Alltera

Alltera, insan immün yetmezlik virüsü (HIV-1) ile enfekte olmuş yetişkinler, ergenler ve 2 yaşlarındaki çocukların tedavisi için diğer antiretroviral ilaçlarla birlikte endiktir.

Proteaz inhibitörü deneyimli HIV-1 enfekte hastaları tedavi etmek için Alltera'nın seçimi, bireysel viral direnç testi ve hastalarının tedavi geçmişine dayanmalıdır.

Kaletra, insan immün yetmezlik virüsü (HIV-1) ile enfekte olmuş yetişkinler, ergenler ve 14 gün ve üstü çocukların tedavisi için diğer antiretroviral ilaçlarla birlikte endiktir.

HIV-1 ile enfekte olmuş hastaların proteaz inhibitörünü tedavi etmek için Kaletra seçimi, bireysel viral direnç testi ve hastalarının tedavi öyküsüne dayanmalıdır.

Alltera, HIV enfeksiyonunun tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından değerlendirilmelidir.

Alltera tabletleri tamamen yutulmalı ve çiğnenmemeli, kırılmamalı veya ezilmemelidir.

Pozoloji

Yetişkinler ve ergenler

Pediatrik nüfus (2 yaş ve üstü)

Alltera tabletlerinin yetişkin dozu (günde iki kez 400/100 mg) 40 kg veya daha büyük çocuklarda veya 1.4 m'den daha büyük bir güç alanı (BSA)* ile kullanılabilir². 40 kg'dan daha az olan veya 0.5 ila 1.4 m arasında bir BSA olan çocuklar için² ve tabletleri yutmak mumkun, lütfen Ürün özelliklerinin Alltera 100 mg / 25 mg tablet özetine bakın. Tabletleri yutamayan çocuklar için lütfen Alltera oral solution Ürün özelliklerinin özetine bakın. Mevcut verilere dayanarak, Alltera pediatrik hastalarda günde bir kez uygulanmamalıdır.

* Vücut yüz alanı aşağıdaki denklem ile hesaplanabilir:

BSA (m²) = yükseklik (cm) x Ağırlık ( kg) / 3600)

Çocukların yaş 2 yıldız az

Eşlik eden tedavi: Efavirenz veya nevirapin

Aşağıdaki tablo, çocuklarda efavirenz veya nevirapin ile kombinasyon halinde kullanıldığında BSA bazlı Alltera tabletleri için dozlama programlarını içermektedir.

* Alltera tabletleri çiğnenmemeli, kırılmamalı veya ezilmemelidir.

Karaciger yetmezliği

Hafif ila orta derecede karaciger yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, lopinavir maruzisinde yaklaşık 0'luk bir artı gözlendi, ancak klinik önemi beklenmemektedİr. Şiddetli karaciger yetmezliği olan hastalarda veri mevcut değildir. Bu hastalara Alltera verilmemelidir.

Börek yetmezliği

Lopinavir ve ritonavirin renal klirensi ihmal edilebilir olduğu, börek yeteneği olan hastalarda artmışplazma konsantrasyonları beklenmemektedİr. Lopinavir ve ritonavir yüksek proteine bağlı olduğu, hemodiyaliz veya periton diyalizi ile önemli ölçüde uzatılması mümkün değildir.

Gebelik ve doğum sonrası

- Hamilelik ve doğum sonrası dönemde lopinavir / ritonavir için doz ayarlaması gerekli değildir.

- Farmakokinetik ve klinik veri eksikliği nedeniyle hamile kadınlar için günde bir kez lopinavir/ritonavir uygulaması önerilmez.

Uygulama yöntemi

Alltera tabletleri oral yoldan verilir ve tamamen yutulmalı ve çiğnenmemeli, kırılmamalı veya ezilmemelidir. Alltera tabletleri hem gıda ile hem de gıda olmadan alınabilir.

Kaletra, HIV enfeksiyonunun tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından değerlendirilmelidir.

Pozoloji

Yetişkinler ve ergenler

Önerilen doz Kaletra, günde iki kez gıda ile alınan 5 ml oral solüsyondur (400/100 mg).

14 gün ve daha yaşlı pediatrik nüfus

Oral çözüm formu, vücut yüz alanına veya vücut ağırlığına bağlı olarak çocuklarda en doğru dozlama için önerilen seçimdir. Bununla birlikte, 40 kg'dan daha az olan veya 0.5 ila 1.4 m arasında bir BSA olan çocuklar için kat oral dozaj formuna başlaması gerektiği değerlendirilirse² ve tabletleri yutabilen Kaletra 100 mg / 25 mg tabletler kullanılabilir. Kaletra tabletlerinin yetişkin dozu (günde iki kez 400/100 mg) 40 kg veya daha büyük çocuklarda veya 1.4 m'den daha büyük bir güç alanı (BSA)* ile kullanılabilir². Tüm ilaçların listesi değildir tabletler olarak verilen ve bütün yuttu olmalı ve çiğnenmiştir, kırılmış ya da ezilmiş. Lütfen Kaletra 100 mg / 25 mg Film Kaplı tabletler Ürün özelliklerinin özetine bakın.

Bu yardımcı maddelerin toksisitesini önermek için bebeklere verilmesi gereken Kaletra oral çözümü da dahil olmak üzere tüm ilaçlardan elden alınan toplam alkol ve propilen glikol miktarları dikkate alınmalıdır.

14 gün ila 6 ay arası pediatrik hastalar için dozaj önerisi

* Vücut yüz alanı aşağıdaki denklem ile hesaplanabilir

BSA (m²) = yükseklik (cm) x Ağırlık ( kg) / 3600)

Kaletra'nın 6 aylık küçük hastalarda efavirenz veya nevirapin ile kombinasyon halinde uygulanmaması önerilir.

6 aydan 18 yaş altındaki pediatrik hastalar için dozaj önerisi

Eşlik eden Efavirenz veya Nevirapin olmadan

Aşağıdaki tablolar, vücut ağırlığına ve BSA'YA dayalı Kaletra oral çözümü için dozlama uygulamalarını içerir.

* ağırlıkça bazlı dozlama önerileri sıralı verilenlere dayanmaktadır

** oral çözümün hacmi (ml), ağırlık aralığı için ortalama dozu temsil eder

* Vücut yüz alanı aşağıdaki denklem ile hesaplanabilir

BSA (m²) = yükseklik (cm) x Ağırlık ( kg) / 3600)

Eşlik eden tedavi: Efavirenz veya Nevirapin

230/57. 5 mg / m² bazı çocuklarda nevirapin veya efavirenz ile birlikte kullanıldığında dozaj yetersiz olabilir. Kaletra dozunun 300/75 mg/m'ye yükselmesi² bu hastalarda ihtiyaç vardır. Günde iki kez 533/133 mg veya 6.5 ml önerilen doz aşılmamalıdır.

14 günden küçük çocuklar ve prematüre yenidoğanlar

Kaletra oral çözümü, 42 haftalık ve en az 14 günlük doğum sonrası yaşam ulaşılmadan önce yenidoğanlara (annenin son adet döneminin ilk günü ve doğumdan sonra geçen süre) uygulanmamalıdır.

Karaciger yetmezliği

Hafif ila orta derecede karaciger yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, lopinavir maruzisinde yaklaşık 0'luk bir artı gözlendi, ancak klinik önemi beklenmemektedİr. Şiddetli karaciger yetmezliği olan hastalarda veri mevcut değildir. Kaletra bu hastalara verilmemelidir.

Börek yetmezliği

Lopinavir ve ritonavirin renal klirensi ihmal edilebilir olduğu, börek yeteneği olan hastalarda artmışplazma konsantrasyonları beklenmemektedİr. Lopinavir ve ritonavir yüksek proteine bağlı olduğu, hemodiyaliz veya periton diyalizi ile önemli ölçüde uzatılması mümkün değildir.

Uygulama yöntemi

Kaletra oral yoldan verilir ve her zaman yiyerek birlikte alınmalıdır. Doz, öngörülen hacme en uygun şekilde kalibre edilmiş 2 ml veya 5 ml oral dozaj şırıngası kullanımı uygulanmalıdır.

Aktif maddeler veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı.

Şiddetli karaciger yetmezliği.

Alltera, her ikisi de P450 izoform CYP3A'NIN inhibitörleri olan lopinavir ve ritonavir için. Alltera, kliri için cyp3a'ya bağlı olan ve yüksek plazma konsantrasyonlarının ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden olaylarla ilişkili olduğu tıbbi ürünlerle birlikte verilmemelidir. Bu ilaçlar parçaları içerir:

Aktif maddeler veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı.

Şiddetli karaciger yetmezliği.

Kaletra, her ikisi de P450 izoform CYP3A'NIN inhibitörleri olan lopinavir ve ritonavir için. Kaletra, klireni için cyp3a'ya olduça bağlı olan ve yüksek plazma konsantrasyonlarının ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden olaylarla ilişkili olduğu tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır. Bu ilaçlar parçaları içerir:

Tüm ilaçların listesi değildir sözlü çözümü, 14 günlük yaşamın altındaki çocuklarında, hamile kadınlarda, karaciger veya böbrek yetmezliği olan hastalarda ve eksipiyan propilen glikolden potansiel toksisite riski nedeniyle disülfiram veya metronidazol ile tedavi edilen hastalarda kontrendikedir.

Eşlik eden koşuları olan hastalar

Karaciger yetmezliği:

Alltera'nın güvenliği ve etkinliği, altta yatan'ın önemli karaciger hastalığı olan hastalarda belirlenmemiştir. Alltera ciddi karaciger yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir. Kronik hepatit B veya C'li ve kombine antiretroviral tedavi ile tedavi edilen hastalar, ciddi ve potansiyel olarak ölümcül hepatik ADVERS REAKSİYONLAR için artmış risk altındadır. Hepatit B veya C için eşlikten antiviral tedavi durumunda, lütfen bu tıbbi ürünler için ilgili ürün bilgilerine bakın.

Kronik hepatit de dahil olmak üzere önce var olan karaciger fonksiyon bozukluğu olan hastalar, kombinasyon antiretroviral tedavi sırasında karaciger fonksiyon anormallikleri sıklığına sahiptir ve standart uygulamaya göre izlenmelidir. Bu tür hastalarda karaciğerin durumunun kötüleşmesine dair kanıtlar varsa, tedavinin kesilmesi veya kesilmesi düşünülür.

HIV-1 mono-enfekte olmuş kişilerde ve diğer antiretroviral ajanlarla birlikte etkisini başka/Prof. başlangıcından 7 gün sonra maruz kalma sonrası profilaksi için tedavi edilen bireylerde yüksek bilirubin seviyeleri olan veya olmayan yüksek transaminazlar bildirilmiştir. Bazı durumlarda karaciger fonksiyon bozukluğu ciddidi.

Lopinavir / ritonavir ile tedaviye başlamadan önce uygun laboratuvar testleri yapılmalı ve tedavi sırasında yakın izleme yapılmalıdır.

Börek yetmezliği

Lopinavir ve ritonavirin renal klirensi ihmal edilebilir olduğu, börek yeteneği olan hastalarda artmışplazma konsantrasyonları beklenmemektedİr. Lopinavir ve ritonavir yüksek proteine bağlı olduğu, hemodiyaliz veya periton diyalizi ile önemli ölçüde uzatılması mümkün değildir.

Hemofili

Proteaz inhibitörleri ile tedavi edilen tip A ve B hemofili hastalarında spontan cilt hematomları ve hemartroz da dahil olmak üzere artan kanama raporları olmuştur. Bazı hastalarda ek Faktör VIII verildi. Bildirilen vakaların yarısından fazla, tedavi kesilirse proteaz inhibitörleri ile tedavi devam edildi veya yeniden uygulandı. Eylem mekanizasyonu açıklığa kavuşturulmamış olsa da, nedensel bir ilişki uyarılmıştır. Bu nedenle, hemofili hastaları artan kanama olasılığının farkındadır.

Pankreatit

Hipertrigliseridemi geliştirenler de dahil olmak üzere Alltera alan hastalıklarında pankreatit vakaları bildirilmiştir. Bu vakaların çoğunda, hastalar daha önce pankreatit öyküsü ve / veya pankreatit ile ilişkili diğer ilaçlarla eşzamanlı tedavi görülmüştür. Belirginlik trigliserit yükselmesi pankreatit gelişimi için bir risk faktörüdür. Ileri HIV hastası olan hastalar yüksek trigliserit ve pankreatit riski altında'da olabilir

Pankreatiti düşünen klinik semptomlar (bulantıları, kusmaları, karınları) veya laboratuvar değerlerinde anormallikler (artmış serum lipaz veya amilaz değerleri gibi) ortaya çıkarsa pankreatit düşünülür. Bu belirti veya semptomları gösterilen hastalar değerlendirilmeli ve pankreatit tanısı konursa Alltera tedavisi askıya alınmalıdır.

Bağışıklık Restorasyonu İnflamatuar Sendrom

(ARABASİ) Kombine antiretroviral tedavi sırasında şiddetli immün yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asimtomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı bir enflamatuar reaksiyon ortaya çıkabilir ve ciddi klinik koşullara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir. Tipik olarak, bu tür reaksiyonlar CART başlangıcından sonra ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenmiştir. İlgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, genelleştirilmiş ve / veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlardır. Pneumocystis jiroveci pnömoni. Herhangi bir enflamatuar semptom değerlendirilmeli ve gerekli tedavi uygulamalıdır.

Otoimmün bozulmaların (Graves hastalığı gibi) immün yeniden yapı ortamında da ortaya çıktığı bildirilmiştir, ancak bildirilen başlangıç süresi daha farklıdır ve tedavinin başlangıcından aylar sonra ortaya çıkabilir.

Osteonekroz

(SEPETİ) (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immünosupresyon, daha yüksek vücut kitle indeksi dahil) Etiyolojinin multifaktöriyel olduğu düşünülse de, osteonekroz vakaları özellikle ileri HIV hastalığı olan hastalarda ve/veya kombinasyon antiretroviral tedaviye uzun süreli maruz kalma. Hastalara eklem ağrısı ve ağrı, eklem sertliği veya hareket zorluğu yaşarlarsa tıbbi yardım alma tavsiyesi verilmelidir.

PR aralığı uzaması

Lopinavir / ritonavir'in bazı sağlıklı yetişkin bireylerde PR aralığının mütevazı asemptomatik uzamasına neden olduğu gösterilmiştir. 2 nadir raporlar^nd veya 3^rd lopinavir / ritonavir alan hastalıklarında, altta yatanyapısal kalp hastalığı ve önceden var olan iletişim sistemi anormallikleri olan hastalarda veya PR aralığını uzattığı bilinen ilaçlar alan hastalıklarında (verapamil veya atazanavir gibi) derece atroventriküler blok bildirilmiştir. Alltera bu tür hastalarda dikkatlı kullanılmalıdır.

Ağırlık ve metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında kilo ve kan lipid ve glikoz seviyelerinde bir artı meydan gelebilir. Bu tür değişiklikler kısmen hastalık kontrolü ve yaşam tarzı ile bağlantılı olabilir. Lipidler için, bazı durumlarda bir tedavi etkisi için kanıt bulunurken, kilo alımı için bunu herhangi bir tedavi ile ilişkili güçlü bir kanıt yoktur. Kan lipidlerinin ve glikozun izlenmesi için, HIV tedavisi için belirlenmiş kişilere atıf bulunmaktadır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Tıbbi ürünlerle etkiler

Alltera, her ikisi de P450 izoform CYP3A inhibitörleri olan lopinavir ve ritonavir için. Alltera, esas olarak cyp3a tarafından metabolize edilen ilaçların kan plazmasındaki konsantrasyonunu arttırır.

Kolşisinin ve ritonavir gibi güçlü cyp3a inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda hayatı tehdit eden ve ölümcül ilaç etkileri bildirilmiştir. Kolşisinin ile eşzamanlı uygulama, börek ve / veya karaciger yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

Alltera ile kombinasyonu:

- pulmonerer arteriyel hipertansiyonun tedavisi için endike olan tadalafil önerilmemektedir ,

- riociguat tavlanmaz ,

- vorapaxar tavlanmaz ,

- osteo-artiküler enfeksiyonlarda fusidik asit önerilmez ,

- salmeterol tavlanmaz ,

- rivaroxaban tavlanmaz.

Alltera'nın atorvastatin ile kombinasyonu önerilmez. Atorvastatin kullanımı kesinlikle gerekli kabul edilirse, mümkün olan en düşük atorvastatin dozu dikkatlı güvenlik izleme ile uygulanmalıdır. Alltera rosuvastatin ile eşzamanlı olarak kullanılıyorsa, dikkatlı olmalı ve azalmış dozlar dikkate alınmalıdır. Bir HMG-CoA redüktaz inhibitörü ile tedavi endike İMKB, pravastatin veya fluvastatin önerilir.

PDE5 inhibitörleri

Alltera alan hastalarda erektil disfonksiyon tedavisi için sildenafil veya tadalafil reçete ederken özel dikkat gösterilmelidir. Alltera'nın bu ilaçlarla birlikte uygulanmasının konsantrasyonlarını önemli ölçüde arttırması beklenir ve hipotansiyon, bayılma, görsel değişimler ve uzun süreli ereksiyon gibi yan etkilere neden olabilir. Avanafil veya vardenafil ve lopinavir/ritonavir'in eşzamanlı kullanımı kontrendikedir. Alltera ile pulmoner arteriyel hipertansiyonun tedavisi için reçete edilen silikafilin eşzamanlı kullanımı kontrendikedir.

Klorfeniramin, kinidin, eritromisin, klaritromisin gibi QT aralığının uzamasını indüklediği bilinen Alltera ve ilaçları yeniden değerlendirirken özel dikkat gösterilmelidir. Gerçekten de, Alltera birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin konsantrasyonlarını artırabilir ve bu da ilişkili kardiyak advers reaksiyonlarının artmasına neden olabilir. Preklinik çalışmalarda alltera ile kardiyak olayları bildirilmiştir, bu nedenle Alltera'nın potansiyel kardiyak etkileri şu anda göz ardı edilemez.

Alltera'nın rifampisin ile birlikte uygulanması önerilmez. Alltera ile kombinasyon halinde rifampisin, lopinavir konsantrasyonlarında büyük düşüşlere neden olur ve bu da lopinavirin terapötik etkisini önemli ölçüde azaltabilir. Lopinavir / ritonavir'e yeterli maruz kalma, daha yüksek bir Alltera dozunda kullanılır, ancak bu, daha yüksek bir karaciger ve gastrointestinal toksisite riski ile ilişkilidir. Bu nedenle, kesinlikle gerekli olduğu süre bu ortak yönetimden kaçılmalıdır.

Alltera ve içeren, enzimler tarafından metabolize olan hidrokortizon veya diğer hastalığı gibi, KOAH ve deksametazon gibi, birlikte kullanımı terapinin potansiyel faydaları sistem kortikosteroid etkilerine, sendrom olgusunu sunmaktır ve adrenal basma riski aşmadığı süre Cushing önerilmez.

Diğer

Alltera HIV enfeksiyonu veya AIDS için bir tedavi değildir. Antiretroviral tedavi ile etkili viral baskılanmanın cinsel bulma riski önemli ölçüde azalt kanıtlanmış olsa da, artık bir risk göz ardı edilemez. Ulusal yönergelere uygun olarak alınmalıdır. Alltera'yı alan kişiler hala HIV hastası ve AIDS ile ilişkili enfeksiyonlar veya diğer hastalıklar geliştirebilir.

Eşlik eden koşuları olan hastalar

Karaciger yetmezliği

Kaletra'nın güvenliği ve etkinliği, altta yatan'dan önemli karaciger bozukluğu olan hastalarda belirlenmemiştir. Kaletra ciddi karaciger yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir. Kronik hepatit B veya C'li ve kombine antiretroviral tedavi ile tedavi edilen hastalar, ciddi ve potansiyel olarak ölümcül hepatik ADVERS REAKSİYONLAR için artmış risk altındadır. Hepatit B veya C için eşlikten antiviral tedavi durumunda, lütfen bu tıbbi ürünler için ilgili ürün bilgilerine bakın.

Kronik hepatit de dahil olmak üzere önce var olan karaciger fonksiyon bozukluğu olan hastalar, kombinasyon antiretroviral tedavi sırasında karaciger fonksiyon anormallikleri sıklığına sahiptir ve standart uygulamaya göre izlenmelidir. Bu tür hastalarda karaciğerin durumunun kötüleşmesine dair kanıtlar varsa, tedavinin kesilmesi veya kesilmesi düşünülür.

HIV-1 mono-enfekte olmuş kişilerde ve diğer antiretroviral ajanlarla birlikte etkisini başka/Prof. başlangıcından 7 gün sonra maruz kalma sonrası profilaksi için tedavi edilen bireylerde yüksek bilirubin seviyeleri olan veya olmayan yüksek transaminazlar bildirilmiştir. Bazı durumlarda karaciger fonksiyon bozukluğu ciddidi.

Lopinavir / ritonavir ile tedaviye başlamadan önce uygun laboratuvar testleri yapılmalı ve tedavi sırasında yakın izleme yapılmalıdır.

Börek yetmezliği

Lopinavir ve ritonavirin renal klirensi ihmal edilebilir olduğu, börek yeteneği olan hastalarda artmışplazma konsantrasyonları beklenmemektedİr. Lopinavir ve ritonavir yüksek proteine bağlı olduğu, hemodiyaliz veya periton diyalizi ile önemli ölçüde uzatılması mümkün değildir.

Hemofili

Proteaz inhibitörleri ile tedavi edilen tip A ve B hemofili hastalarında spontan cilt hematomları ve hemartroz da dahil olmak üzere artan kanama raporları olmuştur. Bazı hastalarda ek Faktör VIII verildi. Bildirilen vakaların yarısından fazla, tedavi kesilirse proteaz inhibitörleri ile tedavi devam edildi veya yeniden uygulandı. Eylem mekanizasyonu açıklığa kavuşturulmamış olsa da, nedensel bir ilişki uyarılmıştır. Bu nedenle, hemofili hastaları artan kanama olasılığının farkındadır.

Pankreatit

Hipertrigliseridemi geliştirenler de dahil olmak üzere Kaletra ile tedavi edilen hastalarda pankreatit vakaları bildirilmiştir. Bu vakaların çoğunda, hastalar daha önce pankreatit öyküsü ve / veya pankreatit ile ilişkili diğer ilaçlarla eşzamanlı tedavi görülmüştür. Belirginlik trigliserit yükselmesi pankreatit gelişimi için bir risk faktörüdür. Ileri HIV hastası olan hastalar yüksek trigliserit ve pankreatit riski altındadır.

Pankreatiti düşünen klinik semptomlar (bulantıları, kusmaları, karınları) veya laboratuvar değerlerinde anormallikler (artmış serum lipaz veya amilaz değerleri gibi) ortaya çıkarsa pankreatit düşünülür. Bu belirti veya semptomları gösteren hastalar değerlendirilmeli ve pankreatit tanısı konduğunda Kaletra tedavisi askıya alınmalıdır.

Bağışıklık Restorasyonu İnflamatuar Sendrom

(ARABASİ) Kombine antiretroviral tedavi sırasında şiddetli immün yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asimtomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı bir enflamatuar reaksiyon ortaya çıkabilir ve ciddi klinik koşullara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir. Tipik olarak, bu tür reaksiyonlar CART başlangıcından sonra ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenmiştir. İlgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, genelleştirilmiş ve / veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlardır. Pneumocystis jiroveci pnömoni. Herhangi bir enflamatuar semptom değerlendirilmeli ve gerekli tedavi uygulamalıdır.

Otoimmün bozulmaların (Graves hastalığı gibi) immün yeniden yapı ortamında da ortaya çıktığı bildirilmiştir, ancak bildirilen başlangıç süresi daha farklıdır ve tedavinin başlangıcından aylar sonra ortaya çıkabilir.

Osteonekroz

(SEPETİ) (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immünosupresyon, daha yüksek vücut kitle indeksi dahil) Etiyolojinin multifaktöriyel olduğu düşünülse de, osteonekroz vakaları özellikle ileri HIV hastalığı olan hastalarda ve/veya kombinasyon antiretroviral tedaviye uzun süreli maruz kalma. Hastalara eklem ağrısı ve ağrı, eklem sertliği veya hareket zorluğu yaşarlarsa tıbbi yardım alma tavsiyesi verilmelidir.

PR aralığı uzaması

Lopinavir / ritonavir'in bazı sağlıklı yetişkin bireylerde PR aralığının mütevazı asemptomatik uzamasına neden olduğu gösterilmiştir. 2 nadir raporlar^nd veya 3^rd lopinavir / ritonavir alan hastalıklarında, altta yatanyapısal kalp hastalığı ve önceden var olan iletişim sistemi anormallikleri olan hastalarda veya PR aralığını uzattığı bilinen ilaçlar alan hastalıklarında (verapamil veya atazanavir gibi) derece atroventriküler blok bildirilmiştir. Kaletra bu tür hastalarda dikkatlı kullanılmalıdır.

Ağırlık ve metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında kilo ve kan lipid ve glikoz seviyelerinde bir artı meydan gelebilir. Bu tür değişiklikler kısmen hastalık kontrolü ve yaşam tarzı ile bağlantılı olabilir. Lipidler için, bazı durumlarda bir tedavi etkisi için kanıt bulunurken, kilo alımı için bunu herhangi bir tedavi ile ilişkili güçlü bir kanıt yoktur. Kan lipidlerinin ve glikozun izlenmesi için, HIV tedavisi için belirlenmiş kişilere atıf bulunmaktadır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Tıbbi ürünlerle etkiler

Tüm ilaçların listesi değil, her ikisi de P-450, LP bu etki olasılığı inhibitörleri olan darunavir içer. Tüm ilaçların listesi değildir öncelikle etki olasılığı ile metabolize olan tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonu artmaktadır. Co plazma konsantrasyonlarını bu artılar-tıbbi ürünler arttırmak ya da tedavi edici etkisi ve olumsuz olayları kendi uzatabilir uygulaması.

Kolşisinin ve ritonavir gibi güçlü cyp3a inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda hayatı tehdit eden ve ölümcül ilaç etkileri bildirilmiştir. Kolşisinin ile eşzamanlı uygulama, börek ve / veya karaciger yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

Kaletra ile kombinasyonu:

- pulmonerer arteriyel hipertansiyonun tedavisi için endike olan tadalafil önerilmemektedir ,

- riociguat tavlanmaz ,

- vorapaxar tavlanmaz ,

- osteo-artiküler enfeksiyonlarda fusidik asit önerilmez ,

- salmeterol tavlanmaz ,

- rivaroxaban tavlanmaz.

Kaletra'nın atorvastatin ile kombinasyonu önerilmez. Atorvastatin kullanımı kesinlikle gerekli kabul edilirse, mümkün olan en düşük atorvastatin dozu dikkatlı güvenlik izleme ile uygulanmalıdır. Dikkatlı de olunmalı ve daha düşük dozlarda eğer tüm ilaçların listesi değildir eş zamanlı atorvastatin birlikte kullanıldığında dikkatte edilmelidir. Bir HMG-CoA redüktaz inhibitörü ile tedavi endike İMKB, pravastatin veya fluvastatin önerilir.

PDE5 inhibitörleri

Kaletra alan hastalarda erektil disfonksiyon tedavisi için sildenafil veya tadalafil reçete ederken özel dikkat gösterilmelidir. Kaletra'nın bu ilaçlarla birlikte uygulanmasının konsantrasyonlarını önemli ölçüde arttırması beklenir ve arteriyel hipotansiyon, bayılma, görsel değişimler ve uzun süreli ereksiyon gibi yan etkilere neden olabilir. Avanafil veya vardenafil ve lopinavir/ritonavir'in eşzamanlı kullanımı kontrendikedir. Kaletra ile pulmonerer arteriyel hipertansiyonun tedavisi için reçete edilen silikafilin eşzamanlı kullanımı kontrendikedir.

Klorfeniramin, kinidin, eritromisin, klaritromisin gibi QT aralığının uzamasını indüklediği bilinenkaletra ve ilaçları yeniden verilirken özel dikkat gösterilmelidir. Gerçekten de, Kaletra birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin konsantrasyonlarını artırabilir ve bu da ilişkili kardiyak advers reaksiyonlarının artmasına neden olabilir. Preklinik çalışmalarda kaletra ile kardiyak olayları bildirilmiştir, bu nedenle Kaletra'nın potansiyel kardiyak etkileri şu anda göz ardı edilemez.

Kaletra'nın rifampisin ile birlikte uygulanması önerilmez. Kaletra ile kombinasyon halinde rifampisin, lopinavir konsantrasyonlarında büyük düşüşlere neden olur ve bu da lopinavirin terapötik etkisini önemli ölçüde azaltabilir. Lopinavir / ritonavir'e yeterli maruz kalma, daha yüksek bir Kaletra dozunda kullanıldığında, ancak bu, daha yüksek bir karaciger ve gastrointestinal toksisite riski ile ilişkilidir. Bu nedenle, kesinlikle gerekli olduğu süre bu ortak yönetimden kaçılmalıdır.

Tüm ilaçların listesi değildir ve Flutikazon veya Budesonid ve Triamsinolon gibi içeren, enzimler tarafından metabolize edilen diğer glukokortikoidlerin eşzamanlı kullanımı, tedavinin potansiyel yararı Cushing sendromu ve adrenal supresyon dahil olmak üzere sistemik kortikosteroid etkileri riskinden daha ağır basmadığı sürece önerilmez.

Diğer

Örneğin, propilen glikol metabolize olmak için azalmış yeteneği ile ya da sözlü çözünürlük, özellikle alan hastaları (örneğin, nöbetler, sersem, taşikardi, hiperosmolarite, laktoz asidoz, renal toksisite, hemoliz) propilen glikol zehirlenmesi potansiyel olarak ilgili olumlu tepkiler için izlenmelidir.

Kaletra HIV enfeksiyonu veya AIDS için bir tedavi değildir. Antiretroviral tedavi ile etkili viral baskılanmanın cinsel bulma riski önemli ölçüde azalt kanıtlanmış olsa da, artık bir risk göz ardı edilemez. Ulusal yönergelere uygun olarak alınmalıdır. Kaletra kullanan kişiler hala HIV hastası ve AIDS ile ilişkili enfeksiyonlar veya diğer hastalıklar geliştirebilir.

Yukarıda tarif edildiği gibi propilen glikolün yanı sıra, Kaletra oral çözümü, karaciger hastalığı, alkolizm, epilepsi, beyin hasarı veya hastalığı olanların yanı sıra hamile kadınlar ve çocuklar için potansiyel olarak zararlı olan alkol (B v/v) . Diğer ilaçların etkilerini değiştirebilir veya artırabilir. Kaletra oral çözüm 0'a kadar içerir.Dozaj önerilerine göre doz başına 8 g fruktoz. Bu kalitsal fruktoz intoleransı için uygun olmayabilir. Kaletra oral çözüm 0'a kadar içerir.Doz başına 3 g gliserol. Sadece yüksek istemeyen dozlarda, baş ağrısına ve gastrointestinal rahatsızlığa neden olabilir. Ek olarak, oral Kaletra çözümünde bulunan polioksol 40 hidrojene hint yağı ve Potasyum, sadece yüksek istemeyen dozlarda gastrointestinal rahatsızlığa neden olabilir. Düşük potasyum diyetine sahip hastalar uyarılmalıdır

Kaletra oral çözümünde bulunan alkol ve propilen glikol miktar ile ilgili özel toksisite riski

Sağlık profesyonelleri, Kaletra oral çözümünün yüksek oran konsantre olduğunu ve B. 4 alkol (v/v) ve .3 propilen glikol (w/v) içerdiğini bilmelidir. Her 1 ml Kaletra oral çözüm 356.3 mg alkol ve 152.7 mg propilen glikol içerir.

İlaç hatları ve aşırı doz riski en aza indirmek için Kaletra dozunun doğru planına, ilaç siparişinin transkripsiyonuna, dozlama bilgilerine ve dozlama talimatlarına özel dikkat gösterilmelidir. Bu özellik bebekler ve küçük çocuklar için önemlidir.

Bu yardımcı maddelerin toksisitesini önlemek için bebeklere verilecek tüm ilaçlardan toplam alkol ve propilen glikol miktarları dikkate alınmalıdır. (Baygınlık, koma ve apne dahil) Bebekler, laktik asidozlu veya laktik asidozsuz hiperosmolalite, böbrek toksisitesi, merkezi sinir sistemi (MSS) depresyonu, nöbetler, hipotoni, kardiyak aritmiler ve EKG değişiklikleri ve hemoliz dahil olmak üzere tüm ilaçların listesi değildir oral solüsyonu ile ilgili toksisite açısından yakından izlenmelidir. (AV) tam atriyoventrikler blokaj, bradikardi ve kardiyomiyopati dahil Pazarlama sonrası hayatı tehdit eden kardiyak toksisite vakaları, laktik asidoz, akut börek yeteneği, MSS depresyonu ve ölüm yolu açanum kompleksi bildirilmiştir.

Pediatrik bir çalışmadaki bulgulara dayanarak (gözlemlenen maruziyetler yakışık 5 AUC ıdi₁₂ ve u daha düşük C_dakika yetişkinlerden daha fazla), 14 Gün 3 aya kadar olan küçük çocuklar, yeterli virojik baskı ve direnç ortama çıkma riski ile optimal olmayan maruziye sahip olabilirler.

Kaletra oral çözümü alkol içeriğinden, potansiyel uyumsuzluğunun nedeniyle poliüretan besleme tüpleri ile kullanımı önerilmez.

Makineleri kullanma ve kullanma yeteneği üzerindeki etkileri üzerine hiçbir çalışma yapılmamıştır. Hastalar, Alltera ile tedavi sırasında mide bulantısının bildirildiği konuda bilgilendirilmelidir.

Makineleri kullanma ve kullanma yeteneği üzerindeki etkileri üzerine hiçbir çalışma yapılmamıştır. Hastalar, Kaletra ile tedavi sırasına göre mide bulantısının bildirildiği konuda bilgilendirilmelidir.

Kaletra oral çözümü yakışık B v / v alkol içerir.

a. güvenlik profilinin Özeti

Alltera'nın güvenliği, faz II-IV klinik çalışmalarında 2600'den faz hastada araştırılmıştır, bunların 700'ü günde bir kez 800/200 mg (6 kapsül veya 4 tablet) doz almıştır. Nükleosid ters transkriptaz inhibitörleri (Nrtıs) ile birlikte, bazı çalışmalarda, alltera efavirenz veya nevirapin ile kombinasyon halinde kullanılmıştır.

Klinik çalışmalarda Alltera tedavisi ile ilgili en sık görülen yenilikler İŞHAL, bulantıları, kusmalarıhipertrigliseridemi ve hiperkolesterolemiydi. Alltera'nın gününde bir kez dozlanması ile işhal riski daha yüksek olabilir. Tedavinin başlangıcında ishal, bulantıları ve kusmaları, hipertrigliseridemi ve hiperkolesterolemi daha sonra ortaya çıkabilir. Acil advers olaylarının çözümü, faz II-IV çalışmalarından deneklerin %7'sinde çalışmanın erken kesilmesine yol açmıştır.

Hipertrigliseridemi geliştirenler de dahil olmak üzere alltera alan hastalıklarında pankreatit vakalarının bildirildiğini belirtmek önemlidir. Ayrıca, Alltera tedavisi sırasında PR aralığında nadir artılar bildirilmiştir.

B. advers reaksiyonların Tablo listesi

Yetkin ve pediatrik hastalarda klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden kaynaklan ADVERS tepkiler:

Aşağıdaki olaylar ADVERS tepkiler olarak tanıtılmıştır. Frekans kategorisi, bireysel nedensellik değerlendirmesinden bağımsız olarak, orta ila şiddetli yoğunluğunda bildirilen tüm olayları için. ADVERS REAKSİYONLAR sistem organ sınıfı tarafından görülür. Gruplaşma her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler 1/10 ( > ) azalan ciddiyet sırası: çok yaygın (1/10 için < 1/100> 1/1. 000 seyrek (1/100 < > a) ve (eldeki verilir ile tahmin edilemez) değil bilinen'dir.

Sıklığa sahip olarak not edilen olaylar, pazarlama sonrası gözetim yolu ile tespit edildi.

<: pancreatitis and lipids>

c. seçilen advers reaksiyonların tanıtımı

Ritonavir ve inhale veya intranazal olarak uygulanan Flutikazon propiyonat alan hastalarında Cushing sendrom bildirilmiştir, bu aynı zamanda P450 3A yolu ile metabolize edilebilir diğer kortikosteroidlerle de ortaya çıkabilir.

Artmış kreatin fosfokinaz (CPK), miyalji, miyozit ve nadir rabdomiyoliz, proteaz inhibitörleri ile, özellikle nükleosid ters transkriptaz inhibitörleri ile kombinasyon halinde bildirilmiştir.

Metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sıralarında kilo ve kan lipitleri ve glikoz seviyeleri artabilir.

Kombinasyon antiretroviral tedavinin (CART) başlangıcında şiddetli immün yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuar bir reaksiyon ortaya çıkabilir. Otoimmün bozuklar (Graves hastalığı gibi) de bildirilmiştir, ancak bildirilen başlangıç süresi daha farklıdır ve tedavinin başlangıcından aylar sonra ortaya çıkabilir.

Osteonekroz vakaları, özellikle genel olarak kabul edilen risk faktörleri, ileri HIV hastalığı veya kombinasyon antiretroviral tedavi (CART) uzun süreli maruz kalma olan hastalarda bildirilmiştir. Bunun sıkılığı bilinmiyor.

d. Pediatrik popülasyonlar

2 yaş ve üstü çocuklar'da, güvenlik profilinin doğası yetişkinlerde görülenlere benzer(bkz.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürün yetkinliğinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Bu, ilacın fayda ve risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık profesyonellerinden şüpheli advers reaksiyonları sarı kart şeması ile bildirmeleri istenir:

Web sitesi: www.mhra.gov.uk/yellowcard veya Google Play'de veya Apple App Store'da MHRA Sarı kartını arayın

a. güvenlik profilinin Özeti

Kaletra'nın güvenliği, faz II-IV klinik çalışmalarında 2600'den faz hastada araştırılmıştır, bunların 700'ü günde bir kez 800/200 mg (6 kapsül veya 4 tablet) doz almıştır. Nükleosid ters transkriptaz inhibitörleri (Nrtıs) ile birlikte, bazı çalışmalarda kaletra efavirenz veya nevirapin ile kombinasyon halinde kullanılmıştır.

Tüm ilaçların listesi değildir tedavisi için klinik deneyler sıralamasında ilgili en yaygin yan etkileri ıshal, mide bulantıları, kusma, hipertrigliseridemi ve yağ vardır. Tedavinin başlangıcında ishal, bulantıları ve kusmaları, hipertrigliseridemi ve hiperkolesterolemi daha sonra ortaya çıkabilir. Acil advers olaylarının çözümü, faz II-IV çalışmalarından deneklerin %7'sinde çalışmanın erken kesilmesine yol açmıştır.

Hipertrigliseridemi geliştirenler de dahil olmak üzere kaletra ile tedavi edilen hastalarda pankreatit vakalarının bildirildiğini belirtmek önemlidir. Ayrıca, Kaletra tedavisi sırasında PR aralığında nadir artılar bildirilmiştir.

B. advers reaksiyonların Tablo listesi

Yetkin ve pediatrik hastalarda klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden kaynaklan ADVERS tepkiler:

Aşağıdaki olaylar ADVERS tepkiler olarak tanıtılmıştır. Frekans kategorisi, bireysel nedensellik değerlendirmesinden bağımsız olarak, orta ila şiddetli yoğunluğunda bildirilen tüm olayları için. ADVERS REAKSİYONLAR sistem organ sınıfı tarafından görülür. Gruplaşma her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler 1/10 ( > ) azalan ciddiyet sırası: çok yaygın (1/10 için < 1/100> 1/1. 000 seyrek (1/100 < > a) ve (eldeki verilir ile tahmin edilemez) değil bilinen'dir.

Sıklığa sahip olarak not edilen olaylar, pazarlama sonrası gözetim yolu ile tespit edildi.

<: pancreatitis and lipids>

c. seçilen advers reaksiyonların tanıtımı

Ritonavir ve inhale veya intranazal olarak uygulanan Flutikazon propiyonat alan hastalarında Cushing sendrom bildirilmiştir, bu aynı zamanda P450 3A yolu ile metabolize edilebilir diğer kortikosteroidlerle de ortaya çıkabilir.

Artmış kreatin fosfokinaz (CPK), miyalji, miyozit ve nadir rabdomiyoliz, proteaz inhibitörleri ile, özellikle nükleosid ters transkriptaz inhibitörleri ile kombinasyon halinde bildirilmiştir.

Metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sıralarında kilo ve kan lipitleri ve glikoz seviyeleri artabilir.

Kombinasyon antiretroviral tedavinin (CART) başlangıcında şiddetli immün yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuar bir reaksiyon ortaya çıkabilir. Otoimmün bozuklar (Graves hastalığı gibi) de bildirilmiştir, ancak bildirilen başlangıç süresi daha farklıdır ve tedavinin başlangıcından aylar sonra ortaya çıkabilir.

Osteonekroz vakaları, özellikle genel olarak kabul edilen risk faktörleri, ileri HIV hastalığı veya kombinasyon antiretroviral tedavi (CART) uzun süreli maruz kalma olan hastalarda bildirilmiştir. Bunun sıkılığı bilinmiyor.

d. Pediatrik popülasyonlar

14 günlük ve daha büyük çocuklarda, güvenlik profilinin doğasında yetiştirilmesinde görülenlere benzer(bkz.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürün yetkinliğinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Bu, ilacın fayda ve risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık profesyonellerinden şüpheli advers reaksiyonları sarı kart şeması ile bildirmeleri istenir:

Web sitesi: www.mhra.gov.uk/yellowcard veya Google Play veya Apple App Store'da MHRA sarı kart aranıyor.

Bugüne kadar, Alltera ile akut aşırı doz konusunda sınırsız insan deneyi var.

Köpeklerde görülen olumsuz klinik bulgular arasında tükür, kusma ve ishal/anormal dıştı. Farelerde, sıvılarda veya köpeklerde görülen toksisite tanımları arasında azalmış aktivit, ataksi, tükenme, dehidrasyon ve titreme sayılabilirdir.

Alltera ile aşırı doz için spesifik bir panzehir yoktur. Alltera ile aşırı doz tedavisi, hayati belirtilerin izlenmesi ve hastanın klinik durumunun gözlenmesi de dahil olmak üzere genel destek uzmanlarından oluşmalıdır. Endikasyonlara göre, emilmemiş aktif maddenin ortadan kaldırılması, kusma veya gastrik lavaj ile gerçekleştirilmelidir. Aktif kömürün uygulanması, emilmemiş aktif maddenin uzaklaşmasına yardımcı olmak için kullanılabilir. Alltera yüksek orandaki proteine bağlı olduğu için, aktif maddenin önemli ölçüsünde uzaklaştırılmasında yararlı olması mümkün değildir.

Bugüne kadar, Kaletra ile akut aşı dozunda sıralı insan deneyi var.

Kaletra oral çözümü ile aşı doz bildirilmiştir (ölümcül sonuç dahil). Preterm yenidoğanlarda istenmeyen aşırı dozlarla birlikte aşağıdaki olaylar bildirilmiştir: tam atriyoventrikler blokaj, kardiyomiyopati, laktik asidoz ve akut börek yetmezliği.

Köpeklerde görülen olumsuz klinik bulgular arasında tükür, kusma ve ishal/anormal dıştı. Farelerde, sıvılarda veya köpeklerde görülen toksisite tanımları arasında azalmış aktivit, ataksi, tükenme, dehidrasyon ve titreme sayılabilirdir.

Kaletra ile aşırı doz için spesifik bir panzehir yoktur. Kaletra ile aşırı dozun tedavisi, hayati belirtilerin izlenmesi ve hastanın klinik durumunun gözlenmesi de dahil olmak üzere genel destek uzmanlarından oluşur. Endikasyonlara göre, emilmemiş aktif maddenin ortadan kaldırılması, kusma veya gastrik lavaj ile gerçekleştirilmelidir. Aktif kömürün uygulanması, emilmemiş aktif maddenin uzaklaşmasına yardımcı olmak için kullanılabilir. Kaletra yüksek orandaki proteine bağlı olduğu, aktif maddenin önemli ölçüsünde uzaklaştırılmasında yararlı olması mümkün değildir.

Bununla birlikte, diyalize, Kaletra oral çözümü ile aşırı doz durumunda hem alkol hem de propilen glikolü kaldırabilir.

Farmako-terapötik grup: sistem kullanımı için antiviraller, HIV enfeksiyonlarının tedavisi için antiviraller, kombinasyonlar, ATC kod: J05AR10

Etkisi mekanizasyonu

Lopinavir, Alltera'nın antiviral aktivitesini sağlar. Lopinavir, HIV-1 ve HIV-2 proteazlarının bir inhibitörüdür. HIV proteazının inhibisyonu vücudun bölünmesini önler. gag-pol poliprotein, olgunlaşmamış, bulaşıcı olmayan bir virüsün üretimine yol açar.

Elektrokardiyogram üzerindeki etkileri

Qtcf aralığı, 39 sağlıklı yetiştirme randomize, plasebo ve aktif (günde bir kez moksifloksasin 400 mg) kontrol bir crossover çalışmasında değerlendirildi ve 3. günde 12 saat sonunda 10 ölçü yapıldı. Qtcf'de plasebodan maksimum ortalama (ü üst güvene bağlı) farklılıklar 3 ıdı.6 (6.3) ve 13.1(15.8) günde iki kez 400/100 mg ve sırasıyla günde iki kez 800/200 mg supratherapeutic LPV/r için. QRS aralığının 6 ms'den 9 ms'ye kadar indüklenen uzaması.Yüksek doz lopinavir / ritonavir ile 5 ms (günde iki kez 800/200 mg) QT uzamasına katkıda bulunur. Bu iki rejim, 3. günde maruz kalma ile sonuçlandı ve bu da yakışık 1 ıdi.Kararlılarda önerilen günde bir veya günde iki kez LPV / r dozları ile gözlenenlerden 5 ve 3 kat daha yüksek. Hiçbir denek , başlangıç çizgisinden > 60 ms'lik bir qtcf artı veya potansiyel olarak klinik olarak ilgili 500 ms eşiğini aşan bir QTcF aralığı yaşamadı

3. gün aynı çalışmada lopinavir / ritonavir alan denemelerinde PR aralığının mutevazı uzaması da kaydedildi. PR aralığındaki başlangıçtan ortalama değişimler, doz sonrası 12 saat aralıkta 11.6 ms ila 24.4 ms arasında değişmiştir. Maksimum PR aralığı 286 ms ıdi ve ikinci veya üçüncü derece kalp bloğu gözlenmedi.

Antiviral aktivit in vitro

Bu in vitro lopinavirin laboratuvar ve klinik HIV enfeksiyonlarına karşı antiviral aktivitesi, akut olarak enfekte olmuş lenfoblastik hücre hatları ve periferik kan lenfositlerinde sırasıyla değerlendirildi. İnsan serumunun yokluğunda, ortalama İC₅₀ beş farklı HIV-1 laboratuvar suşuna karşı lopinavir 19 nM ıdi. İnsan serumunun P'sinin yokluğunda ve varlığında, ortalama IC₅₀ HIV-1'e karşı lopinavir_IIIB MT4 hücrelerinde sırasıyla 17 nM ve 102 nM ıdi. İnsan serumunun yokluğunda, ortalama İC₅₀ lopinavir, birkaç HIV - 1 klinik izolatına karşı 6.5 nM ıdi.

Direnç

İn vitro direnç seçimi

LOPİNAVİR'E duyarlık azalması HIV-1 izolatları seçilmiştir in vitro. HIV-1 passaged olmuştur in vitro tek başına lopinavir ve alltera tedavisi sırasında gözlemlenen plazma konsantrasyon oranları aralığını temsil eden konsantrasyon oranlarında lopinavir artı ritonavir ile. Bu pasajlarda seçilen virüslerin genotipik ve fenotipik analizi, bu konsol oranlarında ritonavirin varlığının, lopinavire dirençli virüslerin seçimini ölçebilir bir şekilde etkilemediğini göstermektedir. Genel olarak, in vitro etkisini başka ve diğer proteaz inhibitörleri arasındaki çapraz direncin fenotipik karakterizasyonu, etkisini başka duyarlılığının azalmasının olan ve bunların haricinde duyarlılığının azalması ile yakından ilişkili olduğunu, ancak etkisini, sakinavir ve ilaç duyarlılığının azalması ile yakından ilişkili olmadığını göstermektedir.

ARV-naÃve hastalarında direnç analizi

Sınırlı sayıda izolatın analiz edildiği klinik çalışmalarda, başlangıçta önemli proteaz inhibitörü direnci olmayan naÃve hastalarında lopinavir'e direnç seçimi gözlenmemiştir. Klinik çalışmaların ayrıntılı açıklamasına daha fazla bakın.

Pİ deneyimli hastalarda direnç analizi

Daha önce proteaz inhibitörü tedavisi başarısız olan hastalarda etkisini başka'e direnç seçimi, Alltera'ya ilk yanıttan sonra eksik virolojik baskılama veya viral ribaund yaşayan 2 faz bir faz II ve III çalışmalarında 19 proteaz inhibitörü deneyimli deneklerden uzunlamasına izolatların analiz edilmesiyle karakterize edildi. in vitro başlangıç ve geri tepme arasındaki direnç (yeni mutasyonların ortaya çıkması veya lopinavir'e fenotipik duyarlıkta 2 kat değişim olarak tanımlanır). Artan direnç, başlangıç izolatları birkaç proteaz inhibitörü ile ilişkili mutasyona sahip olan deneylerde en yaygın olanıydı, ancak başlangıçtaki lopinavir duyarlılığını < 40 kat azalttı. Mutasyonlar V82A, İ54V ve M46İ en sık ortaya çıkmıştır. Mutasyonlar L33F, İ50V ve V32İ ile birlikte İ47V / a da gözlendi. 19 izolatlar ıc'de 4.3 kat Art gösterdi₅₀ temel izolatlarla karşılaşıldığında (vahşi tip virüse kıyasla 6.2 ila 43 kat).

Diğer proteaz inhibitörleri tarafından seçilen virüslerde lopinavir'e azalmış fenotipik duyarlılığın genotipik korelamaları. Bu in vitro lopinavir'in bir veya daha fazla proteaz inhibitörü ile tedavi edilemeyen hastalardan alınan 112 klinik izolatlara karşı antiviral aktivit değerlendirildi. Bu panelde, HIV proteazındaki aşağıdaki mutasyonlar azalmış ile ilişkiliydi in vitro l10f/ı/R/V, K20M/R, L24İ, M46İ/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71İ / L/T/V, V82A / F / T, I84V ve L90M. medyan EC₅₀ yukarıdaki amino asit pozisyonlarında 0 aˆ '3, 4 a 5' 5, 6 A 7 '7 ve 8 a 10' 10 mutasyonları olan izolatlara karşı lopinavir, EC'DEN 0.8, 2.7 13.5 ve 44.0 kat daha yüksekti₅₀ vahşi tip HIV'E karşı sırasıyla. Duyarlıkta > 20 kat değişim gösteren 16 virüs, 10, 54, 63 artı 82 ve/veya 84 pozisyonlarında mutasyonlar içeriyordu. Ek olarak, 20, 24, 46, 53, 71 ve 90 amino asit pozisyonlarında medyan 3 mutasyon içerdiler. Yukarıda tarif edilen mutasyonlara ek olarak, alltera tedavisi alan proteaz inhibitörü deneyimli hastalardan etkisini başka duyarlılığı azalmış ribaund izolatlarında v32ı ve İ47A mutasyonları, Alltera tedavisi alan hastalardan etkisini başka duyarlılığı azalmış ribaund izolatlarında İ47A ve L76V mutasyonları gözlenmiştir.

Belirli mutasyonların veya mutasyonel kalıpların alaka düzeltisi ile ilgili sonuçlar ek verilerle değiştirilebilir ve direnç testleri sonuçlarını analiz etmek için her zaman mevcut yorum sistemlerine danışılması önerilir.

Proteaz inhibitörü tedavisi başarılı olan hastalarda Alltera'nın Antiviral aktivitesi

Azalmış klinik alaka düzeyi in vitro lopinavir'e duyarlık, çoklu proteaz inhibitörleri ile başarılı olan 56 hastada, temel viral genotip ve fenotip ile ilgili olarak alltera terapisine virolojik yanıtı'nı değerlendirerek incelemiştir. yaninda₅₀ 56 bazal viral izolatlara karşı lopinavir, ec'den 0.6 ila 96 kat daha yüksekti₅₀ vahşi tip HIV'E karşı. (2/8) Alltera, faktörlerini ve nükleosid ters transkriptaz inhibitörleri ile 48 haftalık tedaviden sonra, plazma HIV RNA‰¤ 400 kopya / ml gözlendi(25/27)93% , (11/15)73% , ve sırasıyla < 10 kat, 10 ıla 40 kat ve > 40 kat azalmış etkisini başka bir duyarlılığı olan hastaların %'i. (21/23)Ek olarak, virolojik yanıt gözlendi 91% , (15/21) 71% ve HIV proteazında de mutasyonların 8 HIV ' 10 mutasyonları olan hastaların 3'ü ve (Teknik Bilgi Formu) azalmış bir Ulusal Sanat Galerisi’ 5, 6, 7’ 7 0 in vitro lopinavir'e duyarlık. Bu hastalar daha önce Alltera veya efavirenz maruz kalmadığı, yanıtın bir kısmı, özellikle yüksek oranda lopinavir dirençli virüsü barında bulunan hastalarda efavirenz antiviral aktivitesine atfedilebilir. Çalışma, Alltera almayan hastaların kontrol kolunu içermiyordu.

Çapraz direnç

Proteaz olarak Alltera sonra tedavi kontrol şirketleri darunavir başka artan direnç gelişen izole karşı diğer proteaz inhibitörleri faaliyet: diğer proteaz inhibitörleri için çapraz direnç varlığı 3. Aşama II ve proteaz inhibitörleri deneyimli hastalarda Alltera bir Faz III çalışmaları sırasında darunavir başka direnç gelişimi orta koyduğunu 18 ribaund izole bir şekilde incelendi. Medyan katlama IC₅₀ Başlangıçta bu 18 izolatlar için lopinavir ve ribaund, vahşi tip viruse kıyasla sırasıyla 6.9 ve 63 kat ıdi. Genel olarak, rebound izolatları ya korunmuştur (başlangıçta çapraz dirençli İMKB) ya da indinavir, sakinavir ve atazanavir'e karşı önemli çapraz direnç gelişmiştir. AMPRENAVİR aktivitesinde mutevazı bir azaltım, IC'DE medyan bir artış ile kaydedildi₅₀ sırasıyla taban çizgisinde 3.7 ila 8 kat ve ribaund izleri. İzolatlar, ıc'nin medyan artışı ile tipranavir'e duyarlık koruması₅₀ vahşi tip virüse kıyasla sırasıyla 1.9 ve 1.8 katlık başlangıç ve ribaund izolatlarında. LOPİNAVİR dirençli HIV-1 enfeksiyonunun tedavisinde genotipik yanıtıcılar de dahil olmak üzere tipranavir kullanımı hakkında daha fazla bilgi için lütfen Aptivus Ürün özelliklerinin özetine bakın.

Klinik sonuçlar

Alltera'nın (diğer antiretroviral ajanlarla birlikte) biyolojik belirteçler üzerindeki etkileri (plazma HIV RNA Seviyeleri ve CD4 T hücreleri sayısı), alltera'nın 48 ila 360 hafta süren kontrol çalışmalarında araştırılmıştır.

Yetişkin Kullanımı

Önceden antiretroviral tedavi olmayan hastalar

Çalışma M98-863, nelfinavir (günde üç kez 750 mg) artı stavudin ve Lamivudin ile karşılaşıldığında Alltera'yı (günde iki kez 400/100 mg) araştıran 653 antiretroviral tedavi naÃve hastasının randomize, çift kör bir çalışmasıydı. Ortalamayabaşlangıç CD4 T hücresi sayısı 259 hücre / mm ıdi³ (Aralık: 2 ila 949 hücre / mm³) ve ortalama başlangıç plazma HIV - 1 RNA 4.9 log ıdi₁₀ kopyalar / ml (Aralık: 2.6-6.8 log₁₀ kopyalar / ml).

Tablo 1

* ekstra değerleri olan hastaların virolojik başarıları olarak kabul edildiği analizi tedavi etme niyesi

Yüz on üç nelfinavir ile tedavi edilen hastalar ve 74 lopinavir / ritonavir ile tedavi edilen hastalar, 24. haftadan 96. haftaya kadar tedavi sırasında 400 kopya/ml'nin üzerinde bir HIV RNA'ya sahip. Bunlardan 96 nelfinavir ile tedavi edilen hastalardan ve 51 lopinavir / ritonavir ile tedavi edilen hastalardan izler direnç testi için yükseltilebilir. 41/96 (C) hastada proteazda d30n veya L90M mutasyonunun varlığı olarak tanımlanan nelfinavir'e direnç gözlendi. Proteazda (yukarı bakın) herhangi bir astar veya aktif bölge mutasyonunun varlığı olarak tanımlanan lopinavir'e direnç, 0/51 (%0) hastada görüldü. Lopinavir'e karşı direnç eksiği fenotipik analiz ile doğrulandı

10-730 Çalışma, 664 antiretroviral tedavi-naÃve hastalarında günde bir kez alltera 800/200 mg artı ıle DF ve çalışanları karşı günde iki kez 400/100 mg Alltera artı ıle DF ve ilacı ile tedaviyi karşılaştıran rastgele, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmadı. Alltera ve tenofovir arasındaki farmakokinetik etkisim göz önüne alındığında, bu çalışmanın sonuçları Alltera ile diğer omurga rejimleri kullanımında kesin olarak tahmin edilemez. Hastalar günde bir kez alltera 800/200 mg (n = 333) veya günde iki kez Alltera 400/100 mg (n = 331) almak için 1: 1 oranında randomize edildi). Her grup içinde daha fazla tabakalama 1:1 (tablet ve yumurta kapsül) ıdi). Hastalara 8 hafta boyu tablet veya yumurta kapsül formu uygulaması, bundan sonra tüm hastalara tablet formu çalışması geri kalan için günde bir veya günde iki kez uygulaması. Hastalara günde bir kez 200 mg emtrisitabin ve günde bir kez 300 mg tenofovir DF verildi. Protokol, yanit veren deneklerin oranındaki fark için güven aralığının alt sınırı (gün bir kez ekşi gün iki kez) 48. haftada %-12 harita tutulursa, günde bir kez dozlamanın yeterliliğini gösterdi. Hastaların ortalama yaşı 39 (19 ila 71), u'i Kafkas, X'i erkek ıdi. Ortalama başlangıç CD4 T hücresi sayısı 216 hücr/mm3 ıdi (Aralık: 20 ila 775 hücr / mm³) ve ortalama bazal plazma HIV-1 RNA 5.0 log ıdı₁₀ kopyalar / ml (Aralık: 1.7-7.0 günlük₁₀ kopyalar / ml).

Tablo 2

96. hafta sonunda, QD grubundaki 25 hastadan ve BİD grubundaki 26 hastadan ekstra virolojik yanit alan genotipik direnç test sonuçları eldeydi. QD grubunda hiç hasta lopinavir direnci göstermedi ve BİD grubunda, başlangıçta önemli proteaz inhibitörü direnci olan 1 hasta, çalışma sırasında ek lopinavir direnci gösterdi.

Alltera'ya (nükleosid / nükleotid ters transkriptaz inhibitörleri ile kombinasyon halinde) sürekli virojik yanık, 360 haftalık tedavi ile küçük bir faz II çalışmasında (M97-720) gözlendi. Günde iki kez 400/100 mg alan 51 hasta ve günde iki kez 200/100 mg veya günde iki kez 400/200 mg olan 49 hasta dahil). Tüm hastalar 48. ve 72. haftalar arasında günde iki kez 400/100 mg'lık bir dozda açık etiketli Alltera'ya dönüştürülür. Otuz dokuz hasta (9), biri ölümle bağlantılı olan advers olaylara bağlı 16 () sürekli de dahil olmak üzere çalışmak durdu. Altmış bir hasta çalışmayı tamamladı (35 hasta, çalışma boyunca günde iki kez önerilen400 / 100 mg dozunu aldı).

Tablo 3

90 8 (pozisyonlarda amino asitler)) 360 haftalık tedavi ile viral izolatların genotipik analizi, 400 kopya/ml'nin üzerinde doğrulanmış HIV RNA olan 28 hastanın 19'unda başarılı bir şekilde gerçekleştirildi ve proteazda birincil veya aktif bölge mutasyonları ortaya çıkmadı, 30, 'sı 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 ve veya proteaz inhibitörü fenotipik direnç.

Önceden antiretroviral tedavi olan hastalar

M06-802, mevcut antiviral tedavilerini alırken saptanabilir viral yükleri olan 599 denekte günde bir kez ve günde iki kez etkisini başka/Prof. tabletlerinin güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve antiviral aktivitesini karşılaştıran rastgele bir açık etiket çalışmasıydı. Hastalar daha önce lopinavir / ritonavir tedavisi alamadı. Günde bir kez lopinavir / ritonavir 800/200 mg (n = 300) veya günde iki kez lopinavir/ritonavir 400/100 mg (n = 299) almak için 1: 1 oranında randomize edildi). Hastalara araştırmacıdan seçilen en az iki nükleosid / nükleotid ters transkriptaz inhibitörü verildi. Kayıtlı popülasyon orta derecede Pi deneyimliydi, hastaların yarısından fazı daha önce hiç Pi almamıştı ve hastaların yakışık 3 ' i 3'ten az Pİ mutasyonu olan viral bir çözüm sunuyordu. Hastaların ortalama yaşı 41 (21 ila 73), Q'i Kafkas ve f'yi erkekti. Ortalamayabaşlangıç CD4 T hücresi sayısı 254 hücre / mm ıdı³ (Aralık: 4 ila 952 hücre / mm³) ve ortalama bazal plazma HIV-1 RNA 4.3 log ıdı₁₀ kopyalar / ml (Aralık: 1.7-6.6 log₁₀ kopyalar / ml). Hastaların yaklaşık ' içinde < 100.000 kopya / mL'lik bir viral yük vardı.

Tablo 4

48. hafta sonunda, QD grubundaki 75 hastadan ve BİD grubundaki 75 hastadan ekstra virolojik yanıtıdır olan genotipik direnç test sonuçları eldeydi. QD grubunda 6/75 (%8) hasta yeni primer proteaz inhibitörleri mutasyonları (kodlar) gösterdi 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), BİD grubundaki 12/77 () hasta olduğu gibi.

Pediatrik Kullanım

M98-940, 100 antiretroviral naÃve (D) ve deneyimli (V) pediatrik hastalarda Alltera'nın sıvı formülasyonunun açık etiketli bir çalışması vardı. Tüm hastalar nükleosid olmayan ters transkriptaz inhibitörü naãve ıdi. Hastalar m başına 230 mg lopinavir / 57.5 mg ritonavir randomize edildi² veya m başına 300 mg lopinavir / 75 mg ritonavir². NaÃve hastalarına ayrıca nükleosid ters transkriptaz inhibitörleri verildi. Deneme hastalarına nevirapin artı iki nükleosid ters transkriptaz inhibitörü verildi. Her hastada 3 haftalık tedaviden sonra iki doz rejiminin güvenliği, etkinliği ve farmakokinetik profilleri değerlendirildi. Daha sonra, tüm hastalara m başına 300/75 mg devam edildi² öğretim üyesi. Hastaların ortalama yaşı 5 yıl (6 aydan 12 yıla kadar), 14 hasta 2 yaşından küçük ve 6 hasta bir yıl veya daha azdı. Ortalamayabaşlangıç CD4 T hücresi sayısı 838 hücre / mm ıdı³ ve ortalama bazal plazma HIV - 1 RNA 4.7 log ıdi₁₀ kopyalar / ml.

Tablo 5

(N=ileriye dönük çok merkezli, rastgele, açık etiketli bir çalışmadır 173 18 KONCERT/PENTA bir kez, günde iki kez karşı istenmeyen profili, etkinlik ve güvenlik değerlendirilmesi-kilo Ile virologically bastırılmış HIV (arabası) antiretroviral kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak etkisini başka bir ilaç/ilacı 100 mg/25 mg tablet günlük doz-1 enfekte çocuklar ). Çocuklar, LOPİNAVİR/ritonavir, HIV-1 ribonükleik asit (RNA) <50 kopya / ml'yi en az 24 hafta boyu içeren ve tabletleri yutabilen bir araba alan <18 yaş ve >15 kg ağırlığında olma hakkı sahibi. 48. 87 (n =) haftada, darunavir başka/ilacı 100 mg / 25 mg tablet verilen Pediyatrik popülasyonda günde iki kez dozlama ile etkinlik ve güvenlik, günde iki kez darunavir başka/tıbbi kullanılan önceki yetkin ve Pediyatrik çalışmalarda etkinlik ve güvenlik göstergeleri ile tutardı. 48 haftalık takip sıralamasında doğrulanmış viral ribaund > 50 kopya / ml olan hastaların yüzü, günde bir kez () lopinavir / ritonavir tabletleri alan pediatrik hastalarda günde iki kez doz alan hastalara göre daha yüksek (%8, p = 0.19), esas olarak günde bir kez gruptaki daha düşük bağlantı nedeniyle. Günde iki kez rejimi destekleyen etkinlik verileri, günde iki kez rejimi önemli ölçüde destekleyen farmakokinetik parametrelerde bir fark ile Güçlendirilmiştir

Farmako-terapötik grup: sistem kullanımı için antiviraller, HIV enfeksiyonlarının tedavisi için antiviraller, kombinasyonlar, ATC kod: J05AR10

Etkisi mekanizasyonu

Lopinavir, Kaletra'nın antiviral aktivitesini sağlar. Lopinavir, HIV-1 ve HIV-2 proteazlarının bir inhibitörüdür. HIV proteazının inhibisyonu vücudun bölünmesini önler. gag-pol poliprotein, olgunlaşmamış, bulaşıcı olmayan bir virüsün üretimine yol açar.

Elektrokardiyogram üzerindeki etkileri

Qtcf aralığı, 39 sağlıklı yetiştirme randomize, plasebo ve aktif (günde bir kez moksifloksasin 400 mg) kontrol bir crossover çalışmasında değerlendirildi ve 3. günde 12 saat sonunda 10 ölçü yapıldı. Qtcf'de plasebodan maksimum ortalama (ü üst güvene bağlı) farklılıklar 3 ıdı.6 (6.3) ve 13.1(15.8) günde iki kez 400/100 mg ve sırasıyla günde iki kez 800/200 mg supratherapeutic LPV/r için. QRS aralığının 6 ms'den 9 ms'ye kadar indüklenen uzaması.Yüksek doz lopinavir / ritonavir ile 5 ms (günde iki kez 800/200 mg) QT uzamasına katkıda bulunur. Bu iki rejim, 3. günde maruz kalma ile sonuçlandı ve bu da yakışık 1 ıdi.Kararlılarda günde bir kez veya günde iki kez önerilen LPV / r dozları ile gözlenenlerden 5 ve 3 kat daha yüksek. Hiçbir denek , başlangıç çizgisinden > 60 ms'lik bir qtcf artı veya potansiyel olarak klinik olarak ilgili 500 ms eşiğini aşan bir QTcF aralığı yaşamadı

3. gün aynı çalışmada lopinavir / ritonavir alan denemelerinde PR aralığının mutevazı uzaması da kaydedildi. PR aralığındaki başlangıçtan ortalama değişimler, doz sonrası 12 saat aralıkta 11.6 ms ila 24.4 ms arasında değişmiştir. Maksimum PR aralığı 286 ms ıdi ve ikinci veya üçüncü derece kalp bloğu gözlenmedi.

Antiviral aktivit in vitro

Bu in vitro lopinavirin laboratuvar ve klinik HIV enfeksiyonlarına karşı antiviral aktivitesi, akut olarak enfekte olmuş lenfoblastik hücre hatları ve periferik kan lenfositlerinde sırasıyla değerlendirildi. İnsan serumunun yokluğunda, ortalama İC₅₀ beş farklı HIV-1 laboratuvar suşuna karşı lopinavir 19 nM ıdi. İnsan serumunun P'sinin yokluğunda ve varlığında, ortalama IC₅₀ HIV-1'e karşı lopinavir_IIIB MT4 hücrelerinde sırasıyla 17 nM ve 102 nM ıdi. İnsan serumunun yokluğunda, ortalama İC₅₀ lopinavir, birkaç HIV - 1 klinik izolatına karşı 6.5 nM ıdi.

Direnç

İn vitro direnç seçimiLOPİNAVİR'E duyarlık azalması HIV-1 izolatları seçilmiştir in vitro. HIV-1 passaged olmuştur in vitro tek başına lopinavir ve kaletra tedavisi sırasında izlenen plazma konsantrasyon oranlarının aralığını temsil eden konsantrasyon oranlarında lopinavir artı ritonavir ile. Bu pasajlarda seçilen virüslerin genotipik ve fenotipik analizi, bu konsol oranlarında ritonavirin varlığının, lopinavire dirençli virüslerin seçimini ölçebilir bir şekilde etkilemediğini göstermektedir. Genel olarak, in vitro etkisini başka ve diğer proteaz inhibitörleri arasındaki çapraz direncin fenotipik karakterizasyonu, etkisini başka duyarlılığının azalmasının olan ve bunların haricinde duyarlılığının azalması ile yakından ilişkili olduğunu, ancak etkisini, sakinavir ve ilaç duyarlılığının azalması ile yakından ilişkili olmadığını göstermektedir.

ARV-naÃve hastalarında direnç analizi

Sınırlı sayıda izolatın analiz edildiği klinik çalışmalarda, başlangıçta önemli proteaz inhibitörü direnci olmayan naÃve hastalarında lopinavir'e direnç seçimi gözlenmemiştir. Klinik çalışmaların ayrıntılı açıklamasına daha fazla bakın.

Pİ deneyimli hastalarda direnç analizi

Daha önce proteaz ınhibitörü tedavisi başarılı olan hastalarda darunavir başka'e direnç seçimi, tüm ilaçların listesi değildir'ya ilk yanıttan sonra eksikirojik baskı veya viral ribaund yaşayan 2 faz bir faz II ve III çalışmalarında 19 proteaz ınhibitörü deneyimli deneylerinden uzunlamasına izolatların analiz karakterize edildi. in vitro başlangıç ve geri tepme arasındaki direnç (yeni mutasyonların ortaya çıkması veya lopinavir'e fenotipik duyarlıkta 2 kat değişim olarak tanımlanır). Artan direnç, başlangıç izolatları birkaç proteaz inhibitörü ile ilişkili mutasyona sahip olan deneylerde en yaygın olanıydı, ancak başlangıçtaki lopinavir duyarlılığını < 40 kat azalttı. Mutasyonlar V82A, İ54V ve M46İ en sık ortaya çıkmıştır. Mutasyonlar L33F, İ50V ve V32İ ile birlikte İ47V / a da gözlendi. 19 izolatlar ıc'de 4.3 kat Art gösterdi₅₀ temel izolatlarla karşılaşıldığında (vahşi tip virüse kıyasla 6.2 ila 43 kat).

Diğer proteaz inhibitörleri tarafından seçilen virüslerde lopinavir'e azalmış fenotipik duyarlılığın genotipik korelamaları. Bu in vitro lopinavir'in bir veya daha fazla proteaz inhibitörü ile tedavi edilemeyen hastalardan alınan 112 klinik izolatlara karşı antiviral aktivit değerlendirildi. Bu panelde, HIV proteazındaki aşağıdaki mutasyonlar azalmış ile ilişkiliydi in vitro l10f/ı/R/V, K20M/R, L24İ, M46İ/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71İ / L/T/V, V82A / F / T, I84V ve L90M. medyan EC₅₀ yukarıdaki amino asit pozisyonlarında 0 aˆ '3, 4 a 5' 5, 6 A 7 '7 ve 8 a 10' 10 mutasyonları olan izolatlara karşı lopinavir, EC'DEN 0.8, 2.7 13.5 ve 44.0 kat daha yüksekti₅₀ vahşi tip HIV'E karşı sırasıyla. Duyarlıkta > 20 kat değişim gösteren 16 virüs, 10, 54, 63 artı 82 ve/veya 84 pozisyonlarında mutasyonlar içeriyordu. Ek olarak, 20, 24, 46, 53, 71 ve 90 amino asit pozisyonlarında medyan 3 mutasyon içerdiler. Yukarıda tarif edilen mutasyonlara ek olarak, tüm ilaçların listesi değildir tedavisi alan proteaz inhibitörü deneyimli hastalardan etkisini başka duyarlılığı azalmış ribaund izolatlarında v32ı ve İ47A mutasyonları, tüm ilaçların listesi değildir tedavisi alan hastalardan etkisini başka duyarlılığı azalmış ribaund izolatlarında İ47A ve L76V mutasyonları gözlenmiştir.

Belirli mutasyonların veya mutasyonel kalıpların alaka düzeltisi ile ilgili sonuçlar ek verilerle değiştirilebilir ve direnç testleri sonuçlarını analiz etmek için her zaman mevcut yorum sistemlerine danışılması önerilir.

Proteaz inhibitörü tedavisi başarılı olan hastalarda kaletra'nın Antiviral aktivitesi

Azalmış klinik alaka düzeyi in vitro lopinavir'e duyarlık, birden fazla proteaz inhibitörü ile başarılı olunursa tedavi gören 56 hastada, temel viral genotip ve fenotip ile ilgili olarak kaletra tedavisine virolojik yanıtıyı değerlendirerek incelendi. yaninda₅₀ 56 bazal viral izolatlara karşı lopinavir, ec'den 0.6 ila 96 kat daha yüksekti₅₀ vahşi tip HIV'E karşı. (Tüm ilaçların listesi değildir, Eğer ve nükleosid ters transkriptaz inhibitörleri ile 48 haftalık tedaviden sonra, plazma HIV RNA‰¤ 400 kopya / ml gözlendi(25/27)93% , (11/15)73% , ve sırasıyla < 10 kat, 10 ıla 40 kat ve > 40 kat azalmış etkisini başka bir duyarlılığı olan hastaların %'ı 2/8). (21/23)Ek olarak, virolojik yanıt gözlendi 91% , (15/21) 71% ve HIV proteazında de mutasyonların 8 HIV ' 10 mutasyonları olan hastaların 3'ü ve (Teknik Bilgi Formu) azalmış bir Ulusal Sanat Galerisi’ 5, 6, 7’ 7 0 in vitro lopinavir'e duyarlık. Bu hastalar daha önce Kaletra veya efavirenz maruz kalmadığından, yanıtın bir kısmı, özellikle yüksek oranda lopinavir dirençli virüsü barında bulunan hastalarda efavirenz antiviral aktivitesine atfedilebilir. Çalışma, Kaletra almayan hastaların kontrol kolunu içermiyordu.

Çapraz direnç

Proteaz inhibitörü deneyimli hastalarda tüm ilaçların listesi değildir tedavisinden sonra etkisini başka'e karşı artan direnç geliştiren izolatlara karşı diğer proteaz inhibitörlerinin aktivitesi: diğer proteaz inhibitörlerine çapraz direnç varlığı, proteaz inhibitörü deneyimli hastalarda tüm ilaçların listesi değildir'nın 3 faz bir faz II ve III çalışmaları sırasında etkisini başka'e karşı direncin evrimini gösteren 18 ribaund izolatında analiz edildi. Medyan katlama IC₅₀ Başlangıçta bu 18 izolatlar için lopinavir ve ribaund, vahşi tip viruse kıyasla sırasıyla 6.9 ve 63 kat ıdi. Genel olarak, rebound izolatları ya korunmuştur (başlangıçta çapraz dirençli İMKB) ya da indinavir, sakinavir ve atazanavir'e karşı önemli çapraz direnç gelişmiştir. AMPRENAVİR aktivitesinde mutevazı bir azaltım, IC'DE medyan bir artış ile kaydedildi₅₀ sırasıyla taban çizgisinde 3.7 ila 8 kat ve ribaund izleri. İzolatlar, ıc'nin medyan artışı ile tipranavir'e duyarlık koruması₅₀ vahşi tip virüse kıyasla sırasıyla 1.9 ve 1.8 katlık başlangıç ve ribaund izolatlarında. LOPİNAVİR dirençli HIV-1 enfeksiyonunun tedavisinde genotipik yanıtıcılar de dahil olmak üzere tipranavir kullanımı hakkında daha fazla bilgi için lütfen Aptivus Ürün özelliklerinin özetine bakın.

Klinik sonuçlar

Kaletra'nın (diğer antiretroviral ajanlarla birlikte) biyolojik belirteçler üzerindeki etkileri (plazma HIV RNA Seviyeleri ve CD4 T hücreleri sayısı) 48 ila 360 hafta süren kontrol kaletra çalışmalarında araştırılmıştır.

Yetişkin Kullanımı

Önceden antiretroviral tedavi olmayan hastalar

Çalışma m98-863, nelfinavir (günde üç kez 750 mg) artı stavudin ve Lamivudin kıyasla Kaletra'yı (günde iki kez 400/100 mg) araştıran 653 antiretroviral tedavi naÃve hastasının randomize, çift kör bir çalışmasıydı. Ortalamayabaşlangıç CD4 T hücresi sayısı 259 hücre / mm ıdi³ (Aralık: 2 ila 949 hücre / mm³) ve ortalama başlangıç plazma HIV - 1 RNA 4.9 log ıdi₁₀ kopyalar / ml (Aralık: 2.6-6.8 log₁₀ kopyalar / ml).

Tablo 1

* ekstra değerleri olan hastaların virolojik başarıları olarak kabul edildiği analizi tedavi etme niyesi

Yüz on üç nelfinavir ile tedavi edilen hastalar ve 74 lopinavir / ritonavir ile tedavi edilen hastalar, 24. haftadan 96. haftaya kadar tedavi sırasında 400 kopya/ml'nin üzerinde bir HIV RNA'ya sahip. Bunlardan 96 nelfinavir ile tedavi edilen hastalardan ve 51 lopinavir / ritonavir ile tedavi edilen hastalardan izler direnç testi için yükseltilebilir. 41/96 (C) hastada proteazda d30n veya L90M mutasyonunun varlığı olarak tanımlanan nelfinavir'e direnç gözlendi. Proteazda (yukarı bakın) herhangi bir astar veya aktif bölge mutasyonunun varlığı olarak tanımlanan lopinavir'e direnç, 0/51 (%0) hastada görüldü. Lopinavir'e karşı direnç eksiği fenotipik analiz ile doğrulandı

Kaletra'ya (nükleosid / nükleotid ters transkriptaz inhibitörleri ile kombinasyon halinde) sürekli virojik yanık, 360 haftalık tedavi ile küçük bir faz II çalışmasında (M97-720) gözlendi. Günde iki kez 400/100 mg alan 51 hasta ve günde iki kez 200/100 mg veya günde iki kez 400/200 mg olan 49 hasta dahil). Tüm hastalar 48. hafta ile 72. hafta arasında günde iki kez 400/100 mg açık etiketli Kaletra'ya dönüştürüldü. Otuz dokuz hasta (9), biri ölümle bağlantılı olan advers olaylara bağlı 16 () sürekli de dahil olmak üzere çalışmak durdu. Altmış bir hasta çalışmayı tamamladı (35 hasta, çalışma boyunca günde iki kez önerilen400 / 100 mg dozunu aldı).

Tablo 2

90 8 (pozisyonlarda amino asitler)) 360 haftalık tedavi ile viral izolatların genotipik analizi, 400 kopya/ml'nin üzerinde doğrulanmış HIV RNA olan 28 hastanın 19'unda başarılı bir şekilde gerçekleştirildi ve proteazda birincil veya aktif bölge mutasyonları ortaya çıkmadı, 30, 'sı 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 ve veya proteaz inhibitörü fenotipik direnç.

Önceden antiretroviral tedavi olan hastalar

M97-765, kaletra'yı iki doz seviyesinde (günde iki kez 400/100 mg ve 400/200 mg) artı nevirapin (günde iki kez 200 mg) ve iki nükleosid ters transkriptaz inhibitöründe değerlendiren randomize, çift kör bir çalışmadır. Medyan temel CD₄ hücre sayısı 349 hücre / mm ıdi³ (72 ila 807 hücre / mm aralığı³) ve medyan bazal plazma HIV-1 RNA 4.0 log ıdı₁₀ kopyalar / ml (2.9 ila 5.8 günlük aralığı₁₀ kopyalar / ml).

Tablo 3

* ekstra değerleri olan hastaların virolojik başarıları olarak kabul edildiği analizi tedavi etme niyesi

M98-957, kaletra terapisini iki doz seviyesinde (günde iki kez 400/100 mg ve 533/133 mg) artı efavirenz (günde bir kez 600 mg) ve nükleosid ters transkriptaz inhibitörlerinde değerlendiren randomize, açık etiketli bir çalışmadır. 24. ve 48. haftalar arasında, 400/100 mg'lık bir dozda randomize edilen hastalar 533/133 mg'lık bir dozda döndürülmüş. Medyan temel CD₄ hücre sayısı 220 hücre / mm ıdı³ (range13 ila 1030 hücre / mm³).

Tablo 4

* ekstra değerleri olan hastaların virolojik başarıları olarak kabul edildiği analizi tedavi etme niyesi

Pediatrik Kullanım

M98-940, 100 antiretroviral naÃve (D) ve deneyimli (V) pediatrik hastalarda Kaletra sıvı formülasyonunun açık etiketli bir çalışması vardı. Tüm hastalar nükleosid olmayan ters transkriptaz inhibitörü naãve ıdi. Hastalar m başına 230 mg lopinavir / 57.5 mg ritonavir randomize edildi² veya m başına 300 mg lopinavir / 75 mg ritonavir². NaÃve hastalarına ayrıca nükleosid ters transkriptaz inhibitörleri verildi. Deneme hastalarına nevirapin artı iki nükleosid ters transkriptaz inhibitörü verildi. Her hastada 3 haftalık tedaviden sonra iki doz rejiminin güvenliği, etkinliği ve farmakokinetik profilleri değerlendirildi. Daha sonra, tüm hastalara m başına 300/75 mg devam edildi² öğretim üyesi. Hastaların ortalama yaşı 5 yıl (6 aydan 12 yıla kadar), 14 hasta 2 yaşından küçük ve 6 hasta bir yıl veya daha azdı. Ortalamayabaşlangıç CD4 T hücresi sayısı 838 hücre / mm ıdı³ ve ortalama bazal plazma HIV - 1 RNA 4.7 log ıdi₁₀ kopyalar / ml.

Tablo 5

* ekstra değerleri olan hastaların virolojik başarıları olarak kabul edildiği analizi tedavi etme niyesi

Çalışma P1030, m başına 300 mg lopinavir / 75 mg ritonavir dozunda kaletra oral çözümün farmakokinetik profilini, tolere edilebilirliğini, güvenliğini ve etkinliğini değerlendiren açık etiketli bir doz bulma çalışmasıydı² HIV-1 ile enfekte bebeklerde günde iki kez artı 2 Nrtı > 14 gün ve < 6 aylıkken. Girişte medyan (Aralık) HIV - 1 RNA 6.0 (4.7-7.2) log₁₀ kopya / ml ve medyan (Aralık) CD4 T hücresi yüzü 41 (16-59) ıdi.

Tablo 6

* HIV-1 < 400 kopya/ml olan ve çalışma terapisinde kalan deneylerin oranı

Çalışma P1060, anneden çocuğa bulaşmayı önlemek için hamilelik sırasında NEVİRAPİN marus kalan (kohort I) ve (II kohort) HIV-1 ile enfekte olan 2 ıla 36 aylık denemelerde nevirapin 1 darunavir başka/tıbbi bazlı tedavinin rastgele kontrolollü bir çalışmasıydı. Lopinavir / ritonavir, 2 aydan < 6 aya kadar olan denekler için 16/4 mg/kg, denekler için 12/3 mg/kg > 6 ay ve < 15 kg, denekler için 10/2.5 mg/kg > 6 ay ve > 15 kg ila < 40 kg veya denekler için 400/100 mg > 40 kg. Nevirapin bazlı rejim 160-200 mg / m ıdı² 14 Gün boyu günde bir kez, daha sonra 160-200 mg / m² onun 12 saat bir. Her iki tedavi kolu da 180 mg / m Zidovudin içeriyordu² 4-12 saatte ve lamivudine her 12 saat / kg mg. Medyan takip kohort I'de 48 hafta, kohort II'de 72 hafta oldu. girişte medyan yaş 0.7 yıl, medyan CD4 T hücresi sayısı 1147 hücr / mm ıdı³ medyan CD4 T hücresi ve medyan HIV - 1 RNA > 750.000 kopya / ml ıdı. Direnç verileri mevcut olan lopinavir / ritonavir grubunda viral yetmezliği olan 13 denek arasında lopinavir / ritonavir'e direnç bulunamadı.

Tablo 7

* 24 haftada onaylanmış plazma HIV-1 RNA seviyesi > 400 kopya / ml veya 24 haftadan sonra viral ribaund > 4000 kopya / ml olarak tanımlanır. Genel başarı oranı, yaş katmanlarındaki tedavi farklılıklarını bir araya getirerek, her yaş katmanındaki tahmin doğruluğuna göre ağırlaştırılır

p = 0.015 (kohort I), p< 0.001 (kohort II)

CHER çalışması, perinatal olarak edinilmiş HIV-1 enfeksiyonu olan çocuklarda 3 tedavi stratejisini (ertelenmiş tedavi, 40 hafta boyu erken tedavi veya 96 hafta boyu erken tedavi) karşılaştıran randomize, açık etiketli bir çalışmadır. Tedavi rejimi Zidovudin artı Lamivudin artı m başına 300 mg lopinavir / 75 mg ritonavir ıdi² 6 aya kadar günde iki kez, daha sonra m 230 mg lopinavir / 57.5 mg ritonavir² günde iki kez. Tedavi sınıfı toksisite atfedilen hiçbir hata bildirildi olaylar.

Tablo 8

* Klinik, immünolojik hastane ılleri, virolojik yetmezlik veya rejim sınıfı Art toksisitesi olarak tanılanan başarı

p = 0.0005( 40 hafta kol), p < 0.0008 (96 hafta kol)

Ritonavir ile birlikte uygulanan lopinavirin farmakokinetik özellikleri sağlıklı yetiştirilmesinde ve HIV ile enfekte hastalarda değerlendirildi, iki grup arasında önemli bir fark gözlenmedi. Lopinavir aslındaamamen cyp3a tarafından metabolize edilir. Ritonavir, lopinavirin metabolizmasını inhibe eder, böylece lopinavirin plazma seviyelerini arttırır. Çalışmalar boyunca, günde iki kez alltera 400/100 mg uygulaması, HIV ile enfekte hastalarda ritonavirinkinden 15 ila 20 kat daha yüksek kararlı hal lopinavir plazma konsantrasyonları anlamaya gelir. Ritonavirin plazma seviyeleri, günde iki kez 600 mg ritonavir dozundan sonra ellerde %7'den daha az. Bu in vitro antiviral EC₅₀ lopinavir, ritonavir'den 10 kat daha düşük. Bu nedenle, Alltera'nın antiviral aktivitesi lopinavir'e bağlıdır.

Emme

2 hafta boyu günde iki kez 400/100 mg Alltera ile çoklu dozlama ve yemek kısıtı olmanın ortalama a ± SD lopinavir pik plazma konsantrasyonu (C_maksimum) 12.3 a ± 5.4 ݼg / ml, uygulamadan yaklaşık4 saat sonra ortaya çıkar. Sabah dozundan önceki ortalamaya karar hal yalak konsantrasyonu 8.1 a ± 5.7 ݼg / ml ıdi. 12 saatlik bir doz aralığı boyunca Lopinavir AUC ortalama 113.2 a± 60.5 ݼg-h / ml idi. İnsanlarda ritonavir ile birlikte formüle edilen lopinavirin mutlak biyoyararlanımı kurulmamıştır.

Yiyecekleri oral emilim üzerine etkileri

Açık durum kıyasla beslenen koşular altın (yüksek yağ, 872 kcal, yağdan V) tek bir 400/100 mg alltera tablet dozunun uygulanması, C'de anlamlı bir değişim ile ilişkili değildi._maksimum ve AUC_INF. Bu nedenle, Alltera tabletleri gıda ile veya gıda olmadan alınabilir. Alltera tabletleri, Alltera soft kapsüllerine yakın tüm yemek koşullarında daha az farmakokinetik değişim göstermiştir.

Dağıtım

Kararlılarda, lopinavir serum proteinlerine bağlı yaklaşıkil ila d ' dur. Lopinavir hem alfa-1-asit glikoprotein (AAG) hem de albüm bağlanır, ancak AAG için daha yüksek bir afiniteye sahiptir. Kararlılarda, lopinavir protein bağlanması, günde iki kez 400/100 mg Alltera'dan sonra gözlemlenen konsantrasyon aralığında sabit kalın ve sağlıklı gönüllüler ve HIV pozitif hastalar arasında benzer.

Biyotransformasyon

İn vitro insan hepatik mikrozomları ile yapılan deneyler, lopinavir'in öncelikli olarak oksidatif metabolizmaya sahip olduğunu göstermektedir. Lopinavir, neredeyse sadece izozim CYP3A ile hepatik sitokrom P450 sistemi tarafından yok bir şekilde metabolize edilir. Ritonavir, lopinavirin metabolizmasını inhibe eden ve bu nedenle lopinavirin plazma seviyelerini artıran güçlü bir CYP3A inhibitörüdür. Bir ¹⁴İnsanlarda yapılan C-lopinavir çalışması, tek bir 400/100 mg Alltera dozundan sonra plazma radyoaktivitesinin un ' un ana aktif maddeye bağlı olduğunu gösterdi. İnsanlarda en az 13 lopinavir oksidatif metabolit tanıtılmıştır. 4-okso ve 4-hidroksimetabolit epimerik çift, antiviral aktiviteye sahip ana metabolitleridir, ancak genel plazma radyoaktivitesinin sadece dakika miktarlarını içerir. Ritonavir'in metabolik enzimleri indüklendiği, kendi metabolizmasının indüksiyonuna ve muhtemelen lopinavir metabolizmasının indüksiyonuna neden olduğu gösterilmiştir. Doz öncesi lopinavir konsantrasyonları, çok dozlama sırasında zaman azalırve yaklaşık10 gün ila 2 hafta sonra stabilize olur

Eleme

400/100 mg sonra ¹⁴C-lopinavir / ritonavir dozu, uygulanan bir dozun yaklaşması 10.4 a± %2.3 ve 82.6 a± %2.5' ¹⁴C-lopinavir sırasıyla idrar ve dışarıda hesap katılabilir. Değişmemiş lopinavir, sırasıyla idrar ve dışkıda uygulanan dozun yakışık %2.2 ve .8'ini oluşturuyordu. Birden fazla dozdan sonra, lopinavir dozunun %3'ünden daha az ıdrarda değişmeden atılır. Lopinavir'in 12 saatlik bir doz aralığı boyunca etkisi (pik-çukur) yarı ömür ortalama 5 ila 6 saattir ve lopinavirin belirgin oral klireni (CL/F) 6 ila 7 l/saattir.

Günde bir kez Dozlama: günde bir kez alltera'nın farmakokineti, antiretroviral tedaviye sahip olmayan HIV ile enfekte deneklerde değerlendirilmiştir. Alltera 800/200 mg, günde bir kez rejimin bir parçası olarak emtrisitabin 200 mg ve tenofovir DF 300 mg ile kombinasyon halinde uygulandı. Yemek kısması 2 hafta boyu günde bir kez 800/200 mg Alltera'nın çoklu dozu ( n = 16 ) ortalamaa ± SD lopinavir pik plazma konsantrasyonu (C_maksimum) 14.8 a ± 3.5 ݼg / ml, uygulamadan yaklaşık6 saat sonra ortaya çıkar. Sabah dozundan önce ortalamaya karar hal yalak konsantrasyonu 5.5 A ± 5.4 I¼g / ml ıdi. 24 saatlik bir doz aralığı boyunca Lopinavir AUC ortalama 206.5 a± 89.7 ݼg-h / ml idi.

Teklif reddine kıyasla, günde bir kez dozlama, C'de bir azalma ile ilişkilidir._dakika/ Orta_oluk değerler yakışık P'dir.

Özel Popülasyonlar

Pediatri

2 yaş altındaki çocuklarda sıralı farmakokinetik veriler vardır. Alltera oral çözümün farmakokineti 300/75 mg / m² günde iki kez ve 230/57. 5 mg / m² günde iki kez, 6 aydan 12 yıla kadar değişen toplam 53 pediatrik hastada çalışılmıştır. Lopinavir kararlı durum AUC, C anlamaya gelir_maksimum ve C_dakika alltera oral çözüm 230/57. 5 mg / m'den sonra sırayla 72.6 a± 31.1 I¼g-h/ml, 8.2 a± 2.9 I¼g/ml ve 3.4 a± 2.1 I¼g/ml ıdı² günde iki kez nevirapin olmadan (n=12) ve 300/75 mg / m'den sonra sırasıyla 85.8 a± 36.9 ݼg-H/ ml, 10.0 a± 3.3 ݼg/ml ve 3.6 a± 3.5 ݼg/ml² nevirapin ile günde iki kez (n=12). 230/57. 5 mg / m² nevirapin ve 300/75 mg / m olmadan günde iki kez rejim² nevirapin ile günde iki kez rejim, nevirapin olmadan günde iki kez 400/100 mg rejimi alan yetişkin hastalarda ellere benzer lopinavir plazma konsantrasyonları sağlandı.

Cinsiyet, ırk ve Yaşa

Alltera farmakokineti yaşlılarda çalışılmamıştır. Yaş ve cinsiyet ile ilgili farklılıklar hastalarda yetişkin hastalarda gözlenmiştir. Irk nedeniyle farmakokinetik farklılıklar tespit edilmemiştir.

Gebelik ve doğum sonrası

Açık etiketli bir farmakokinetik çalışmada, 20 hafta daha az olan ve kombinasyon antiretroviral tedavi gören 12 HIV ile enfekte hamile kadın başlangıçta günde iki kez lopinavir / ritonavir 400 mg / 100 mg (iki 200/50 mg tablet) aldı. Gebeliğin 30. haftada, denekler doğum sonrası 2 hafta kadar doz günde iki kez 500/125 mg'a (iki 200/50 mg tablet artı bir 100/25 mg tablet) yükseltildi. Kan plazmasındaki lopinavir konsantrasyonu, ikinci trimesterde (gebeliğin 20-24. haftasında), doz artışından önceki üçüncü trimesterde (gebeliğin 30. haftasında), doz artışından sonra üçüncü trimesterde (gebeliğin 32. haftada) ve doğum sonrası 8. hafta dört 12 saatlik periyotta ölçülü. Doz artışı, plazma lopinavir konsantrasyonunda önemli bir artı neden olmadı.

Başka bir açık etiketli farmakokinetik çalışmada, 19 HIV ile enfekte hamile kadın, gebeden önce hamilelik sırasında kombinasyon antiretroviral tedavinin bir parçası olarak günde iki kez lopinavir/ritonavir 400/100 mg aldı. Topluluk ve iletişim plazması lopinavir konsantrasyonlarının farmakokinetik analizi için bir dizi kan örneği, 2.ve 3. trimesterde 12 saat sonunda, doğumda ve 4-6 hafta sonra (doğum sonrası tedavi devam eden kadınlarda) doz öncesi ve aralıklarla toplanmıştır.

Günde iki kez 400/100 mg lopinavir / ritonavir tabletleri alan HIV-1 ile enfekte olmuş gebelerden elinde bulunan farmakokinetik veriler Tablo 6'da sunulmuştur.

Tablo 6

Börek Yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda alltera farmakokineti çalışılmamıştır, ancak lopinavirin böbrek klirensi immal edilebilir olduğu, böbrek yetmezliği olan hastalarda toplam güç klirensinde bir azaltma beklememektedir.

Karaciger Yetmezliği

Hafif ıla orta derecede karaciger yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda darunavir başka'in kararları durum farmakokinetik parametreleri, günde iki kez darunavir başka/ritonavir 400/100 mg ile yapılan çokludoz çalışmasında normal karaciger fonksiyonu olan HIV ile enfekte hastalarınkilerle karşılaşıldı. Toplam lopinavir konsantrasyonlarında yaklaşık 0'luk sıralı bir artı gözlemlenmiştir, bu da klinik öneme sahip olması beklenmemektedir.

Ritonavir ile birlikte uygulanan lopinavirin farmakokinetik özellikleri sağlıklı yetiştirilmesinde ve HIV ile enfekte hastalarda değerlendirildi, iki grup arasında önemli bir fark gözlenmedi. Lopinavir aslındaamamen cyp3a tarafından metabolize edilir. Ritonavir, lopinavirin metabolizmasını inhibe eder, böylece lopinavirin plazma seviyelerini arttırır. Çalışmalar boyunca, günde iki kez kaletra 400/100 mg uygulaması, HIV ile enfekte hastalarda ritonavirinkinden 15 ila 20 kat daha yüksek kararlı hal lopinavir plazma konsantrasyonları anlamaya gelir. Ritonavirin plazma seviyeleri, günde iki kez 600 mg ritonavir dozundan sonra ellerde %7'den daha az. Bu in vitro antiviral EC₅₀ lopinavir, ritonavir'den 10 kat daha düşük. Bu nedenle, Kaletra'nın antiviral aktivitesi lopinavir'e bağlıdır.

Emme

2 hafta boyu günde iki kez 400/100 mg Kaletra ile çoklu dozlama ve yemek özeti olmanın ortalama a ± SD lopinavir pik plazma konsantrasyonu (C_maksimum) 12.3 a ± 5.4 ݼg / ml, uygulamadan yaklaşık4 saat sonra ortaya çıkar. Sabah dozundan önceki ortalamaya karar hal yalak konsantrasyonu 8.1 a ± 5.7 ݼg / ml ıdi. 12 saatlik bir doz aralığı boyunca Lopinavir AUC ortalama 113.2 a± 60.5 ݼg-h / ml idi. İnsanlarda ritonavir ile birlikte formüle edilen lopinavirin mutlak biyoyararlanımı kurulmamıştır.

Yiyecekleri oral emilim üzerine etkileri

Kaletra yumurta kapsüllerinin ve sıvının, kavrulmayan koşular altında'da (orta derecede yağlı yemek) biyoeşdelik gösterdiği gösterilmiştir. 400/100 mg'lık tek bir Kaletra yumurta kapsül dozunun orta derecede yağlı bir yemek (500-682 kcal, yağdan".7 -25.1) ile uygulanması, lopinavir AUC ve C'de ortalama H ve #'lüks bir artı ile ilişkiliydi._maksimum buna göre, oruç ile ilgili. Kaletra oral çözümü için, lopinavir AUC ve C'deki çatışma gelen artılar_maksimum sırasıyla � ve t ıdi. Kaletra'nın yüksek yağlı bir yemek ile uygulanması (872 kcal, yağdan U. 8) lopinavir AUC ve C'yi arttırdı_maksimum yumuşak kapsüller için sırasıyla oral ve C ve oral çözümlü için sırasıyla 0 ve v oranındada. Biyoyararı arttırmak ve değiştirmek en aza indirmek için Kaletra gıda ile birlikte alınmalıdır.

Dağıtım

Kararlılarda, lopinavir serum proteinlerine bağlı yaklaşıkil ila d ' dur. Lopinavir hem alfa-1-asit glikoprotein (AAG) hem de albüm bağlanır, ancak AAG için daha yüksek bir afiniteye sahiptir. Kararlılarda, lopinavir protein bağlanması, günde iki kez 400/100 mg Kaletra'dan sonra gözlemlenen konsantrasyon aralığında sabit kalın ve sağlıklı gönüllüler ve HIV pozitif hastalar arasında benzer.

Biyotransformasyon

İn vitro insan hepatik mikrozomları ile yapılan deneyler, lopinavir'in öncelikli olarak oksidatif metabolizmaya sahip olduğunu göstermektedir. Lopinavir, neredeyse sadece izozim CYP3A ile hepatik sitokrom P450 sistemi tarafından yok bir şekilde metabolize edilir. Ritonavir, lopinavirin metabolizmasını inhibe eden ve bu nedenle lopinavirin plazma seviyelerini artıran güçlü bir CYP3A inhibitörüdür. Bir ¹⁴İnsanlarda yapılan C-lopinavir çalışması, tek bir 400/100 mg Kaletra dozundan sonra plazma radyoaktivitesinin un ' un ana aktif maddeye bağlı olduğunu gösterdi. İnsanlarda en az 13 lopinavir oksidatif metabolit tanıtılmıştır. 4-okso ve 4-hidroksimetabolit epimerik çift, antiviral aktiviteye sahip ana metabolitleridir, ancak genel plazma radyoaktivitesinin sadece dakika miktarlarını içerir. Ritonavir'in metabolik enzimleri indüklendiği, kendi metabolizmasının indüksiyonuna ve muhtemelen lopinavir metabolizmasının indüksiyonuna neden olduğu gösterilmiştir. Doz öncesi lopinavir konsantrasyonları, çok dozlama sırasında zaman azalırve yaklaşık10 gün ila 2 hafta sonra stabilize olur

Eleme

400/100 mg sonra ¹⁴C-lopinavir / ritonavir dozu, uygulanan bir dozun yaklaşması 10.4 a± %2.3 ve 82.6 a± %2.5' ¹⁴C-lopinavir sırasıyla idrar ve dışarıda hesap katılabilir. Değişmemiş lopinavir, sırasıyla idrar ve dışkıda uygulanan dozun yakışık %2.2 ve .8'ini oluşturuyordu. Birden fazla dozdan sonra, lopinavir dozunun %3'ünden daha az ıdrarda değişmeden atılır. Lopinavir'in 12 saatlik bir doz aralığı boyunca etkisi (pik-çukur) yarı ömür ortalama 5 ila 6 saattir ve lopinavirin belirgin oral klireni (CL/F) 6 ila 7 l/saattir.

Özel Popülasyonlar

Pediatri

2 yaş altındaki çocuklarda yapılan klinik çalışmalardan elle verilenler, Kaletra 300/75 mg / m'nin farmakokinetini içerir² günde iki kez, 14 gün ila 6 ay arasında değişen toplam 31 çocuk hastasında çalıştı. Kaletra 300/75 mg / m'nin farmakokineti² nevirapin ve 230/57. 5 mg / m ile günde iki kez² sadece günde iki kez, 6 aydan 12 yıla kadar değişen 53 pediatrik hastada çalışılmıştır. Çalışmalar için ortalama (SD) aşağıdaki tabloda rapor yapılmıştır. 230/57. 5 mg / m² nevirapin ve 300/75 mg / m olmadan günde iki kez rejim² nevirapin ile günde iki kez rejim, nevirapin olmadan günde iki kez 400/100 mg rejimi alan yetişkin hastalarda ellere benzer lopinavir plazma konsantrasyonları sağlandı.

bir. tüm ilaçların listesi 230/57 oral çözümlüdür. 5 mg / m² nevirapin olmadan günde iki kez rejim

b. Kaletra oral çözeltı 300/75 mg / m² nevirapin ile günde iki kez rejim

c. kaletra film Kaplı tabletler 400/100 mg günde iki kez sabit durumda

Cinsiyet, ırk ve Yaşa

Kaletra farmakokineti yaşlılarda çalışılmamıştır. Yaş ve cinsiyet ile ilgili farklılıklar hastalarda yetişkin hastalarda gözlenmiştir. Irk nedeniyle farmakokinetik farklılıklar tespit edilmemiştir.

Börek Yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda kaletra farmakokineti çalışılmamıştır, ancak lopinavirin böbrek klirensi immal edilebilir olduğu, böbrek yetmezliği olan hastalarda toplam güç klirensinde bir azaltım beklememektedir.

Karaciger Yetmezliği

Hafif ıla orta derecede karaciger yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda darunavir başka'in kararları durum farmakokinetik parametreleri, günde iki kez darunavir başka/ritonavir 400/100 mg ile yapılan çokludoz çalışmasında normal karaciger fonksiyonu olan HIV ile enfekte hastalarınkilerle karşılaşıldı. Toplam lopinavir konsantrasyonlarında yaklaşık 0'luk sıralı bir artı gözlemlenmiştir, bu da klinik öneme sahip olması beklenmemektedir.