Benoquin

Benoquin

Balsalazide

COLAZAL, 5 yaş ve üstü hastalarda hafif ila orta derecede aktif ülseratif kolit tedavisi için endikedir. Çocuklarda 8 haftadan (5-17 yaş arası) ve yetişkinlerde 12 haftadan sonra colazal'ın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Yetişkin Dozu

Yetişkin hastalarda aktif ülseratif kolit tedavisi için, normal doz, 8 haftaya kadar günde 3 kez (günde 6.75 g) alınması gereken üç 750 mg KOLAZ kapsülüdür. Yetişkin klinik çalışmalarındaki bazı hastalar 12 haftaya kadar tedavi gerektirdi.

Pediatrik Doz

5 ila 17 yaş arasındaki pediatrik hastalarda aktif ülseratif kolit tedavisi için normal doz:

• 8 haftaya kadar günde 3 kez (günde 6.75 g) üç 750 mg KOLAZ kapsülü veya:
• 8 hafta kadar günde 3 kez (günde 2.25 g) bir 750 mg KOLAZAL kapsül.

Klinik çalışmalarda 8 haftadan fazla bir süredir pediatrik popülasyonda KOLAZ kullanımı değerlendirilmemiştir.

Yönetim Alternatifleri

KOLAZAL kapsüller ayrıca kapsülü dikkatlice açarak ve kapsül içeriğini elma püresi üzerine serperek de uygulanabilir. Tüm ilaç / elma püresi karışımı derhal yutulmalıdır, gerekirse içerik çiğnenebilir, çünkü COLAZAL içeriği boncuklar/granüller ile kaplanmamıştır. Hastalara gelecekteki kullanım için herhangi bir ilaç/elma püresi karışımını saklamamaları talimatı verilmelidir.

Kapsüller serpme için açılırsa, kapsüllerin içindeki tozun renk değişimi turuncudan sarıya değişir ve aktif farmasötik bileşenin renk değişimi nedeniyle beklenir.

Gıda ile serpin şeklinde COLAZAL kullanan bazı hastalarda diş ve/veya dil lekesi oluşabilir.

Salisilatlara veya KOLAZAL kapsüllerin veya balsalazid metabolitlerinin bileşenlerinden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalar. Aşırı duyarlılık reaksiyonları aşağıdakileri içerebilir, ancak bunlarla sınırlı değildir: anafilaksi, bronkospazm ve cilt reaksiyonu.

UYARMALAR

Bir parçası olarak dahil TEDBİRLER bölme.

TEDBİRLER

Ülseratif Kolit Alevlenmeleri

Erişkin klinik çalışmalarda, 259 hastadan 3'ü ülseratif kolit semptomlarının alevlendiğini bildirmiştir. Pediatrik klinik çalışmalarda, 68 hastadan 4'ü ülseratif kolit semptomlarının alevlendiğini bildirdi.

Tedavi sırasında bu semptomların kötüleşmesi için hastaları yakından izleyin.

Pilor Stenozu

Pilor stenozu olan hastalar, KOLAZ kapsüllerinin gastrik retansiyonunu uzatabilir.

Böbreğe ait

Hayvanlarda ve diğer mesalamin ürünleri verilen hastalarda böbrek toksisitesi gözlenmiştir. Bu nedenle, bilinen böbrek fonksiyon bozukluğu veya böbrek hastalığı öyküsü olan hastalara COLAZAL uygularken dikkatli olunmalıdır.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Karsinogenez, Mutajenez, Doğurganlık Bozukluğu

24 aylık bir sıçan (Sprague Dawley) kanserojenite çalışmasında, 2 g/kg/güne kadar dozlarda oral (diyet) balsalazid disodyum tümörijenik değildi. Ortalama boyda 50 kg'lık bir kişi için bu doz, vücut yüzey alanı bazında önerilen insan dozunun 2.4 katını temsil eder. Balsalazid disodyum aşağıdaki durumlarda genotoksik değildi in vitro veya in vivo testler: Ames testi, insan lenfosit kromozomal aberasyon testi ve fare lenfoma hücresi (L5178Y/TK /-) ileri mutasyon testi veya fare mikronükleus testi. Ancak, bu genotoksik oldu in vitro Çin Hamster akciğer hücresi (CH V79/ HGPRT) ileri mutasyon testi.

Balsalazid disodyumun bir metaboliti olan 4-aminobenzoil-s-alanin, Ames testinde ve fare lenfoma hücresi (L5178Y/TK /-) ileri mutasyon testinde genotoksik değildi, ancak insan lenfosit kromozomal aberasyon testinde pozitifti. Balsalazid disodyumun konjuge bir metaboliti olan N-asetil-4-aminobenzoil-ß-alanin, Ames testinde, fare lenfoma hücresi (L5178Y/TK /-) ileri mutasyon testinde veya insan lenfosit kromozomal aberasyon testinde genotoksik değildi. 2 g/kg/güne kadar oral dozlarda balsalazid disodyum, 2.Vücut yüzey alanına bağlı olarak önerilen insan dozunun 4 katı, sıçanlarda doğurganlık ve üreme performansı üzerinde hiçbir etkisi olmadığı bulunmuştur

Belirli Popülasyonlarda Kullanım

Gebelik

Gebelik Kategorisi B

Üreme çalışmaları sıçan ve tavşanlarda oral doz 2 g/kg/gün, sıçan ve tavşan, sırasıyla vücut yüzey alanı dayalı 2,4 4,7 kez önerilen insan dozu uygulandı ve balsalazide disodyum nedeniyle fetüse kısırlık veya zarar hiçbir kanıt ortaya çıkardı. Bununla birlikte, hamile kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen çalışmalar yoktur. Hayvan üreme çalışmaları her zaman insan tepkisini öngörmez olduğundan, bu ilaç hamilelik sırasında sadece açıkça ihtiyaç duyulduğunda kullanılmalıdır.

Emziren Anneler

Balsalazid disodyumun insan sütüne atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Birçok ilaç insan sütüne atıldığından, emziren bir kadına COLAZAL uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Pediatrik Kullanım

Hafif ila orta derecede aktif ülseratif kolit tedavisi için 5 ila 17 yaş arası pediatrik ve ergen hastalarda KOLAZAL kullanımı:

• yetişler için COLAZAL onayını destekleyen klinik çalışmalardan elden çıkarılan sonuçların ekstrapolasyonu.
• iki doz KOLAZ (6.75 g / gün ve 2.25 g / gün) 5-17 yaş arası 68 hastanın klinik çalışması ve
• pediatrik çalışma popülasyonunun bir alt kümesi üzerinde yapılan farmakokinetik bir çalışma..

Mevcut sınırlı verilere dayanarak, dozlama 6.75 veya 2.25 g / gün'de başlatılabilir.

5 yaşın altındaki pediatrik hastalarda KOLAZALIN güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Klinik Çalışmalar Deneyimi

Klinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Yetişkin Ülseratif Kolit

Klinik gelişim sırasında, aktif ülseratif kolitli 259 yetişkin hasta, 4 kontrollü çalışmada 6.75 g/gün KOLAZAL'A maruz kaldı.

Kontrollü 4 klinik çalışmada, 6.75 g/gün KOLAZ dozu alan hastalar en sık aşağıdaki advers reaksiyonları bildirmiştir: baş ağrısı (%8), karın ağrısı (%6), ishal (%5), bulantı (%5), kusma (%4), solunum yolu enfeksiyonu (%4) ve artralji (%4). ADVERS REAKSİYONLAR nedeniyle tedaviden çekilme, KOLAZ ve plasebodaki hastalar arasında karşılaştırılabilirdi.

İyi kontrol edilen 4 faz 3 denemesine katılan hastaların %1 veya daha fazlası tarafından bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR tedavi grubu tarafından sunulmuştur (Tablo 1).

Bununla birlikte, plasebo hastalarının sayısı (35) geçerli karşılaştırmalar için çok küçüktür. Karın ağrısı, yorgunluk ve mide bulantısı gibi bazı ADVERS REAKSİYONLAR kadınlarda erkeklerden daha sık bildirilmiştir. Karın ağrısı, rektal kanama ve anemi ülseratif kolitin klinik tablosunun bir parçası olabilir.

Tablo 1: kontrol çalışmalarında yetişkin KOLAZ hastalarının me %1'inde meydan gelen ADVERS tepkiler*

Pediatrik Ülseratif Kolit

8 hafta 6.75 g/gün veya 2.25 g/gün COLAZAL alınan hafif orta derecede aktif ülseratif kolit, 5 ile 17 yaş arası 68 çocuk hastalarda klinik çalışmada, en sık raporlanan yan etkiler (%9) (%13) (%15), baş ağrısı, üst karın ağrısı (%12), karın ağrısı (%10), kusma, ishal (%6) (%6) ülseratif (%6) nasopharyngitis ve ateş kolit vardı.

Colazal 6.75 g/gün alan bir hasta ve colazal 2.25 g/ gün alan 3 hasta, ADVERS REAKSİYONLAR nedeniyle tedaviyi durdurdu. Ek olarak, her doz grubundaki 2 hasta, etkinlik eksikliği nedeniyle durduruldu.

Faz 3 çalışmasında her iki tedavi grubundaki pediatrik hastaların %3 veya daha fazlası tarafından bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR Tablo 2'de sunulmuştur.

Tablo 2: 68 Pediatrik hastanın kontrolü bir çalışmasında, her iki tedavi grubundaki hastaların Bild %3'ü tarafından bildirilen tedavi-acil ADVERS tepkiler

Pazarlama Sonrası Deneyim

Klinik uygulamada balsalazidin onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki ADVERS REAKSİYONLAR tespit edilmiştir:

miyokardit, Perikardit, vaskülit, kaşıntı, plevral efüzyon, pnömoni (eozinofili olan ve olmayan), alveolit, böbrek yetmezliği, interstisyel nefrit, pankreatit ve alopesi.

Bu reaksiyonlar bilinmeyen büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. Bu ADVERS REAKSİYONLAR, ciddiyet, raporlama sıklığı veya balsalazid ile potansiyel nedensel bağlantının bir kombinasyonu nedeniyle dahil edilmek üzere seçilmiştir.

Hepatik

Pazarlama sonrası yan etkilerin aksiller blok var olmuştur rapor için hangi ürünleri içerir (ya da metabolize etmek) kloral hidrat, dahil olmak üzere yüksek karaciğer fonksiyon testleri (SGOT/AST, SGPT/ALT, GGT, LDH, alkalen fosfataz, bilirubin), sarılık, Hepatit, sarılık, siroz, hepatoselüler hasar dahil olmak üzere, karaciğer nekrozu ve karaciğer yetmezliği. Bu vakaların bazıları ölümcüldü, ancak KOLAZ klinik çalışmalarında bu advers reaksiyonlarla ilişkili herhangi bir ölüm bildirilmedi. Hepatik fonksiyon değişikliklerini içeren bir Kawasaki benzeri sendrom vakası da bildirilmiştir, ancak bu advers reaksiyon colazal klinik çalışmalarda bildirilmemiştir

COLAZAL ile aşırı doz vakası meydana gelmedi. 3 yaşındaki bir çocuğun 2 g başka bir mesalamin ürünü yuttuğu bildirildi. Herhangi bir yan etki olmaksızın ıpecac ve aktif kömür ile tedavi edildi.

COLAZAL ile aşırı doz oluşursa, elektrolit anormalliklerinin düzeltilmesine özel dikkat gösterilerek tedavi destekleyici olmalıdır.

KOLAZAL kapsüller, asitte çözünmeyen ve sağlam bir ön ilaç olarak kalın bağırsağa teslim edilmek üzere tasarlanmış bir balsalazid disodyum tozu içerir. Kolona ulaştıktan sonra, bakteriyel azoredüktazlar bileşiği, molekülün terapötik olarak aktif kısmı olan 5-ASA ve 4-aminobenzoil-ÉŸ-alanini serbest bırakmak için ayırır. 5-asa, ikinci bir anahtar metabolit olan N-asetil-5-aminosalisilik asit (N-Ac-5-asa) elde etmek için daha fazla metabolize edilir.

Emilme

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir crossover çalışmasından elde edilen balsalazid ve anahtar metabolitlerinin plazma farmakokinetiği Tablo 3'te özetlenmiştir. Bu çalışmada, sağlıklı gönüllülere açlık koşullarında sağlam kapsüller (3 x 750 mg), yüksek yağlı bir yemekten sonra sağlam kapsüller (3 x 750 mg) ve kapsülsüz (3 x 750 mg) olarak tek bir oral COLAZAL 2.25 g dozu uygulandı.

Tablo 3: Balsalazid ve anahtar metabolitler (5-Asa ve N-Ac - 5-ASA) için plazma farmakokineti, hızlı, yüksek yağlı bir yemekten sonra KOLAZ uygulaması ve elma püresi üzerine serpilmiş ilaç içeriği (ortalama a ≤ ± SD)

Balsalazid disodyum ve metabolitlerinin değişken fakat minimum emilimini yansıtan, uygulanan üç koşulda (açlık, yüksek yağlı yemeklerle beslenen, elma püresi üzerine serpilmiş) nispeten düşük bir sistemik maruz kalma gözlendi. Veriler, hem Cmax hem de Auclast'ın daha düşük olduğunu, tmax'ın ise oruç koşullarına kıyasla beslenen (yüksek yağlı yemek) altında belirgin şekilde uzadığını göstermektedir. Dahası, veriler, balsalazid disodyumun bir sprinkle veya bir kapsül olarak dozlanmasının oldukça değişken, ancak nispeten benzer ortalama farmakokinetik parametre değerleri sağladığını göstermektedir. Bu çalışmada balsalazid ve metabolitlerinin sistemik maruz kalma farklılıklarının farklı dozlama koşulları altında klinik etkinliği nasıl tahmin edebileceği konusunda bir sonuç çıkarılamamıştır (ı.e., oruç, fed ile yüksek yağlı yemek, ya da serpilir üzerine elma) beri klinik sonra balsalazide disodyum yönetimdir kabul edilmesi için öncelikle nedeniyle yerel etkileri 5-ASA kolonik mukoza

1 yıldan fazla bir süre boyunca günde iki kez 1.5 g balsalazid alan ülseratif kolitli yetişkin hastaların ayrı bir çalışmasında, ortalama AUC değerlerine dayanan sistemik ilaç maruziyeti, aynı dozu alan sağlıklı deneklerde elde edilene kıyasla 60 kat daha fazlaydı (0.008 µg•hr/mL ila 0.480 µg•hr/mL).

Dağıtım

Balsalazidin insan plazma proteinlerine bağlanması ≥ %99 idi.

Metabolizma

Bu bileşiğin azoredüksiyonunun ürünleri, 5-ASA ve 4-aminobenzoil-ß-alanin ve bunların n-asetile metabolitleri plazma, idrar ve dışkıda tanımlanmıştır.

Eleme

Sağlıklı bireylerde açlık koşullarında 2.25 g KOLAZAL (üç 750 mg kapsül) tek doz uygulandıktan sonra, balsalazid, 5-ASA ve N-Ac-5-ASA ortalama idrar geri kazanımı sırasıyla %0.20, %0.22 ve %10.2 idi.

10 gün boyunca günde iki kez (3 g/gün) iki 750 mg'lık bir KOLAZ dozu alan sağlıklı deneklerde çoklu doz çalışmasında, balsalazid, 5-ASA ve N-Ac-5-ASA ortalama idrar geri kazanımı sırasıyla %0.1, %0 ve %11.3 idi. Bu çalışma sırasında, denekler standart bir yemek yedikten 0.5 saat sonra sabah dozlarını aldı ve denekler standart bir yemek yedikten 2 saat sonra akşam dozlarını aldı.

10 sağlıklı gönüllü ile yapılan bir çalışmada, tek bir 2.25 gramlık COLAZAL dozunun %65'i dışkıda 5-asa, 4-aminobenzoil-ß-alanin ve n-asetile metabolitler olarak geri kazanılırken, dozun < %1'i ana bileşik olarak geri kazanıldı.

1 yıldan fazla bir süre boyunca günde 3-6 g KOLAZ alan ve ülseratif kolitten remisyonda olan hastalarda balsalazidin eğilimini inceleyen bir çalışmada, oral dozun %1'inden daha azı idrarda sağlam balsalazid olarak geri kazanıldı. Dozun %4'ünden azı 5-ASA olarak geri kazanılırken, idrarda neredeyse hiç 4-aminobenzoil-ß-alanin tespit edilmedi. N-Ac-5-ASA ve N-asetil-4-aminobenzoil-s-alaninin ortalama idrar geri kazanımı sırasıyla balsalazid dozunun < %16'sını ve < %12'sini oluşturuyordu. Bu popülasyonda dışkı kurtarma çalışmaları yapılmamıştır.

Pediatrik Nüfus

Hafif ila orta derecede aktif ülseratif kolitli pediatrik hastaların 8 hafta boyunca günde 3 kez (6.75 g/gün) üç 750 mg KOLAZ kapsülü alan çalışmalarında, yetişkin hastalarda görüldüğü gibi 2 HAFTA içinde kararlı duruma ulaşıldı. Benzer şekilde, balsalazid, 5-ASA ve N-Ac-5-ASA farmakokinetiği, yetişkin hastalarda görülene benzer olan çok büyük hastalar arası değişkenlik ile karakterize edildi.

Pro-ilaç pay, bu balsalazide, sergi doz-bağımsız (ı ortaya çıktı .e., çocuklarda doz-doğrusal) kinetik ve sistemik maruz kalma parametreleri (Cmaksimum ve AUC0-8) 6'dan sonra neredeyse doz orantılı bir şekilde artmıştır..75 g / gün karşı 2.25 g/gün dozları. Bununla birlikte, bu maruz kalma parametrelerinin mutlak büyüklüğü yetişkinlere göre daha büyüktü. Pediatrik hastalarda gözlenen Cmax ve AUC0-8, yetişkin hastalarda gözlemlenenlerden %26 ve %102 daha fazlaydı..75 g / gün dozaj seviyesi. Buna karşılık, pediatrik hastalarda aktif metabolitler, 5-ASA ve N-Ac-5-ASA için sistemik maruz kalma parametreleri, 6'dan sonra doz orantılı bir şekilde daha az artmıştır..75 g / gün dozuna karşı 2.25 g/gün doz. Ek olarak, bu maruz kalma parametrelerinin büyüklüğü, yetişkinlere göre her iki metabolit için de azalmıştır. Sistemik maruz kalma açısından anahtar güvenlik endişesinin metaboliti için, pediatrik hastalarda gözlenen 5-ASA, Cmax ve auc0-8, yetişkin hastalarda gözlemlenenlerden %67 ve %64 daha düşüktü..75 g / gün dozaj seviyesi. Benzer şekilde, n-Ac-5-ASA için, pediatrik hastalarda gözlenen Cmax ve AUC0-8, yetişkin hastalarda gözlemlenenlerden %68 ve %55 daha düşüktü..75 g / gün dozaj seviyesi

KOLAZAL ile yapılan tüm farmakokinetik çalışmalar, balsalazid ve metabolitleri için zaman profillerine karşı plazmakonsantrasyonda büyük değişkenlik ile karakterize edilir, bu nedenle bu analitlerin Yarılanma Ömrü tahminleri belirsizdir.