Aubagio

AUBAGİO^® tekrarlayan multipl skleroz formları olan hastaların tedavisi için endikedir.

Önerilen aubagio dozu günde bir kez oral olarak 7 mg veya 14 mg'dır. AUBAGİO hem yiyecekle hem de yiyeceksiz olarak alınabilir.

Güvenliği değerlendirmek için izleme

• AUBAGİO tedavisine başlamadan önce 6 ay içinde transaminaz ve bilirubin seviyeleri elinde edin. AUBAGİO'YU başlattıktan sonra altı ay boyu ALT seviyelerini en az aylıkken izleyin.
• AUBAGİO ile tedaviye başlamadan önce 6 ay içinde tam bir kan hücresi sayısı (CBC) alın. Daha fazla izleme, enfeksiyon tanımları ve semptomlarına dayanmalıdır.
• AUBAGİO'YU başlatmadan önce, Mycobacterium tuberculosis enfeksiyonu için bir tüberkül cilt testi veya kan testi ile gizli tüberküloz enfeksiyonu için hastaları tarayın.
• Kadınlarda aubagio ile tedaviye başlamadan önce hamileliği hariçtir üreme potansiyeli.
• AUBAGİO terapisine başlamadan önce ve daha sonra periyodik olarak kan basıncını kontrol edin.

AUBAGİO kontrendikedir:

• Şiddetli karaciger yetmezliği olan hastalar.
• Hamile kadınlar ve üretim potansiyeli olan kadınlar etkisi kontrasepsiyon kullanmazlar. Aubagio fetusa zarar verebilir.
• Teriflunomid, leflunomid veya AUBAGİO'DAKİ aktif bileşenlerden herhangi birine aşık duyarlık reaksiyonu öyküsü olan hastalar. Tepkiler anafilaksi, anjiyoödem ve ciddi cilt reaksiyonlarını içeriyordu.
• Leflunomide ile birlikte yönetim.

UYARMALAR

Bir parçası olarak dahil "TEDBİRLER" Bölme

TEDBİRLER

Hepatotoksisite

Romatoid artrit için endike olan leflunomid ile tedavi edilen bazı hastalarda ölümcül karaciğer yetmezliği ve işlev bozukluğu da dahil olmak üzere ciddi karaciğer hasarı bildirilmiştir. Teriflunomid için benzer bir risk beklenebilir, çünkü önerilen teriflunomid ve leflunomid dozları, teriflunomidin benzer plazma konsantrasyonları aralığına neden olur. Önceden var olan karaciğer hastalığı olan hastalar, AUBAGİO alırken yüksek serum transaminaz gelişme riski altında olabilir. Önceden var olan akut veya kronik karaciğer hastalığı olan veya tedaviye başlamadan önce normalin (ULN) üst sınırının iki katından daha büyük serum alanin aminotransferaz (ALT) olan hastalar normalde AUBAGİO ile tedavi edilmemelidir. Aubagio şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir

Plasebo kontrollü çalışmalarda, 61/1045'te (5) ULN'NİN üç katından daha büyük olan ALT.8%) ve 62/1002 (6.AUBAGİO ile tedavi edilen hastaların %2'si sırasıyla 7 mg ve 14 mg ve 38/997'dir (3.Tedavi süresi boyunca plasebo alan hastaların %8'i. Bu yükselmeler meydana geldi çoğunlukla tedavinin ilk yılında. Vakaların yarısı ilaçsız normale döndü son verme. Klinik çalışmalarda, alt yükselmesi iki uln'den üç kat daha fazlaysa ardışık testler, AUBAGİO kesildi ve hastalar hızlandırılmış bir eliminasyon geçirdi yordam. Kesilen hastaların ve kontrollü çalışmalarda hızlandırılmış eliminasyon, yarısı normale veya normale yakın değerlere geri döndü 2 ay içinde

Kontrollü çalışmalarda bir hasta ULN'DEN 32 kat daha fazla ALT ve 5 ay sonra sarılık geliştirdi AUBAGİO 14 mg tedavisinin başlatılması. Hasta 5 hafta boyunca hastaneye kaldırıldı ve iyileşti plazmaferez ve kolestiramin hızlandırılmış eliminasyon prosedüründen sonra. Bu hastada aubagio kaynaklı karaciğer hasarı göz ardı edilemedi.

Aubagio başlamadan önce 6 ay içinde serum transaminaz ve bilirubin seviyeleri elde edin tedavi. AUBAGİO'YU başlattıktan sonra altı ay boyunca ALT seviyelerini en az aylık olarak izleyin. Düşünmek AUBAGİO diğer potansiyel hepatotoksik ilaçlarla verildiğinde ek izleme.

Serum transaminazı artarsa (üç kattan fazla) aubagio'yu durdurmayı düşünün ULN) onaylandı. AUBAGİO terapisinde serum transaminaz ve bilirubinin izlenmesi, özellikle hepatik disfonksiyonu düşündüren semptomlar geliştiren hastalarda, örneğin açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksiya veya sarılık ve / veya koyu idrar. Eğer karaciğer hasarının AUBAGİO kaynaklı olduğundan şüpheleniliyor, aubagio'yu durdurun ve bir başlangıç yapın hızlandırılmış eliminasyon prosedürü ve karaciğer testlerinin izlenmesi normalleşene kadar haftalık. AUBAGİO ile indüklenen karaciğer hasarı Olası değilse, başka bir olası bir neden bulundu, AUBAGİO tedavisinin yeniden başlaması düşünülebilir

Teratojenite

Aubagio hamile bir kadına uygulandığında fetal hasara neden olabilir. Teratojenite ve embriyo-fetal ölümcüllük, 14 mg/gün maksimum insan önerilen dozunda (MHRD) insanlardakine benzer veya daha düşük plazma teriflunomid maruziyetlerinde çoklu hayvan türlerinde hayvan üreme çalışmalarında meydana geldi.

AUBAGİO, etkili kontrasepsiyon kullanmayan hamile kadınlarda ve üreme potansiyeli olan kadınlarda kullanım için kontrendikedir.

Teriflunomidin Hızlandırılmış Eliminasyonu İçin Prosedür

Teriflunomid plazmadan yavaşça elimine edilir. Hızlandırılmış bir eliminasyon prosedürü olmadan, plazma konsantrasyonlarına 0.02 mg/L'den daha az ulaşmak ortalama 8 ay sürer, ancak ilaç klirensindeki bireysel farklılıklar nedeniyle 2 yıl kadar sürebilir. Hızlandırılmış bir eliminasyon prosedürü, AUBAGİO'NUN kesilmesinden sonra herhangi bir zamanda kullanılabilir. Eliminasyon aşağıdaki prosedürlerden herhangi biri ile hızlandırılabilir:

• 11 gün boyu her 8 saatte bir 8 g kolestiramın uygulaması. Kolestiramin 8 g günde üç kez iyi tolere edilemez, kolestiramin 4 g günde üç kez kullanılabilir.
• 11 gün boyu her 12 saatte bir 50 g oral aktif kömür tozu uygulaması.

Eliminasyon prosedürlerinden herhangi biri iyi tolere edilmezse, kan plazmasındaki teriflunomid konsantrasyonunu hızlı bir şekilde düşürmeye ihtiyaç duyulmadığı sürece tedavi günlerinin ardışık olması gerekmez.

11 günün sonunda, her iki rejim de teriflunomid eliminasyonunu başarıyla hızlandırdı ve teriflunomid plazma konsantrasyonlarında %98'den fazla azalmaya yol açtı.

Hızlandırılmış eliminasyon prosedürünün kullanılması, hasta AUBAGİO tedavisine yanıt verdiyse, potansiyel olarak hastalık aktivitesinin geri dönüşüne neden olabilir.

Kemik İliği Etkileri/İmmünosupresyon Potansiyeli / Enfeksiyonlar

Kemik İliği Etkileri

7 mg ve 14 mg AUBAGİO ile plasebo kontrollü çalışmalarda, beyaz kan hücresi (WBC) sayısında yaklaşık %15 (esas olarak nötrofiller ve lenfositler) ve trombosit sayısında yaklaşık %10'luk bir başlangıç seviyesine göre ortalama bir azalma gözlendi. Ortalama WBC sayısındaki azalma ilk 6 hafta boyunca meydana geldi ve wbc sayısı tedavi sırasında düşük kaldı. Plasebo kontrollü çalışmalarda nötrofil sayısı < 1.5 × 10⁹Aubagio 7 mg ve 14 mg alan hastaların %12'sinde ve %16'sında / l, plasebo alan hastaların %7'sinde lenfosit sayısı <0.8 × 10 ile karşılaştırıldığında gözlendi⁹Plasebo alan hastaların %6'sına kıyasla, sırasıyla 7 mg ve 14 mg AUBAGİO alan hastaların %10'unda ve %12'sinde / L gözlendi. AUBAGİO'NUN pazarlama öncesi klinik çalışmalarında ciddi pansitopeni vakaları bildirilmemiştir, ancak leflunomid ile pazarlama sonrası ortamda nadir görülen pansitopeni ve agranülositoz vakaları bildirilmiştir. AUBAGİO için de benzer bir risk beklenebilir. Trombosit sayısı 50.000 / mm'den az olan nadir vakalar da dahil olmak üzere aubagio ile trombositopeni vakaları³, postmarketing ortamında rapor edilmiştir. AUBAGİO ile tedaviye başlamadan önce 6 ay içinde tam bir kan hücresi sayımı (CBC) alın. Daha fazla izleme, kemik iliği baskılanmasını düşündüren belirti ve semptomlara dayanmalıdır.

Enfeksiyon Riski / Tüberküloz Taraması

Aktif akut veya kronik enfeksiyonu olan hastalar, enfeksiyon(lar) çözülene kadar tedaviye başlamamalıdır. Bir hasta ciddi bir enfeksiyon geliştirirse, aubagio ile tedaviyi askıya almayı ve hızlandırılmış bir eliminasyon prosedürü kullanmayı düşünün. Tedaviye devam etmeden önce yararları ve riskleri yeniden değerlendirin. Aubagio alan hastalara enfeksiyon belirtilerini bir doktora bildirmeleri için talimat verin.

Aubagio, şiddetli immün yetmezlik, kemik iliği hastalığı veya ciddi, kontrolsüz enfeksiyonları olan hastalar için önerilmez. İmmünosupresyon potansiyeli olan aubagio gibi ilaçlar, hastaların fırsatçı enfeksiyonlar da dahil olmak üzere enfeksiyonlara daha duyarlı olmalarına neden olabilir.

Aubagio'nun plasebo kontrollü çalışmalarında, plaseboya (%2.2) kıyasla aubagio 7 mg (%2.2) veya 14 mg (%2.7) ile ciddi enfeksiyon riskinde genel bir artış gözlenmedi.

Bununla birlikte, 1.7 yıl boyunca aubagio 14 mg alan bir hastada ölümcül bir klebsiella pnömoni sepsis vakası meydana geldi. Leflunomid alan hastalarda, özellikle pazarlama sonrası dönemde ölümcül enfeksiyonlar bildirilmiştir Pneumocystis jiroveci pnömoni ve aspergilloz. Raporların çoğu, romatoid hastalığa ek olarak hastaları enfeksiyona yatkın hale getirebilecek eşlik eden immünosupresan tedavi ve/veya komorbid hastalıklarla karıştırıldı. Klinik çalışmalarda aubagio ile sitomegalovirüs hepatit reaktivasyonu gözlendi.

Aubagio ile yapılan klinik çalışmalarda tüberküloz vakaları gözlenmiştir. AUBAGİO'YU başlatmadan önce, hastaları tüberkülin cilt testi veya mycobacterium tuberculosis enfeksiyonu için kan testi ile gizli tüberküloz enfeksiyonu için tarayın. Aubagio, pozitif tüberküloz taraması olan hastalarda çalışılmamıştır ve gizli tüberküloz enfeksiyonu olan bireylerde aubagio'nun güvenliği bilinmemektedir. Tüberküloz taramasında pozitif test yapan hastalar için, AUBAGİO ile tedaviden önce standart tıbbi uygulama ile tedavi edin.

Aşılama

AUBAGİO alan hastalarda canlı aşıların etkinliği ve güvenliği hakkında hiçbir klinik veri mevcut değildir. Canlı aşılarla aşılama önerilmez. AUBAGİO'YU durdurduktan sonra canlı bir aşının uygulanmasını düşünürken AUBAGİO'NUN uzun yarı ömrü göz önünde bulundurulmalıdır.

Habislik

Bazı immünosupresif ilaçların kullanımı ile malignite, özellikle lenfoproliferatif bozukluklar riski artar. Aubagio ile immünosupresyon için bir potansiyel var. Aubagio klinik çalışmalarında maligniteler ve lenfoproliferatif bozuklukların insidansında belirgin bir artış bildirilmemiştir, ancak aubagio ile malignite veya lenfoproliferatif bozukluk riskinin artmış olup olmadığını belirlemek için daha büyük ve uzun vadeli çalışmalara ihtiyaç duyulacaktır.

Aşırı Duyarlılık Ve Ciddi Cilt Reaksiyonları

AUBAGİO anafilaksi ve ciddi alerjik reaksiyonlara neden olabilir. Belirti ve semptomlar nefes darlığı, ürtiker ve dudaklar, gözler, Boğaz ve dil dahil olmak üzere anjiyoödem içerir.

Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve ölümcül toksik epidermal nekroliz (TEN) vakaları da dahil olmak üzere ciddi cilt reaksiyonları vakaları aubagio ile bildirilmiştir.

Ana bileşik olan leflunomid ile tedavi edilen hastalarda, eozinofili ve sistemik semptomlar (DRESS) ile çok nadir ilaç reaksiyonu vakaları da bildirilmiştir.

Anaflaksi ve ciddi deri reaksiyonu işareti olabilecek anjioödem ve testleri belirtileri olan hastalar bilgilendirilmelidir. Hastalara, diğer organ sistemi tutulumu belirtileri (örneğin, döküntü, lenfadenopati veya hepatik disfonksiyon) ile ilişkili bir ateşin ilaca bağlı olabileceğini bildirin. AUBAGİO durdurma ve acil tıbbi yardım isteyin hasta olmalı bu işaretler ve belirtiler ortaya çıkar. Reaksiyonlar açıkça ilaca bağlı değilse, aubagio'yu durdurun ve derhal hızlandırılmış bir eliminasyon prosedürüne başlayın. Bu gibi durumlarda, hastalar teriflunomide tekrar maruz bırakılmamalıdır.

Periferik Nöropati

Plasebo kontrollü çalışmalarda, hem polinöropati hem de mononöropati (e) dahil olmak üzere periferik nöropati.bin dolar., karpal tünel sendromu), aubagio alan hastalarda plasebo alan hastalardan daha sık meydana geldi. Sinir iletim çalışmaları ile teyit edilen periferik nöropati insidansı 1 idi.4 (13 hasta) ve 1.7 mg alan hastaların %9'u (17 hasta) ve sırasıyla 14 mg AUBAGİO, 0 ile karşılaştırıldığında.Plasebo alan %4 (4 hasta). Tedavi 0'da durduruldu.Onaylanmış periferik nöropatili %7 (8 hasta) (aubagio 7 mg alan 3 hasta ve aubagio 14 mg alan 5 hasta). Bunlardan beşi tedavinin kesilmesinden sonra iyileşti. Tüm periferik nöropati vakaları devam eden tedavi ile çözülmez. Periferik nöropati, leflunomid alan hastalarda da ortaya çıktı

60 yaşın üzerindeki yaş, eşlik eden nörotoksik ilaçlar ve diyabet periferik nöropati riskini artırabilir. AUBAGİO alan bir hasta, bilateral uyuşma veya ellerin veya ayakların karıncalanması gibi periferik nöropati ile tutarlı semptomlar geliştirirse, AUBAGİO tedavisini durdurmayı ve hızlandırılmış bir eliminasyon prosedürü gerçekleştirmeyi düşünün.

Artan Kan Basıncı

Plasebo kontrollü çalışmalarda, sistolik kan basıncında başlangıçtan çalışmanın sonuna kadar ortalama değişim %2 idi..3 mmHg ve 2 mmHg.Aubagio için 7 mmHg sırasıyla 7 mg ve 14 mg ve -0.Plasebo için 6 mmHg. Diyastolik kan basıncındaki başlangıç seviyesine göre değişiklik 1 idi.4 mmHg ve 1.AUBAGİO için 9 mmHg sırasıyla 7 mg ve 14 mg ve -0.Plasebo için 3 mmHg. Hipertansiyon 3 hastada olumsuz bir reaksiyondu.1 % ve 4.1 ile karşılaştırıldığında 7 mg veya 14 mg AUBAGİO ile tedavi edilen hastaların %3'ü.Plasebo için %8. AUBAGİO tedavisine başlamadan önce ve bundan sonra periyodik olarak kan basıncını kontrol edin. Aubagio ile tedavi sırasında yüksek tansiyon uygun şekilde yönetilmelidir

Solunum Etkileri

Akut interstisyel pnömoni de dahil olmak üzere interstisyel akciğer hastalığı, pazarlama sonrası ortamda AUBAGİO ile bildirilmiştir.

Leflunomid ile tedavi sırasında interstisyel akciğer hastalığı ve önceden var olan interstisyel akciğer hastalığının kötüleşmesi bildirilmiştir. İnterstisyel akciğer hastalığı ölümcül olabilir ve değişken bir klinik tablo ile tedavi sırasında herhangi bir zamanda akut olarak ortaya çıkabilir. Öksürük ve dispne gibi yeni başlangıçlı veya kötüleşen pulmoner semptomlar, ateşle birlikte veya ateşsiz olarak, tedavinin kesilmesi ve uygun şekilde daha fazla araştırma için bir neden olabilir. İlacın kesilmesi gerekliyse, hızlandırılmış bir eliminasyon prosedürünün başlatılmasını düşünün.

İmmünosupresif Veya İmmünomodülatör Tedavilerle Birlikte Kullanım

Multipl skleroz tedavisinde kullanılan antineoplastik veya immünosupresif tedavilerle birlikte uygulama değerlendirilmemiştir. Aubagio'nun bir yıla kadar diğer immün modüle edici tedavilerle (interferon beta, glatiramer asetat) eşzamanlı olarak uygulandığı güvenlik çalışmaları, herhangi bir özel güvenlik endişesi ortaya çıkarmamıştır. Multipl skleroz tedavisinde bu kombinasyonların uzun vadeli güvenliği belirlenmemiştir.

Aubagio'dan hematolojik baskılama için bilinen bir potansiyele sahip başka bir ajana geçme kararının verildiği herhangi bir durumda, hematolojik toksisiteyi izlemek akıllıca olacaktır, çünkü her iki bileşiğe de sistemik maruz kalma örtüşecektir. Hızlandırılmış bir eliminasyon prosedürünün kullanılması bu riski azaltabilir, ancak hasta AUBAGİO tedavisine yanıt verdiyse potansiyel olarak hastalık aktivitesinin geri dönüşüne neden olabilir.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastaya FDA onaylı hasta etiketini okumasını tavsiye edin (İlaç Rehberi).

Aubagio ile dağıtım için bir ilaç Rehberi gereklidir.

Hepatotoksisite

Aubagio'nun karaciğer enzimlerini artırabileceğini ve karaciğer enzimlerinin artacağını hastalara bildirin aubagio'ya başlamadan önce ve AUBAGİO'YU alırken en az 6 ay boyunca kontrol edildi. Hastalara açıklanamayan mide bulantısı varsa doktorlarına başvurmalarını tavsiye edin, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksiya veya sarılık ve/veya koyu idrar.

Hamileliği Önlemenin Önemi

• Hastalara hayvan çalışmalarına dayanarak aubagio'nun fetal zarara neden olabileceğini bildir.
• Aubagio tedavisi sırasında ve hızlı bir eliminasyon prosedürünün tamamlanmasına kadar etkili kontrasepsiyon ihtiyacının üretim potansiyeli olan kadınlara tavsiyede bulunun. Aubagio'nun kesilmesinden sonra herhangi bir zamanda hızlanmış bir eleme sürecinin kullanılabileceğini onlara bildir.
• Eğer şupheli İMKB ya da bir gebelik teyit ediyor, hemen doktoru bilgilendirmek gerekir o hasta talimat.
• Aubagio alan ve fetus için riski en aza indirmek için etkili kontrasepsiyon kullanmak isteyen erkeklere talimat ver, kadın ortakları da etkisi kontrasepsiyon kullanımı.
• Bir çocuğun babası olmak isteyen erkeklere AUBAGİO'YU kullanmayı bırakmalarını ve hızlandırılmış bir eleme sürecinden geçmelerini tavsiye edin.

Gebeliğe Maruz Kalma Kaydı

Hamilelik sırasında AUBAGİO'YA maruz kalan kadınlarda gebelik sonuçlarını izleyen bir hamilelik maruz kalma kaydı vardır.

Hızlandırılmış Bir Eliminasyon Prosedürünün Kullanılabilirliği

Hastalara AUBAGİO'NUN son dozdan sonra 2 yıla kadar kanda kalabileceğini ve gerekirse hızlandırılmış bir eliminasyon prosedürünün kullanılabileceğini önerin.

Enfeksiyon Riski

Hastalara beyaz kan hücresi sayımlarında bir azalma geliştirebileceklerini ve aubagio'ya başlamadan önce kan sayımlarının kontrol edileceğini bildirin.

Hastaları AUBAGİO kullanırken enfeksiyona yakalanma olasılığının daha yüksek olabileceğini ve özellikle ateş durumunda enfeksiyon belirtileri geliştirirlerse doktorlarına başvurmaları gerektiğini bildirin.

Hastalara, AUBAGİO ile tedavi sırasında ve kesildikten sonra en az 6 ay boyunca bazı aşıların kullanılmasından Kaçınılması gerektiğini önerin.

Ciddi Alerjik Reaksiyonlar

Hastalara aubagio'yu bırakmalarını ve aşırı duyarlılık reaksiyonunun herhangi bir belirti veya semptomu ortaya çıkarsa Derhal tıbbi yardım almalarını tavsiye edin. Belirti ve semptomlar arasında nefes darlığı, ürtiker ve dudaklar, gözler, Boğaz ve dil veya deri döküntüsü dahil olmak üzere anjiyoödem bulunur.

Periferik Nöropati

Hastalara periferik nöropati geliştirebileceklerini bildirin. Hastalara, ellerde veya ayaklarda uyuşma veya karıncalanma gibi periferik nöropati semptomları geliştirirlerse doktorlarına başvurmaları gerektiğini önerin.

Artan Kan Basıncı

Hastaları AUBAGİO'NUN kan basıncını artırabileceğini bildirin.

Emzirme

Hastalara, bu ilacın insan sütünde mevcut olup olmadığı bilinmediğini bildirin. Bilgilendirilmesi, emzirme düşünen varsa, kendi sağlık kuruluşu ile AUBAGİO almak ya da emzirmek yerine " karar vermek için bu konuyu görüşmek üzere. Hastalara her ikisini de yapmamaları gerektiğini tavsiye edin.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Karsinogenez, Mutajenez, Doğurganlık Bozukluğu

Karsinogenez

Fare ve sıçanlarda yaşam boyu kanserojenite biyo tahlillerinde kanserojenite kanıtı gözlenmedi. Farede, teriflunomid, 95-104 haftaya kadar 12 mg/kg/güne kadar dozlarda oral olarak uygulandı, test edilen en yüksek dozda plazma teriflunomid maruziyetleri (AUC), insanlarda önerilen maksimum insan dozunda (MRHD, 14 mg/gün) yaklaşık 3 kat daha fazladır. Sıçanlarda, teriflunomid, 97-104 haftaya kadar 4 mg/kg/güne kadar dozlarda oral olarak uygulandı, test edilen en yüksek dozlarda plazma teriflunomid Auc'leri MRHD'DEKİ insanlardan daha azdı.

Mutajenez

Teriflunomid negatifti. in vitro bakteriyel ters mutasyon (Ames) testi, in vitro HPRT tahlili ve in vivo mikronükleus ve kromozomal aberasyon testleri. Teriflunomid bir hastada pozitifti in vitro insan lenfositlerinde, metabolik aktivasyonlu ve metabolik aktivasyonsuz kromozomal aberasyon testi. Üridin ilavesi (pirimidin havuzunu desteklemek için) klastojenik etkinin büyüklüğünü azalttı, ancak teriflunomid in vitro üridin varlığında bile kromozomal aberasyon testi.

Teriflunomidin küçük bir metaboliti olan 4-Triflorometilanilin (4-TFMA), in vitro bakteriyel ters mutasyon (Ames) testi, in vitro HPRT tahlili ve in vitro memeli hücrelerinde kromozomal aberasyon testi. 4-TFMA negatif oldu in vivo mikronükleus ve kromozomal aberasyon testleri.

Doğurganlığın bozulması

Teriflunomidin (0, 1, 3, 10 mg/kg/gün) erkek sıçanlara çiftleşme öncesi ve sırasında (tedavi edilmemiş dişilere) oral olarak verilmesi doğurganlık üzerinde herhangi bir olumsuz etki yaratmamıştır, ancak test edilen orta ve yüksek dozlarda epididimal sperm sayısında azalma gözlenmiştir. İçin etkili olmayan doz erkek sıçanlarda üreme toksisitesi (1 mg/kg) mg/m'de MRHD'DEN daha azdır² temel.

Teriflunomidin (0, 0.84, 2.6, 8.6 mg/kg/gün) dişi sıçanlara oral olarak verilmesi, çiftleşme öncesi ve sırasında (tedavi edilmemiş erkeklere) ve gebeliğin 6.gününe kadar devam etmesi, embriyoletalite, fetal vücut ağırlığının azalması ve/veya test edilen tüm dozlarda malformasyonlarla sonuçlandı. Test edilen en yüksek dozda belirgin embriyolethalite nedeniyle, değerlendirme için hiçbir fetüs mevcut değildi. Test edilen en düşük doz, mg/m'de MRHD'DEN daha azdır² temel.

Belirli Popülasyonlarda Kullanım

Gebelik

Gebeliğe Maruz Kalma Kaydı

Hamilelik sırasında AUBAGİO'YA maruz kalan kadınlarda gebelik sonuçlarını izleyen bir hamilelik maruz kalma kaydı vardır. Sağlık hizmeti sağlayıcıları ve hastalar 1-800-745-4447, seçenek 2'yi arayarak hamileliği bildirmeye teşvik edilir.

Risk Özeti

AUBAGİO, gebe kadınlarda ve üreme potansiyeli olan kadınlarda, hayvan verilerine dayanan fetal zarar potansiyeli nedeniyle etkili kontrasepsiyon kullanmayan kadınlarda kontrendikedir. Hamilelik sırasında aubagio kullanımı ile ilaca bağlı riskin varlığını veya yokluğunu bildirmek için şu anda insan verileri mevcut değildir.

Sıçan ve tavşanlarda hayvan üreme çalışmalarında, organogenez sırasında teriflunomidin oral uygulaması, 14 mg/gün maksimum insan önerilen dozundan (MHRD) daha düşük plazma maruziyetlerinde (AUC) teratojenite ve embriyolethaliteye neden olmuştur.

ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşük yapma tahmini arka plan riski sırasıyla %2 - %4 ve %15 - %20'dir. Bu popülasyonda ciddi doğum kusurları ve düşük yapma riski bilinmemektedir.

Klinik Hususlar

Hamile kalmak isteyen kadınlar, aubagio'yu kullanmayı bırakmalı ve teriflunomidin plazma konsantrasyonunu 0.02 mg/L'den (0.02 mcg/mL) daha azına düşürmek için hızlandırılmış bir eliminasyon prosedürüne tabi tutulmalıdır. Etkili kontrasepsiyon, teriflunomidin plazma konsantrasyonlarının 0.02 mg/L'den (0.02 mcg/mL) daha az olduğu doğrulanana kadar kullanılmalıdır. İnsan plazma teriflunomid konsantrasyonlarının 0.02 mg/L'den (0.02 mcg/mL) daha azının minimum embriyofetal riski olması beklenmektedir.

Bu ilacı alırken hasta hamile kalırsa, AUBAGİO ile tedaviyi durdurun, hastayı fetus için potansiyel risk hakkında bilgilendirin ve 0.02 mg/L'den (0.02 mcg/mL) daha az plazma konsantrasyonları elde etmek için hızlandırılmış ilaç eliminasyon prosedürünü uygulayın. Daha fazla Değerlendirme ve danışmanlık için hastayı tercihen üreme toksisitesi konusunda deneyimli bir kadın doğum uzmanına/jinekoloğa yönlendirin.

Veriler

Hayvan Verileri

(1, 3 yüksek doz veya 10 mg/kg/gün) teriflunomid hamile fareler için sürgün dönemi boyunca uygulandığında, (öncelikle kraniyofasiyal ve aksiyal iskelet ve endokrin kusurları) fetal malformasyon yüksek olaylar ve embryofetal ölüm maternal toksisite ile ilişkili olmayan dozlarda gözlenmiştir. Organogenez boyunca çeşitli aşamalarda dozlama sonrasında embriyofetal gelişim üzerinde olumsuz etkiler gözlenmiştir. Sıçanlarda embriyofetal gelişim toksisitesi için no-effect seviyesinde (1.0 mg/kg/gün) maternal plazma maruziyeti, önerilen maksimum insan dozunda (MRHD, 14 mg/gün) insanlarda olduğundan daha azdı.

Organogenez boyunca hamile tavşanlara teriflunomid (oral dozlar 1, 3.5 veya 12 mg/kg/gün) verilmesi, fetal malformasyonun (özellikle kraniofasiyal ve eksenel ve apendiküler iskelet defektleri) yüksek insidanslarına ve embriyofetal ölüme neden oldu.minimal maternal toksisite ile ilişkili dozlarda. Tavşanlarda embriyofetal gelişim toksisitesi için no-effect dozunda (1.0 mg/kg/gün) maternal plazma maruziyeti, MRHD'DEKİ insanlardan daha azdı.

Hangi (0.05, 0.1, 0.3, 0.6 oral dozlarda veya 1 mg/kg/gün) teriflunomid fareler için gebelik ve emzirme döneminde uygulandı çalışmalarında, (ekstremite kusurları) malformasyon azalmış büyüme, göz ve cilt anormallikleri ve yüksek oranda ölüm ve doğum sonrası yavrular maternal toksisite ile ilişkili olmayan dozlarda gözlenmiştir. Sıçanlarda (0.10 mg/kg/gün) pre-ve postnatal gelişimsel toksisite için no-effect dozunda Maternal plazma maruziyeti, MRHD'DEKİ insanlardan daha azdı.

Leflunomidin hayvan üreme çalışmalarında embriyoletalite ve teratojenik etkiler gözlendi gebe sıçan ve tavşanlarda klinik olarak ilgili plazma teriflunomid maruziyetlerinde (AUC) veya altında gözlenir. Hamile farelerde yayınlanan üreme çalışmalarında, leflunomid embriyoletaldi ve malformasyonların insidansını arttırdı (kraniofasiyal, eksenel iskelet, kalp ve büyük damar). Eksojen üridin ile takviye, hamile farelerde teratojenik etkileri azalttı, bu da etki tarzının (mitokondriyal enzim dihidroorotat dehidrojenazın inhibisyonu) terapötik etkinlik ve gelişimsel toksisite için aynı olduğunu düşündürdü.

İnsanlarda önerilen dozlarda, teriflunomid ve leflunomid, kan plazmasındaki teriflunomid konsantrasyonlarının benzer bir aralığına yol açar.

Emzirme

Risk Özeti

Bu ilacın insan sütüne atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Tek bir oral dozdan sonra sıçan sütünde teriflunomid tespit edildi.

Emzirmenin gelişimsel ve sağlık yararları, annenin aubagio'ya olan klinik ihtiyacı ve aubagio'dan veya altta yatan maternal durumdan emzirilen bebek üzerindeki potansiyel olumsuz etkileri ile birlikte düşünülmelidir.

Üreme Potansiyeline Sahip Dişiler Ve Erkekler

Gebelik Testi

Üreme potansiyeli olan kadınlarda aubagio ile tedaviye başlamadan önce hamileliği hariç tutun. Hamilelik meydana gelirse veya tedavi sırasında şüphelenilirse, kadınlara sağlık uzmanlarına derhal bildirmelerini tavsiye edin.

Doğum kontrolü

Kadınlar

Üreme potansiyeline sahip kadınlar, AUBAGİO kullanırken etkili kontrasepsiyon kullanmalıdır. AUBAGİO kesilirse, teriflunomidin plazma konsantrasyonlarının 0.02 mg/L'den (0.02 mcg/mL) daha az olduğu doğrulanana kadar kontrasepsiyon kullanımına devam edilmelidir.

Hamile kalmak isteyen üreme potansiyeline sahip kadınlar hızlandırılmış bir eliminasyon prosedüründen geçmelidir. Teriflunomidin plazma konsantrasyonlarının 0.02 mg/L'den (0.02 mcg/mL) daha az olduğu doğrulanana kadar etkili kontrasepsiyon kullanılmalıdır.

Erkekler

AUBAGİO insan sperminde tespit edilir. Erkek aracılı fetal toksisite riskini spesifik olarak değerlendirmek için hayvan çalışmaları yapılmamıştır. Olası riskleri en aza indirmek için, bir çocuk sahibi olmak istemeyen erkekler ve kadın ortakları etkili kontrasepsiyon kullanmalıdır. Bir çocuğa baba olmak isteyen erkekler AUBAGİO'YU kullanmayı bırakmalı ve ya hızlandırılmış bir eliminasyon prosedüründen geçmeli ya da plazma teriflunomid konsantrasyonunun 0.02 mg/L'den (0.02 mcg/mL) daha az olduğunu doğrulayana kadar beklemelidir.

Kısırlık

Teriflunomidin erkek sıçanlara uygulanması doğurganlık üzerinde herhangi bir olumsuz etki yaratmamıştır. Bununla birlikte, epididimal sperm sayısında azalma gözlendi. Aubagio'nun insanlarda doğurganlık üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir.

Pediatrik Kullanım

Pediatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

Aubagio'nun klinik çalışmaları 65 yaşın üzerindeki hastaları içermiyordu.

Karaciğer Yetmezliği

Hiçbir doz ayarlaması hafif ve orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalar için gereklidir. Şiddetli karaciğer yetmezliğinde teriflunomidin farmakokinetiği değerlendirilmemiştir. Aubagio şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

Böbrek Yetmezliği

Hiçbir doz ayarlaması hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için gereklidir.

YAN ETKİLER

Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar, ilaç reçeteleme bilgilerinin başka bir yerinde açıklanmıştır:

• Hepatotoksisit
• Kemik İliğinin Etkileri/İmmünosupresyon Potansiyeli / Enfeksiyonlar
• Aşırı duyarlık ve ciddi cilt reaksiyonları
• Periferik Nöropati
• Artan Kan Basıncı
• Solunum Etkileri

Klinik Denemeler Deneyimi

Klinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik denemelerinde gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik denemelerindeki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlenen oranları yansıtmayabilir.

Tekrarlayan multipl skleroz formları olan hastalarda plasebo kontrollü çalışmaların birleştirilmiş analizinde aubagio (günde bir kez 7 mg veya 14 mg) alan toplam 2047 hasta, bunların %71'i kadındı. Yaş ortalaması 37 idi.

Tablo 1, plasebo kontrollü çalışmalarda, aubagio hastaları için en az %2 ve plasebo hastalarında oranın en az %2 üzerinde olan advers reaksiyonları listeler. En yaygın olanları baş ağrısı, ALT, ishal, alopesi ve mide bulantısında artıştı. En sık kesilme ile ilişkili advers reaksiyon ALT'DA bir artıştı (sırasıyla aubagio 7 mg, aubagio 14 mg ve plasebo tedavi kollarındaki tüm hastaların %3.3, %2.6 ve %2.3'ü).

1 Tablo. Tekrarlayan Multipl Skleroz formları olan hastalarda kombinasyon plasebo kontrollülerde ADVERS REAKSİYONLAR

Kardiyovasküler Ölümler

Premarketing veritabanında aubagio'ya maruz kalan yaklaşık 2600 hasta arasında üç ani ölüm ve hiperlipidemi ve hipertansiyon öyküsü olan bir hastada bir miyokard enfarktüsü de dahil olmak üzere dört kardiyovasküler ölüm bildirilmiştir. Bu kardiyovasküler ölümler, tedavinin başlamasından bir ila dokuz yıl sonra kontrolsüz genişleme çalışmaları sırasında meydana geldi. Aubagio ve kardiyovasküler ölüm arasında bir ilişki kurulmamıştır.

Akut Böbrek Yetmezliği

Plasebo kontrollü çalışmalarda, 7 mg aubagio grubundaki 8/1045 (%0.8) hastada ve 14 mg AUBAGİO grubundaki 6/1002 (%0.6) hastada plasebo grubundaki 4/997 (%0.4) hastada kreatinin değerleri başlangıç seviyesine göre %100'den fazla artmıştır. Bu yükselmeler geçiciydi. Bazı yükselmelere hiperkalemi eşlik etti. AUBAGİO, geçici akut böbrek yetmezliği ile akut ürik asit nefropatisine neden olabilir, çünkü aubagio renal ürik asit klirensini arttırır.

Hipofosfatemi

Klinik çalışmalarda, AUBAGİO-tedavi edilen hastaların %18'i en az 0.6 mg/L serum fosfor seviyeleri ile hypophosphatemia, plasebo %7'si tedavi edilen hastaların serum fosfor seviyesi en az 0.3 mg/L ama 2.5 veya daha fazla mg/L ile hypophosphatemia vardı AUBAGİO ilgili tedavi edilen hasta, %4, plasebo %0.8'ine kıyasla,-hasta tedavi ile karşılaştırıldığında vardı. Herhangi bir tedavi grubundaki hiçbir hastada 0.3 mmol/L'nin altında serum fosforu yoktu.

Pazarlama Sonrası Deneyim

AUBAGİO'NUN postaproval kullanımı sırasında aşağıdaki ADVERS REAKSİYONLAR tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

• Bazıları anafilaksi ve diğerleri gibi şiddetli olan aşırı duyarlık reaksiyonları. anjiyoödem
• Toksik epidermal nekroliz ve Stevens-Johnson dahil olmak üzere ciddi cilt reaksiyonları sendrom
• Trombositopeni
• İnterstisyel akciger hastalığı
• Pankreatit

İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

AUBAGİO'NUN Cyp2c8 substratları üzerindeki etkisi

Teriflunomid, CYP2C8'İN bir inhibitörüdür in vivo. AUBAGİO alan hastalarda, CYP2C8 (örneğin, paklitaksel, Pioglitazon, repaglinid, rosiglitazon) tarafından metabolize edilen ilaçların maruziyeti arttırılabilir. Bu hastaları izleyin ve gerektiğinde cyp2c8 tarafından metabolize edilen eşlik eden ilaç(lar) In dozunu ayarlayın.

Aubagio'nun varfarin üzerindeki etkisi

Aubagio'nun varfarin ile birlikte uygulanması, uluslararası normalleştirilmiş oranın (INR) yakından izlenmesini gerektirir, çünkü AUBAGİO pik INR'Yİ yaklaşık %25 oranında azaltabilir.

Aubagio'nun Oral kontraseptifler üzerindeki etkisi

AUBAGİO, etinilestradiol ve levonorgestrelin sistemik maruziyetini artırabilir. Kombinasyon halinde kullanılan kontraseptiflerin türüne veya dozuna dikkat edilmelidir AUBAGİO.

AUBAGİO'NUN Cyp1a2 substratları üzerindeki etkisi

Teriflunomid, cyp1a2'nin zayıf bir indükleyicisi olabilir in vivo. Aubagio alan hastalarda, CYP1A2 tarafından metabolize edilen ilaçların maruz kalması (örneğin, alosetron, duloksetin, teofilin, tizanidin) azalabilir. Bu hastaları izleyin ve eşlik eden ilaç(lar) In dozunu ayarlayın) cyp1a2 tarafından gerektiği gibi metabolize edilir.

Aubagio'nun organik anyon taşıyıcı 3 (OAT3) substratları üzerindeki etkisi

Teriflunomid yulaf aktivitesini inhibe EDER3 in vivo. AUBAGİO alan hastalarda, OAT3 substratları (örneğin, sefaklor, simetidin, siprofloksasin, penisilin G, ketoprofen, furosemid, metotreksat, Zidovudin) olan ilaçların maruziyeti arttırılabilir. Bu hastaları izleyin ve gerektiğinde OAT3 substratları olan eşlik eden ilaç(lar) In dozunu ayarlayın.

Aubagio'nun Bcrp ve organik anyon taşıma Polipeptidi B1 ve B3 üzerindeki etkisi (OATP1B1/1B3) yüzeyler

Teriflunomid BCRP ve OATP1B1/1B3 aktivitesini inhibe eder in vivo. AUBAGİO alan bir hasta için, rosuvastatin dozu günde bir kez 10 mg'ı geçmemelidir. BCRP diğer yüzeyler için (örn., metotreksat, rifampin), özellikle HMG OATP aile içinde örneğin, mitoxantrone) ve ilaçlar (örneğin, atorvastatin, ince iğnesi, Botox, ilacı, ilacın Co DHT inhibitörleri, hasta AUBAGİO alırken yakından belirti ve ilaçlar için artan maruz kalma belirtileri için ilaç ve monitör hastalarda dozun azaltılması göz önünde bulundurun.

Gebeliğe Maruz Kalma Kaydı

Hamilelik sırasında AUBAGİO'YA maruz kalan kadınlarda gebelik sonuçlarını izleyen bir hamilelik maruz kalma kaydı vardır. Sağlık hizmeti sağlayıcıları ve hastalar 1-800-745-4447, seçenek 2'yi arayarak hamileliği bildirmeye teşvik edilir.

Risk Özeti

AUBAGİO, gebe kadınlarda ve üreme potansiyeli olan kadınlarda, hayvan verilerine dayanan fetal zarar potansiyeli nedeniyle etkili kontrasepsiyon kullanmayan kadınlarda kontrendikedir. Hamilelik sırasında aubagio kullanımı ile ilaca bağlı riskin varlığını veya yokluğunu bildirmek için şu anda insan verileri mevcut değildir.

Sıçan ve tavşanlarda hayvan üreme çalışmalarında, organogenez sırasında teriflunomidin oral uygulaması, 14 mg/gün maksimum insan önerilen dozundan (MHRD) daha düşük plazma maruziyetlerinde (AUC) teratojenite ve embriyolethaliteye neden olmuştur.

ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşük yapma tahmini arka plan riski sırasıyla %2 - %4 ve %15 - %20'dir. Bu popülasyonda ciddi doğum kusurları ve düşük yapma riski bilinmemektedir.

Klinik Hususlar

Hamile kalmak isteyen kadınlar, aubagio'yu kullanmayı bırakmalı ve teriflunomidin plazma konsantrasyonunu 0.02 mg/L'den (0.02 mcg/mL) daha azına düşürmek için hızlandırılmış bir eliminasyon prosedürüne tabi tutulmalıdır. Etkili kontrasepsiyon, teriflunomidin plazma konsantrasyonlarının 0.02 mg/L'den (0.02 mcg/mL) daha az olduğu doğrulanana kadar kullanılmalıdır. İnsan plazma teriflunomid konsantrasyonlarının 0.02 mg/L'den (0.02 mcg/mL) daha azının minimum embriyofetal riski olması beklenmektedir.

Bu ilacı alırken hasta hamile kalırsa, AUBAGİO ile tedaviyi durdurun, hastayı fetus için potansiyel risk hakkında bilgilendirin ve 0.02 mg/L'den (0.02 mcg/mL) daha az plazma konsantrasyonları elde etmek için hızlandırılmış ilaç eliminasyon prosedürünü uygulayın. Daha fazla Değerlendirme ve danışmanlık için hastayı tercihen üreme toksisitesi konusunda deneyimli bir kadın doğum uzmanına/jinekoloğa yönlendirin.

Veriler

Hayvan Verileri

(1, 3 yüksek doz veya 10 mg/kg/gün) teriflunomid hamile fareler için sürgün dönemi boyunca uygulandığında, (öncelikle kraniyofasiyal ve aksiyal iskelet ve endokrin kusurları) fetal malformasyon yüksek olaylar ve embryofetal ölüm maternal toksisite ile ilişkili olmayan dozlarda gözlenmiştir. Organogenez boyunca çeşitli aşamalarda dozlama sonrasında embriyofetal gelişim üzerinde olumsuz etkiler gözlenmiştir. Sıçanlarda embriyofetal gelişim toksisitesi için no-effect seviyesinde (1.0 mg/kg/gün) maternal plazma maruziyeti, önerilen maksimum insan dozunda (MRHD, 14 mg/gün) insanlarda olduğundan daha azdı.

Organogenez boyunca hamile tavşanlara teriflunomid (oral dozlar 1, 3.5 veya 12 mg/kg/gün) verilmesi, fetal malformasyonun (özellikle kraniofasiyal ve eksenel ve apendiküler iskelet defektleri) yüksek insidanslarına ve embriyofetal ölüme neden oldu.minimal maternal toksisite ile ilişkili dozlarda. Tavşanlarda embriyofetal gelişim toksisitesi için no-effect dozunda (1.0 mg/kg/gün) maternal plazma maruziyeti, MRHD'DEKİ insanlardan daha azdı.

Hangi (0.05, 0.1, 0.3, 0.6 oral dozlarda veya 1 mg/kg/gün) teriflunomid fareler için gebelik ve emzirme döneminde uygulandı çalışmalarında, (ekstremite kusurları) malformasyon azalmış büyüme, göz ve cilt anormallikleri ve yüksek oranda ölüm ve doğum sonrası yavrular maternal toksisite ile ilişkili olmayan dozlarda gözlenmiştir. Sıçanlarda (0.10 mg/kg/gün) pre-ve postnatal gelişimsel toksisite için no-effect dozunda Maternal plazma maruziyeti, MRHD'DEKİ insanlardan daha azdı.

Leflunomidin hayvan üreme çalışmalarında embriyoletalite ve teratojenik etkiler gözlendi gebe sıçan ve tavşanlarda klinik olarak ilgili plazma teriflunomid maruziyetlerinde (AUC) veya altında gözlenir. Hamile farelerde yayınlanan üreme çalışmalarında, leflunomid embriyoletaldi ve malformasyonların insidansını arttırdı (kraniofasiyal, eksenel iskelet, kalp ve büyük damar). Eksojen üridin ile takviye, hamile farelerde teratojenik etkileri azalttı, bu da etki tarzının (mitokondriyal enzim dihidroorotat dehidrojenazın inhibisyonu) terapötik etkinlik ve gelişimsel toksisite için aynı olduğunu düşündürdü.

İnsanlarda önerilen dozlarda, teriflunomid ve leflunomid, kan plazmasındaki teriflunomid konsantrasyonlarının benzer bir aralığına yol açar.

Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar, ilaç reçeteleme bilgilerinin başka bir yerinde açıklanmıştır:

• Hepatotoksisit
• Kemik İliğinin Etkileri/İmmünosupresyon Potansiyeli / Enfeksiyonlar
• Aşırı duyarlık ve ciddi cilt reaksiyonları
• Periferik Nöropati
• Artan Kan Basıncı
• Solunum Etkileri

Klinik Denemeler Deneyimi

Klinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik denemelerinde gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik denemelerindeki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlenen oranları yansıtmayabilir.

Tekrarlayan multipl skleroz formları olan hastalarda plasebo kontrollü çalışmaların birleştirilmiş analizinde aubagio (günde bir kez 7 mg veya 14 mg) alan toplam 2047 hasta, bunların %71'i kadındı. Yaş ortalaması 37 idi.

Tablo 1, plasebo kontrollü çalışmalarda, aubagio hastaları için en az %2 ve plasebo hastalarında oranın en az %2 üzerinde olan advers reaksiyonları listeler. En yaygın olanları baş ağrısı, ALT, ishal, alopesi ve mide bulantısında artıştı. En sık kesilme ile ilişkili advers reaksiyon ALT'DA bir artıştı (sırasıyla aubagio 7 mg, aubagio 14 mg ve plasebo tedavi kollarındaki tüm hastaların %3.3, %2.6 ve %2.3'ü).

1 Tablo. Tekrarlayan Multipl Skleroz formları olan hastalarda kombinasyon plasebo kontrollülerde ADVERS REAKSİYONLAR

Kardiyovasküler Ölümler

Premarketing veritabanında aubagio'ya maruz kalan yaklaşık 2600 hasta arasında üç ani ölüm ve hiperlipidemi ve hipertansiyon öyküsü olan bir hastada bir miyokard enfarktüsü de dahil olmak üzere dört kardiyovasküler ölüm bildirilmiştir. Bu kardiyovasküler ölümler, tedavinin başlamasından bir ila dokuz yıl sonra kontrolsüz genişleme çalışmaları sırasında meydana geldi. Aubagio ve kardiyovasküler ölüm arasında bir ilişki kurulmamıştır.

Akut Böbrek Yetmezliği

Plasebo kontrollü çalışmalarda, 7 mg aubagio grubundaki 8/1045 (%0.8) hastada ve 14 mg AUBAGİO grubundaki 6/1002 (%0.6) hastada plasebo grubundaki 4/997 (%0.4) hastada kreatinin değerleri başlangıç seviyesine göre %100'den fazla artmıştır. Bu yükselmeler geçiciydi. Bazı yükselmelere hiperkalemi eşlik etti. AUBAGİO, geçici akut böbrek yetmezliği ile akut ürik asit nefropatisine neden olabilir, çünkü aubagio renal ürik asit klirensini arttırır.

Hipofosfatemi

Klinik çalışmalarda, AUBAGİO-tedavi edilen hastaların %18'i en az 0.6 mg/L serum fosfor seviyeleri ile hypophosphatemia, plasebo %7'si tedavi edilen hastaların serum fosfor seviyesi en az 0.3 mg/L ama 2.5 veya daha fazla mg/L ile hypophosphatemia vardı AUBAGİO ilgili tedavi edilen hasta, %4, plasebo %0.8'ine kıyasla,-hasta tedavi ile karşılaştırıldığında vardı. Herhangi bir tedavi grubundaki hiçbir hastada 0.3 mmol/L'nin altında serum fosforu yoktu.

Pazarlama Sonrası Deneyim

AUBAGİO'NUN postaproval kullanımı sırasında aşağıdaki ADVERS REAKSİYONLAR tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

• Bazıları anafilaksi ve diğerleri gibi şiddetli olan aşırı duyarlık reaksiyonları. anjiyoödem
• Toksik epidermal nekroliz ve Stevens-Johnson dahil olmak üzere ciddi cilt reaksiyonları sendrom
• Trombositopeni
• İnterstisyel akciger hastalığı
• Pankreatit

İnsanlarda teriflunomid doz aşımı veya zehirlenme ile ilgili herhangi bir deneyim yoktur. 14 güne kadar günde 70 mg teriflunomid, sağlıklı denekler tarafından iyi tolere edildi.

Klinik olarak anlamlı doz aşımı veya toksisite durumunda, eliminasyonu hızlandırmak için kolestiramin veya aktif kömür önerilir.

QT aralığını uzatma potansiyeli

Sağlıklı deneklerde yapılan plasebo kontrollü kapsamlı bir QT çalışmasında, teriflunomidin klinik öneme sahip QT aralığının uzamasına neden olduğuna dair bir kanıt yoktu (yani, en büyük plaseboya ayarlanmış, başlangıç düzeltilmiş QTc için %90 güven aralığının üst sınırı 10 MS'nin altındaydı).

Teriflunomid, leflunomidin ana aktif metabolitidir ve leflunomidin aktivitesinden sorumludur in vivo. Önerilen dozlarda, teriflunomid ve leflunomid, kan plazmasındaki teriflunomid konsantrasyonlarının benzer bir aralığına yol açar.

Sağlıklı gönüllülerde ve multipl SKLEROZLU hastalarda teriflunomidin popülasyon analizine dayanarak, medyan t_1/2 sırasıyla 7 mg ve 14 mg tekrarlanan dozlardan yaklaşık 18 ve 19 gün sonra idi. Kararlı durum konsantrasyonlarına ulaşmak sırasıyla yaklaşık 3 ay sürer. Tahmini AUC birikim oranı, tekrarlanan 7 veya 14 mg dozlarından sonra yaklaşık 30'dur.

Emilme

Maksimum plazma konsantrasyonlarına ulaşmak için medyan süre, teriflunomidin oral uygulamasını takiben dozdan sonra 1 ila 4 saat arasındadır.

Gıda, teriflunomid farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip değildir.

Dağıtım

Teriflunomid, plazma proteinine (>%99) yoğun bir şekilde bağlanır ve esas olarak plazmada dağıtılır. Dağıtım hacmi, tek bir intravenöz (IV) uygulamadan sonra 11 l'dir.

Metabolizma

Teriflunomid, plazmada tespit edilen ana dolaşımdaki kısımdır. Teriflunomidin minör metabolitlerine birincil biyotransformasyon yolu hidrolizdir, oksidasyon minör bir yoldur. İkincil yollar oksidasyon, N-asetilasyon ve sülfat konjugasyonunu içerir.

Eleme

Teriflunomid esas olarak değişmemiş ilacın doğrudan safra atılımı ve metabolitlerin renal atılımı yoluyla elimine edilir. 21 gün boyunca, uygulanan dozun %60.1'i dışkı (%37.5) ve idrar (%22.6) ile atılır. Kolestiramin ile hızlandırılmış bir eliminasyon prosedüründen sonra, ek bir %23.1 geri kazanıldı (çoğunlukla dışkıda). Tek bir IV uygulamasından sonra, teriflunomidin toplam vücut klirensi 30.5 mL/saattir.

Kasım 2016