Kompozisyon:
Uygulama:
Tedavide kullanılır:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 25.03.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Atovaquone / Proguanil Mylan
Atovaquone, Proguanil Hidroklorür
Sıtmanın önlenmesi
Atovaquone / Proguanil Mylan®, klorokin direncinin bildirildiği alanlar da dahil olmak üzere Plasmodium falciparum sıtmasının profilaksisi için endikedir.
Sıtma tedavisi
Atovaquone / Proguanil Mylan akut, komplike olmayan tedavi için endikedir P. falciparum sıtma. Atovaquone / Proguanil Mylan'ın, klorokin, halofantrin, mefloquine ve amodiaquine ilaçlarının muhtemelen ilaç direncine bağlı olarak kabul edilemez başarısızlık oranlarına sahip olabileceği bölgelerde etkili olduğu gösterilmiştir.
Günlük doz, her gün aynı saatte yiyecek veya sütlü bir içecekle alınmalıdır. Dozdan sonra 1 saat içinde kusma durumunda, tekrar doz alınmalıdır.
Atovaquone / Proguanil Mylan, tabletleri yutmakta zorluk çekebilecek hastalara uygulamadan hemen önce ezilebilir ve yoğunlaştırılmış süt ile karıştırılabilir.
Sıtmanın önlenmesi
Sıtma endemik bir bölgeye girmeden 1 veya 2 gün önce atovaquone / Proguanil Mylan ile profilaktik tedaviye başlayın ve kalış süresince ve döndükten sonraki 7 gün boyunca günlük olarak devam edin.
Yetişkinlikler: Günde bir Atovaquone / Proguanil Mylan tableti (yetişkin gücü = 250 mg atovaquone/100 mg proguanil hidroklorür).
Pediatrik Hastalar: Pediatrik hastalarda sıtmanın önlenmesi için dozaj vücut ağırlığına dayanmaktadır (Tablo 1).
Tablo 1: Pediatrik hastalarda sıtmanın önlenmesi için dozaj
Boyutlar (kg) | Atovaquone / Proguanil HCl Toplam Günlük Doz | Dozaj Rejimi |
11-20 | 62.5 mg/25 mg | 1 Atovaquone / Proguanil Mylan Pediatrik tablet günlük |
21-30 | 125 mg/50 mg | Tek bir günlük doz olarak 2 Atovaquone / Proguanil Mylan Pediatrik tabletler |
31-40 | 187.5 mg / 75 mg | Tek bir günlük doz olarak 3 Atovaquone / Proguanil Mylan Pediatrik tabletler |
> 40 | 250 mg/100 mg | Tek bir günlük doz olarak 1 Atovaquone / Proguanil Mylan tableti (yetişkin gücü) |
Akut sıtma tedavisi
Yetişkinlikler: Üst üste 3 gün boyunca tek bir günlük doz olarak dört Atovaquone / Proguanil Mylan tableti (yetişkin gücü, toplam günlük doz 1 g atovaquone/400 mg proguanil hidroklorür).
Pediatrik Hastalar: Pediatrik hastalarda akut sıtma tedavisi için dozaj vücut ağırlığına dayanmaktadır (Tablo 2).
Tablo 2: Pediatrik hastalarda akut sıtma tedavisi için dozaj
Boyutlar (kg) | Atovaquone / Proguanil HCl Toplam Günlük Doz | Dozaj Rejimi |
5-8 | 125 mg/50 mg | Üstte 3 gün boyu günlük 2 Atovaquone / Proguanil Mylan Pediatrik Tablet |
9-10 | 187.5 mg / 75 mg | Üstte 3 gün boyu günlük 3 Atovaquone / Proguanil Mylan Pediatrik Tablet |
11-20 | 250 mg/100 mg | Üstte 3 gün boyu günlük 1 Atovaquone / Proguanil Mylan tableti (yetişkin gücü) |
21-30 | 500 mg / 200 mg | Üstte 3 gün boyu tek bir günlük doz olarak 2 Atovaquone / Proguanil Mylan tableti (yetişkin gücü) |
31-40 | 750 mg / 300 mg | Üstte 3 gün boyu tek bir günlük doz olarak 3 Atovaquone / Proguanil Mylan tableti (yetişkin gücü) |
> 40 | 1 g / 400 mg | Üstte 3 gün boyu tek bir günlük doz olarak 4 Atovaquone / Proguanil Mylan tableti (yetişkin gücü) |
Böbrek Yetmezliği
Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sıtma profilaksisi için Atovaquone / Proguanil Mylan kullanmayın (kreatinin klirensi < 30 mL/dak). Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sıtma tedavisi için dikkatli kullanın, ancak 3 günlük tedavi rejiminin faydaları artan ilaca maruz kalma ile ilişkili potansiyel risklerden daha ağır basarsa. Hafif (kreatinin klirensi 50 ila 80 mL/dak) veya orta (kreatinin klirensi 30 ila 50 mL/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.
Duyarlılık
Atovaquone / Proguanil Mylan, atovaquone veya proguanil hidroklorür veya formülasyonun herhangi bir bileşenine bilinen aşırı duyarlılık reaksiyonları (örneğin, anafilaksi, eritema multiforme veya Stevens-Johnson sendromu, anjiyoödem, vaskülit) olan kişilerde kontrendikedir.
Şiddetli Böbrek Yetmezliği
Atovaquone / Proguanil Mylan profilaksisi için kontrendikedir P. falciparum proguanil ile tedavi edilen şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda pansitopeni nedeniyle şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi < 30 mL/dak) sıtma.
UYARMALAR
Bir parçası olarak dahil TEDBİRLER bölme.
TEDBİRLER
Kusma ve ishal
İshal veya kusma olan hastalarda atovaquone emilimi azaltılabilir. Kusma olan hastalarda Atovaquone / Proguanil Mylan kullanılıyorsa, parazitemi yakından izlenmeli ve bir antiemetik kullanımı düşünülmelidir. Kusma, atovaquone / Proguanil Mylan dozları ile tedavi edilen pediatrik hastaların %19'unda meydana geldi. Kontrollü klinik çalışmalarda, yetişkinlerin %15.3'ü atovaquone/proguanil aldıklarında antiemetik aldı ve bu hastaların %98.3'ü başarılı bir şekilde tedavi edildi. Şiddetli veya kalıcı ishal veya kusma olan hastalarda alternatif antimalaryal tedavi gerekebilir.
Enfeksiyon nüksü
Karışık olarak P. falciparum ve Plasmodium vivax enfeksiyonlar, P. vivax parazit nüksü, hastalar tek başına Atovaquone / Proguanil Mylan ile tedavi edildiğinde yaygın olarak meydana geldi.
İşe alım durumunda P. falciparum enfeksiyonlar Atovaquone / Proguanil Mylan ile tedavi edildikten veya atovaquone / Proguanil Mylan ile kemoprofilaksi başarısızlığından sonra, hastalar farklı bir kan şizontisiti ile tedavi edilmelidir.
Hepatotoksisite
Atovaquone / Proguanil Mylan'ın profilaktik kullanımı ile yüksek karaciğer laboratuvar testleri ve karaciğer transplantasyonu gerektiren Hepatit ve karaciğer yetmezliği vakaları bildirilmiştir.
Şiddetli veya karmaşık sıtma
Atovaquone / Proguanil Mylan, serebral sıtma veya hiperparazitemi, pulmoner ödem veya böbrek yetmezliği de dahil olmak üzere karmaşık sıtmanın diğer ciddi belirtilerinin tedavisi için değerlendirilmemiştir. Şiddetli sıtma olan hastalar oral tedavi için aday değildir.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Karsinogenez, Mutajenez, doğurganlık bozukluğu
Proguanil ile kombinasyon halinde atovaquone ile genotoksisite çalışmaları yapılmamıştır. Atovaquone / Proguanil Mylan'ın erkek ve dişi üreme performansı üzerindeki etkileri bilinmemektedir.
Atovaquone
CD sıçanlarında 24 aylık bir kanserojenlik çalışması, sıtmanın profilaksisi sırasında insanlarda ortalama kararlı durum plazma konsantrasyonlarının yaklaşık 54 katına karşılık gelen 500 mg/kg/güne kadar olan dozlarda neoplazmalar için negatifti. CD - 1 farelerinde, 24 aylık bir çalışma, test edilen tüm dozlarda (50, 100 ve 200 mg/kg/gün) hepatoselüler adenom ve hepatoselüler karsinom insidansında tedaviye bağlı artışlar gösterdi; bu, sıtmanın profilaksisi sırasında insanlarda ortalama kararlı durum plazma konsantrasyonlarının en az 15 katı ile ilişkiliydi.
Atovaquone, Ames Salmonella mutajenite testi, fare lenfoma mutajenez testi ve kültürlü insan lenfosit sitogenetik testinde metabolik aktivasyon ile veya olmadan negatifti. İn vivo fare Mikronükleus testinde genotoksisite kanıtı gözlenmedi.
Atovaquone, erkek ve dişi sıçanlarda, auc'ye dayalı sıtma tedavisi sırasında tahmini insan maruziyetinin yaklaşık 7.3 katı plazma maruziyetine karşılık gelen 1.000 mg/kg/güne kadar dozlarda doğurganlığı bozmadı.
Proguanil
Kanserojen bir tesirinin CD-1 farelerde 1,5 ortalama insan plazma maruz KKTC dayalı sıtma profilaksi sırasında ilgili ve dozlarda Gereç Hannover sıçanlarda 1.1 kez ortalama insan plazma maruz KKTC dayalı sıtma profilaksi sırasında ilgili 20 mg/kg/gün 16 mg/kg/güne kadar dozlarda yapılan 24 aylık çalışmalar gözlendi.
Proguanil, Ames Salmonella mutajenite testi ve fare lenfoma mutajenez testinde metabolik aktivasyon ile veya olmadan negatifti. İn vivo fare Mikronükleus testinde genotoksisite kanıtı gözlenmedi.
Proguanilin aktif metaboliti olan sikloguanil, Ames testinde de negatifti, ancak fare lenfoma testinde ve fare Mikronükleus testinde pozitifti. Bir dihidrofolat redüktaz inhibitörü olan sikloguanil ile bu olumlu etkiler, folik asit takviyesi ile önemli ölçüde azaltıldı veya kaldırıldı.
Sprague-Dawley sıçanlarında yapılan bir doğurganlık çalışması, 16 mg/kg/gün proguanil hidroklorür dozlarında (AUC'YE dayalı sıtma tedavisi sırasında ortalama insan maruziyetinin 0.04 katına kadar) herhangi bir yan etki ortaya çıkarmamıştır. İnsanlarda gözlemlenenlere benzer veya daha büyük maruz kalma durumlarında hayvanlarda proguanil doğurganlık çalışmaları yapılmamıştır.
Belirli Popülasyonlarda Kullanım
Gebelik
Gebelik Kategorisi C
Atovaquone
Atovaquone teratojenik değildi ve sıçanlarda 7'ye kadar maternal plazma konsantrasyonlarına karşılık gelen 1.000 mg/kg/güne kadar dozlarda üreme toksisitesine neden olmadı.AUC'YE dayalı sıtma tedavisi sırasında tahmini insan maruziyetinin 3 katı. Tavşanlarda, atovaquone, yaklaşık 1 olan plazma konsantrasyonlarına karşılık gelen 1.200 mg/kg/gün dozunda olumsuz fetal etkilere ve maternal toksisiteye neden oldu.AUC'YE dayalı sıtma tedavisi sırasında tahmini insan maruziyetinin 3 katı. Tavşanlarda fetal vücut uzunluğunun azalması ve erken rezorpsiyonların artması ve implantasyon sonrası kayıplar da dahil olmak üzere olumsuz fetal etkiler sadece maternal toksisite varlığında gözlenmiştir
Sıçanlarda doğum öncesi ve sonrası bir çalışmada, atovaquone, sıtma tedavisi sırasında tahmini insan maruziyetinin yaklaşık 7.3 katı olan AUC maruziyetlerine karşılık gelen 1.000 mg/kg/güne kadar dozlarda yavrularda olumsuz etkiler üretmedi.
Proguanil
Sprague-Dawley sıçanlarında doğum öncesi ve sonrası bir çalışma, 16 mg/kg/gün proguanil hidroklorür dozlarında (AUC'YE dayalı ortalama insan maruziyetinin 0.04 katına kadar) herhangi bir yan etki ortaya çıkarmamıştır. İnsanlarda gözlemlenenlere benzer veya daha büyük maruz kalma durumlarında hayvanlarda proguanil'in doğum öncesi ve sonrası çalışmaları yapılmamıştır.
Atovaquone ve Proguanil
Atovaquone ve proguanil hidroklorür kombinasyonu atovaquone hamile sıçanlarda teratojenik değildi: proguanil hidroklorür (50:20 mg/kg/gün) sırasıyla 1.7 ve 0.1 kata kadar plazma konsantrasyonlarına karşılık gelen, AUC'YE dayalı sıtma tedavisi sırasında tahmini insan maruziyeti. Hamile tavşanlarda, atovaquone ve proguanil hidroklorür kombinasyonu, atovaquone'daki tavşan fetüslerine teratojenik veya embriyotoksik değildi:proguanil hidroklorür (100:40 mg/kg/gün), sırasıyla yaklaşık 0.3 ve 0.5 kat plazma konsantrasyonlarına karşılık gelen, AUC'YE dayalı sıtma tedavisi sırasında tahmini insan maruziyeti.
Gebe kadınlarda atovaquone ve/veya proguanil hidroklorür ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Atovaquone / Proguanil Mylan hamilelik sırasında sadece potansiyel fayda fetus için potansiyel riski haklı çıkarırsa kullanılmalıdır.
Falciparum sıtma, gebe kadınlarda genel popülasyondan daha yüksek morbidite ve mortalite riski taşır. Maternal ölüm ve fetal kayıp, gebelikte falciparum sıtmasının bilinen komplikasyonlarıdır. Sıtma-endemik bölgelere seyahat etmesi gereken gebe kadınlarda, sivrisinek ısırıklarına karşı kişisel koruma her zaman antimalaryallere ek olarak kullanılmalıdır.
Atovaquone / Proguanil Mylan'ın proguanil bileşeni, parazitik dihidrofolat redüktazı inhibe ederek etki eder. Bununla birlikte, folat takviyesinin ilaç etkinliğini azalttığını gösteren hiçbir klinik veri yoktur. Nöral tüp doğum kusurlarını önlemek için folat takviyeleri alan doğurganlık çağındaki kadınlar için, Atovaquone / Proguanil Mylan alırken bu tür Takviyeler devam edebilir.
Emziren Anneler
Atovaquone'un insan sütüne atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bir sıçan çalışmasında, sütteki atovaquone konsantrasyonları, maternal plazmadaki eşzamanlı atovaquone konsantrasyonlarının %30'u idi.
Proguanil küçük miktarlarda insan sütüne atılır.
Atovaquone / Proguanil Mylan emziren bir kadına uygulandığında dikkatli olunmalıdır.
Pediatrik Kullanım
Sıtmanın profilaksisi
11 kg'dan daha az olan pediatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik belirlenmemiştir. Atovaquone / Proguanil Mylan'ın etkinliği ve güvenliği, 11 kg veya daha fazla ağırlığındaki pediatrik hastaları içeren kontrollü çalışmalarda sıtmanın profilaksisi için kurulmuştur.
Sıtma tedavisi
5 kg'dan daha az olan pediatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik belirlenmemiştir. Sıtma tedavisi için atovaquone / Proguanil Mylan'ın etkinliği ve güvenliği, 5 kg veya daha fazla ağırlığındaki pediatrik hastaları içeren kontrollü çalışmalarda kurulmuştur.
Geriatrik Kullanım
Atovaquone / Proguanil Mylan'ın klinik denemeleri, daha genç deneklerden farklı tepki verip vermediklerini belirlemek için 65 yaş ve üstü yeterli sayıda denek içermiyordu. Genel olarak, yaşlı bir hasta için doz seçimi, karaciğer, böbrek veya kalp fonksiyonlarında daha fazla azalma, sikloguanile daha yüksek sistemik maruz kalma ve eşlik eden hastalık veya diğer ilaç tedavisinin daha yüksek insidansını yansıtan dikkatli olmalıdır.
Böbrek Yetmezliği
Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sıtma profilaksisi için Atovaquone / Proguanil Mylan kullanmayın (kreatinin klirensi < 30 mL/dak). Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sıtma tedavisi için dikkatli kullanın, ancak 3 günlük tedavi rejiminin faydaları artan ilaca maruz kalma ile ilişkili potansiyel risklerden daha ağır basarsa. Hafif (kreatinin klirensi 50 ila 80 mL/dak) veya orta (kreatinin klirensi 30 ila 50 mL/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.
Karaciğer Yetmezliği
Hiçbir doz ayarlamaları hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda gereklidir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda hiçbir çalışma yapılmamıştır.
Klinik Denemeler Deneyimi
Klinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında gerçekleştirildiğinden, bir ilacın klinik denemelerinde gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik denemelerindeki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.
Atovaquone / Proguanil Mylan atovaquone ve proguanil hidroklorür içerdiğinden, bileşiklerin her biri ile ilişkili advers reaksiyonların türü ve şiddeti beklenebilir. Atovaquone / Proguanil Mylan'ın düşük profilaktik dozları, daha yüksek tedavi dozlarından daha iyi tolere edildi.
P. falciparum Sıtmasının profilaksisi
3 klinik çalışmada (2'si plasebo kontrollü) 381 yetişkin (ortalama yaş 31 yıl) sıtma profilaksisi için Atovaquone / Proguanil Mylan aldı, yetişkinlerin çoğunluğu siyah (%90) ve %79 erkek idi. Sıtmanın profilaksisi için yapılan bir klinik çalışmada, 125 pediatrik hasta (ortalama yaş 9 yıl) atovaquone / Proguanil Mylan aldı, tüm denekler siyah ve %52 erkekdi. Yetişkinlerde ve pediatrik hastalarda, tedaviye atfedilebileceği düşünülen advers deneyimler, tüm çalışmalarda atovaquone / Proguanil Mylan veya plasebo alan deneklerin benzer oranlarda meydana geldi. Atovaquone / Proguanil Mylan ile profilaksi, 381'in 3'ünde (0) tedaviye bağlı olumsuz deneyim nedeniyle erken kesildi.%8) yetişkinler ve 125 pediatrik hastanın 0'ı
Sıtma endemik bir alan olan Gabon'da 330 pediatrik hastayı (4 ila 14 yaş arası) içeren atovaquone / Proguanil Mylan ile sıtma profilaksisinin plasebo kontrollü bir çalışmasında, atovaquone / Proguanil Mylan'ın güvenlik profili, yetişkinlerde ve pediatrik hastalarda daha önceki profilaktik çalışmalarda gözlemlenen ile tutarlıydı. Atovaquone / Proguanil Mylan ile en sık tedavi edilen advers olaylar karın ağrısı (%13), baş ağrısı (%13) ve öksürük (%10) idi%). Karın ağrısı (%13 vs. 8%) ve kusma (5 % vs. %3) atovaquone / Proguanil Mylan ile plaseboya göre daha sık bildirilmiştir. Atovaquone / Proguanil Mylan ile ilgili olumsuz bir deneyim nedeniyle hiçbir hasta çalışmadan çekilmemiştir. Bu çalışma sırasında rutin laboratuvar verileri elde edilmedi
Sıtma-endemik bir bölgeyi ziyaret eden immün olmayan gezginler, 2 aktif kontrollü klinik çalışmada sıtmanın profilaksisi için Atovaquone / Proguanil Mylan (n = 1,004) aldı. Bir çalışmada (n = 493), deneklerin yaş ortalaması 33, %53'ü erkek, %90'ı beyaz, %6'sı siyah ve geri kalanı diğer ırksal / etnik gruplardı. Diğer çalışmada (n = 511) deneklerin yaş ortalaması 36, %51'i kadın, çoğu (%97) beyazdı. Olumsuz deneyimler, atovaquone / Proguanil Mylan alan deneklerin aktif bir karşılaştırıcıya göre benzer veya daha düşük bir oranında meydana geldi (Tablo 3). Atovaquone / Proguanil Mylan ile tedavi edilen deneklerde mefloquine'den daha az nöropsikiyatrik advers deneyim vardı. Atovaquone / Proguanil Mylan alan deneklerde klorokin / proguanil'den daha az gastrointestinal advers deneyim meydana geldi. Aktif karşılaştırıcı ilaçlarla karşılaştırıldığında, atovaquone / Proguanil Mylan alan denekler, profilaktik tedaviye atfedilen genel olarak daha az olumsuz deneyime sahipti (Tablo 3). Atovaquone / Proguanil Mylan ile profilaksi, 1.004 yolcunun 7'sinde tedaviye bağlı olumsuz bir deneyim nedeniyle erken kesildi
Tablo 3: Atovaquone / Proguanil Mylan'ın profili için Aktif kontrollü klinik çalışmalarda olumsuz deneyler P. falciparum Sıtma
Olumsuz denemeleri olan deneylerin yüzübir (Terapiye atfedilebilecek olumsuz deneyler olan deneklerin yüzü) | ||||
Çalışma 1 | Çalışma 2 | |||
Atovaquone / Proguanil Mylan n = 493 (28 gün)si notu | Mefloquine n = 483 (53 gün)si notu | Atovaquone / Proguanil Mylan n = 511 (26 gün)si notu | Klorokin artı Proguanil n = 511 (49 gün)si notu | |
Ishal | 38 (8) | 36 (7) | 34 (5) | 39 (7) |
Bulantı | 14 (3) | 20 (8) | 11 (2) | 18 (7) |
Karın ağrısı | 17 (5) | 16 (5) | 14 (3) | 22 (6) |
Ağrı | 12 (4) | 17 (7) | 12 (4) | 14 (4) |
Hayaller | 7 (7) | 16 (14) | 6 (4) | 7 (3) |
Uykusuzluk | 5 (3) | 16 (13) | 4 (2) | 5 (2) |
Ateş | 9 ( < 1) | 11 (1) | 8 ( < 1) | 8 ( < 1) |
Baş dönmesi | 5 (2) | 14 (9) | 7 (3) | 8 (4) |
Kusan | 8 (1) | 10 (2) | 8 (0) | 14 (2) |
Oral ülkeler | 9 (6) | 6 (4) | 5 (4) | 7 (5) |
Kaşıntı | 4 (2) | 5 (2) | 3 (1) | 2 ( < 1) |
Görsel zorluklar | 2 (2) | 5 (3) | 3 (2) | 3 (2) |
Depresyon | < 1 ( < 1) | 5 (4) | < 1 ( < 1) | 1 ( < 1) |
Anksiyete | 1 ( < 1) | 5 (4) | < 1 ( < 1) | 1 ( < 1) |
Herhangi bir olumsuz deneme | 64 (30) | 69 (42) | 58 (22) | 66 (28) |
Herhangi bir nöropsikiyatrik olay | 20 (14) | 37 (29) | 16 (10) | 20 (10) |
Herhangi bir Gİ olayı | 49 (16) | 50 (19) | 43 (12) | 54 (20) |
birAktif çalışma ilacı alırken başlayan olumsuz deneyler. si notuÖnerilen doz rejimlerine göre ortalama doz süresi. |
Üçüncü aktif kontrollü bir çalışmada, 221 immün olmayan pediatrik hastada (2 ila 17 yaş) sıtmanın profilaksisi için atovaquone / Proguanil Mylan (n = 110) klorokin/proguanil (n = 111) ile karşılaştırıldı). Ortalama maruz kalma süresi atovaquone / Proguanil Mylan için 23 gün, klorokin için 46 gün ve proguanil için 43 gün olup, bu ürünler için önerilen farklı dozaj rejimlerini yansıtmaktadır. Atovaquone / Proguanil Mylan ile tedavi edilen daha az hasta karın ağrısı bildirdi (%2 vs. 7%) veya mide bulantısı ( < 1% vs. 7%) klorokin/proguanil alan çocuklardan daha. Oral ülserasyon (%2 vs. 2%), canlı rüyalar (2 % vs. < %1) ve bulanık görme (%0 vs. %2) sırasıyla Atovaquone / Proguanil Mylan veya klorokin/proguanil alan hastaların benzer oranlarında meydana geldi. İki hasta advers olaylar nedeniyle klorokin/proguanil ile profilaksi kesilirken, atovaquone / Proguanil Mylan alan kişilerin hiçbiri advers olaylar nedeniyle kesilmemiştir
Akut, komplike olmayan P. falciparum sıtma tedavisi
7 kontrollü çalışmada, 436 ergen ve yetişkin akut, komplike olmayan tedavi için Atovaquone / Proguanil Mylan aldı P. falciparum sıtma. Deneklerin ortalama yaş aralığı 26 ila 29 yaş, deneklerin %79'u erkekti. Bu çalışmalarda, deneklerin %48'i başta Asya olmak üzere diğer ırksal/etnik gruplar olarak sınıflandırıldı, deneklerin %42'si siyah ve geri kalanı beyazdı. Hastaların ≥ %5'inde meydana gelen olumsuz deneyimler karın ağrısı (%17), bulantı (%12), kusma (%12), baş ağrısı (%10), ishal (%8), asteni (%8), anoreksiya (%5) ve baş dönmesi (%5) idi. Atovaquone / Proguanil Mylan ile tedavi edilen 436 (%0.9) ergenin ve yetişkinlerin 4'ünde olumsuz bir deneyim nedeniyle tedavi erken kesildi.
2 kontrollü çalışmada, 116 pediatrik hasta (11 ila 40 kg ağırlığında) (ortalama yaş 7 yıl) sıtma tedavisi için Atovaquone / Proguanil Mylan aldı. Deneklerin çoğunluğu siyah (%72), %28'i başta Asya olmak üzere diğer ırksal / etnik gruplardı. Hastaların ≥ %5'inde ortaya çıkan olumsuz deneyimler kusma (%10) ve kaşıntı (6) idi%). Kusma, semptomatik sıtma olmayan 319 pediatrik hastanın 43'ünde (%13) meydana geldi, ancak bir klinik çalışmada 3 gün boyunca atovaquone / Proguanil Mylan tedavi dozları verildi. Bu klinik çalışmanın tasarımı, kusan herhangi bir hastanın denemeden çekilmesini gerektirdi. Atovaquone / Proguanil Mylan ile tedavi edilen semptomatik sıtma olan pediatrik hastalar arasında, 116'dan 1'inde (0) olumsuz bir deneyim nedeniyle tedavi erken kesildi.9%)
Komplike olmayan tedavi için atovaquone / Proguanil Mylan alan 100 pediatrik hasta (5 ila < 11 kg vücut ağırlığı) üzerinde yapılan bir çalışmada P. falciparum sıtma, atovaquone / Proguanil Mylan'a atfedilebilecek olumsuz bir deneyim olarak hastaların ≥ 5'inde sadece ishal (%6) meydana geldi. 3 hastada (%3), olumsuz bir deneyim nedeniyle tedavi erken kesildi.
Klinik çalışmalarda bildirilen laboratuvar testlerindeki anormallikler, atovaquone / Proguanil Mylan ile tedavi edilen sıtma hastalarında transaminaz seviyelerinde bir artış ile sınırlıydı. Bu anormalliklerin sıklığı tedavi denemelerinde önemli ölçüde değişmiştir ve profilaksi denemelerinin randomize kısımlarında gözlenmemiştir.
Aktif kontrollü bir çalışma, Taylandlı yetişkinlerde sıtma tedavisini değerlendirdi (n = 182), deneklerin ortalama yaşı 26 yıldı( Aralık 15 ila 63 yıl), deneklerin %80'i erkekti. Atovaquone / Proguanil Mylan (n = 91) ile tedavi edilen hastalarda Aktif Kontrol, mefloquine (n = 91) ile tedavi edilen hastalara kıyasla ALT ve AST erken yükselmeleri daha sık meydana geldi). 7. günde, atovaquone / Proguanil Mylan ve mefloquine ile yüksek ALT ve AST oranları (bu klinik laboratuvar parametrelerinin normal başlangıç seviyelerine sahip hastalar için) ALT 26 idi.7 % vs. 15.6%, AST 16.9 % vs. 8.Sırasıyla %6. Bu 28 günlük çalışmanın 14. gününe kadar, transaminaz yükselmelerinin sıklığı 2 grupta eşitlendi
Pazarlama Sonrası Deneyim
Klinik çalışmalardan bildirilen advers olaylara ek olarak, atovaquone / Proguanil Mylan'ın pazarlama sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki olaylar tespit edilmiştir. Bilinmeyen büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildikleri için, sıklık tahminleri yapılamaz. Bu olaylar, ciddiyetlerinin, raporlama sıklığının veya atovaquone / Proguanil Mylan ile potansiyel nedensel bağlantılarının bir kombinasyonu nedeniyle dahil edilmek üzere seçilmiştir.
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: Nötropeni ve anemi. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda pansitopeni proguanil ile tedavi edilir.
Bağışıklık Sistemi Bozuklukları: Anafilaksi, anjiyoödem, ürtiker ve vaskülit gibi alerjik reaksiyonlar.
Sinir Sistemi Bozuklukları: Nöbetler ve psikotik olaylar (halüsinasyonlar gibi), ancak nedensel bir ilişki kurulmamıştır.
Gastrointestinal Bozukluklar: Stomatit.
Hepatobiliyer Bozukluklar: Yüksek karaciğer laboratuvar testleri, hepatit, kolestaz, transplantasyon gerektiren karaciğer yetmezliği bildirilmiştir.
Deri ve deri altı doku bozuklukları: Işığa duyarlılık, döküntü, eritema multiforme ve Stevens-Johnson sendromu.
Atovaquone / Proguanil Mylan'ın tedavi için önerilen dozlardan önemli ölçüde daha yüksek dozları hakkında bilgi yoktur.
Atovaquone için bilinen bir panzehir yoktur ve atovaquone'un dialyzable olup olmadığı şu anda bilinmemektedir. 31.500 mg'a kadar atovaquone doz aşımı bildirilmiştir. Belirtilmemiş bir dapson dozu alan böyle bir hastada methemoglobinemi meydana geldi. Aşırı dozdan sonra döküntü de bildirilmiştir.
Proguanil hidroklorürün 1.500 mg'a kadar olan aşırı dozlarını tam iyileşme izledi ve günde iki kez 700 mg'a kadar olan dozlar, ciddi toksisite olmaksızın 2 haftadan fazla bir süre boyunca alındı. Epigastrik rahatsızlık ve kusma gibi 100 ila 200 mg/gün arasında proguanil hidroklorür dozları ile ilişkili advers deneyimlerin aşırı doz ile ortaya çıkması muhtemel olacaktır. Ayrıca, avuç içi ve/veya tabanlarda tersinir saç dökülmesi ve cildin soyulması, tersinir aftöz ülserasyon ve hematolojik yan etkiler bildirilmiştir.
Atovaquone / Proguanil Mylan'ın farmakodinamiği ile ilgili hiçbir çalışma yapılmamıştır.
Emilme
Atovaquone, düşük sulu çözünürlüğe sahip oldukça lipofilik bir bileşiktir. Atovaquone'un biyoyararlanımı, bireyler arası değişkenlik gösterir.
Atovaquone ile alınan diyet yağı, emilim oranını ve derecesini arttırır, AUC 2 ila 3 kat ve cmaksimum oruç üzerinde 5 kat artar. Atovaquone tablet formülasyonunun gıda ile alındığında mutlak biyoyararlanımı %23'tür. Atovaquone / Proguanil Mylan tabletleri yiyecek veya sütlü bir içecekle alınmalıdır.
Dağıtım
Atovaquone, 1 ila 90 mcg/mL konsantrasyon aralığında yüksek oranda proteine bağlıdır (>%99). Bir popülasyon farmakokinetik analizi, oral uygulamadan sonra yetişkin ve pediatrik hastalarda atovaquone (V/F) dağılımının belirgin hacminin yaklaşık 8.8 L/kg olduğunu göstermiştir.
Proguanil %75 proteine bağlıdır. Bir popülasyon farmakokinetik analizi, yetişkin ve pediatrik hastalarda proguanilin görünür V/F'sinin 31 ila 110 kg vücut ağırlığına sahip > 15 yaş arasında 1,617 ila 2,502 L arasında değiştiğini göstermiştir. pediatrik hastalarda ≥ 15 yaş vücut ağırlığına sahip 11 ila 56 kg, proguanilin V/F'si 462 ila 966 L arasında değişmiştir.
İnsan plazmasında, atovaquone ve proguanil'in bağlanması diğerinin varlığından etkilenmedi.
Metabolizma
Bir çalışmada nerede 14C-etiketli atovaquone sağlıklı gönüllülere uygulandı, dozun %94'ünden fazlası 21 gün boyunca dışkıda değişmeden atovaquone olarak geri kazanıldı. İdrarda atovaquone atılımı az veya hiç yoktu (%0.6'dan az). Atovaquone'un sınırlı metabolizmaya maruz kalabileceğine dair dolaylı kanıtlar vardır, ancak spesifik bir metabolit tanımlanmamıştır. Proguanilin %40 ila %60'ı böbrekler tarafından atılır. Proguanil, sikloguanile (esas olarak CYP2C19 yoluyla) ve 4-klorofenilbiguanide metabolize edilir. Eliminasyonun ana yolları hepatik biyotransformasyon ve böbrek atılımıdır.
Eleme
Atovaquone'un eliminasyon yarı ömrü yetişkin hastalarda yaklaşık 2 ila 3 gündür.
Proguanilin eliminasyon yarı ömrü hem yetişkin hastalarda hem de pediatrik hastalarda 12 ila 21 saattir, ancak yavaş metabolize olan bireylerde daha uzun olabilir.
Erişkin ve pediatrik hastalarda popülasyon farmakokinetik analizi, hem atovaquone hem de proguanilin belirgin klirensinin (CL/F) vücut ağırlığı ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Vücut ağırlığı ≤ 11 kg olan deneklerde hem atovaquone hem de proguanil için cl/F değerleri Tablo 4'te gösterilmiştir.
Tablo 4: vücut ağırlığının bir işlevi olarak hastalarda Atovaquone ve Proguanil için belirtgin klirensi
Vücut Ağırlığı | Atovaquone | Proguanil | ||
Ve | Cl / F (L / hr) ortalama ± SDbir (Aralık) | Ve | Cl / F (L / hr) ortalama ± SDbir (Aralık) | |
11-20 kg | 159 | 1.34 ± 0.63 (0.52-4.26) | 146 | 29.5 ± 6.5 (10.3-48.3) |
21-30 kg | 117 | 1.87 ± 0.81 (0.52-5.38) | 113 | 40.0 ± 7.5 (15.9-62.7) |
31-40 kg | 95 | 2.76 ± 2.07 (0.97-12.5) | 91 | 49.5 ± 8.30 (25.8-71.5) |
> 40 kg | 368 | 6.61 ± 3.92 (1.32-20.3) | 282 | 67.9 ± 19.9 (14.0-145) |
birSD = standart sapma. |
Vücut ağırlığı 11 kg'ın altında olan hastalarda atovaquone ve proguanil'in farmakokinetiği yeterince karakterize edilmemiştir.
Pediatri
Proguanil ve sikloguanilin farmakokinetiği yetişkin hastalarda ve pediatrik hastalarda benzerdir. Bununla birlikte, atovaquone'un eliminasyon yarı ömrü pediatrik hastalarda (1 ila 2 gün) yetişkin hastalara (2 ila 3 gün) göre daha kısadır. Klinik çalışmalarda, 5 ila 40 kg ağırlığındaki pediatrik hastalarda plazma yalak atovaquone ve proguanil konsantrasyonları, vücut ağırlığına göre dozlandıktan sonra yetişkinlerde gözlenen aralıkta idi.
Geriatri
Tek dozlu bir çalışmada, atovaquone, proguanil ve sikloguanilin farmakokinetiği 13 yaşlı denekte (65 ila 79 yaş arası) 13 genç denekte (30 ila 45 yaş arası) karşılaştırıldı. Yaşlı deneklerde, sikloguanilin sistemik maruz kalma derecesi (AUC) artmıştır (nokta tahmini = 2.36, %90 CI = 1.70, 3.28). Tmax, yaşlı deneklerde (medyan 8 saat) genç deneklere (medyan 4 saat) göre daha uzundu ve ortalama eliminasyon yarı ömrü yaşlı deneklerde (ortalama 14.9 saat) genç deneklere (ortalama 8.3 saat) göre daha uzundu.
Böbrek Yetmezliği
Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 50 ila 80 mL/dak), atovaquone, proguanil ve sikloguanil için oral klirensi ve/veya AUC verileri normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klirensi > 80 mL/dak) gözlenen değerler aralığındadır). (Kreatinin 30-50 mL/dak izni) orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda, proguanil ortalama oral klerensi yaklaşık %35 tarafından (kreatinin klerensi > 80 mL/dak.) normal böbrek fonksiyonları olan hastalar ile karşılaştırıldığında azalmış ve flukonazol oral klerensi normal böbrek fonksiyonu ve hafif böbrek bozukluğu olan hastalar arasında benzerdi . Orta derecede böbrek yetmezliği olan bireylerde uzun süreli profilaksi (2 aydan fazla) için Atovaquone / Proguanil Mylan kullanımı hakkında veri bulunmamaktadır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi < 30 mL / dak), atovaquone Cmaksimum ve AUC azalır, ancak proguanil ve sikloguanil için eliminasyon yarı ömürleri uzar, AUC'DE karşılık gelen artışlar, tekrarlanan dozlama ile ilaç birikimi ve toksisite potansiyeli ile sonuçlanır
Karaciğer Yetmezliği
Tek dozlu bir çalışmada, atovaquone, proguanil ve sikloguanilin farmakokinetiği, karaciğer yetmezliği olan 13 hastada (Child-Pugh yöntemi ile belirtildiği gibi 9 hafif, 4 orta) normal karaciğer fonksiyonuna sahip 13 denekle karşılaştırıldı. Sağlıklı bireylere kıyasla hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan deneklerde, atovaquone'un sistemik maruz kalma oranı veya derecesinde belirgin bir farklılık (<%50) yoktu. Bununla birlikte, orta derecede karaciğer yetmezliği olan deneklerde, atovaquonun eliminasyon yarı ömrü artmıştır (puan tahmini = 1.28, %90 CI = 1.00 için 1.63). Proguanil AUC, Cmaksimum ve eliminasyon yarı ömrü, sağlıklı bireylere kıyasla hafif karaciğer yetmezliği olan deneklerde artmıştır (Tablo 5). Ayrıca, proguanil AUC ve eliminasyon yarı ömrü, sağlıklı bireylere kıyasla orta derecede karaciğer yetmezliği olan kişilerde artmıştır. Proguanil AUC'DEKİ artışla tutarlı olarak, sikloguanilin sistemik maruziyetinde (Cmaksimum ve AUC) belirgin düşüşler ve sağlıklı gönüllülere kıyasla hafif karaciğer yetmezliği olan deneklerde eliminasyon yarı ömründe bir artış vardı (Tablo 5). Orta derecede karaciğer yetmezliği olan deneklerde çok az ölçülebilir sikloguanil konsantrasyonu vardı. Atovaquone / Proguanil Mylan uygulamasından sonra atovaquone, proguanil ve sikloguanilin farmakokinetiği ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır
(� CI 5 Tablo: sağlıklı gönüllülere kıyasla hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda Proguanil ve Sikloguanil parametreleri için puan tahminleri )
Parametre | Karşılaştırma | Proguanil | Cycloguanil |
AUC (0-INF) bir | hafif:sağlıklı | 1.96 (1.51, 2.54) | 0.32 (0.22, 0.45) |
Cmax bir | hafif:sağlıklı | 1.41 (1.16, 1.71) | 0.35 (0.24, 0.50) |
t½ si notu | hafif:sağlıklı | 1.21 (0.92, 1.60) | 0.86 (0.49, 1.48) |
AUC (0-INF) bir | orta:sağlık | 1.64 (1.14, 2.34) | ND |
Cmax bir | orta:sağlık | 0.97 (0.69, 1.36) | ND |
t½si notu | orta:sağlık | 1.46 (1.05, 2.05) | ND |
ND = ölçülebilir veri eksiği nedeniyle belirlenmemiştir. birGeometrik araçların oranı. si notuOrtalama fark. |