastalarda SJS / TEN gelişme riski ile HLA B geninin kalıtsal bir alelik varyantı olan HLA-B * 1502'nin varlığı arasında güçlü bir ilişki bulmuştur. Sınırlı kanıt, HLA-B * 1502'nin, fenitoin dahil SJS / TEN ile ilişkili diğer antiepileptik ilaçları alan Asya soylu hastalarda SJS / TEN gelişimi için bir risk faktörü olabileceğini düşündürmektedir. HLA-B * 1502 için pozitif olan karbamazepin hastalarına alternatif olarak CEREBYX'ten kaçınmaya dikkat edilmelidir.
HLA-B * 1502 genotipinin kullanımı önemli sınırlamalara sahiptir ve asla uygun klinik uyanıklık ve hasta yönetiminin yerine geçmemelidir. Antiepileptik ilaç (AED) dozu, uygunluk, eşlik eden ilaçlar, komorbiditeler ve dermatolojik izleme seviyesi gibi SJS / TEN'in geliştirilmesinde ve morbiditesinde diğer olası faktörlerin rolü araştırılmamıştır.
Eozinofili ve Sistemik Belirtilerle İlaç Reaksiyonu (DRESS) / Multiorgan Aşırı Duyarlılığı
Fenitoin ve CEREBYX dahil antiepileptik ilaçlar alan hastalarda Eozinofili ve Sistemik Belirtiler (DRESS) ile İlaç Reaksiyonu bildirilmiştir
Bu olayların bazıları ölümcül veya hayatı tehdit edicidir. DRESS tipik olarak, sadece olmasa da, bazen akut viral enfeksiyona benzeyen hepatit, nefrit, hematolojik anormallikler, miyokardit veya miyozit gibi diğer organ sistemi tutulumu ile ilişkili olarak ateş, döküntü, lenfadenopati ve / veya yüz şişmesi ile birlikte ortaya çıkar. Eozinofili sıklıkla bulunur. Bu bozukluk ifadesinde değişken olduğundan, burada belirtilmeyen diğer organ sistemleri de dahil olabilir. Ateş veya lenfadenopati gibi aşırı duyarlılığın erken belirtilerinin, döküntü belirgin olmasa bile mevcut olabileceğine dikkat etmek önemlidir. Bu tür belirti veya semptomlar varsa, hasta derhal değerlendirilmelidir. Belirti veya semptomlar için alternatif bir etiyoloji kurulamazsa CEREBYX kesilmelidir.
Aşırı duyarlılık
Fenitoin aşırı duyarlılığı olan hastalarda CEREBYX ve diğer hidantoinler kontrendikedir. Ek olarak, karboksamidler gibi yapısal olarak benzer ilaçlara alternatifleri düşünün (ör., karbamazepin), barbitüratlar, süksinimidler ve oksazolidindionlar (ör., trimetadion). Benzer şekilde, hastada veya yakın aile üyelerinde bu yapısal olarak benzer ilaçlara aşırı duyarlılık reaksiyonları öyküsü varsa, CEREBYX'e alternatifleri düşünün
Karaciğer Hasarı
Fenitoin (CEREBYX'in aktif metaboliti) ile seyrek akut karaciğer yetmezliği vakaları da dahil olmak üzere akut hepatotoksisite vakaları bildirilmiştir. Bu olaylar DRESS spektrumunun bir parçası olabilir veya tek başına ortaya çıkabilir. Diğer yaygın belirtiler arasında sarılık, hepatomegali, artmış serum transaminaz seviyeleri, lökositoz ve eozinofili bulunur. Akut fenitoin hepatotoksisitesinin klinik seyri, hızlı iyileşmeden ölümcül sonuçlara kadar değişir. Akut hepatotoksisitesi olan bu hastalarda, CEREBYX derhal kesilmeli ve tekrar uygulanmamalıdır.
Hematopoietik Komplikasyonlar
Bazıları ölümcül olan hematopoietik komplikasyonlar, fenitoin (CEREBYX'in aktif metaboliti) uygulamasıyla ilişkili olarak zaman zaman bildirilmiştir. Bunlar arasında trombositopeni, lökopeni, granülositopeni, agranülositoz ve kemik iliği supresyonu olan veya olmayan pansitopeni bulunur.
Fenitoin ile iyi huylu lenf nodu hiperplazisi, psödolenfom, lenfoma ve Hodgkin hastalığı dahil olmak üzere lenfadenopati (lokal veya genelleştirilmiş) gelişimi arasında bir ilişki olduğunu gösteren bir dizi rapor vardır. Bir neden-sonuç ilişkisi kurulmamış olsa da, lenfadenopatinin ortaya çıkması, böyle bir durumu diğer lenf nodu patolojisinden ayırt etme ihtiyacını gösterir. Lenf nodu tutulumu, DRESS'e benzeyen semptom ve belirtilerle veya bunlar olmadan ortaya çıkabilir
Tüm lenfadenopati vakalarında, uzun bir süre için takip gözlemi belirtilir ve alternatif antiepileptik ilaçlar kullanılarak nöbet kontrolü elde etmek için her türlü çaba gösterilmelidir.
Duyu Bozuklukları
Maksimum uygulama oranında (150 mg PE / dak) 1200 mg PE'lik bir dozda IV CEREBYX uygulanan 16 normal gönüllünün 7'si tarafından şiddetli yanma, kaşıntı ve / veya parestezi bildirilmiştir. Şiddetli duyusal rahatsızlık, bu deneklerin 6'sında 3 ila 50 dakika ve yedinci denekte 14 saat sürdü. Bazı durumlarda, daha hafif duyusal rahatsızlıklar 24 saat boyunca devam etti. Rahatsızlığın yeri, en sık rahatsızlık alanı olarak bahsedilen kasıklı denekler arasında değişmektedir. Maksimum uygulama oranında (150 mg PE / dak) 1200 mg PE'lik bir dozda IV CEREBYX uygulanan 16 normal gönüllüden (diğer 2 çalışmadan alınan) ayrı bir kohortta, hiçbiri ciddi rahatsızlık yaşamamıştır, ancak çoğu hafif ila orta kaşıntı veya karıncalanma. Hastalara dozlarda CEREBYX uygulandı 150 mg PE / dk'da 20 mg PE / kg'ın bir dereceye kadar rahatsızlık yaşaması beklenir. Rahatsızlığın oluşumu ve yoğunluğu, infüzyonun yavaşlatılması veya geçici olarak durdurulmasıyla azaltılabilir. Bu duyumların varlığında değişmeden devam eden infüzyonun etkisi bilinmemektedir. Şimdiye kadar kalıcı sekeller bildirilmemiştir. Bu pozitif duyusal fenomenler için farmakolojik temel bilinmemektedir, ancak daha küçük fosfat yükleri veren diğer fosfat ester ilaçları, ağırlıklı olarak kasık bölgesinde yanma, kaşıntı ve / veya karıncalanma ile ilişkilendirilmiştir.
Yerel Toksisite (Mor Eldiven Sendromu Dahil)
Periferik intravenöz CEREBYX enjeksiyonunun ardından enjeksiyon bölgesine distal ödem, renk değişikliği ve ağrı (“mor eldiven sendromu” olarak tanımlanır) da bildirilmiştir. Bu ekstravazasyon ile ilişkili olabilir veya olmayabilir. Sendrom enjeksiyondan sonra birkaç gün gelişmeyebilir.
Fosfat Yükü
Şiddetli böbrek yetmezliği olanlar gibi fosfat kısıtlaması gerektiren hastalar tedavi edilirken CEREBYX (0.0037 mmol fosfat / mg PE CEREBYX) tarafından sağlanan fosfat yükü dikkate alınmalıdır.
Böbrek veya Karaciğer Hastalığı veya Hipoalbüminemi
Böbrek veya karaciğer hastalığı olan hastalarda veya hipoalbüminemili hastalarda bağlanmamış fenitoinin (CEREBYX'in aktif metaboliti) fraksiyonu arttığından, fenitoin serum seviyelerinin izlenmesi bu hastalarda bağlanmamış fraksiyona dayanmalıdır. Böbrek ve / veya hepatik hastalığı olan hastalara veya hipoalbüminemisi olan hastalara IV uygulamasından sonra, fenitoin klerensinde benzer bir artış olmadan fenitoine fosfenitoin klerensi arttırılabilir. Bu, advers olayların sıklığını ve şiddetini artırma potansiyeline sahiptir.
Porfiri alevlenmesi
Fenitoini (CEREBYX'in aktif metaboliti) porfiri alevlenmesi ile ilişkilendiren izole raporlar göz önüne alındığında, bu hastalıktan muzdarip hastalarda CEREBYX kullanımında dikkatli olunmalıdır.
Teratojenisite ve Yeni Doğana Diğer Zarar
CEREBYX hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Fenitoine (CEREBYX'in aktif metaboliti) doğum öncesi maruz kalma, konjenital malformasyonlar ve diğer olumsuz gelişimsel sonuçlar için riskleri artırabilir.
Majör malformasyonların sıklığının artması (orofasiyal yarıklar ve kalp kusurları gibi) ve fetal hidantoin sendromunun karakteristik anormallikleri, dismorfik kafatası ve yüz özellikleri dahil, tırnak ve basamak hipoplazisi, büyüme anormallikleri (mikrosefali dahil) ve bilişsel eksiklikler, sadece fenitoin alan veya hamilelik sırasında diğer antiepileptik ilaçlarla kombinasyon halinde epileptik kadınlardan doğan çocuklar arasında bildirilmiştir. Nöroblastom dahil olmak üzere bildirilen birkaç malignite vakası olmuştur.
Fenitoine maruz kalan yenidoğanlarda K vitaminine bağlı pıhtılaşma faktörlerinin azalmasına bağlı olarak hayatı tehdit eden potansiyel bir kanama bozukluğu ortaya çıkabilir utero Bu ilaca bağlı durum, doğumdan önce anneye ve doğumdan sonra yenidoğana K vitamini uygulamasıyla önlenebilir.
Fenitoinin Yavaş Metabolizörleri
Fenitoin (CEREBYX'in aktif metaboliti) ile tedavi edilen bireylerin küçük bir yüzdesinin ilacı yavaşça metabolize ettiği gösterilmiştir. Yavaş metabolizmaya sınırlı enzim bulunabilirliği ve indüksiyon eksikliği neden olabilir; genetik olarak belirlenmiş gibi görünüyor. Doza bağlı merkezi sinir sistemi (CNS) toksisitesinin erken belirtileri gelişirse, serum seviyeleri derhal kontrol edilmelidir.
Hiperglisemi
Fenitoinin (CEREBYX'in aktif metaboliti) insülin salınımı üzerindeki inhibitör etkisinden kaynaklanan hiperglisemi bildirilmiştir. Fenitoin ayrıca diyabetik hastalarda serum glikoz konsantrasyonlarını artırabilir.
Terapötik Aralığın Üstündeki Serum Fenitoin Seviyeleri
Terapötik aralığın üzerinde tutulan serum fenitoin seviyeleri (CEREBYX'in aktif metaboliti), “deliryum”, “psikoz” veya “ensefalopati” veya nadiren geri dönüşümsüz serebellar disfonksiyon ve / veya serebellar atrofi olarak adlandırılan konfüzyon durumları üretebilir. Buna göre, akut toksisitenin ilk belirtisinde, serum seviyeleri derhal kontrol edilmelidir. Serum seviyeleri aşırı ise CEREBYX dozunun azaltılması endikedir; semptomlar devam ederse, CEREBYX uygulaması kesilmelidir.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu
Karsinogenez
Fosfenitoinin kanserojen potansiyeli değerlendirilmemiştir. Kanserojenlik çalışmalarında, fenitoin (fosfenitoinin aktif metaboliti) diyette 2 yıl boyunca farelere (10, 25 veya 45 mg / kg / gün) ve sıçanlara (25, 50 veya 100 mg / kg / gün) uygulandı. Hepatoselüler tümör insidansı, erkek ve dişi farelerde en yüksek dozda artmıştır. Sıçanlarda tümör insidansında artış gözlenmemiştir. Bu çalışmalarda test edilen en yüksek dozlar, insan terapötik konsantrasyonlarının altındaki pik plazma fenitoin seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir.
Literatürde bildirilen kanserojenlik çalışmalarında, fenitoin, farelere 600 ppm'ye (yaklaşık 90 mg / kg / gün) ve sıçanlara 2400 ppm'ye (yaklaşık 120 mg / kg / gün) kadar dozlarda diyette 2 yıl uygulandı. . Hepatoselüler tümör insidansı, test edilen en düşük doz dışında dişi farelerde artmıştır. Sıçanlarda tümör insidansında artış gözlenmemiştir.
Mutajenez
Metabolik aktivasyon varlığında fosfenitoine maruz kalan kültürlü V79 Çin hamster akciğer hücrelerinde yapısal kromozom anormalliklerinde bir artış gözlenmiştir. Bakterilerde (Ames testi) veya Çin hamster akciğer hücrelerinde mutajenite kanıtı gözlenmedi in vitrove klastojenik aktivite için bir kanıt gözlenmemiştir in vivo fare kemik iliği mikronükleus testi.
Doğurganlığın Bozukluğu
Erkek ve dişi sıçanlara çiftleşme sırasında ve 50 mg PE / kg veya daha yüksek dozlarda gebelik ve emzirme boyunca kadınlarda devam eden fosfenitoin uygulandı. Erkeklerde doğurganlık üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Kadınlarda, maternal toksisite ile ilişkili tüm dozlarda östrojen döngüleri, gecikmiş çiftleşme, uzun gebelik uzunluğu ve gelişimsel toksisite gözlenmiştir. Test edilen en düşük doz, mg / m'deki maksimum insan yükleme dozunun yaklaşık% 40'ıdır2 temeli.
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Gebelik
Gebelik Maruz Kalma Sicili
Antiepileptik maruz kalan kadınlarda hamilelik sonuçlarını izleyen bir hamilelik maruziyet kaydı vardır hamilelik sırasında CEREBYX gibi ilaçlar (AED'ler). Doktorlara hamile kalmasını tavsiye etmeleri önerilir CEREBYX alan hastalar Kuzey Amerika Antiepileptik İlaç (NAAED) Gebelik Siciline kaydolur. Bu, ücretsiz 1-888-233-2334 numarasını arayarak yapılabilir ve hastaların kendileri tarafından yapılmalıdır. Kayıt defterine ilişkin bilgiler web sitesinde de bulunabilir http://www.aedpregnancyregistry.org/.
Risk Özeti
İnsanlarda, fenitoine (CEREBYX'in aktif metaboliti) doğum öncesi maruz kalma, konjenital malformasyonlar ve diğer olumsuz gelişimsel sonuçlar için riskleri artırabilir. Prenatal fenitoin maruziyeti, orofasiyal yarıklar ve kalp kusurları dahil olmak üzere majör malformasyon insidansının artmasıyla ilişkilidir. Ek olarak, fetal hidantoin sendromu, dismorfik kafatası ve yüz özellikleri dahil bir anormallik modeli, tırnak ve basamak hipoplazisi, büyüme anormallikleri (mikrosefali dahil) ve fenitoini tek başına veya hamilelik sırasında diğer antiepileptik ilaçlarla kombinasyon halinde alan epileptik kadınlardan doğan çocuklar arasında bilişsel eksiklikler bildirilmiştir. Anneleri hamilelik sırasında fenitoin alan çocuklarda nöroblastom dahil olmak üzere bildirilen birkaç malignite vakası olmuştur.
Fenitoinin hamile hayvanlara uygulanması, klinik olarak ilgili dozlarda birden fazla türde fetal malformasyon insidansının ve gelişimsel toksisitenin diğer belirtilerinin (embriyofetal ölüm, büyüme bozukluğu ve davranışsal anormallikler dahil) artmasına neden oldu.
ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşük yapma tahmini arka plan riski sırasıyla% 2 ila 4 ve% 15 ila 20'dir. Belirtilen popülasyon için büyük doğum kusurları ve düşüklerin arka plan riski bilinmemektedir.
Klinik Düşünceler
Hastalıkla ilişkili anne riski
Fenitoin farmakokinetiğinde değişiklik nedeniyle hamilelik sırasında nöbet sıklığında bir artış meydana gelebilir. Serum fenitoin konsantrasyonlarının periyodik olarak ölçülmesi, uygun doz ayarlaması için bir rehber olarak hamile kadınların tedavisinde değerli olabilir. Bununla birlikte, orijinal dozajın doğum sonrası restorasyonu muhtemelen belirtilecektir.
Fetal / Yenidoğan advers reaksiyonları
Fenitoine maruz kalan yenidoğanlarda K vitaminine bağlı pıhtılaşma faktörlerinin azalmasına bağlı olarak hayatı tehdit eden potansiyel bir kanama bozukluğu ortaya çıkabilir utero Bu ilaca bağlı durum, doğumdan önce anneye ve doğumdan sonra yenidoğana K vitamini uygulamasıyla önlenebilir.
Veri
İnsan Verileri
Yayınlanmış gözlemsel çalışmalardan ve kayıtlardan elde edilen verileri kullanan meta-analizler, doğum öncesi fenitoin maruziyeti olan çocuklarda kontrollere kıyasla herhangi bir büyük malformasyon için yaklaşık 2,4 kat artmış risk tahmin etmektedir. Kalp kusurları, yüz yarıkları ve dijital hipoplazi riskinde artış olduğu bildirilmiştir. Fetal hidantoin sendromu, kraniyofasiyal anomaliler, tırnak ve dijital hipoplazi, doğum öncesi başlangıçlı büyüme eksikliği ve nörogelişimsel eksiklikler gibi konjenital anomalilerin bir paternidir.
Hayvan Verileri
Organogenez sırasında hamile sıçanlara, tavşanlara ve farelere fenitoin uygulanması, embriyofetal ölüm, fetal malformasyonlar ve fetal büyümenin azalmasına neden oldu. Sıçanlarda, tavşanlarda ve farelerde 100, 75 ve daha düşük dozlarda malformasyonlar (kraniyofasiyal, kardiyovasküler, nöral, uzuv ve basamak anormallikleri dahil) gözlenmiştir Sırasıyla 12.5 mg / kg.
Emzirme
Risk Özeti
Fosfenitoinin anne sütünde salgılanıp salgılanmadığı bilinmemektedir. Fenitoin (CEREBYX'in aktif metaboliti) uygulanmasını takiben, fenitoin anne sütünde salgılanır. Emzirmenin gelişimsel ve sağlık yararları, annenin CEREBYX'e olan klinik ihtiyacı ve emzirilen bebek üzerinde CEREBYX veya altta yatan anne durumundan olası olumsuz etkilerle birlikte düşünülmelidir.
Pediatrik Kullanım
CEREBYX, genelleştirilmiş tonik-klonik durum epileptiküsünün tedavisi ve tüm pediatrik yaş gruplarında nöroşirürji sırasında meydana gelen nöbetlerin önlenmesi ve tedavisi için endikedir. CEREBYX'in hızlı intravenöz uygulaması, olumsuz kardiyovasküler reaksiyon riskini arttırdığından, uygulama oranı pediyatrik hastalarda 2 mg PE / kg / dak'yı (veya hangisi daha yavaşsa 150 mg PE / dak) geçmemelidir.
Geriatrik Kullanım
Geriatrik hastalarda sistematik bir çalışma yapılmamıştır. Fenitoin klerensi artan yaşla birlikte azalma eğilimindedir. Daha düşük veya daha az sıklıkta dozlama gerekebilir.
Böbrek ve / veya Hepatik Bozukluk veya Hipoalbüminemi
Karaciğer biyotransformasyon bölgesidir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar, yaşlı hastalar veya ağır hasta olan hastalar erken toksisite gösterebilir.
Böbrek veya karaciğer hastalığı olan hastalarda veya hipoalbüminemili hastalarda bağlanmamış fenitoinin (CEREBYX'in aktif metaboliti) fraksiyonu arttığından, fenitoin serum seviyelerinin izlenmesi bu hastalarda bağlanmamış fraksiyona dayanmalıdır.
Böbrek ve / veya hepatik hastalığı olan hastalara veya hipoalbüminemisi olan hastalara IV uygulamasından sonra, fenitoin klerensinde benzer bir artış olmadan fenitoine fosfenitoin klerensi arttırılabilir. Bu, advers olayların sıklığını ve şiddetini artırma potansiyeline sahiptir.
YAN ETKİLER
Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar etiketlemenin başka bir yerinde açıklanmaktadır:
- Hızlı İnfüzyonla İlişkili Kardiyovasküler Risk
- Çekilme Yağışlı Nöbet, Durum Epileptikus
- Ciddi Dermatolojik Reaksiyonlar
- Eozinofili ve Sistemik Belirtiler (DRESS) / Multiorgan Aşırı Duyarlılığı ile İlaç Reaksiyonu
- Aşırı duyarlılık
- Karaciğer Hasarı
- Hematopoietik Komplikasyonlar
- Duyu Bozuklukları
- Yerel Toksisite (Mor Eldiven Sendromu Dahil)
- Porfiri alevlenmesi
- Teratojenisite ve Yeni Doğana Diğer Zarar
- Hiperglisemi
Klinik Araştırmalar Deneyimi
Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.
CEREBYX veya fenitoinin IV kullanımının neden olduğu daha önemli advers klinik reaksiyonlar kardiyovasküler çökme ve / veya CNS depresyonudur. Her iki ilaç da IV yolu ile hızla uygulandığında hipotansiyon oluşabilir. Uygulama oranı çok önemlidir; CEREBYX için 150 mg PE / dakikayı geçmemelidir. Klinik çalışmalarda CEREBYX kullanımı ile en sık gözlenen advers reaksiyonlar nistagmus, baş dönmesi, kaşıntı, uyku hali ve ataksidir. Bir istisna dışında, bu reaksiyonlar genellikle IV fenitoinin uygulanması ile ilişkilidir. Bununla birlikte, kaşıntı CEREBYX uygulamasını takiben çok daha sık görülmüştür ve IV CEREBYX uygulamasıyla IM CEREBYX uygulamasından daha sık meydana gelmiştir. Bu reaksiyonlar doz ve oranla ilişkiliydi; 150 mg PE / dakikada ≥15 mg PE / kg dozunda uygulanan çoğu hastada (64'ün 41'i;% 64'ü) bir dereceye kadar rahatsızlık görülmüştür. Genellikle kaşıntı, yanma veya karıncalanma olarak tanımlanan bu duyumlar genellikle değildi infüzyon bölgesi. Rahatsızlığın yeri, en sık katılım alanı olarak belirtilen kasıkla değişmektedir. Parestezi ve kaşıntı, infüzyonun başlamasından sonraki birkaç dakika içinde meydana gelen ve genellikle CEREBYX infüzyonunun tamamlanmasından sonraki 10 dakika içinde çözülen geçici olaylardı. Bazı hastalar saatlerce semptom yaşadı. Bu reaksiyonlar, tekrarlanan uygulama ile şiddetinde artmamıştır. Alerjik bir süreç olduğunu gösteren eşzamanlı advers olaylar veya klinik laboratuvar değişikliği görülmemiştir. Pazarlama öncesi klinik çalışmalarda CEREBYX alan 859 hastanın yaklaşık% 2'si olumsuz bir olay nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. En sık çekilme ile ilişkili advers olaylar kaşıntı (% 0.5), hipotansiyon (% 0.3) ve bradikardi (% 0.2) idi.
IV CEREBYX'ten Sonra Olumsuz Reaksiyonların Doz ve Hız Bağımlılığı
Hem doz hem de infüzyon hızı arttıkça advers reaksiyon insidansı artma eğilimindedir. Özellikle, ≥15mg PE / kg dozlarında ve ≥150 mg PE / dak oranlarında, geçici kaşıntı, kulak çınlaması, nistagmus, uyku hali ve ataksi, düşük dozlarda veya oranlarda 2 ila 3 kat daha sık meydana geldi.
Kontrollü Klinik Çalışmalarda İnsidans
Tüm advers olaylar, kendi seçtikleri terminoloji kullanılarak klinik araştırmacılar tarafından denemeler sırasında kaydedildi. Benzer olay türleri, değiştirilmiş COSTART sözlük terminolojisi kullanılarak standart kategorilere ayrılmıştır. Bu kategoriler, aşağıdaki tablolarda ve listelerde CEREBYX veya karşılaştırmalı tedaviye maruz kalan bireylerin oranını temsil eden frekanslarla kullanılır.
Kontrollü Klinik Çalışmalarda İnsidans - Epilepsi veya Nöroşirurji Hastaları Olan Yetişkin Hastalara IV Uygulaması:
Tablo 1, fenitoin ve CEREBYX uygulama oranlarının eşdeğer sistemik maruziyetle sonuçlanacağı randomize, çift kör, kontrollü bir klinik çalışmada IV CEREBYX ile tedavi edilen hastaların en az% 2'sinde meydana gelen advers reaksiyonları listelemektedir. fenitoine.
TABLO 1. Epilepsi veya Nöroşirurjik Hastaları Olan Yetişkin Hastalara Maksimum Doz ve Hızda IV Uygulamasının Ardından Olumsuz Reaksiyon İnsidansı
(CEREBYX ile Tedavi Edilen Hastaların En Az% 2'sinde olaylar)
VÜCUT SİSTEMİ Olumsuz Olay |
IM CEREBYX N = 90 |
Oral Fenitoin1 N = 22 |
BÜTÜN OLARAK VÜCUT | ||
Pelvik Ağrı | 4 | 0 |
Asteni | 2 | 0 |
Sırt ağrısı | 2 | 0 |
Baş ağrısı | 2 | 5 |
KARDİYOVASKÜLER | ||
Hipotansiyon | 8 | 9 |
Vazodilatasyon | 6 | 5 |
Taşikardi | 2 | 0 |
DİJESTİF | ||
Bulantı | 9 | 14 |
Dil Bozukluğu | 4 | 0 |
Kuru Ağız | 4 | 5 |
Kusma | 2 | 9 |
SİNİR | ||
Nistagmus | 44 | 59 |
Baş dönmesi | 31 | 27 |
Somnolans | 20 | 27 |
Ataksi | 11 | 18 |
Stupor | 8 | 5 |
Koordinasyon | 4 | 5 |
Parestezi | 4 | 0 |
Ekstrapiramidal Sendrom | 4 | 0 |
Titreme | 3 | 9 |
Ajitasyon | 3 | 0 |
Hipestezi | 2 | 9 |
Dysarthria | 2 | 0 |
Vertigo | 2 | 0 |
Beyin ödemi | 2 | 5 |
CİLT VE EKLER | ||
Kaşıntı | 49 | 5 |
ÖZEL DUYULAR | ||
Kulak çınlaması | 9 | 9 |
Diplopi | 3 | 0 |
Lezzet Sapıklığı | 3 | 0 |
Ambliyopi | 2 | 9 |
Sağırlık | 2 | 0 |
1 Çalışma karşılaştırmalı güvenliği değerlendirmek için tasarlanmamıştır. |
Klinik Çalışmalarda İnsidans - Epilepsi veya Nöroşirurji Hastaları olan Pediatrik Hastalara IV Uygulaması:
Genel advers reaksiyon insidansı ve görülen advers reaksiyon türleri, CEREBYX ile tedavi edilen çocuklar ve yetişkinler arasında benzerdi. Açık bir etikette, Emniyet, tolere edilebilirlik, ve pediatrik hastalarda fosfenitoinin farmakokinetik çalışması (16 yaşına kadar yenidoğanlar) intravenöz CEREBYX ile tedavi edilen 96 kişide en az% 5 sıklıkta aşağıdaki advers reaksiyonlar meydana geldi: kusma (% 21) nistagmus (% 18) ataksi (% 10) ateş (% 8) sinirlilik (% 7) kaşıntı (% 6) uyuklama (% 6) hipotansiyon (% 5) ve döküntü (% 5).
Kontrollü Çalışmalarda İnsidans - Epilepsili Yetişkin Hastalara IM Uygulaması:
Tablo 2, oral fenitoin ile sübstitüe edilmiş IM CEREBYX alan veya devam eden oral fenitoin alan yetişkin epilepsi hastalarının çift kör, randomize, kontrollü bir klinik çalışmasında CEREBYX ile tedavi edilen hastaların en az% 2'sinde meydana gelen advers reaksiyonları listelemektedir. Her iki tedavi de 5 gün boyunca uygulandı.
TABLO 2. Epilepsili Yetişkin Hastalarda IM CEREBYX'in Oral Fenitoin için Değiştirilmesinden Sonra Olumsuz Reaksiyon İnsidansı (CEREBYX ile Tedavi Edilen Hastaların En Az% 2'sinde olaylar)
VÜCUT SİSTEMİ Olumsuz Olay |
IM CEREBYX N = 179 |
Oral Fenitoin1 N = 61 |
BÜTÜN OLARAK VÜCUT | ||
Baş ağrısı | 9 | 5 |
Asteni | 9 | 3 |
DİJESTİF | ||
Bulantı | 5 | 0 |
Kusma | 3 | 0 |
HEMATOLOJİK VE LİMFATİK | ||
Ekimoz | 7 | 5 |
SİNİR | ||
Nistagmus | 15 | 8 |
Titreme | 10 | 13 |
Ataksi | 8 | 8 |
Koordinasyon | 8 | 5 |
Somnolans | 7 | 10 |
Baş dönmesi | 5 | 3 |
Parestezi | 4 | 3 |
Refleksler azaldı | 3 | 5 |
CİLT VE EKLER | ||
Kaşıntı | 3 | 0 |
1 Çalışma karşılaştırmalı güvenliği değerlendirmek için tasarlanmamıştır. |
Yetişkin ve Pediatrik Hastalarda Klinik Çalışmalar Sırasında Olumsuz Olaylar
Klinik çalışmalar sırasında yaklaşık 900 kişiye CEREBYX uygulanmıştır. Önceki tablolarda ve listelerde zaten bulunanlar dışında, en az iki kez görülen advers olaylar aşağıda listelenmiştir. Olaylar ayrıca vücut sistemi kategorileri içinde sınıflandırılır ve aşağıdaki tanımlar kullanılarak azalan sıklık sırasına göre numaralandırılır: sık görülen advers olaylar 1/100'den fazla kişide meydana gelen olaylar olarak tanımlanır; seyrek advers olaylar 1/100 ila 1/1000 bireyde meydana gelen olaylardır.
Bir bütün olarak vücut: Sık: ateş, enjeksiyon yeri reaksiyonu, enfeksiyon, titreme, yüz ödemi, enjeksiyon yeri ağrısı ; Seyrek: sepsis, enjeksiyon yeri enflamasyonu, enjeksiyon yeri ödemi, enjeksiyon yeri kanaması, grip sendromu, halsizlik, genel ödem, şok, ışığa duyarlılık reaksiyonu, kaşeksi, kriptokokoz.
Kardiyovasküler: Sık: hipertansiyon; Seyrek: kalp durması, migren, senkop, serebral kanama, çarpıntı, sinüs bradikardisi, atriyal çarpıntı, demet dal bloğu, kardiyomegali, serebral enfarktüs, postural hipotansiyon, pulmoner emboli, QT aralığı uzaması, tromboflebit, ventriküler ekstrasistoller, konjestif kalp yetmezliği.
Sindirim: Sık: kabızlık; Seyrek: hazımsızlık, ishal, anoreksiya, gastrointestinal kanama, artan tükürük salgısı, karaciğer fonksiyon testleri anormal, tenesmus, dil ödemi, disfaji, şişkinlik, gastrit, ileus.
Endokrin: Seyrek: diyabet insipidus.
Hematolojik ve Lenfatik: Seyrek: trombositopeni, anemi, lökositoz, siyanoz, hipokromik anemi, lökopeni, lenfadenopati, peteşi.
Laboratuvar Test Anormalliği: Fenitoin (CEREBYX'in aktif metaboliti) serum glikoz ve alkalin fosfataz seviyelerinin artmasına neden olabilir.
Metabolik ve Beslenme : Sık: hipokalemi; Seyrek: hiperglisemi, hipofosfatemi, alkaloz, asidoz, dehidrasyon, hiperkalemi, ketoz.
Kas-iskelet sistemi: Sık: miyasteni; Seyrek: miyopati, bacak krampları, artralji, kas ağrısı.
Sinir: Sık: refleksler arttı, konuşma bozukluğu, dizartri, kafa içi hipertansiyon, anormal düşünme, sinirlilik; Seyrek: karışıklık, seğirme, Babinski pozitif, çevresel parestezi, hemipleji, hipotoni, konvülsiyon, ekstrapiramidal sendrom, uykusuzluk, menenjit, duyarsızlaşma, CNS depresyon, depresyon, hipokinezi, hiperkinezi, felç, psikoz, afazi, duygusal değişkenlik, koma, hiperestezi, miyoklonus, kişilik bozukluğu, akut beyin sendromu, ensefalit, subdural hematom, ensefalopati, düşmanlık, akatizi, amnezi, nevroz.
Solunum: Sık: zatürree; Seyrek: farenjit, sinüzit, hiperventilasyon, rinit, apne, aspirasyon pnömonisi, astım, dispne, atelektazi, öksürük arttı, balgam arttı, burun kanaması, hipoksi, pnömotoraks, hemoptizi, bronşit.
Cilt ve Ekler : Sık: döküntü; Seyrek: makülopapüler döküntü, ürtiker, terleme, cilt renk değişikliği, kontakt dermatit, püstüler döküntü, cilt nodülü.
Özel Duyular: Seyrek: görme alanı defekti, göz ağrısı, konjonktivit, fotofobi, hiperaküs, midriyazis, parosmi, kulak ağrısı, tat kaybı.
Ürogenital: Seyrek: idrar retansiyonu, oligüri, dizüri, vajinit, albüminüri, genital ödem, böbrek yetmezliği, poliüri, üretral ağrı, idrar kaçırma, vajinal moniliazis.
Pazarlama Sonrası Deneyim
Fosfenitoinin onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.
Bir bütün olarak vücut: Anafilaksi
Laboratuvar Test Anormalliği: Fenitoin veya CEREBYX, T4 serum konsantrasyonlarını azaltabilir. Deksametazon veya metyrapon testleri için normalden daha düşük değerler de üretebilir. Fenitoin ayrıca gama glutamil transpeptidaz (GGT) serum düzeylerinde artışa neden olabilir.
Sinir Sistemi Bozuklukları : Diskinezi
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ
Fosfenitoin, insan plazma proteinlerine yoğun bir şekilde bağlanır. Albüminlere yüksek oranda bağlanan ilaçlar fosfenitoinin bağlanmamış fraksiyonunu artırabilir. Bunun klinik olarak önemli etkilere neden olup olamayacağı bilinmemekle birlikte, CEREBYX'i serum albüminine önemli ölçüde bağlanan diğer ilaçlarla uygularken dikkatli olunması önerilir. CEREBYX uygulamasını takiben en önemli ilaç etkileşimlerinin fenitoin ile etkileşime giren ilaçlarla ortaya çıkması beklenir. Fenitoin, serum plazma proteinlerine yoğun bir şekilde bağlanır ve rekabetçi yer değiştirmeye eğilimlidir. Fenitoin, hepatik sitokrom P450 enzimleri CYP2C9 ve CYP2C19 tarafından metabolize edilir ve doyurucu metabolizmaya maruz kaldığı için inhibitör ilaç etkileşimlerine özellikle duyarlıdır. Metabolizmanın inhibisyonu, dolaşan fenitoin konsantrasyonlarında önemli artışlar sağlayabilir ve ilaç toksisitesi riskini artırabilir. Bir ilaç etkileşiminden şüphelenildiğinde fenitoin serum seviyelerinin izlenmesi önerilir.
Fenitoin veya CEREBYX, hepatik ilaç metabolize edici enzimlerin güçlü bir indükleyicisidir.
Fenitoini veya CEREBYX'i Etkileyen İlaçlar
Tablo 3, fenitoin (CEREBYX'in aktif metaboliti) konsantrasyonlarını etkileyen yaygın olarak meydana gelen ilaç etkileşimlerini içermektedir. Ancak, bu listenin kapsayıcı veya kapsamlı olması amaçlanmamıştır. İlgili ilaçlardan bilgi reçete eden kişilere danışılmalıdır.
Fenitoin tedavisi alan hastalarda bu ajanların eklenmesi veya geri çekilmesi, optimal klinik sonuç elde etmek için fenitoin dozunun ayarlanmasını gerektirebilir.
Tablo 3. Fenitoin Konsantrasyonlarını Etkileyen İlaçlar
Etkileşim Temsilcisi | Örnekler |
Fenitoin serum seviyelerini artırabilecek ilaçlar | |
Antiepileptik ilaçlar | Etosuksimid, felbamat, okskarbazepin, metsuksid, topiramat |
Azoles | Flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, mikonazol, vorikonazol |
Antineoplastik ajanlar | Kapesitabin, florourasil |
Antidepresanlar | Fluoksetin, fluvoksamin, sertralin |
Gastrik asit indirgeyici ajanlar | H2 antagonistler (simetidin), omeprazol |
Sülfonamidler | Sülfametizol, sülfafenazol, sülfadiazin, sülfametoksazoletrimetoprim |
Diğer | Akut alkol alımı, amiodaron, kloramfenikol, klordiazepoksit, disülfiram, östrojen, fluvastatin, izoniazid, metilfenidat, fenotiazinler, salisilatlar, tiklopidin, tolbutamid, trazodon, warfarin |
Fenitoin serum seviyelerini düşürebilecek ilaçlar | |
Antineoplastik ajanlar genellikle kombinasyon halinde | Bleomisin, karboplatin, sisplatin, doksorubisin, metotreksat |
Antiviral ajanlar | Fosamprenavir, nelfinavir, ritonavir |
Antiepileptik ilaçlar | Karbamazepin, vigabatrin |
Diğer | Kronik alkol kötüye kullanımı, diazepam, diazoksit, folik asit, reserpin, rifampin, St. John’un şarabıa teofilin |
Fenitoin serum seviyelerini artırabilecek veya azaltabilecek ilaçlar | |
Antiepileptik ilaçlar | Fenobarbital, valproat sodyum, valproik asit |
a St. indüksiyon gücü. John’un şarabı hazırlığa göre büyük ölçüde değişebilir. |
Fenitoin veya CEREBYX'ten Etkilenen İlaçlar
Tablo 4, fenitoinden (CEREBYX'in aktif metaboliti) etkilenen yaygın olarak meydana gelen ilaç etkileşimlerini içermektedir. Ancak, bu listenin kapsayıcı veya kapsamlı olması amaçlanmamıştır. Bireysel ilaç paketi eklerine danışılmalıdır. Bu ajanlarla birlikte tedavi sırasında fenitoinin eklenmesi veya geri çekilmesi, optimal klinik sonuç elde etmek için bu ajanların dozunun ayarlanmasını gerektirebilir.
Tablo 4: Fenitoinden Etkilenen İlaçlar
Etkileşim Temsilcisi | Örnekler |
Fenitoin tarafından etkinliği bozulan ilaçlar | |
Azoles | Flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol |
Antineoplastik ajanlar | Irinotekan, paklitaksel, teniposid |
Delavirdine | Fenitoin, delavirdin konsantrasyonlarını önemli ölçüde azaltabilir. Bu virolojik yanıt kaybına ve olası dirence yol açabilir. |
Nöromüsküler bloke edici ajanlar | Sisatracurium, pancuronium, roküronyum ve vekuronyum: kronik olarak fenitoin uygulanan hastalarda, polarize olmayan nöromüsküler bloke edici ajanların nöromüsküler bloke edici etkisine direnç meydana gelmiştir. Fenitoinin diğer depolarize edici olmayan ajanlar üzerinde aynı etkiye sahip olup olmadığı bilinmemektedir. Önleme veya Yönetim : Nöromüsküler blokajdan beklenenden daha hızlı iyileşme için hastalar yakından izlenmelidir ve infüzyon hızı gereksinimleri daha yüksek olabilir. |
Warfarin | Fenitoin warfarin ile birlikte uygulandığında PT / INR yanıtlarında artış ve azalma bildirilmiştir. |
Diğer | Kortikosteroidler, doksisiklin, östrojenler, furosemid, oral kontraseptifler, paroksetin, kinidin, rifampin, sertralin, teofilin ve D vitamini |
Fenitoin ile seviyesi azalan ilaçlar | |
Antiepileptik ilaçlara | Karbamazepin, felbamat, lamotrijin, topiramat, okskarbazepin |
Antipidemik ajanlar | Atorvastatin, fluvastatin, simvastatin |
Antiviral ajanlar | Efavirenz, lopinavir / ritonavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakinavir Fosamprenavir: sadece fosamprenavir ile verildiğinde fenitoin, aktif metabolit olan amprenavir konsantrasyonunu azaltabilir. Fosamprenavir ve ritonavir kombinasyonu ile verildiğinde fenitoin, amprenavir konsantrasyonunu artırabilir |
Kalsiyum kanal blokerleri | Nifedipin, nimodipin, nisoldipin, verapamil |
Diğer | Albendazol (aktif metaboliti azaltır), klorpropamid, klozapin, siklosporin, digoksin, disopiramid, folik asit, metadon, meksiletin, praziquantel, ketiapin |
a Fenitoinin fenobarbital, valproik asit ve sodyum valproat serum seviyeleri üzerindeki etkisi öngörülemez |
İlaç / Laboratuvar Test Etkileşimleri
CEREBYX uygulamasını takiben serum fenitoin konsantrasyonlarını ölçmek için immünoanalitik yöntemler kullanılırken dikkatli olunmalıdır.
Gebelik Maruz Kalma Sicili
Antiepileptik maruz kalan kadınlarda hamilelik sonuçlarını izleyen bir hamilelik maruziyet kaydı vardır hamilelik sırasında CEREBYX gibi ilaçlar (AED'ler). Doktorlara hamile kalmasını tavsiye etmeleri önerilir CEREBYX alan hastalar Kuzey Amerika Antiepileptik İlaç (NAAED) Gebelik Siciline kaydolur. Bu, ücretsiz 1-888-233-2334 numarasını arayarak yapılabilir ve hastaların kendileri tarafından yapılmalıdır. Kayıt defterine ilişkin bilgiler web sitesinde de bulunabilir http://www.aedpregnancyregistry.org/.
Risk Özeti
İnsanlarda, fenitoine (CEREBYX'in aktif metaboliti) doğum öncesi maruz kalma, konjenital malformasyonlar ve diğer olumsuz gelişimsel sonuçlar için riskleri artırabilir. Prenatal fenitoin maruziyeti, orofasiyal yarıklar ve kalp kusurları dahil olmak üzere majör malformasyon insidansının artmasıyla ilişkilidir. Ek olarak, fetal hidantoin sendromu, dismorfik kafatası ve yüz özellikleri dahil bir anormallik modeli, tırnak ve basamak hipoplazisi, büyüme anormallikleri (mikrosefali dahil) ve fenitoini tek başına veya hamilelik sırasında diğer antiepileptik ilaçlarla kombinasyon halinde alan epileptik kadınlardan doğan çocuklar arasında bilişsel eksiklikler bildirilmiştir. Anneleri hamilelik sırasında fenitoin alan çocuklarda nöroblastom dahil olmak üzere bildirilen birkaç malignite vakası olmuştur.
Fenitoinin hamile hayvanlara uygulanması, klinik olarak ilgili dozlarda birden fazla türde fetal malformasyon insidansının ve gelişimsel toksisitenin diğer belirtilerinin (embriyofetal ölüm, büyüme bozukluğu ve davranışsal anormallikler dahil) artmasına neden oldu.
ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşük yapma tahmini arka plan riski sırasıyla% 2 ila 4 ve% 15 ila 20'dir. Belirtilen popülasyon için büyük doğum kusurları ve düşüklerin arka plan riski bilinmemektedir.
Klinik Düşünceler
Hastalıkla ilişkili anne riski
Fenitoin farmakokinetiğinde değişiklik nedeniyle hamilelik sırasında nöbet sıklığında bir artış meydana gelebilir. Serum fenitoin konsantrasyonlarının periyodik olarak ölçülmesi, uygun doz ayarlaması için bir rehber olarak hamile kadınların tedavisinde değerli olabilir. Bununla birlikte, orijinal dozajın doğum sonrası restorasyonu muhtemelen belirtilecektir.
Fetal / Yenidoğan advers reaksiyonları
Fenitoine maruz kalan yenidoğanlarda K vitaminine bağlı pıhtılaşma faktörlerinin azalmasına bağlı olarak hayatı tehdit eden potansiyel bir kanama bozukluğu ortaya çıkabilir utero Bu ilaca bağlı durum, doğumdan önce anneye ve doğumdan sonra yenidoğana K vitamini uygulamasıyla önlenebilir.
Veri
İnsan Verileri
Yayınlanmış gözlemsel çalışmalardan ve kayıtlardan elde edilen verileri kullanan meta-analizler, doğum öncesi fenitoin maruziyeti olan çocuklarda kontrollere kıyasla herhangi bir büyük malformasyon için yaklaşık 2,4 kat artmış risk tahmin etmektedir. Kalp kusurları, yüz yarıkları ve dijital hipoplazi riskinde artış olduğu bildirilmiştir. Fetal hidantoin sendromu, kraniyofasiyal anomaliler, tırnak ve dijital hipoplazi, doğum öncesi başlangıçlı büyüme eksikliği ve nörogelişimsel eksiklikler gibi konjenital anomalilerin bir paternidir.
Hayvan Verileri
Organogenez sırasında hamile sıçanlara, tavşanlara ve farelere fenitoin uygulanması, embriyofetal ölüm, fetal malformasyonlar ve fetal büyümenin azalmasına neden oldu. Sıçanlarda, tavşanlarda ve farelerde 100, 75 ve daha düşük dozlarda malformasyonlar (kraniyofasiyal, kardiyovasküler, nöral, uzuv ve basamak anormallikleri dahil) gözlenmiştir Sırasıyla 12.5 mg / kg.
Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar etiketlemenin başka bir yerinde açıklanmaktadır:
- Hızlı İnfüzyonla İlişkili Kardiyovasküler Risk
- Çekilme Yağışlı Nöbet, Durum Epileptikus
- Ciddi Dermatolojik Reaksiyonlar
- Eozinofili ve Sistemik Belirtiler (DRESS) / Multiorgan Aşırı Duyarlılığı ile İlaç Reaksiyonu
- Aşırı duyarlılık
- Karaciğer Hasarı
- Hematopoietik Komplikasyonlar
- Duyu Bozuklukları
- Yerel Toksisite (Mor Eldiven Sendromu Dahil)
- Porfiri alevlenmesi
- Teratojenisite ve Yeni Doğana Diğer Zarar
- Hiperglisemi
Klinik Araştırmalar Deneyimi
Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.
CEREBYX veya fenitoinin IV kullanımının neden olduğu daha önemli advers klinik reaksiyonlar kardiyovasküler çökme ve / veya CNS depresyonudur. Her iki ilaç da IV yolu ile hızla uygulandığında hipotansiyon oluşabilir. Uygulama oranı çok önemlidir; CEREBYX için 150 mg PE / dakikayı geçmemelidir. Klinik çalışmalarda CEREBYX kullanımı ile en sık gözlenen advers reaksiyonlar nistagmus, baş dönmesi, kaşıntı, uyku hali ve ataksidir. Bir istisna dışında, bu reaksiyonlar genellikle IV fenitoinin uygulanması ile ilişkilidir. Bununla birlikte, kaşıntı CEREBYX uygulamasını takiben çok daha sık görülmüştür ve IV CEREBYX uygulamasıyla IM CEREBYX uygulamasından daha sık meydana gelmiştir. Bu reaksiyonlar doz ve oranla ilişkiliydi; 150 mg PE / dakikada ≥15 mg PE / kg dozunda uygulanan çoğu hastada (64'ün 41'i;% 64'ü) bir dereceye kadar rahatsızlık görülmüştür. Genellikle kaşıntı, yanma veya karıncalanma olarak tanımlanan bu duyumlar genellikle değildi infüzyon bölgesi. Rahatsızlığın yeri, en sık katılım alanı olarak belirtilen kasıkla değişmektedir. Parestezi ve kaşıntı, infüzyonun başlamasından sonraki birkaç dakika içinde meydana gelen ve genellikle CEREBYX infüzyonunun tamamlanmasından sonraki 10 dakika içinde çözülen geçici olaylardı. Bazı hastalar saatlerce semptom yaşadı. Bu reaksiyonlar, tekrarlanan uygulama ile şiddetinde artmamıştır. Alerjik bir süreç olduğunu gösteren eşzamanlı advers olaylar veya klinik laboratuvar değişikliği görülmemiştir. Pazarlama öncesi klinik çalışmalarda CEREBYX alan 859 hastanın yaklaşık% 2'si olumsuz bir olay nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. En sık çekilme ile ilişkili advers olaylar kaşıntı (% 0.5), hipotansiyon (% 0.3) ve bradikardi (% 0.2) idi.
IV CEREBYX'ten Sonra Olumsuz Reaksiyonların Doz ve Hız Bağımlılığı
Hem doz hem de infüzyon hızı arttıkça advers reaksiyon insidansı artma eğilimindedir. Özellikle, ≥15mg PE / kg dozlarında ve ≥150 mg PE / dak oranlarında, geçici kaşıntı, kulak çınlaması, nistagmus, uyku hali ve ataksi, düşük dozlarda veya oranlarda 2 ila 3 kat daha sık meydana geldi.
Kontrollü Klinik Çalışmalarda İnsidans
Tüm advers olaylar, kendi seçtikleri terminoloji kullanılarak klinik araştırmacılar tarafından denemeler sırasında kaydedildi. Benzer olay türleri, değiştirilmiş COSTART sözlük terminolojisi kullanılarak standart kategorilere ayrılmıştır. Bu kategoriler, aşağıdaki tablolarda ve listelerde CEREBYX veya karşılaştırmalı tedaviye maruz kalan bireylerin oranını temsil eden frekanslarla kullanılır.
Kontrollü Klinik Çalışmalarda İnsidans - Epilepsi veya Nöroşirurji Hastaları Olan Yetişkin Hastalara IV Uygulaması:
Tablo 1, fenitoin ve CEREBYX uygulama oranlarının eşdeğer sistemik maruziyetle sonuçlanacağı randomize, çift kör, kontrollü bir klinik çalışmada IV CEREBYX ile tedavi edilen hastaların en az% 2'sinde meydana gelen advers reaksiyonları listelemektedir. fenitoine.
TABLO 1. Epilepsi veya Nöroşirurjik Hastaları Olan Yetişkin Hastalara Maksimum Doz ve Hızda IV Uygulamasının Ardından Olumsuz Reaksiyon İnsidansı
(CEREBYX ile Tedavi Edilen Hastaların En Az% 2'sinde olaylar)
VÜCUT SİSTEMİ Olumsuz Olay |
IM CEREBYX N = 90 |
Oral Fenitoin1 N = 22 |
BÜTÜN OLARAK VÜCUT | ||
Pelvik Ağrı | 4 | 0 |
Asteni | 2 | 0 |
Sırt ağrısı | 2 | 0 |
Baş ağrısı | 2 | 5 |
KARDİYOVASKÜLER | ||
Hipotansiyon | 8 | 9 |
Vazodilatasyon | 6 | 5 |
Taşikardi | 2 | 0 |
DİJESTİF | ||
Bulantı | 9 | 14 |
Dil Bozukluğu | 4 | 0 |
Kuru Ağız | 4 | 5 |
Kusma | 2 | 9 |
SİNİR | ||
Nistagmus | 44 | 59 |
Baş dönmesi | 31 | 27 |
Somnolans | 20 | 27 |
Ataksi | 11 | 18 |
Stupor | 8 | 5 |
Koordinasyon | 4 | 5 |
Parestezi | 4 | 0 |
Ekstrapiramidal Sendrom | 4 | 0 |
Titreme | 3 | 9 |
Ajitasyon | 3 | 0 |
Hipestezi | 2 | 9 |
Dysarthria | 2 | 0 |
Vertigo | 2 | 0 |
Beyin ödemi | 2 | 5 |
CİLT VE EKLER | ||
Kaşıntı | 49 | 5 |
ÖZEL DUYULAR | ||
Kulak çınlaması | 9 | 9 |
Diplopi | 3 | 0 |
Lezzet Sapıklığı | 3 | 0 |
Ambliyopi | 2 | 9 |
Sağırlık | 2 | 0 |
1 Çalışma karşılaştırmalı güvenliği değerlendirmek için tasarlanmamıştır. |
Klinik Çalışmalarda İnsidans - Epilepsi veya Nöroşirurji Hastaları olan Pediatrik Hastalara IV Uygulaması:
Genel advers reaksiyon insidansı ve görülen advers reaksiyon türleri, CEREBYX ile tedavi edilen çocuklar ve yetişkinler arasında benzerdi. Açık bir etikette, Emniyet, tolere edilebilirlik, ve pediatrik hastalarda fosfenitoinin farmakokinetik çalışması (16 yaşına kadar yenidoğanlar) intravenöz CEREBYX ile tedavi edilen 96 kişide en az% 5 sıklıkta aşağıdaki advers reaksiyonlar meydana geldi: kusma (% 21) nistagmus (% 18) ataksi (% 10) ateş (% 8) sinirlilik (% 7) kaşıntı (% 6) uyuklama (% 6) hipotansiyon (% 5) ve döküntü (% 5).
Kontrollü Çalışmalarda İnsidans - Epilepsili Yetişkin Hastalara IM Uygulaması:
Tablo 2, oral fenitoin ile sübstitüe edilmiş IM CEREBYX alan veya devam eden oral fenitoin alan yetişkin epilepsi hastalarının çift kör, randomize, kontrollü bir klinik çalışmasında CEREBYX ile tedavi edilen hastaların en az% 2'sinde meydana gelen advers reaksiyonları listelemektedir. Her iki tedavi de 5 gün boyunca uygulandı.
TABLO 2. Epilepsili Yetişkin Hastalarda IM CEREBYX'in Oral Fenitoin için Değiştirilmesinden Sonra Olumsuz Reaksiyon İnsidansı (CEREBYX ile Tedavi Edilen Hastaların En Az% 2'sinde olaylar)
VÜCUT SİSTEMİ Olumsuz Olay |
IM CEREBYX N = 179 |
Oral Fenitoin1 N = 61 |
BÜTÜN OLARAK VÜCUT | ||
Baş ağrısı | 9 | 5 |
Asteni | 9 | 3 |
DİJESTİF | ||
Bulantı | 5 | 0 |
Kusma | 3 | 0 |
HEMATOLOJİK VE LİMFATİK | ||
Ekimoz | 7 | 5 |
SİNİR | ||
Nistagmus | 15 | 8 |
Titreme | 10 | 13 |
Ataksi | 8 | 8 |
Koordinasyon | 8 | 5 |
Somnolans | 7 | 10 |
Baş dönmesi | 5 | 3 |
Parestezi | 4 | 3 |
Refleksler azaldı | 3 | 5 |
CİLT VE EKLER | ||
Kaşıntı | 3 | 0 |
1 Çalışma karşılaştırmalı güvenliği değerlendirmek için tasarlanmamıştır. |
Yetişkin ve Pediatrik Hastalarda Klinik Çalışmalar Sırasında Olumsuz Olaylar
Klinik çalışmalar sırasında yaklaşık 900 kişiye CEREBYX uygulanmıştır. Önceki tablolarda ve listelerde zaten bulunanlar dışında, en az iki kez görülen advers olaylar aşağıda listelenmiştir. Olaylar ayrıca vücut sistemi kategorileri içinde sınıflandırılır ve aşağıdaki tanımlar kullanılarak azalan sıklık sırasına göre numaralandırılır: sık görülen advers olaylar 1/100'den fazla kişide meydana gelen olaylar olarak tanımlanır; seyrek advers olaylar 1/100 ila 1/1000 bireyde meydana gelen olaylardır.
Bir bütün olarak vücut: Sık: ateş, enjeksiyon yeri reaksiyonu, enfeksiyon, titreme, yüz ödemi, enjeksiyon yeri ağrısı ; Seyrek: sepsis, enjeksiyon yeri enflamasyonu, enjeksiyon yeri ödemi, enjeksiyon yeri kanaması, grip sendromu, halsizlik, genel ödem, şok, ışığa duyarlılık reaksiyonu, kaşeksi, kriptokokoz.
Kardiyovasküler: Sık: hipertansiyon; Seyrek: kalp durması, migren, senkop, serebral kanama, çarpıntı, sinüs bradikardisi, atriyal çarpıntı, demet dal bloğu, kardiyomegali, serebral enfarktüs, postural hipotansiyon, pulmoner emboli, QT aralığı uzaması, tromboflebit, ventriküler ekstrasistoller, konjestif kalp yetmezliği.
Sindirim: Sık: kabızlık; Seyrek: hazımsızlık, ishal, anoreksiya, gastrointestinal kanama, artan tükürük salgısı, karaciğer fonksiyon testleri anormal, tenesmus, dil ödemi, disfaji, şişkinlik, gastrit, ileus.
Endokrin: Seyrek: diyabet insipidus.
Hematolojik ve Lenfatik: Seyrek: trombositopeni, anemi, lökositoz, siyanoz, hipokromik anemi, lökopeni, lenfadenopati, peteşi.
Laboratuvar Test Anormalliği: Fenitoin (CEREBYX'in aktif metaboliti) serum glikoz ve alkalin fosfataz seviyelerinin artmasına neden olabilir.
Metabolik ve Beslenme : Sık: hipokalemi; Seyrek: hiperglisemi, hipofosfatemi, alkaloz, asidoz, dehidrasyon, hiperkalemi, ketoz.
Kas-iskelet sistemi: Sık: miyasteni; Seyrek: miyopati, bacak krampları, artralji, kas ağrısı.
Sinir: Sık: refleksler arttı, konuşma bozukluğu, dizartri, kafa içi hipertansiyon, anormal düşünme, sinirlilik; Seyrek: karışıklık, seğirme, Babinski pozitif, çevresel parestezi, hemipleji, hipotoni, konvülsiyon, ekstrapiramidal sendrom, uykusuzluk, menenjit, duyarsızlaşma, CNS depresyon, depresyon, hipokinezi, hiperkinezi, felç, psikoz, afazi, duygusal değişkenlik, koma, hiperestezi, miyoklonus, kişilik bozukluğu, akut beyin sendromu, ensefalit, subdural hematom, ensefalopati, düşmanlık, akatizi, amnezi, nevroz.
Solunum: Sık: zatürree; Seyrek: farenjit, sinüzit, hiperventilasyon, rinit, apne, aspirasyon pnömonisi, astım, dispne, atelektazi, öksürük arttı, balgam arttı, burun kanaması, hipoksi, pnömotoraks, hemoptizi, bronşit.
Cilt ve Ekler : Sık: döküntü; Seyrek: makülopapüler döküntü, ürtiker, terleme, cilt renk değişikliği, kontakt dermatit, püstüler döküntü, cilt nodülü.
Özel Duyular: Seyrek: görme alanı defekti, göz ağrısı, konjonktivit, fotofobi, hiperaküs, midriyazis, parosmi, kulak ağrısı, tat kaybı.
Ürogenital: Seyrek: idrar retansiyonu, oligüri, dizüri, vajinit, albüminüri, genital ödem, böbrek yetmezliği, poliüri, üretral ağrı, idrar kaçırma, vajinal moniliazis.
Pazarlama Sonrası Deneyim
Fosfenitoinin onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.
Bir bütün olarak vücut: Anafilaksi
Laboratuvar Test Anormalliği: Fenitoin veya CEREBYX, T4 serum konsantrasyonlarını azaltabilir. Deksametazon veya metyrapon testleri için normalden daha düşük değerler de üretebilir. Fenitoin ayrıca gama glutamil transpeptidaz (GGT) serum düzeylerinde artışa neden olabilir.
Sinir Sistemi Bozuklukları : Diskinezi
Bulantı, kusma, uyuşukluk taşikardi, bradikardi, asistol, kalp durması, hipotansiyon, senkop, hipokalsemi, metabolik asidoz ve ölüm vakaları bildirilmiştir fosfenitoin ile doz aşımı.
Medyan ölümcül dozu fosfenitoin verildi İntravenözfarelerde ve sıçanlarda ly 156 mg PE / kg ve idi yaklaşık 250 mg PE / kg veya maksimum olarak yaklaşık 0.6 ve 2 kez mg / m² bazında insan yükleme dozu. Hayvanlarda akut toksisite belirtileri ataksi, emekçi solunum, pitoz ve hipoaktivite dahil.
Çünkü CEREBYX bir ön ilaçtır fenitoin, aşağıdaki bilgiler yardımcı olabilir. Akutun ilk belirtileri fenitoin toksisitesi nistagmus, ataksi ve dizartridir. Diğer belirtiler titreme içerir hiperrefleksi, uyuşukluk, konuşma bozukluğu, bulantı, kusma, koma ve hipotansiyon. Geri dönüşümsüz serebellar disfonksiyon ve atrofi olmuştur bildirildi.
Solunum depresyonu ve dolaşım sistemleri ölüme yol açar. Arasında belirgin farklılıklar var toksisitenin olduğu plazma fenitoin konsantrasyonlarına göre bireyler oluşur. Yanal bakış nistagmus genellikle 20 μg / mL, ataksi 30'da görülür plazma konsantrasyonu olduğunda μg / mL ve dizartri ve uyuşukluk görülür 40 μg / mL'nin üzerinde. Bununla birlikte, 50 μg / mL'ye kadar fenitoin konsantrasyonları toksisite kanıtı olmadan rapor edilmiştir. 25 kat daha fazla plazma fenitoin konsantrasyonlarına yol açan terapötik fenitoin dozu alınmıştır tam iyileşme ile 100 μg / mL'nin üzerinde.
O zamandan beri tedavi spesifik değildir CEREBYX veya fenitoin doz aşımı için bilinen bir antidot yoktur. Yeterliliği solunum ve dolaşım sistemleri dikkatle izlenmeli ve uygun destekleyici önlemler kullanılmıştır. Hemodiyaliz fenitoinden beri düşünülebilir plazma proteinlerine tamamen bağlı değildir. Toplam değişim transfüzyonu olmuştur çocuklarda şiddetli zehirlenme tedavisinde kullanılır. Akut doz aşımında alkol de dahil olmak üzere diğer CNS depresanlarının olasılığı da karşılanmalıdır zihin.
Format ve fosfat vardır fosfenitoin metabolitleri ve bu nedenle toksisite belirtilerine katkıda bulunabilir aşırı dozdan sonra. Format toksisitesi belirtileri, aşağıdakilere benzer metanol toksisitesi ve şiddetli anyon-boşluk metabolik asidoz ile ilişkilidir. Hızla teslim edilen büyük miktarlarda fosfat potansiyel olarak neden olabilir parestezi, kas spazmları ve nöbetler ile hipokalsemi. İyonize ücretsiz kalsiyum seviyeleri ölçülebilir ve düşükse tedaviye rehberlik etmek için kullanılabilir.
Fosfenitoin
Emilim
İntravenöz:
CEREBYX IV infüzyonu ile uygulandığında, infüzyonun sonunda maksimum plazma fosfenitoin konsantrasyonlarına ulaşılır.
Kas içi :
Fosfenitoin, CEREBYX'in IM uygulamasını takiben tamamen biyoyararlanabilir. En yüksek konsantrasyonlar dozdan yaklaşık 30 dakika sonra ortaya çıkar. IM uygulamasını takiben plazma fosfenitoin konsantrasyonları, fosfenitoinin enjeksiyon bölgesinden emilmesi için gereken süre nedeniyle IV uygulamasını takip edenlerden daha düşük ancak daha sürdürülebilirdir.
Dağıtım
Fosfenitoin, başta albümin olmak üzere insan plazma proteinlerine yoğun bir şekilde bağlanır (% 95 ila% 99). Plazma proteinlerine bağlanma, toplam fosfenitoin konsantrasyonları arttıkça bağlanan yüzde azalmanın sonucu ile doyurulabilir. Fosfenitoin, fenitoini protein bağlanma yerlerinden çıkarır. Fosfenitoinin dağılım hacmi CEREBYX dozu ve oranı ile artar ve 4.3 ila 10.8 litre arasında değişir.
Eliminasyon
Fosfenitoinin fenitoine dönüşüm yarılanma ömrü yaklaşık 15 dakikadır.
Metabolizma
CEREBYX'in parenteral uygulamasını takiben fosfenitoin, antikonvülsan fenitoine dönüştürülür. Fosfenitoin dönüşüm mekanizması belirlenmemiştir, ancak fosfatazlar muhtemelen önemli bir rol oynamaktadır. Fosfenitoin, fenitoin, fosfat ve formatta metabolize edilir. Uygulanan her fosfenitoin mmol için bir mmol fenitoin üretilir. Fosfenitoinin fenitoine hidrolizi, fosfat ve formaldehit olmak üzere iki metabolit verir. Formaldehit daha sonra folat bağımlı bir mekanizma yoluyla metabolize edilen format haline dönüştürülür. Fosfat ve formaldehit (format) potansiyel olarak önemli biyolojik etkilere sahip olsa da, bu etkiler tipik olarak bu etiketlemede önerilen kullanım koşulları altında CEREBYX uygulandığında elde edilen konsantrasyonların oldukça üzerinde konsantrasyonlarda ortaya çıkar.
Boşaltım
Fosfenitoin idrarla atılmaz.
Fenitoin (CEREBYX Yönetiminden Sonra)
Genel olarak, CEREBYX'in IM uygulaması, esasen değiştirilebilir kullanıma izin vermek için oral fenitoin sodyumuna yeterince benzer sistemik fenitoin konsantrasyonları üretir. Bununla birlikte, CEREBYX'in IV uygulamasını takiben fosfenitoinin farmakokinetiği karmaşıktır ve acil bir ortamda kullanıldığında (ör., status epilepticus), fenitoinin mevcudiyet oranındaki farklılıklar kritik olabilir. Bu nedenle çalışmalar ampirik olarak CEREBYX için 50 mg / dak fenitoin sodyum infüzyonuna benzer bir fenitoin sistemik mevcudiyet oranı ve kapsamı veren bir infüzyon hızı belirlemiştir. 100 ila 150 mg PE / dk'da infüze edilen 15 ila 20 mg PE / kg CEREBYX dozu, zaman içinde eşdeğer bir fenitoin sodyum dozu (örn., parenteral DILANTIN®) 50 mg / dk'da uygulanır.
ŞEKİL 1. Sağlıklı deneklere (N) 100 mg PE / dak (üçgen) veya 150 mg PE / dak (kare) ve 1200 mg Dilantin ile aşılanmış 1200 mg PE CEREBYX'in IV uygulamasını takiben ortalama plazma bağlı olmayan fenitoin konsantrasyonları (N = 12). Inset, 96 saatlik örnekleme dönemi boyunca zaman kursunu gösterir.
400 ila 1200 mg PE'lik tek IV CEREBYX dozlarının uygulanmasını takiben, ortalama maksimum toplam fenitoin konsantrasyonları doza orantılı olarak artar, ancak infüzyon hızındaki değişikliklerle önemli ölçüde değişmez. Buna karşılık, ortalama maksimum bağlanmamış fenitoin konsantrasyonları hem doz hem de oran ile artar.
Emilim
Fosfenitoin, IV uygulamasını takiben yarı ömrü ile tamamen fenitoine dönüştürülür yaklaşık 15 dakika. Fosfenitoin ayrıca IM uygulamasını takiben tamamen fenitoine dönüştürülür ve plazma toplam fenitoin konsantrasyonları yaklaşık 3 saat içinde zirve yapar.
Dağıtım
Fenitoin, fosfenitoinden daha az ölçüde olmasına rağmen, öncelikle albümin olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır.
Fosfenitoin yokluğunda, toplam plazma fenitoinin yaklaşık% 12'si klinik olarak bağlanmamıştır ilgili konsantrasyon aralığı. Bununla birlikte, fosfenitoin, fenitoini plazma proteinlerine bağlanma yerlerinden çıkarır. Bu, gerekli süre boyunca fenitoin bağlı olmayan fraksiyonunu (% 30'a kadar bağlanmamış) arttırır fosfenitoinin fenitoine dönüştürülmesi (infüzyondan yaklaşık 0.5 ila 1 saat sonra).
Eliminasyon
Bu dozlarda CEREBYX uygulamasını takiben ortalama toplam fenitoin yarılanma ömrü değerleri (12.0 ila 28.9 saat) eşit dozlarda parenteral Dilantin sonrasındakine benzer ve daha yüksek plazma fenitoininde daha yüksek olma eğilimindedir konsantrasyonları.
Metabolizma
CEREBYX uygulamasından türetilen fenitoin, sitokrom tarafından karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize edilir P450 enzimleri CYP2C9 ve CYP2C19. Fenitoin hepatik metabolizması doyurucudur ve takip eder 400 ila 1200 mg PE'lik tek IV CEREBYX dozlarının, toplam ve bağlanmamış fenitoin AUC değerlerinin uygulanması doz ile orantısız bir şekilde artırın.
Boşaltım
CEREBYX uygulamasından türetilen fenitoin, idrarda öncelikle 5- (p-hidroksifenil) -5fenilhidantoin ve glukuronid olarak atılır; idrarda az değişmemiş fenitoin (CEREBYX dozunun% 1 ila% 5'i) geri kazanılır.