Zepradon

Цепрадон показан для лечения шизофрении, в качестве монотерапии для острого лечения биполярных маниакальных или смешанных эпизодов, а также в качестве дополнения к литию или вальпроату для поддерживающего лечения биполярного расстройства. Цепрадон внутримышечный показан при остром возбуждении у пациентов с шизофренией. При выборе альтернативных методов лечения, необходимых для состояния, требующего лечения, назначающему препарат следует учитывать обнаружение большей способности зипразидона продлевать интервал QT / QTc по сравнению с несколькими другими антипсихотическими препаратами. Продление интервала QTc связано с некоторыми другими препаратами с способностью вызывать аритмию типа torsade de pointes, потенциально смертельную полиморфную желудочковую тахикардию и внезапную смерть. Во многих случаях это приведет к выводу, что другие лекарства следует попробовать в первую очередь. Будет ли зипразидон вызывать пуантах де torsade или увеличивать скорость внезапной смерти, пока неизвестно

Шизофрения

Цепрадон показан для лечения шизофрении. Эффективность перорального зипразидона была установлена в четырех краткосрочных (4- и 6-недельных) контролируемых исследованиях взрослых шизофренических больных и в одном поддерживающем исследовании стабильных взрослых шизофренических больных.

Биполярное расстройство I (острые смешанные или маниакальные эпизоды и поддерживающая обработка в качестве адъюнкта к литию или вальпроату)

Цепрадон показан в качестве монотерапии для острого лечения маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I. Эффективность была установлена в двух трехнедельных монотерапевтических исследованиях у взрослых пациентов.

Цепрадон показан в качестве дополнения к литию или вальпроату для поддерживающего лечения биполярного расстройства I. Эффективность была установлена в поддерживающем исследовании у взрослых пациентов. Эффективность Zepradon в качестве монотерапии для поддерживающего лечения биполярного расстройства I систематически не оценивалась в контролируемых клинических испытаниях.

Острое лечение агитации при шизофрении

Цепрадон внутримышечный показан для лечения острого возбуждения у пациентов с шизофренией, для которых целесообразно лечение зипразидоном и которым необходимы внутримышечные антипсихотические препараты для быстрого контроля возбуждения. Эффективность внутримышечного зипразидона для острого возбуждения при шизофрении была установлена в однодневных контролируемых исследованиях возбужденных шизофренических больных

«Психомоторное возбуждение» определяется в DSM-IV как «чрезмерная двигательная активность, связанная с ощущением внутреннего напряжения». Пациенты с шизофренией, испытывающие возбуждение, часто проявляют поведение, которое мешает их диагностике и уходу, например,.угрожающее поведение, обострение или срочное расстройство поведения или самоизгоя поведение, побуждающее врачей к использованию внутримышечных антипсихотических препаратов для достижения немедленного контроля над перемешиванием.

Поскольку нет опыта в отношении безопасности введения зипразидона внутримышечно пациентам с шизофренией, которые уже принимают пероральный зипразидон, практика совместного применения не рекомендуется.

Внутримышечно зипразидон предназначен только для внутримышечного применения и не должен вводиться внутривенно.

Шизофрения

Выбор дозы

Капсулы зепрадона следует вводить в начальной суточной дозе 20 мг два раза в день во время еды. У некоторых пациентов суточная доза может впоследствии корректироваться на основе индивидуального клинического статуса до 80 мг два раза в день. Корректировки дозировки, если они указаны, обычно должны происходить с интервалами не менее 2 дней, так как устойчивое состояние достигается в течение 1-3 дней. Чтобы обеспечить использование самой низкой эффективной дозы, пациенты обычно должны наблюдаться для улучшения в течение нескольких недель до корректировки дозы в сторону повышения.

Эффективность при шизофрении была продемонстрирована в диапазоне доз от 20 до 100 мг два раза в день в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических испытаниях. Были тенденции к реакции на дозу в диапазоне от 20 до 80 мг два раза в день, но результаты не были последовательными. Увеличение дозы более 80 мг два раза в день обычно не рекомендуется. Безопасность доз выше 100 мг два раза в день систематически не оценивалась в клинических испытаниях.

Техническое обслуживание

Хотя нет никаких доказательств, чтобы ответить на вопрос о том, как долго пациент, получающий зипразидон, должен оставаться на нем, поддерживающее исследование у пациентов, которые были симптоматически стабильны, а затем рандомизированы для продолжения приема зипразидона или перехода на плацебо, продемонстрировало задержку во времени рецидива у пациентов, получавших зепрадон. Никаких дополнительных преимуществ не было продемонстрировано для доз выше 20 мг два раза в день. Пациенты должны периодически пересматриваться, чтобы определить необходимость поддерживающего лечения.

Биполярное расстройство I (острые смешанные или маниакальные эпизоды и поддерживающая обработка в качестве адъюнкта к литию или вальпроату)

Острое лечение маниакальных или смешанных эпизодов

Выбор дозы - Оральный зипразидон следует вводить в начальной суточной дозе 40 мг два раза в день во время еды. Затем доза может быть увеличена до 60 мг или 80 мг два раза в день во второй день лечения и впоследствии скорректирована на основе толерантности и эффективности в диапазоне 40 мг € € € € 80 мг два раза в день. В клинических испытаниях с гибкой дозой средняя суточная доза составляла приблизительно 120 мг.

Техническое обслуживание (в качестве дополнения к литию или вальпроату)

Продолжайте лечение в той же дозе, на которой пациент был первоначально стабилизирован, в диапазоне 40 мг € € € 80 мг два раза в день во время еды. Пациенты должны периодически пересматриваться, чтобы определить необходимость поддерживающего лечения.

Острое лечение агитации при шизофрении

Внутримышечная дозировка

Рекомендуемая доза составляет от 10 до 20 мг при необходимости до максимальной дозы 40 мг в день. Дозы по 10 мг можно вводить каждые два часа; дозы 20 мг можно вводить каждые четыре часа максимум до 40 мг / день. Внутримышечное введение зипразидона более трех дней подряд не изучалось.

Если показана длительная терапия, капсулы с гидрохлоридом на пероральном приеме должны заменить внутримышечное введение как можно скорее.

Поскольку нет опыта в отношении безопасности введения зипразидона внутримышечно пациентам с шизофренией, которые уже принимают пероральный зипразидон, практика совместного применения не рекомендуется.

Внутримышечно зипразидон предназначен только для внутримышечного применения и не должен вводиться внутривенно.

Внутримышечная подготовка к применению

Цепрадон для инъекций (мезилат зипразидона) следует вводить только внутримышечно и не следует вводить внутривенно. Флаконы с одной дозой требуют восстановления до администрации.

Добавьте 1,2 мл стерильной воды для инъекций во флакон и энергично встряхивайте, пока весь препарат не растворится. Каждый мл восстановленного раствора содержит 20 мг зипразидона. Чтобы ввести дозу 10 мг, составьте 0,5 мл восстановленного раствора. Чтобы ввести дозу 20 мг, составьте 1,0 мл восстановленного раствора. Любая неиспользованная часть должна быть отброшена. Поскольку в этом продукте нет консерванта или бактериостатического агента, при приготовлении конечного раствора необходимо использовать асептическую технику. Этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами или растворителями, кроме стерильной воды для инъекций. Парентеральные лекарственные средства следует проверять визуально на предмет твердых частиц и обесцвечивания до администрации, когда это позволяют раствор и контейнер.

Дозирование в особых группах населения

Oral

Корректировки дозировки, как правило, не требуются по возрасту, полу, расе, почечной или печеночной недостаточности. Цепрадон не одобрен для использования у детей или подростков.

Внутримышечно

Внутримышечный зипразидон систематически не оценивался у пожилых пациентов или у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью. Поскольку эксципиент циклодекстрина очищается почечной фильтрацией, внутримышечно зипразидон следует назначать с осторожностью пациентам с нарушениями функции почек. Корректировки дозы не требуются по признаку пола или расы.

QT Продление

Из-за удлинения дозы интервала QT, связанного с зипразидоном, и известной связи фатальных аритмий с удлинением QT некоторыми другими препаратами, зипразидон противопоказан:

• у пациентов с известным анамнезом удлинения интервала QT (включая врожденный синдром длинного интервала QT)
• у пациентов с недавним острым инфарктом миокарда
• у пациентов с некомпенсированной сердечной недостаточностью

Фармакокинетические / фармакодинамические исследования между зипразидоном и другими лекарственными средствами, которые продлевают интервал QT, не проводились. Аддитивный эффект зипразидона и других препаратов, которые продлевают интервал QT, не может быть исключен. Поэтому зипразидон не следует давать с:

• дофетилид, соталол, хинидин, другие антиаритмические средства класса Ia и III, мезоридазин, тиоридазин, хлорпромазин, дроперидол, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоролимус, галофантрин, мефлохин, пентамидин, триоксид мышьяка, ацетат доласетрона, мезилат пробуклона.
• другие препараты, которые продемонстрировали продление интервала QT как один из своих фармакодинамических эффектов и имеют этот эффект, описанный в полной информации о назначении, как противопоказание или предупреждение в штучной упаковке или в виде жирного шрифта.

Гиперчувствительность

Зипразидон противопоказан людям с известной гиперчувствительностью к продукту.

WARNINGS

Included as part of the PRECAUTIONS section.

PRECAUTIONS

Increased Mortality In Elderly Patients With Dementia-Related Psychosis

Elderly patients with dementia-related psychosis treated with antipsychotic drugs are at an increased risk of death. Zepradon is not approved for the treatment of dementia-related psychosis.

QT Prolongation And Risk Of Sudden Death

Ziprasidone use should be avoided in combination with other drugs that are known to prolong the QTc interval. Additionally, clinicians should be alert to the identification of other drugs that have been consistently observed to prolong the QTc interval. Such drugs should not be prescribed with ziprasidone. Ziprasidone should also be avoided in patients with congenital long QT syndrome and in patients with a history of cardiac arrhythmias.

A study directly comparing the QT/QTc prolonging effect of oral ziprasidone with several other drugs effective in the treatment of schizophrenia was conducted in patient volunteers. In the first phase of the trial, ECGs were obtained at the time of maximum plasma concentration when the drug was administered alone. In the second phase of the trial, ECGs were obtained at the time of maximum plasma concentration while the drug was co-administered with an inhibitor of the CYP4503A4 metabolism of the drug.

In the first phase of the study, the mean change in QTc from baseline was calculated for each drug, using a sample-based correction that removes the effect of heart rate on the QT interval. The mean increase in QTc from baseline for ziprasidone ranged from approximately 9 to 14 msec greater than for four of the comparator drugs (risperidone, olanzapine, quetiapine, and haloperidol), but was approximately 14 msec less than the prolongation observed for thioridazine.

In the second phase of the study, the effect of ziprasidone on QTc length was not augmented by the presence of a metabolic inhibitor (ketoconazole 200 mg twice daily).

In placebo-controlled trials, oral ziprasidone increased the QTc interval compared to placebo by approximately 10 msec at the highest recommended daily dose of 160 mg. In clinical trials with oral ziprasidone, the electrocardiograms of 2/2988 (0.06%) patients who received Zepradon and 1/440 (0.23%) patients who received placebo revealed QTc intervals exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec. In the ziprasidone-treated patients, neither case suggested a role of ziprasidone. One patient had a history of prolonged QTc and a screening measurement of 489 msec; QTc was 503 msec during ziprasidone treatment. The other patient had a QTc of 391 msec at the end of treatment with ziprasidone and upon switching to thioridazine experienced QTc measurements of 518 and 593 msec.

Some drugs that prolong the QT/QTc interval have been associated with the occurrence of torsade de pointes and with sudden unexplained death. The relationship of QT prolongation to torsade de pointes is clearest for larger increases (20 msec and greater) but it is possible that smaller QT/QTc prolongations may also increase risk, or increase it in susceptible individuals. Although torsade de pointes has not been observed in association with the use of ziprasidone in premarketing studies and experience is too limited to rule out an increased risk, there have been rare post-marketing reports (in the presence of multiple confounding factors).

A study evaluating the QT/QTc prolonging effect of intramuscular ziprasidone, with intramuscular haloperidol as a control, was conducted in patient volunteers. In the trial, ECGs were obtained at the time of maximum plasma concentration following two injections of ziprasidone (20 mg then 30 mg) or haloperidol (7.5 mg then 10 mg) given four hours apart. Note that a 30 mg dose of intramuscular ziprasidone is 50% higher than the recommended therapeutic dose. The mean change in QTc from baseline was calculated for each drug, using a sample-based correction that removes the effect of heart rate on the QT interval. The mean increase in QTc from baseline for ziprasidone was 4.6 msec following the first injection and 12.8 msec following the second injection. The mean increase in QTc from baseline for haloperidol was 6.0 msec following the first injection and 14.7 msec following the second injection. In this study, no patients had a QTc interval exceeding 500 msec.

As with other antipsychotic drugs and placebo, sudden unexplained deaths have been reported in patients taking ziprasidone at recommended doses. The premarketing experience for ziprasidone did not reveal an excess risk of mortality for ziprasidone compared to other antipsychotic drugs or placebo, but the extent of exposure was limited, especially for the drugs used as active controls and placebo. Nevertheless, ziprasidone's larger prolongation of QTc length compared to several other antipsychotic drugs raises the possibility that the risk of sudden death may be greater for ziprasidone than for other available drugs for treating schizophrenia. This possibility needs to be considered in deciding among alternative drug products.

Certain circumstances may increase the risk of the occurrence of torsade de pointes and/or sudden death in association with the use of drugs that prolong the QTc interval, including (1) bradycardia; (2) hypokalemia or hypomagnesemia; (3) concomitant use of other drugs that prolong the QTc interval; and (4) presence of congenital prolongation of the QT interval.

It is recommended that patients being considered for ziprasidone treatment who are at risk for significant electrolyte disturbances, hypokalemia in particular, have baseline serum potassium and magnesium measurements. Hypokalemia (and/or hypomagnesemia) may increase the risk of QT prolongation and arrhythmia. Hypokalemia may result from diuretic therapy, diarrhea, and other causes. Patients with low serum potassium and/or magnesium should be repleted with those electrolytes before proceeding with treatment. It is essential to periodically monitor serum electrolytes in patients for whom diuretic therapy is introduced during ziprasidone treatment. Persistently prolonged QTc intervals may also increase the risk of further prolongation and arrhythmia, but it is not clear that routine screening ECG measures are effective in detecting such patients. Rather, ziprasidone should be avoided in patients with histories of significant cardiovascular illness, e.g., QT prolongation, recent acute myocardial infarction, uncompensated heart failure, or cardiac arrhythmia. Ziprasidone should be discontinued in patients who are found to have persistent QTc measurements > 500 msec.

For patients taking ziprasidone who experience symptoms that could indicate the occurrence of torsade de pointes, e.g., dizziness, palpitations, or syncope, the prescriber should initiate further evaluation, e.g., Holter monitoring may be useful.

Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS)

A potentially fatal symptom complex sometimes referred to as Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS) has been reported in association with administration of antipsychotic drugs. Clinical manifestations of NMS are hyperpyrexia, muscle rigidity, altered mental status, and evidence of autonomic instability (irregular pulse or blood pressure, tachycardia, diaphoresis, and cardiac dysrhythmia). Additional signs may include elevated creatinine phosphokinase, myoglobinuria (rhabdomyolysis), and acute renal failure.

The diagnostic evaluation of patients with this syndrome is complicated. In arriving at a diagnosis, it is important to exclude cases where the clinical presentation includes both serious medical illness (e.g., pneumonia, systemic infection, etc.) and untreated or inadequately treated extrapyramidal signs and symptoms (EPS). Other important considerations in the differential diagnosis include central anticholinergic toxicity, heat stroke, drug fever, and primary central nervous system (CNS) pathology.

The management of NMS should include: (1) immediate discontinuation of antipsychotic drugs and other drugs not essential to concurrent therapy; (2) intensive symptomatic treatment and medical monitoring; and (3) treatment of any concomitant serious medical problems for which specific treatments are available. There is no general agreement about specific pharmacological treatment regimens for NMS.

If a patient requires antipsychotic drug treatment after recovery from NMS, the potential reintroduction of drug therapy should be carefully considered. The patient should be carefully monitored, since recurrences of NMS have been reported.

Severe Cutaneous Adverse Reactions

Drug Reaction With Eosinophilia And Systemic Symptoms (DRESS)

Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) has been reported with Ziprasidone exposure. DRESS consists of a combination of three or more of the following: cutaneous reaction (such as rash or exfoliative dermatitis), eosinophilia, fever, lymphadenopathy and one or more systemic complications such as hepatitis, nephritis, pneumonitis, myocarditis, and pericarditis. DRESS is sometimes fatal. Discontinue ziprasidone if DRESS is suspected.

Other Severe Cutaneous Adverse Reactions

Other severe cutaneous adverse reactions, such as Stevens-Johnson syndrome, have been reported with ziprasidone exposure. Severe cutaneous adverse reactions are sometimes fatal. Discontinue ziprasidone if severe cutaneous adverse reactions are suspected.

Tardive Dyskinesia

A syndrome of potentially irreversible, involuntary, dyskinetic movements may develop in patients undergoing treatment with antipsychotic drugs. Although the prevalence of the syndrome appears to be highest among the elderly, especially elderly women, it is impossible to rely upon prevalence estimates to predict, at the inception of antipsychotic treatment, which patients are likely to develop the syndrome. Whether antipsychotic drug products differ in their potential to cause tardive dyskinesia is unknown.

The risk of developing tardive dyskinesia and the likelihood that it will become irreversible are believed to increase as the duration of treatment and the total cumulative dose of antipsychotic drugs administered to the patient increase. However, the syndrome can develop, although much less commonly, after relatively brief treatment periods at low doses.

There is no known treatment for established cases of tardive dyskinesia, although the syndrome may remit, partially or completely, if antipsychotic treatment is withdrawn. Antipsychotic treatment itself, however, may suppress (or partially suppress) the signs and symptoms of the syndrome, and thereby may possibly mask the underlying process. The effect that symptomatic suppression has upon the long-term course of the syndrome is unknown.

Given these considerations, ziprasidone should be prescribed in a manner that is most likely to minimize the occurrence of tardive dyskinesia. Chronic antipsychotic treatment should generally be reserved for patients who suffer from a chronic illness that (1) is known to respond to antipsychotic drugs, and (2) for whom alternative, equally effective, but potentially less harmful treatments are not available or appropriate. In patients who do require chronic treatment, the smallest dose and the shortest duration of treatment producing a satisfactory clinical response should be sought. The need for continued treatment should be reassessed periodically.

If signs and symptoms of tardive dyskinesia appear in a patient on ziprasidone, drug discontinuation should be considered. However, some patients may require treatment with ziprasidone despite the presence of the syndrome.

Metabolic Changes

Atypical antipsychotic drugs have been associated with metabolic changes that may increase cardiovascular/cerebrovascular risk. These metabolic changes include hyperglycemia, dyslipidemia, and body weight gain. While all of the drugs in the class have been shown to produce some metabolic changes, each drug has its own specific risk profile.

Hyperglycemia And Diabetes Mellitus

Hyperglycemia and diabetes mellitus, in some cases extreme and associated with ketoacidosis or hyperosmolar coma or death, have been reported in patients treated with atypical antipsychotics. There have been few reports of hyperglycemia or diabetes in patients treated with Zepradon. Although fewer patients have been treated with Zepradon, it is not known if this more limited experience is the sole reason for the paucity of such reports. Assessment of the relationship between atypical antipsychotic use and glucose abnormalities is complicated by the possibility of an increased background risk of diabetes mellitus in patients with schizophrenia and the increasing incidence of diabetes mellitus in the general population. Given these confounders, the relationship between atypical antipsychotic use and hyperglycemia-related adverse reactions is not completely understood. Precise risk estimates for hyperglycemia-related adverse reactions in patients treated with atypical antipsychotics are not available.

Patients with an established diagnosis of diabetes mellitus who are started on atypical antipsychotics should be monitored regularly for worsening of glucose control. Patients with risk factors for diabetes mellitus (e.g., obesity, family history of diabetes) who are starting treatment with atypical antipsychotics should undergo fasting blood glucose testing at the beginning of treatment and periodically during treatment. Any patient treated with atypical antipsychotics should be monitored for symptoms of hyperglycemia including polydipsia, polyuria, polyphagia, and weakness. Patients who develop symptoms of hyperglycemia during treatment with atypical antipsychotics should undergo fasting blood glucose testing. In some cases, hyperglycemia has resolved when the atypical antipsychotic was discontinued; however, some patients required continuation of antidiabetic treatment despite discontinuation of the suspect drug.

Pooled data from short-term, placebo-controlled studies in schizophrenia and bipolar disorder are presented in Tables 1-4. Note that for the flexible dose studies in both schizophrenia and bipolar disorder, each subject is categorized as having received either low (20-40 mg BID) or high (60–80 mg BID) dose based on the subject's modal daily dose. In the tables showing categorical changes, the percentages (% column) are calculated as 100×(n/N).

Table 1: Glucose* Mean Change from Baseline in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo- Controlled, Fixed-Dose, Oral Ziprasidone, Monotherapy Trials in Adult Patients with Schizophrenia

Table 2: Glucose Categorical Changes in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo-Controlled, Fixed-Dose, Oral Ziprasidone, Monotherapy Trials in Adult Patients with Schizophrenia

In long-term (at least 1 year), placebo-controlled, flexible-dose studies in schizophrenia, the mean change from baseline in random glucose for ziprasidone 20-40 mg BID was -3.4 mg/dL (N=122); for ziprasidone 60-80 mg BID was +1.3 mg/dL (N=10); and for placebo was +0.3 mg/dL (N=71).

Table 3: Glucose* Mean Change from Baseline in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo- Controlled, Flexible-Dose, Oral Ziprasidone, Monotherapy Trials in Adult Patients with Bipolar Disorder

Table 4: Glucose* Categorical Changes in Short-Term (up to 6 weeks), Placebo-Controlled, Flexible-Dose, Oral Ziprasidone, Monotherapy Trials in Adult Patients with Bipolar Disorder

Dyslipidemia

Undesirable alterations in lipids have been observed in patients treated with atypical antipsychotics. Pooled data from short-term, placebo-controlled studies in schizophrenia and bipolar disorder are presented in Tables 5-8.

Table 5: Lipid* Mean Change from Baseline in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo-Controlled, Fixed-Dose, Oral Ziprasidone Monotherapy Trials in Adult Patients with Schizophrenia

Table 6: Lipid Categorical Changes in Short-Term (up to 6 weeks), Placebo-Controlled, Fixed-Dose, Oral Ziprasidone Monotherapy Trials in Adult Patients with Schizophrenia

In long-term (at least 1 year), placebo-controlled, flexible-dose studies in schizophrenia, the mean change from baseline in random triglycerides for ziprasidone 20-40 mg BID was +26.3 mg/dL (N=15); for ziprasidone 60-80 mg BID was -39.3 mg/dL (N=10); and for placebo was +12.9 mg/dL (N=9). In long-term (at least 1 year), placebo-controlled, flexible-dose studies in schizophrenia, the mean change from baseline in random total cholesterol for ziprasidone 20-40 mg BID was +2.5 mg/dL (N=14); for ziprasidone 60-80 mg BID was -19.7 mg/dL (N=10); and for placebo was -28.0 mg/dL (N=9).

Table 7: Lipid* Mean Change from Baseline in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo-Controlled, Flexible-Dose, Oral Ziprasidone Monotherapy Trials in Adult Patients with Bipolar Disorder

Table 8: Lipid* Categorical Changes in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo-Controlled, Flexible-Dose, Oral Ziprasidone Monotherapy Trials in Adult Patients with Bipolar Disorder

Weight Gain

Weight gain has been observed with atypical antipsychotic use. Monitoring of weight is recommended. Pooled data from short-term, placebo-controlled studies in schizophrenia and bipolar disorder are presented in Tables 9-10.

Table 9: Weight Mean Changes in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo-Controlled, Fixed-Dos e, Oral Zipras idone Monotherapy Trials in Adult Patients with Schizophrenia

In long-term (at least 1 year), placebo-controlled, flexible-dose studies in schizophrenia, the mean change from baseline weight for ziprasidone 20-40 mg BID was -2.3 kg (N=124); for ziprasidone 60-80 mg BID was +2.5 kg (N=10); and for placebo was -2.9 kg (N=72). In the same long-term studies, the proportion of subjects with ≥ 7% increase in weight from baseline for ziprasidone 20-40 mg BID was 5.6% (N=124); for ziprasidone 60-80 mg BID was 20.0% (N=10), and for placebo was 5.6% (N=72). In a long-term (at least 1 year), placebo-controlled, fixed-dose study in schizophrenia, the mean change from baseline weight for ziprasidone 20 mg BID was -2.6 kg (N=72); for ziprasidone 40 mg BID was - 3.3 kg (N=69); for ziprasidone 80 mg BID was -2.8 kg (N=70) and for placebo was -3.8 kg (N=70). In the same long-term fixed-dose schizophrenia study, the proportion of subjects with ≥ 7% increase in weight from baseline for ziprasidone 20 mg BID was 5.6% (N=72); for ziprasidone 40 mg BID was 2.9% (N=69); for ziprasidone 80 mg BID was 5.7% (N=70) and for placebo was 2.9% (N=70).

Table 10: Summary of Weight Change in Short-Term (up to 6 weeks), Placebo-Controlled, Flexible-Dose, Oral Ziprasidone Monotherapy Trials in Adult Patients with Bipolar Disorder:

Schizophrenia

The proportions of patients meeting a weight gain criterion of ≥ 7% of body weight were compared in a pool of four 4- and 6-week placebo-controlled schizophrenia clinical trials, revealing a statistically significantly greater incidence of weight gain for ziprasidone (10%) compared to placebo (4%). A median weight gain of 0.5 kg was observed in ziprasidone patients compared to no median weight change in placebo patients. In this set of clinical trials, weight gain was reported as an adverse reaction in 0.4% and 0.4% of ziprasidone and placebo patients, respectively. During long-term therapy with ziprasidone, a categorization of patients at baseline on the basis of body mass index (BMI) revealed the greatest mean weight gain and highest incidence of clinically significant weight gain ( > 7% of body weight) in patients with low BMI ( < 23) compared to normal (23–27) or overweight patients ( > 27). There was a mean weight gain of 1.4 kg for those patients with a “low” baseline BMI, no mean change for patients with a “normal” BMI, and a 1.3 kg mean weight loss for patients who entered the program with a “high” BMI.

Bipolar Disorder

During a 6-month placebo-controlled bipolar maintenance study in adults with ziprasidone as an adjunct to lithium or valproate, the incidence of clinically significant weight gain ( ≥ 7% of body weight) during the double-blind period was 5.6% for both ziprasidone and placebo treatment groups who completed the 6 months of observation for relapse. Interpretation of these findings should take into consideration that only pat

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Клинические испытания перорального зипразидона включали приблизительно 5700 пациентов и / или нормальных субъектов, подвергшихся воздействию одной или нескольких доз зипразидона. Из этих 5700 более 4800 были пациентами, которые участвовали в исследованиях эффективности нескольких доз, и их опыт соответствовал приблизительно 1831 пациенту. Эти пациенты включают в себя: (1) 4331 пациента, которые участвовали в исследованиях с множественными дозами, преимущественно при шизофрении, что составляет приблизительно 1698 пациентов-лет воздействия по состоянию на 5 февраля 2000 года; и (2) 472 пациента, которые участвовали в биполярных исследованиях мании, представляющих приблизительно 133 пациента-лет воздействия. Еще 127 пациентов с биполярным расстройством приняли участие в долгосрочном поддерживающем исследовании, представляющем приблизительно 74,7 пациента в год воздействия зипразидона. Условия и продолжительность лечения зипразидоном включали открытые и двойные слепые исследования, стационарные и амбулаторные исследования, а также кратковременное и более длительное воздействие.

Клинические испытания внутримышечного зипразидона включали 570 пациентов и / или нормальных субъектов, которые получали одну или несколько инъекций зипразидона. Более 325 из этих субъектов участвовали в испытаниях, связанных с введением нескольких доз.

Побочные реакции во время воздействия были получены путем сбора добровольно сообщенных побочных эффектов, а также результатов физических осмотров, показателей жизнедеятельности, весов, лабораторных анализов, ЭКГ и результатов офтальмологических исследований.

Указанные частоты побочных реакций представляют собой долю лиц, которые испытали, по крайней мере, один раз, побочную реакцию, возникающую при лечении, указанного типа. Реакция считалась возникающей при лечении, если она произошла впервые или ухудшилась при получении терапии после базовой оценки.

Неблагоприятные результаты, наблюдаемые в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях с пероральным зипразидоном

Следующие результаты основаны на краткосрочных плацебо-контролируемых предварительных маркетинговых исследованиях по шизофрении (пул из двух 6-недельных и двух 4-недельных испытаний с фиксированной дозой) и биполярной мании (пул из двух 3-недельных гибких доз). испытания), в которых зипразидон вводили в дозах от 10 до 200 мг / день.

Обычно наблюдаемые побочные реакции в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях

Следующие побочные реакции были наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями, связанными с применением зипразидона (частота 5% или более) и не наблюдаемыми при эквивалентной частоте среди пациентов, получавших плацебо (частота возникновения зипразидона, по крайней мере, вдвое выше, чем для плацебо):

Испытания шизофрении (см. Таблицу 11)

• Сонливость
• Инфекция дыхательных путей

Биполярные испытания (см. Таблицу 12)

• Сонливость
• Экстрапирамидные симптомы, которые включают следующие побочные реакции: экстрапирамидный синдром, гипертония, дистония, дискинезия, гипокинезия, тремор, паралич и подергивание. Ни одна из этих побочных реакций не возникала индивидуально при частоте более 10% в биполярных исследованиях мании.
• Головокружение, которое включает в себя неблагоприятную реакцию, называет головокружение и легкомысленность.
• Акатисия
• Ненормальное зрение
• Астения
• Рвота

Шизофрения

Неблагоприятные реакции, связанные с прекращением лечения в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях перорального зипразидона

Приблизительно 4,1% (29/702) пациентов, получавших зипразидон, в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях прекратили лечение из-за неблагоприятной реакции, по сравнению с примерно 2,2% (6/273) на плацебо. Наиболее распространенной реакцией, связанной с выпадением, была сыпь, в том числе 7 выпадений на сыпь среди пациентов с зипразидоном (1%) по сравнению с пациентами без плацебо.

Неблагоприятные реакции, возникающие при частоте 2% или более среди пациентов, получавших зипразидон, в краткосрочных, пероральных, плацебо-контролируемых исследованиях

Таблица 11 перечисляет заболеваемость, округлено до ближайшего процента, возникающих при лечении побочных реакций, возникающих при острой терапии (до 6 недель) преимущественно у пациентов с шизофренией, включая только те реакции, которые произошли у 2% или более пациентов, получавших зипразидон, и для которых частота у пациентов, получавших зипразидон, была выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 11: Частота нежелательных реакций, вызывающих лечение, в краткосрочных оральных плацебо-контролируемых исследованиях - «шизофрения»

Дозовая зависимость от побочных реакций в краткосрочных, фиксированных дозах, плацебо-контролируемых исследованиях

Анализ реакции дозы в пуле 4-исследований шизофрении выявил очевидную связь неблагоприятной реакции с дозой для следующих реакций: астения, постуральная гипотензия, анорексия, сухость во рту, повышенное слюноотделение, артралгия, беспокойство, головокружение, дистония, гипертония, сонливость , тремор, ринит, сыпь и ненормальное зрение.

Экстрапирамидные симптомы (EPS) - Частота зарегистрированных EPS (которые включали неблагоприятные термины реакции экстрапирамидный синдром, гипертонию, дистонию, дискинезию, гипокинезию, тремор, паралич и подергивание) у пациентов, получавших зипразидон, в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях шизофрении составила 14% против. 8% для плацебо. Объективно собранные данные этих испытаний по шкале оценок Симпсона-Ангуса (для EPS) и шкале Барнса Акатизии (для акатизии) обычно не показывают разницы между зипразидоном и плацебо.

Dystonia - Классовый эффектСимптомы дистонии, длительные аномальные сокращения мышечных групп, могут возникать у восприимчивых людей в течение первых нескольких дней лечения. Дистонические симптомы включают в себя: спазм мышц шеи, иногда прогрессирующий до стеснения в горле, затрудненное глотание, затрудненное дыхание и / или выпячивание языка. Хотя эти симптомы могут возникать в низких дозах, они возникают чаще и с большей тяжестью при высокой потенции и при более высоких дозах антипсихотических препаратов первого поколения. Повышенный риск острой дистонии наблюдается у мужчин и более молодых возрастных групп.

Жизненно важные изменения знака - Зипразидон связан с ортостатической гипотензией

ЭКГ Изменения - Зипразидон связан с увеличением интервала QTc. В исследованиях шизофрении зипразидон ассоциировался со средним увеличением частоты сердечных сокращений на 1,4 удара в минуту по сравнению со снижением на 0,2 удара в минуту среди пациентов с плацебо.

Другие побочные реакции, наблюдаемые во время предмаркетинговой оценки перорального зипразидона

Ниже приведен список терминов COSTART, которые отражают побочные реакции, возникающие при лечении, как это определено во введении в раздел «КРАСНЫЕ РЕАКЦИИ», о котором сообщают пациенты, получавшие зипразидон в исследованиях шизофрении в нескольких дозах> 4 мг / день в базе данных 3834 пациентов. Все зарегистрированные реакции включены, кроме тех, которые уже перечислены в Таблице 11 или где-либо еще в маркировке, те термины реакции, которые были настолько общими, что были неинформативными, реакции сообщаются только один раз, и это не имело значительной вероятности быть опасно для жизни, реакции, которые являются частью заболевания, которое лечат, или иным образом распространены в качестве фоновых реакций, и реакции, которые вряд ли будут связаны с наркотиками. Важно подчеркнуть, что, хотя сообщенные реакции произошли во время лечения зипразидоном, они не обязательно были вызваны этим.

Побочные реакции далее классифицируются по системе организма и перечислены в порядке снижения частоты в соответствии со следующими определениями:

Частый - побочные реакции, возникающие по меньшей мере у 1/100 пациентов (≥ 1,0% пациентов) (в этом списке фигурируют только те, которые еще не перечислены в табличных результатах плацебо-контролируемых исследований) ;

Нечасто - побочные реакции, возникающие у 1/100-1/1000 пациентов (у 0,1-1,0% пациентов)

Rare - побочные реакции, возникающие менее чем у 1/1000 пациентов (<0,1% пациентов).

Тело как целое

боль в животе, синдром гриппа, лихорадка, случайное падение, отек лица

Частые озноб, реакция светочувствительности, боковая боль, переохлаждение, автомобильная авария

Сердечно-сосудистая система

Частые тахикардия, гипертония, постуральная гипотензия

Нечасто брадикардия, стенокардия, авианализационная аритмия первой степени, блок пучка, флебит, легочная

Rare эмболия, кардиомегалия, инфаркт головного мозга, цереброваскулярная авария, глубокий тромбофлебит, миокардит, тромбофлебит

Пищеварительная система

Частые анорексия, рвота

Нечасто ректальное кровоизлияние, дисфагия, отек языка

Rare кровоизлияние в десну, желтуха, фекальное уплотнение, гамма-глутамилтранспептидаза увеличилась, гематемезис, холестатическая желтуха, гепатит, гепатомегалия, лейкоплакия рта, жировое отложение печени, мелена

Эндокринная

Rare гипотиреоз, гипертиреоз, тиреоидит

Гемическая и лимфатическая система

Нечасто анемия, экхимоз, лейкоцитоз, лейкопения, эозинофилия, лимфаденопатия

Rare тромбоцитопения, гипохромическая анемия, лимфоцитоз, моноцитоз, базофилия, лимфедема, полицитемия, тромбоцитемия

Метаболические и пищевые расстройства

Нечасто жажда, повышение трансаминаз, периферические отеки, гипергликемия, повышение креатинфосфокиназы, повышение уровня щелочной фосфатазы, гиперхолестеремия, обезвоживание, повышение уровня молочной дегидрогеназы, альбуминурия, гипокалиемия

Rare BUN увеличился, креатинин увеличился, гиперлипемия, гипохолестеремия, гиперкалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия, гипопротеинемия, снижение толерантности к глюкозе, подагра, гиперхлоремия, гиперурикемия, гипокальциемия, гипогликемическая реакция, гипомагниемия, кетоз, респираторный алкалоз

Скелетно-мышечная система

Частые миалгия

Нечасто теносиновит

Rare миопатия

Нервная система

Частые возбуждение, экстрапирамидный синдром, тремор, дистония, гипертония, дискинезия, враждебность, подергивание, парестезия, спутанность сознания, головокружение, гипокинезия, гиперкинезия, аномальная походка, окулогический кризис, гипестезия, атаксия, амнезия, ригидность зубчатых колес, делирий, гипотония, акинезия, диартизия синдром отмены, буккоглосса

Нечасто паралич

Rare миоклонус, нистагм, кривошея, круговая парестезия, опистотоно, рефлексы увеличены, тризм

Дыхательная система

Частые одышка

Нечасто пневмония, носовое кровотечение

Rare кровохарканье, ларингизм

Кожа и придатки

Нечасто макулопапулезная сыпь, крапивница, алопеция, экзема, эксфолиативный дерматит, контактный дерматит, везикулобуллезная сыпь

Особые чувства

Частые грибковый дерматит

Нечасто конъюнктивит, сухость глаз, шум в ушах, блефарит, катаракта, светобоязнь

Rare кровоизлияние в глаза, дефект поля зрения, кератит, кератоконъюнктивит

Урогенитальная система

Нечасто импотенция, аномальная эякуляция, аменорея, гематурия, меноррагия, кормление женщин, полиурия, метрорагия удержания мочи, сексуальная дисфункция у мужчин, аноргазмия, гликозурия

Rare гинекомастия, вагинальное кровоизлияние, ноктурия, олигурия, женская сексуальная дисфункция, маточное кровоизлияние

Биполярное расстройство

Острое лечение маниакальных или смешанных эпизодов

Неблагоприятные реакции, связанные с прекращением лечения в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях

Приблизительно 6,5% (18/279) пациентов, получавших зипразидон, в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях прекратили лечение из-за неблагоприятной реакции, по сравнению с примерно 3,7% (5/136) на плацебо. Наиболее распространенными реакциями, связанными с выпадением у пациентов, получавших зипразидон, была акатизия, тревога, депрессия, головокружение, дистония, сыпь и рвота, с 2 выпадениями для каждой из этих реакций среди пациентов с зипразидоном (1%) по сравнению с одним пациентом с плацебо для дистонии и сыпи (1%) и нет пациентов с плацебо для оставшихся побочных реакций.

Неблагоприятные реакции, возникающие при частоте 2% или более среди пациентов, получавших зипразидон, в краткосрочных, пероральных, плацебо-контролируемых исследованиях

Таблица 12 перечисляет заболеваемость, округлено до ближайшего процента, возникающих при лечении побочных реакций, возникающих при острой терапии (до 3 недель) у пациентов с биполярной манией, включая только те реакции, которые произошли у 2% или более пациентов, получавших зипразидон, и для которых частота у пациентов, получавших зипразидон, была выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 12: Частота нежелательных побочных реакций при лечении в краткосрочных пероральных плацебо-контролируемых исследованиях - маниакальные и смешанные эпизоды, связанные с биполярным расстройством

Исследования взаимодействия по признаку пола не выявили каких-либо клинически значимых различий в возникновении побочных реакций на основе этого демографического фактора.

Внутримышечный зипразидон

Неблагоприятные реакции, возникающие при частоте 1% или более среди пациентов, получавших зипразидон, в краткосрочных исследованиях внутримышечного зипразидона

В таблице 13 приведена частота, округленная до ближайшего процента, побочных реакций, возникающих при лечении, которые возникали во время острой терапии внутримышечным зипразидоном у 1% или более пациентов.

В этих исследованиях, наиболее часто наблюдаемые побочные реакции, связанные с применением внутримышечного зипразидона (частота 5% или более) и наблюдается со скоростью на внутримышечном зипразидоне (в группах с более высокой дозой) по крайней мере вдвое больше, чем у самой низкой внутримышечной группы зипразидона (13%) тошнота (12%) и сонливость (20%).

Таблица 13: Частота нежелательных побочных реакций при лечении в краткосрочных внутримышечных исследованиях с фиксированной дозой

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования Zepradon после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием наркотиков.

Сообщения о побочных реакциях, не перечисленные выше, которые были получены с момента появления на рынке, включают редкие случаи следующего: Сердечные расстройства: Тахикардия, torsade de pointes (при наличии множества смешанных факторов),; Расстройства пищеварительной системы: Напухший язык ; Репродуктивная система и нарушения молочной железы: Галакторея, приапизм; Расстройства нервной системы: Дроп лица, нейролептический злокачественный синдром, серотониновый синдром (один или в сочетании с серотонинергическими лекарственными средствами), поздняя дискинезия; Психические расстройства : Бессонница, мания / гипомания ; Заболевания кожи и подкожной клетчатки : Аллергическая реакция (например, аллергический дерматит, ангионевротический отек, отек роголица, крапивница), сыпь Реакция лекарств на эозинофилию и системные симптомы (ДРЕСС); Нарушения мочеполовой системы: Энурез, недержание мочи ; Сосудистые нарушения: Постуральная гипотензия, обморок.

Человеческий опыт

В предварительных маркетинговых исследованиях с участием более 5400 пациентов и / или нормальных субъектов случайная или преднамеренная передозировка перорального зипразидона была задокументирована у 10 пациентов. Все эти пациенты выжили без последствий. У пациента, принимавшего наибольшее подтвержденное количество, 3240 мг, единственными зарегистрированными симптомами были минимальная седация, невнятная речь и преходящая гипертензия (200/95). Побочные реакции, отмеченные при передозировке зипразидона, включали экстрапирамидные симптомы, сонливость, тремор и беспокойство.

Управление передозировкой

В случае острой передозировки установите и поддерживайте дыхательные пути и обеспечьте адекватную оксигенацию и вентиляцию. Должен быть установлен внутривенный доступ и промывание желудка (после интубации, если пациент без сознания) и введение активированного угля вместе со слабительным следует рассмотреть. Возможность обструкции, судорог или дистонической реакции головы и шеи после передозировки может создать риск аспирации при индуцированном рвоте.

Сердечно-сосудистый мониторинг должен начинаться немедленно и должен включать непрерывный электрокардиографический мониторинг для выявления возможных аритмий. Если вводится антиаритмическая терапия, дизопирамид, прокаинамид и хинидин несут теоретическую опасность аддитивного эффекта QTprolonging, который может быть аддитивным к эффектам зипразидона.

Гипотония и коллапс кровообращения следует лечить соответствующими мерами, такими как внутривенные жидкости. Если симпатомиметические агенты используются для поддержки сосудов, адреналин и дофамин не должны использоваться, поскольку бета-стимуляция в сочетании с α-антагонизмом, связанным с зипразидоном, может ухудшить гипотензию. Точно так же разумно ожидать, что альфа-адренергические блокирующие свойства бретилия могут быть аддитивными к свойствам зипразидона, что приводит к проблемной гипотонии.

В случаях тяжелых экстрапирамидных симптомов следует вводить антихолинергические препараты. Не существует специфического противоядия к зипразидону, и оно не диализируется. Следует рассмотреть возможность множественного участия наркотиков. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до выздоровления пациента.

Зипразидон выставлен высоко in vitro аффинность связывания с дофамином D2 и D3, серотонином 5HT2A, 5HT2C, 5HT1A, 5HT1D и α1-адренергическими рецепторами (Ki s 4,8, 7,2, 0,4, 1,3, 3,4, 2 и 10 нМ соответственно) и умеренное сродство к гистамину. Зипразидон функционировал как антагонист рецепторов D2, 5HT2D и 5HT1D, а также как агонист рецептора 5HT1A. Ципразидон ингибировал синаптическое повторное поглощение серотонина и норэпинефрина. Не было выявлено заметного сродства к другим проверенным рецепторам / участкам связывания, включая холинергический мускариновый рецептор (IC> 1 мкМ). Антагонизм у рецепторов, отличных от дофамина и 5HT2 с аналогичным сродством рецепторов, может объяснить некоторые другие терапевтические и побочные эффекты зипразидона. Антагонизм гистаминных рецепторов H1 зипразидона может объяснить сонливость, наблюдаемую с этим препаратом. Антагонизм α-адренергических рецепторов зипразидона может объяснить ортостатическую гипотензию, наблюдаемую с этим препаратом.

Пероральная фармакокинетика

Активность зипразидона обусловлена главным образом родительским препаратом. Фармакокинетика многократных доз зипразидона пропорциональна дозе в предлагаемом диапазоне клинических доз, а накопление зипразидона предсказуемо при многократном дозировании. Ликвидация зипразидона происходит главным образом через метаболизм печени со средним конечным периодом полувыведения около 7 часов в предлагаемом диапазоне клинических доз. Установившиеся концентрации достигаются в течение одного-трех дней после дозирования. Средний кажущийся системный клиренс составляет 7,5 мл / мин / кг. Зипразидон вряд ли будет влиять на метаболизм лекарств, метаболизируемых ферментами цитохрома Р450.

Поглощение

Зипразидон хорошо всасывается после перорального приема, достигая пиковых концентраций в плазме через 6-8 часов. Абсолютная биодоступность дозы 20 мг в условиях кормления составляет приблизительно 60%. Поглощение зипразидона увеличивается до двух раз в присутствии пищи.

Распределение

Зипразидон имеет средний видимый объем распределения 1,5 л / кг. Он более чем на 99% связан с белками плазмы, связываясь главным образом с альбумином и α-кислотным гликопротеином. in vitro связывание с белками плазмы зипразидона не изменялось варфарином или пропранололом, двумя препаратами с высокой степенью связывания с белками, а также зипразидон не изменял связывание этих препаратов в плазме человека. Таким образом, вероятность взаимодействия лекарств с зипразидоном из-за смещения минимальна.

Метаболизм и ликвидация

Зипразидон интенсивно метаболизируется после перорального приема, при этом лишь небольшое количество выводится с мочой (<1%) или калом (<4%) в виде неизмененного препарата. Зипразидон в основном очищается с помощью трех метаболических путей для получения четырех основных циркулирующих метаболитов: сульфоксида бензизотиазола (BITP), сульфона BITP, сульфоксида зипразидона и S-метилдигидрозипразидона. Приблизительно 20% дозы выводится с мочой, причем приблизительно 66% выводится с калом. Неизмененный зипразидон составляет около 44% от общего количества лекарственного материала в сыворотке. Исследования in vitro с использованием субклеточных фракций печени человека показывают, что S-метилдигидрозидрасидон образуется в два этапа. Эти исследования показывают, что реакция восстановления опосредована главным образом химическим восстановлением глутатионом, а также ферментативным восстановлением альдегидоксидазой, и последующее метилирование опосредовано тиолметилтрансферазой. In vitro исследования с использованием микросом печени человека и рекомбинантных ферментов показывают, что CYP3A4 является основным CYP, способствующим окислительному метаболизму зипразидона. CYP1A2 может способствовать гораздо меньшей степени. На основании in vivo обилие экскреторных метаболитов, менее одной трети метаболического клиренса зипразидона опосредовано катализируемым окислением цитохрома Р450 и приблизительно двумя третями через восстановление. Не существует известных клинически значимых ингибиторов или индукторов альдегидоксидазы.

Внутримышечная фармакокинетика

Системная биодоступность: Биодоступность зипразидона, вводимого внутримышечно, составляет 100%. После внутримышечного введения однократных доз пиковые концентрации в сыворотке обычно происходят примерно через 60 минут после введения дозы или раньше, а средний период полураспада (T½) составляет от двух до пяти часов. Воздействие увеличивается в зависимости от дозы, и после трех дней внутримышечного введения наблюдается небольшое накопление.

Метаболизм и ликвидация: Хотя метаболизм и элиминация ИМ зипразидона систематически не оценивались, внутримышечный путь введения не должен изменять метаболические пути.