Состав:
Страница осмотрена фармацевтом Олейник Елизаветой Ивановной Последнее обновление 16.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
ZEPOSIA показана для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза (MS), чтобы включить клинически изолированный синдром, рецидивирующее ремиттирующее заболевание и активное вторичное прогрессирующее заболевание у взрослых.
Assessments Prior To First Dose Of ZEPOSIA
Before initiation of treatment with ZEPOSIA, assess the following:
Complete Blood Count
Obtain a recent (i.e., within the last 6 months or after discontinuation of prior MS therapy) complete blood count (CBC), including lymphocyte count .
Cardiac Evaluation
Obtain an electrocardiogram (ECG) to determine whether preexisting conduction abnormalities are present. In patients with certain preexisting conditions, advice from a cardiologist should be sought .
Liver Function Tests
Obtain recent (i.e., within the last 6 months) transaminase and bilirubin levels .
Ophthalmic Assessment
In patients with a history of uveitis or macular edema, obtain an evaluation of the fundus, including the macula .
Current Or Prior Medications
- If patients are taking anti-neoplastic, immunosuppressive, or immune-modulating therapies, or if there is a history of prior use of these drugs, consider possible unintended additive immunosuppressive effects before initiating treatment with ZEPOSIA .
- Determine if patients are taking drugs that could slow heart rate or atrioventricular conduction .
Vaccinations
Test patients for antibodies to varicella zoster virus (VZV) before initiating ZEPOSIA; VZV vaccination of antibody-negative patients is recommended prior to commencing treatment with ZEPOSIA . If live attenuated vaccine immunizations are required, administer at least 1 month prior to initiation of ZEPOSIA.
Dosing Information
Maintenance Dosage
After initial titration , the recommended maintenance dosage of ZEPOSIA is 0.92 mg taken orally once daily starting on Day 8.
ZEPOSIA capsules should be swallowed whole and can be administered with or without food.
Treatment Initiation
Initiate ZEPOSIA with a 7-day titration, as shown in Table 1 .
Table 1: Dose Titration Regimen
Days 1-4 | 0.23 mg once daily |
Days 5-7 | 0.46 mg once daily |
Day 8 and thereafter | 0.92 mg once daily |
Reinitiation Of ZEPOSIA After Treatment Interruption
If a dose of ZEPOSIA is missed during the first 2 weeks of treatment, reinitiate treatment using the titration regimen .
If a dose of ZEPOSIA is missed after the first 2 weeks of treatment, continue with the treatment as planned.
ZEPOSIA is contraindicated in patients who:
- In the last 6 months, have experienced a myocardial infarction, unstable angina, stroke, transient ischemic attack (TIA), decompensated heart failure requiring hospitalization, or Class III or IV heart failure
- Have the presence of Mobitz type II second-degree or third degree atrioventricular (AV) block, sick sinus syndrome, or sinoatrial block, unless the patient has a functioning pacemaker
- Have severe untreated sleep apnea
- Are taking a monoamine oxidase (MAO) Inhibitor
WARNINGS
Included as part of the PRECAUTIONS section.
PRECAUTIONS
Infections
Risk Of Infections
ZEPOSIA causes a mean reduction in peripheral blood lymphocyte count to 45% of baseline values because of reversible sequestration of lymphocytes in lymphoid tissues . ZEPOSIA may therefore increase the susceptibility to infections, some serious in nature. Life-threatening and rare fatal infections have occurred in patients receiving ZEPOSIA.
Obtain a recent (i.e., within 6 months or after discontinuation of prior MS therapy) complete blood count (CBC) including lymphocyte count before initiation of ZEPOSIA.
Delay initiation of ZEPOSIA in patients with an active infection until the infection is resolved.
In Study 1 and Study 2, the overall rate of infections and rate of serious infections in patients treated with ZEPOSIA was similar to that in patients who received interferon (IFN) beta-1a (35% vs 34% and 1% vs 0.8%, respectively). ZEPOSIA increased the risk of viral upper respiratory tract infections, urinary tract infections, and herpes zoster .
The proportion of patients who experienced lymphocyte counts less than 0.2 x 109/L was 3.3%. These values generally returned to greater than 0.2 x 109/L while patients remained on treatment with ZEPOSIA. After discontinuing ZEPOSIA 0.92 mg, the median time for peripheral blood lymphocytes to return to the normal range was 30 days, with approximately 90% of patients in the normal range within 3 months .
Consider interruption of treatment with ZEPOSIA if a patient develops a serious infection.
Because the elimination of ZEPOSIA after discontinuation may take up to 3 months, continue monitoring for infections throughout this period.
Herpes Viral Infection
In Study 1 and Study 2, herpes zoster was reported as an adverse reaction in 0.6% of patients treated with ZEPOSIA 0.92 mg and in 0.2% of patients who received IFN beta-1a. Herpes simplex encephalitis and varicella zoster meningitis have been reported with sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor modulators. Patients without a healthcare professional-confirmed history of varicella (chickenpox), or without documentation of a full course of vaccination against varicella zoster virus (VZV), should be tested for antibodies to VZV before initiating ZEPOSIA .
Cryptococcal Infection
Cases of fatal cryptococcal meningitis (CM) and disseminated cryptococcal infections have been reported with S1P receptor modulators. Physicians should be vigilant for clinical symptoms or signs of CM. Patients with symptoms or signs consistent with a cryptococcal infection should undergo prompt diagnostic evaluation and treatment. ZEPOSIA treatment should be suspended until a cryptococcal infection has been excluded. If CM is diagnosed, appropriate treatment should be initiated.
Progressive Multifocal Leukoencephalopathy
Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) is an opportunistic viral infection of the brain caused by the JC virus (JCV) that typically occurs in patients who are immunocompromised, and that usually leads to death or severe disability. Typical symptoms associated with PML are diverse, progress over days to weeks, and include progressive weakness on one side of the body or clumsiness of limbs, disturbance of vision, and changes in thinking, memory, and orientation leading to confusion and personality changes.
PML has been reported in patients treated with S1P receptor modulators and other multiple sclerosis (MS) therapies and has been associated with some risk factors (e.g., immunocompromised patients, polytherapy with immunosuppressants). Physicians should be vigilant for clinical symptoms or MRI findings that may be suggestive of PML. MRI findings may be apparent before clinical signs or symptoms. If PML is suspected, treatment with ZEPOSIA should be suspended until PML has been excluded by an appropriate diagnostic evaluation.
If PML is confirmed, treatment with ZEPOSIA should be discontinued.
Prior And Concomitant Treatment With Anti-neoplastic, Immunosuppressive, Or Immune-modulating Therapies
In clinical studies, patients who received ZEPOSIA were not to receive concomitant treatment with anti-neoplastic, non-corticosteroid immunosuppressive, or immune-modulating therapies used for the treatment of MS. Concomitant use of ZEPOSIA with any of these therapies would be expected to increase the risk of immunosuppression. Anti-neoplastic, immune-modulating, or immunosuppressive therapies (including corticosteroids) should be co-administered with caution because of the risk of additive immune system effects during such therapy. When switching to ZEPOSIA from immunosuppressive medications, consider the duration of their effects and their mode of action to avoid unintended additive immunosuppressive effects.
Vaccinations
Patients without a healthcare professional-confirmed history of chickenpox or without documentation of a full course of vaccination against VZV should be tested for antibodies to VZV before initiating ZEPOSIA. A full course of vaccination for antibody-negative patients with varicella vaccine is recommended prior to commencing treatment with ZEPOSIA, following which initiation of treatment with ZEPOSIA should be postponed for 4 weeks to allow the full effect of vaccination to occur.
No clinical data are available on the efficacy and safety of vaccinations in patients taking ZEPOSIA. Vaccinations may be less effective if administered during ZEPOSIA treatment.
If live attenuated vaccine immunizations are required, administer at least 1 month prior to initiation of ZEPOSIA. Avoid the use of live attenuated vaccines during and for 3 months after treatment with ZEPOSIA.
Bradyarrhythmia And Atrioventricular Conduction Delays
Since initiation of ZEPOSIA may result in a transient decrease in heart rate and atrioventricular conduction delays, an up-titration scheme should be used to reach the maintenance dosage of ZEPOSIA .
ZEPOSIA was not studied in patients who had:
- A myocardial infarction, unstable angina, stroke, TIA, or decompensated heart failure requiring hospitalization within the last 6 months
- New York Heart Association Class III / IV heart failure
- Cardiac conduction or rhythm disorders, including sick sinus syndrome, significant QT prolongation (QTcF > 450 msec in males, > 470 msec in females), risk factors for QT prolongation, or other conduction abnormalities or cardiac condition that in the opinion of the treating investigator could jeopardize the patient’s health
- Other pre-existing stable cardiac conditions without clearance from a cardiologist
- Severe untreated sleep apnea
- A resting heart rate less than 55 beats per minute (bpm) at baseline
Reduction In Heart Rate
Initiation of ZEPOSIA may result in a transient decrease in heart rate. In Study 1 and Study 2, after the initial dose of ZEPOSIA 0.23 mg, the greatest mean decrease from baseline in heart rate of 1.2 bpm occurred at Hour 5 on Day 1, returning to near baseline at Hour 6. With continued up-titration, the maximal heart rate effect of ozanimod occurred on Day 8. The utility of performing first-dose cardiac monitoring when initiating ZEPOSIA in patients with characteristics similar to those studied in the clinical trials of ZEPOSIA is unclear. Heart rates below 40 bpm were not observed. Initiation of ZEPOSIA without titration may result in greater decreases in heart rate .
In Study 1 and Study 2, bradycardia was reported on the day of treatment initiation in 0.6% of patients treated with ZEPOSIA compared to no patients who received IFN beta-1a. After Day 1, the incidence of bradycardia was 0.8% in patients treated with ZEPOSIA compared to 0.7% of patients who received IFN beta-1a.
Atrioventricular Conduction Delays
Initiation of ZEPOSIA may result in transient atrioventricular conduction delays. At ZEPOSIA exposures higher than the recommended dosage without dose titration, first-and second-degree type 1 atrioventricular blocks were observed in healthy volunteers; however, in Study 1 and Study 2 with dose titration, second-or third-degree atrioventricular blocks were not reported in patients treated with ZEPOSIA.
If treatment with ZEPOSIA is considered, advice from a cardiologist should be sought for those individuals:
- With significant QT prolongation (QTcF > 450 msec in males, > 470 msec in females)
- With arrhythmias requiring treatment with Class 1a or Class III anti-arrhythmic drugs
- With ischemic heart disease, heart failure, history of cardiac arrest or myocardial infarction, cerebrovascular disease, and uncontrolled hypertension
- With a history of with second-degree Mobitz type II or higher AV block, sick-sinus syndrome, or sinoatrial heart block
Liver Injury
Elevations of aminotransferases may occur in patients receiving ZEPOSIA.
Obtain transaminase and bilirubin levels, if not recently available (i.e., within 6 months), before initiation of ZEPOSIA.
In Study 1 and Study 2, elevations of ALT to 5-fold the upper limit of normal (ULN) or greater occurred in 1.6% of patients treated with ZEPOSIA 0.92 mg and 1.3% of patients who received IFN beta-1a. Elevations of 3-fold the ULN or greater occurred in 5.5% of patients treated with ZEPOSIA and 3.1% of patients who received IFN beta-1a. The median time to an elevation of 3-fold the ULN was 6 months. The majority (79%) of patients continued treatment with ZEPOSIA with values returning to less than 3 times the ULN within approximately 2-4 weeks.
In clinical trials, ZEPOSIA was discontinued for a confirmed elevation greater than 5-fold the ULN. Overall, the discontinuation rate because of elevations in hepatic enzymes was 1.1% of patients treated with ZEPOSIA 0.92 mg and 0.8% of patients who received IFN beta-1a.
Patients who develop symptoms suggestive of hepatic dysfunction, such as unexplained nausea, vomiting, abdominal pain, fatigue, anorexia, or jaundice and/or dark urine, should have hepatic enzymes checked, and ZEPOSIA should be discontinued if significant liver injury is confirmed.
Individuals with an AST or ALT greater than 1.5 times ULN were excluded from Study 1 and Study 2. Although there are no data to establish that patients with preexisting liver disease are at increased risk to develop elevated liver function test values when taking ZEPOSIA, caution should be exercised when using ZEPOSIA in patients with a history of significant liver disease.
Fetal Risk
There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Based on animal studies, ZEPOSIA may cause fetal harm . Because it takes approximately 3 months to eliminate ZEPOSIA from the body, women of childbearing potential should use effective contraception to avoid pregnancy during treatment and for 3 months after stopping ZEPOSIA .
Increased Blood Pressure
In Study 1 and Study 2, patients treated with ZEPOSIA had an average increase of approximately 1 to 2 mm Hg in systolic pressure over patients who received IFN beta-1a, and no effect on diastolic pressure. The increase in systolic pressure was first detected after approximately 3 months of treatment and persisted throughout treatment. Hypertension was reported as an adverse reaction in 3.9% of patients treated with ZEPOSIA 0.92 mg and in 2.1% of patients who received IFN beta-1a. Two patients treated with ZEPOSIA in Study 1 and one patient treated with interferon (IFN) beta-1a in Study 2 experienced a hypertensive crisis that was not clearly influenced by a concomitant medication. Blood pressure should be monitored during treatment with ZEPOSIA and managed appropriately.
Certain foods that may contain very high amounts (i.e., more than 150 mg) of tyramine could cause severe hypertension because of potential tyramine interaction in patients taking ZEPOSIA, even at the recommended doses. Because of an increased sensitivity to tyramine, patients should be advised to avoid foods containing a very large amount of tyramine while taking ZEPOSIA.
Respiratory Effects
Dose-dependent reductions in absolute forced expiratory volume over 1 second (FEV1) were observed in patients treated with ZEPOSIA as early as 3 months after treatment initiation. In pooled analyses of Study 1 and Study 2, the decline in absolute FEV1 from baseline in patients treated with ZEPOSIA compared to patients who received IFN beta-1a was 60 mL (95% CI: -100, -20) at 12 months. The mean difference in percent predicted FEV1 at 12 months between patients treated with ZEPOSIA and patients who received IFN beta-1a was 1.9% (95% CI: -2.9, -0.8). Dose-dependent reductions in forced vital capacity (FVC) (absolute value and %predicted) were also seen at Month 3 in pooled analyses comparing patients treated with ZEPOSIA to patients who received IFN beta1a (60 mL, 95% CI (-110, -10); 1.4%, 95% CI: (-2.6, -0.2)), though significant reductions were not seen at other timepoints. There is insufficient information to determine the reversibility of the decrease in FEV1 or FVC after drug discontinuation. One patient discontinued ZEPOSIA because of dyspnea. Spirometric evaluation of respiratory function should be performed during therapy with ZEPOSIA, if clinically indicated.
Macular Edema
S1P modulators, including ZEPOSIA, have been associated with an increased risk of macular edema.
In Study 1 and Study 2, macular edema was observed in 0.3% of patients treated with ZEPOSIA and in 0.3% of patients who received IFN beta-1a.
An ophthalmic evaluation of the fundus, including the macula, is recommended in all patients at any time if there is any change in vision while taking ZEPOSIA.
Continuation of ZEPOSIA therapy in patients with macular edema has not been evaluated. A decision on whether or not ZEPOSIA should be discontinued needs to take into account the potential benefits and risks for the individual patient.
Macular Edema In Patients With A History Of Uveitis Or Diabetes Mellitus
Patients with a history of uveitis and patients with a history of diabetes mellitus are at increased risk of macular edema during ZEPOSIA therapy. The incidence of macular edema is also increased in MS patients with a history of uveitis. In addition to the examination of the fundus, including the macula, prior to treatment, MS patients with diabetes mellitus or a history of uveitis should have regular follow-up examinations.
Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome
Rare cases of posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) have been reported in patients receiving a S1P receptor modulator. In controlled clinical trials with ZEPOSIA, one case of PRES was reported. Should a ZEPOSIA-treated patient develop any unexpected neurological or psychiatric symptoms/signs (e.g., cognitive deficits, behavioral changes, cortical visual disturbances, or any other neurological cortical symptoms/signs), any symptom/sign suggestive of an increase of intracranial pressure, or accelerated neurological deterioration, the physician should promptly schedule a complete physical and neurological examination and should consider an MRI. Symptoms of PRES are usually reversible but may evolve into ischemic stroke or cerebral hemorrhage. Delay in diagnosis and treatment may lead to permanent neurological sequelae. If PRES is suspected, treatment with ZEPOSIA should be discontinued.
Unintended Additive Immunosuppressive Effects From Prior Treatment With Immunosuppressive Or Immune-Modulating Drugs
When switching from drugs with prolonged immune effects, the half-life and mode of action of these drugs must be considered to avoid unintended additive immunosuppressive effects while at the same time minimizing risk of disease reactivation, when initiating ZEPOSIA.
Initiating treatment with ZEPOSIA after treatment with alemtuzumab is not recommended .
Severe Increase In Disability After Stopping ZEPOSIA
Severe exacerbation of disease, including disease rebound, has been rarely reported after discontinuation of a S1P receptor modulator. The possibility of severe exacerbation of disease should be considered after stopping ZEPOSIA treatment. Patients should be observed for a severe increase in disability upon ZEPOSIA discontinuation and appropriate treatment should be instituted, as required.
Immune System Effects After Stopping ZEPOSIA
After discontinuing ZEPOSIA, the median time for peripheral blood lymphocytes to return to the normal range was 30 days, with approximately 90% of patients in the normal range within 3 months . Use of immunosuppressants within this period may lead to an additive effect on the immune system, and therefore caution should be applied when initiating other drugs 4 weeks after the last dose of ZEPOSIA .
Patient Counseling Information
Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide).
Risk Of Infections
Inform patients that they may be more likely to get infections, some of which could be life-threatening, when taking ZEPOSIA and for 3 months after stopping it, and that they should contact their healthcare provider if they develop symptoms of infection . Inform patients that prior or concomitant use of drugs that suppress the immune system may increase the risk of infection. Advise patients that some vaccines containing live virus (live attenuated vaccines) should be avoided during treatment with ZEPOSIA. If immunizations are planned, administer at least 1 month prior to initiation of ZEPOSIA. Avoid the use of live attenuated vaccines during and for 3 months after treatment with ZEPOSIA. Patients without a healthcare professional-confirmed history of chickenpox or without documentation of a full course of vaccination against VZV should be tested for antibodies to VZV before initiating ZEPOSIA.
Cardiac Effects
Advise patients that initiation of ZEPOSIA treatment may result in a transient decrease in heart rate. Inform patients that to reduce this effect, dose titration is required. Advise patients that the dose titration is also required if a dose is missed for 1 day or more during the first 14 days of treatment .
Liver Injury
Inform patients that ZEPOSIA may increase liver enzymes. Advise patients that they should contact their healthcare provider if they have any unexplained nausea, vomiting, abdominal pain, fatigue, anorexia, or jaundice and/or dark urine .
Pregnancy And Fetal Risk
Inform patients that, based on animal studies, ZEPOSIA may cause fetal harm. Discuss with women of childbearing age whether they are pregnant, might be pregnant, or are trying to become pregnant. Advise women of childbearing potential of the need for effective contraception during treatment with ZEPOSIA and for 3 months after stopping ZEPOSIA. Advise a female patient to immediately inform her healthcare provider if she is pregnant or planning to become pregnant .
Respiratory Effects
Advise patients that they should contact their healthcare provider if they experience new onset or worsening dyspnea .
Macular Edema
Advise patients that ZEPOSIA may cause macular edema, and that they should contact their healthcare provider if they experience any changes in their vision. Inform patient with diabetes mellitus or a history of uveitis that their risk of macular edema maybe increased .
Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome
Advise patients to immediately report to their healthcare provide any symptoms involving sudden onset of severe headache, altered mental status, visual disturbances, or seizure. Inform patients that delayed treatment could lead to permanent neurological consequences .
Severe Increase In Disability After Stopping ZEPOSIA
Inform patients that severe increase in disability has been reported after discontinuation of a S1P receptor modulator like ZEPOSIA. Advise patients to contact their physician if they develop worsening symptoms of MS following discontinuation of ZEPOSIA .
Immune System Effects After Stopping ZEPOSIA
Advise patients that ZEPOSIA continues to have effects, such as lowering effects on peripheral lymphocyte count, for up to 3 months after the last dose .
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Carcinogenesis
Oral administration of ozanimod (0, 0.2, 0.7, or 2 mg/kg/day) to rats for 2 years resulted in no increase in tumors. At the highest dose tested (2 mg/kg/day), plasma exposure (AUC) for ozanimod was approximately 100 times that in humans at the maximum recommended human dose (MRHD) of 0.92 mg/day. Plasma AUCs for major human metabolites, CC112273 and CC1084037, were similar to and less than, respectively, those in humans at the MRHD.
Mutagenesis
Ozanimod was negative in a battery of in vitro (Ames, mouse lymphoma tk) and in vivo (rat micronucleus) assays. Metabolite CC1122273 was negative in in vitro (Ames, chromosomal aberration in mammalian cell) assays. Metabolite CC1084037 was negative in an Ames assay, and positive in an in vitro chromosomal aberration assay in human (TK6) cells but negative in an in vivo rat micronucleus/comet assay.
Impairment Of Fertility
Oral administration of ozanimod (0, 0.2, 2, or 30 mg/kg/day) to male and female rats prior to and during mating and continuing through gestation day 7 resulted in no adverse effects on fertility. At the highest dose tested (30 mg/kg/day), plasma ozanimod exposure (AUC) was approximately 1600 times that in humans at the maximum recommended human dose (MRHD) (0.92 mg/day); plasma AUCs for metabolites, CC112273 and CC1084037, at 30 mg/kg/day were 13 and 3 times, respectively, those in humans at the MRHD.
Use In Specific Populations
Pregnancy
Risk Summary
There are no adequate data on the developmental risk associated with the use of ZEPOSIA in pregnant women. In animal studies, administration of ozanimod during pregnancy produced adverse effects on development, including embryolethality, an increase in fetal malformations, and neurobehavioral changes, in the absence of maternal toxicity. In rabbits, fetal blood vessel malformations occurred at clinically relevant maternal ozanimod and metabolite exposures . The receptor affected by ozanimod (sphingosine-1-phosphate) has been demonstrated to have an important role in embryogenesis, including vascular and neural development.
In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown.
Data
Animal Data
Oral administration of ozanimod (0, 0.2, 1, or 5 mg/kg/day) to female rats during organogenesis resulted in a marked increase in embryofetal mortality, increased fetal malformations and skeletal variations (abnormal/delayed ossification), and reduced fetal body weight at the highest dose tested. No maternal toxicity was observed. At the no-effect dose (1 mg/kg/day) for adverse effects on embryofetal development, plasma ozanimod exposure (AUC) for ozanimod was approximately 60 times that in humans at the maximum recommended human dose (MRHD) of 0.92 mg/day. Plasma AUCs for major human metabolites, CC112273 and CC1084037, were similar to and less than, respectively, those in humans at the MRHD.
Oral administration of ozanimod (0, 0.2, 0.6, or 2.0 mg/kg/day) to female rabbits during organogenesis resulted in a marked increase in embryofetal mortality at the highest dose tested and increased fetal malformations (malformed blood vessels) and skeletal variations at the mid and high doses. Maternal toxicity was not observed. At the no-effect dose (0.2 mg/kg/day) for adverse effects on embryofetal development in rabbit, plasma ozanimod exposure (AUC) was approximately 2 times that in humans at the MRHD; plasma AUCs for major human metabolites, CC112273 and CC1084037, were less than those in humans at the MRHD.
Oral administration of ozanimod (0, 0.2, 0.7, or 2 mg/kg/day) to female rats throughout gestation and lactation resulted in persistent body weight reductions and long-term effects on reproductive (prolonged estrus cycle) and neurobehavioral (increased motor activity) function in offspring at the highest dose tested, which was not associated with maternal toxicity. At the no-effect dose (0.7 mg/kg/day) for adverse effects on pre-and postnatal development, plasma ozanimod exposure (AUC) was 30 times that in humans at the MRHD; plasma AUCs for major human metabolites, CC112273 and CC1084037, were less than those in humans at the MRHD.
Lactation
Risk Summary
There are no data on the presence of ozanimod in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects of the drug on milk production. Following oral administration of ozanimod, ozanimod and/or metabolites were detected in the milk of lactating rat at levels higher than those in maternal plasma.
The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for ZEPOSIA and any potential adverse effects on the breastfed infant from ZEPOSIA or from the underlying maternal condition.
Females And Males Of Reproductive Potential
Contraception
Before initiation of ZEPOSIA treatment, women of childbearing potential should be counseled on the potential for a serious risk to the fetus and the need for contraception during treatment with ZEPOSIA . Because of the time it takes to eliminate the drug from the body after stopping treatment, the potential risk to the fetus may persist and women of childbearing age should also use effective contraception for 3 months after stopping ZEPOSIA.
Pediatric Use
Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established.
Geriatric Use
Clinical studies of ZEPOSIA did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy.
Hepatic Impairment
The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of the ozanimod major active metabolites is unknown . Use of ZEPOSIA in patients with hepatic impairment is not recommended.
Противоопухолевые, иммуномодулирующие или иммуносупрессивные терапии
ZEPOSIA не была изучена в сочетании с антинеопластической, иммуномодулирующей или иммуносупрессивной терапией. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении из-за риска аддитивных иммунных эффектов во время такой терапии и в течение нескольких недель после введения .
При переходе от лекарств с длительными иммунными эффектами необходимо учитывать период полувыведения и способ действия этих препаратов, чтобы избежать непреднамеренных аддитивных иммуносупрессивных эффектов .
Из-за характеристик и продолжительности иммунного подавляющего действия алемтузумаба, начало лечения ZEPOSIA после алемтузумаба не рекомендуется.
ZEPOSIA обычно можно начинать сразу после прекращения приема бета-интерферона или ацетата глатирамера.
Антиарритмические препараты, продлевая прием лекарств QT, лекарства, которые могут снизить частоту сердечных сокращений
ZEPOSIA не был изучен у пациентов, принимающих препараты, продлевающие QT.
Класс Ia (например,.хинидин, прокаинамид) и класс III (например,., амиодарон, соталол) антиаритмические препараты были связаны со случаями Torsades de Pointes у пациентов с брадикардией. Если рассматривается лечение ZEPOSIA, следует обратиться за советом к кардиологу.
Из-за потенциального аддитивного воздействия на частоту сердечных сокращений лечение ZEPOSIA, как правило, не следует начинать у пациентов, которые одновременно получают препараты, продлевающие QT, с известными аритмогенными свойствами . Если у пациентов, получающих препараты, продлевающие QT, рассматривается вопрос о начале лечения ZEPOSIA, следует обратиться за советом к кардиологу.
Вакцинация
Во время и в течение до трех месяцев после прекращения лечения ЗЕПОЗИЕЙ прививки могут быть менее эффективными. Использование живых ослабленных вакцин может нести риск заражения, и поэтому его следует избегать во время лечения ZEPOSIA и в течение до 3 месяцев после прекращения лечения ZEPOSIA .
Сильные ингибиторы CYP2C8
Совместное введение ZEPOSIA с сильными ингибиторами CYP2C8 увеличивает воздействие активных метаболитов ozanimod, что может увеличить риск побочных реакций ZEPOSIA. Следовательно, совместное введение ZEPOSIA с сильными ингибиторами CYP2C8 (например,., гемфиброзил) не рекомендуется.
Ингибиторы белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP)
Совместное применение ZEPOSIA с ингибиторами BCRP увеличивает воздействие активных метаболитов ozanimod, что может увеличить риск побочных реакций ZEPOSIA. Поэтому совместное введение ZEPOSIA с ингибиторами BCRP (например,., циклоспорин, элтромбопаг) не рекомендуется.
Сильные индукторы CYP2C8
Совместное введение ZEPOSIA с сильными индукторами CYP2C8 (например,., рифампин) уменьшает воздействие основных активных метаболитов узонимода, что может снизить эффективность ZEPOSIA. Поэтому следует избегать совместного введения ZEPOSIA с сильными индукторами CYP2C8.
Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)
Совместное введение ZEPOSIA с ингибиторами MAO-B может уменьшить воздействие активных метаболитов ozanimod. Кроме того, метаболиты ozanimod могут ингибировать МАО . Потенциал клинического взаимодействия с ингибиторами МАО не изучался; однако повышенный риск неселективного ингибирования МАО может привести к гипертоническому кризису.
Следовательно, совместное введение ZEPOSIA с ингибиторами МАО (например,., селегилин, фенельзин, линезолид) противопоказан. Между прекращением ZEPOSIA и началом лечения ингибиторами МАО должно пройти не менее 14 дней.
Адренергические и серотонинергические препараты
Поскольку активный метаболит оазинода ингибирует МАО-В in vitro, существует вероятность серьезных побочных реакций, включая гипертонический криз. Следовательно, совместное введение ZEPOSIA с лекарственными средствами или безрецептурными препаратами, которые могут усиливать норэпинефрин или серотонин (например,., опиоидные препараты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (SNRI), трициклики, тирамин) не рекомендуются. Мониторинг пациентов на гипертонию при одновременном применении.
Опиоидные наркотики
Серьезные, иногда смертельные реакции были ускорены при одновременном применении опиоидных препаратов (например,.меперидин и его производные, метадон или трамадол) и ИМАО, включая селективные ингибиторы МАО-В. Хотя небольшое количество пациентов, получавших ZEPOSIA, одновременно подвергались воздействию опиоидов, это воздействие не было достаточным, чтобы исключить возможность неблагоприятной реакции от совместного введения.
Серотонинергические препараты
Хотя небольшое количество пациентов, получавших ZEPOSIA, одновременно подвергались воздействию серотонинергических препаратов, это воздействие не было достаточным, чтобы исключить возможность неблагоприятной реакции от совместного введения.
Симпатомиметические лекарства
Одновременное использование ZEPOSIA с псевдоэфедрином не усиливало воздействия на артериальное давление . Однако гипертонический кризис произошел только при введении ZEPOSIA, и при одновременном назначении других селективных и неселективных ингибиторов MAO сообщалось о гипертоническом кризисе (например,., разагилин) с симпатомиметическими препаратами.
Тирамин
MAO в желудочно-кишечном тракте и печени (в основном типа A) обеспечивает защиту от экзогенных аминов (например,., тирамин). Если тирамин всасывается в целости и сохранности, это может привести к тяжелой гипертонии, включая гипертонический криз. Выдержанные, ферментированные, вяленые, копченые и маринованные продукты, содержащие большое количество экзогенных аминов (например,., выдержанный сыр, маринованная сельдь) может вызвать высвобождение норэпинефрина, что приведет к повышению артериального давления (реакция тирамина). Пациентам следует рекомендовать избегать продуктов, содержащих большое количество тирамина, при приеме рекомендуемых доз ZEPOSIA .
Следующие серьезные побочные реакции описаны в другом месте маркировки:
- Инфекции
- Брадиаритмия и атриовентрикулярная проводимость задерживается
- Печеночная травма
- Фетальный риск
- Повышенное кровяное давление
- Респираторные эффекты
- Макулярная отек
- Синдром реверсивной энцефалопатии
- Непреднамеренные аддитивные иммуносупрессивные эффекты от предшествующего лечения иммуносупрессивными или иммуномодулирующими препаратами
- Сильное увеличение инвалидности после остановки ZEPOSIA
- Эффекты иммунной системы после остановки ZEPOSIA
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.
Безопасность ZEPOSIA была оценена в двух рандомизированных двойных слепых активных контролируемых компараторами клинических исследованиях, в которых 882 пациента получали ZEPOSIA 0,92 мг .
В таблице 2 перечислены побочные реакции, которые произошли как минимум у 2% пациентов, получавших ZEPOSIA, и выше, чем у компаратора. Наиболее распространенными побочными реакциями, которые возникали по меньшей мере у 4% пациентов, получавших ZEPOSIA, и более, чем у пациентов, получавших IFN бета-1a, были инфекции верхних дыхательных путей, повышение уровня печеночной трансаминазы, ортостатическая гипотензия, инфекция мочевыводящих путей, боль в спине и гипертония.
Таблица 2: Неблагоприятные реакции с частотой не менее 2% у пациентов, получавших ZEPOSIA, и не менее 1% больше, чем у IFN бета-1aa (Настроенное исследование 1 и исследование 2)
Неблагоприятные реакции | Исследования 1 и 2 | |
ЗЕПОЗИЯ 0,92 мг (n = 882)% | IFN бета-1a 30 мкг внутримышечно один раз в неделю (n = 885)% | |
Инфекция верхних дыхательных путейb | 26 | 23 |
Повышение уровня печеночной трансаминазыc | 10 | 5 |
Ортостатическая гипотензия | 4 | 3 |
Инфекция мочевыводящих путей | 4 | 3 |
Боль в спине | 4 | 3 |
Гипертонияd | 4 | 2 |
Боль в животе выше | 2 | 1 |
a Данные не являются адекватной основой для сравнения показателей между ZEPOSIA и активным контролем. b Включает следующие термины: назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей, фарингит, инфекция дыхательных путей, бронхит, ринит, вирусная инфекция дыхательных путей, вирусная инфекция верхних дыхательных путей, ринорея, трахеит и ларингит. c Включает в себя следующие термины: повышенная аланинаминотрансфераза, повышенная гамма-глутамилтрансфераза, повышенная аспартатаминотрансфераза, повышенная печеночная фермент, нарушение функции печени и увеличение трансаминаз. d Включает гипертонию, гипертонию и ортостатическую гипертензию. |
Снижение сердечного ритма
Начало ZEPOSIA может привести к кратковременному снижению частоты сердечных сокращений .
Респираторные эффекты
Дозозависимые снижения абсолютного ОФВ1 и FVC наблюдались у пациентов, получавших ZEPOSIA .
Злокачественные новообразования
Злокачественные новообразования, такие как меланома, базальноклеточный рак, рак молочной железы и семинома, были зарегистрированы с ZEPOSIA в активно контролируемых исследованиях ZEPOSIA. Повышенный риск кожных злокачественных новообразований был зарегистрирован с другим модулятором рецептора S1P.
Гиперчувствительность
Гиперчувствительность, включая сыпь и крапивницу, была зарегистрирована с ZEPOSIA в клинических испытаниях MS с активным контролем.
Информация не предоставлена
Механизм действия
Ozanimod - это модулятор рецептора сфингозина 1-фосфата (S1P), который связывается с высокой аффинностью с рецепторами S1P 1 и 5. Озанимод блокирует способность лимфоцитов выходить из лимфатических узлов, уменьшая количество лимфоцитов в периферической крови. Механизм, с помощью которого ozanimod оказывает терапевтическое действие при рассеянном склерозе, неизвестен, но может включать уменьшение миграции лимфоцитов в центральную нервную систему.
Фармакодинамика
Снижение количества лимфоцитов в крови
В клинических испытаниях с активным контролем РС среднее количество лимфоцитов уменьшилось примерно до 45% от исходного уровня через 3 месяца (приблизительное среднее количество лимфоцитов в крови 0,8 x 109/ L) и низкие показатели лимфоцитов поддерживались во время лечения ЗЕПОЗИЕЙ .
После прекращения приема ЗЕПОЗИИ 0,92 мг среднее время возвращения лимфоцитов периферической крови к нормальному диапазону составляло 30 дней, при этом примерно 90% пациентов находились в нормальном диапазоне в течение 3 месяцев.
Снижение сердечного ритма
ЗЕПОЗИЯ может вызвать временное снижение частоты сердечных сокращений при начале дозирования . График повышения титрования ZEPOSIA 0,23 мг с последующими дозами 0,46 мг и 0,92 мг ослабляет величину снижения частоты сердечных сокращений .
Исследования взаимодействия наркотиков
Симпатомиметические агенты
Клинически значимых различий в частоте сердечных сокращений или артериальном давлении не наблюдалось, когда ZEPOSIA 1,84 мг в день (в два раза больше рекомендуемой дозы) в течение 28 дней вводили совместно с однократной дозой 60 мг псевдоэфедрина (симпатомиметического агента) по сравнению с одним только псевдоэфедрином.
Бета-блокатор или блокатор кальциевых каналов
Эффект совместного введения поддерживающей дозы ZEPOSIA, пропранолола или дилтиазема или введения вместе с бета-блокатором и блокатором кальциевых каналов не изучался.
Легочная функция
Дозозависимые снижения ОФВ1 и FVC наблюдались у пациентов, получавших ZEPOSIA .
Сердечная электрофизиология
После 14-дневного режима титрования один раз в день дозы оазинода 0,23 мг в течение 4 дней, 0,46 мг в течение 3 дней, 0,92 мг в течение 3 дней, и 1,84 мг (2 раза максимальная утвержденная рекомендуемая доза) на 4 дня у здоровых людей, ZEPOSIA не продлевала интервал QTc в какой-либо клинически значимой степени .
Фармакокинетика
Параметры воздействия на устойчивое состояние оазинода и его основного активного метаболита CC112273 приведены в таблице 3.
Таблица 3: Параметры воздействия Озанимода и его основного метаболитаa
Параметры | Ozanimod | CC112273 |
Cmax, ss | 0,244 нг / мл (31,8%) | 6,98 нг / мл (42,7%) |
AUCtau, ss | 4,46 нг * ч / мл (31,8%) | 143,77 нг * ч / мл (39,2%) |
Доза Пропорциональность | Cmax и AUC увеличиваются пропорционально в диапазоне доз озанимода от 0,46 мг до 0,92 мг. | |
Время в устойчивое состояние | 102 часа (28,2%)b | 45 дней (45%) |
Коэффициент накопления | 2,40 (21,1%) b | 16 (101%) |
a Среднее значение (коэффициент вариации (CV%)) после приема 0,92 мг один раз в день у рецидивирующих пациентов с РС, если не указано иное. b У здоровых людей. Cmax, ss = максимальная наблюдаемая концентрация в плазме в устойчивом состоянии, AUCtau, ss = площадь под кривой концентрация-время в плазме в течение интервала дозировки в устойчивом состоянии |
Поглощение
Tmax ozanimod составляет приблизительно 6-8 часов.
Эффект еды
Никаких клинически значимых различий в Cmax и AUC узонимода не наблюдалось после введения ZEPOSIA с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира.
Распределение
Средний (CV%) видимый объем распределения озанимода (Vz / F) составляет 5590 л (27%). Связывание белков плазмы человека с ozanimod, CC112273 и CC1084037 составляет приблизительно 98,2%, 99,8% и 99,3% соответственно.
Ликвидация
Средний период полувыведения (CV%) из плазмы (t½) у озанимода составляет приблизительно 21 час (15%). Средний (CV%) эффективный период полураспада (t½) CC112273 и его метаболит прямого взаимопревращения CC1084037 составлял приблизительно 11 дней (104%) у рецидивирующих пациентов с РС. Среднее (CV%) кажущееся оральное клиренс для ozanimod составляло приблизительно 192 л / ч (37%).
Метаболизм
Озанимод метаболизируется несколькими ферментами с образованием циркулирующих основных активных метаболитов (например,., CC112273 и CC1084037) и второстепенные активные метаболиты (например,., RP101988, RP101075 и RP101509) с аналогичной активностью и селективностью для S1P1 и S1P5. Озанимод метаболизируется ALDH / ADH с образованием карбоксилат-метаболита RP101988 и CYP3A4 с образованием RP101075. RP101075 затем метаболизируется либо NAT-2 с образованием RP101442, либо MAO-B с образованием CC112273. CC112273 затем метаболизируется CYP2C8 с образованием RP101509 или восстанавливается до формы CC1084037. CC1084037 метаболизируется AKR 1C1 / 1C2 и / или 3β- и 11β-HSD в форме CC112273. Интерконверсия между CC112273 и CC1084037 благоприятствует CC112273. Приблизительно 94% циркулирующего общего воздействия активного лекарственного средства представлено у людей ozanimod (6%), CC112273 (73%) и CC1084037 (15%).
Экскреция
После однократного перорального приема радиоактивно меченного унциинимода 0,92 мг примерно 26% радиоактивности было восстановлено в моче и 37% в кале, в основном состоящих из неактивных метаболитов.
Конкретные группы населения
Никаких клинически значимых различий в фармакокинетике ozanimod и CC112273 не наблюдалось в зависимости от пола. Влияние возраста (65 лет и старше) или печеночной недостаточности на фармакокинетику озанимода неизвестно .
Расовые или этнические группы
В специальном японском исследовании PK-мостового соединения после многократного введения 0,96 мг ZEPOSIA воздействия на оазинода (Cmax и AUCtau) не изменились, а воздействия CC112273 (Cmax и AUCtau) были примерно на 28% и 43% выше, соответственно, у японских субъектов (N = 10) по сравнению с кавказскими субъектами (N = 12). Эти различия не считаются клинически значимыми.
Пациенты с почечной недостаточностью
В специальном исследовании почечной недостаточности после однократного перорального приема 0,23 мг ZEPOSIA воздействия (AUClast) на ozanimod и CC112273 были примерно на 27% выше и на 23% ниже, соответственно, у субъектов с терминальной стадией почечной недостаточности (N = 8) по сравнению с субъекты с нормальной функцией почек (N = 8). Основываясь на этом исследовании, почечная недостаточность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ozanimod или CC112273.
Курильщики
Анализ PK населения показал, что воздействие CC112273 в стационарном состоянии (AUC) у курильщиков было примерно на 50% ниже, чем у некурящих. Клиническое влияние курения на лечение озанимодом у пациентов с RMS неизвестно.
Исследования взаимодействия наркотиков
Клинические исследования
Сильные ингибиторы CYP3A и P-gp
Никаких клинически значимых различий в фармакокинетике озанимода и его основных активных метаболитов CC112273 и CC1084037 не наблюдалось при одновременном назначении с итраконазолом (P-gp и сильным ингибитором CYP3A).
Сильные ингибиторы CYP2C8
Совместное введение озанимода с гемфиброзилом (сильным ингибитором CYP2C8) увеличило воздействие (AUC) активных метаболитов CC112273 и CC1084037 примерно на 47% и 69% соответственно. Никаких клинически значимых различий в AUC узонимода не наблюдалось при одновременном назначении с гемфиброзилом .
BCRP Ингибитор
Совместное введение озанимода с циклоспорином (ингибитор BCCRP) не влияло на воздействие озанимода, но удвоило воздействие незначительных активных метаболитов, RP101988 и RP101075 (прямой предшественник основного активного метаболита CC112273). Совместное введение ozanimod с ингибиторами BCRP может также увеличить воздействие CC112273 и CC1084037 .
Сильные индукторы CYP2C8
Совместное введение рифампина (сильного индуктора CYP3A и P-gp и умеренного индуктора CYP2C8) 600 мг один раз в день в устойчивом состоянии и однократная доза ZEPOSIA 0,92 мг уменьшала воздействие (AUC) для ozanimod, CC112273 и CC1084037 примерно на 24%, 65%. Влияние на CC112273 и CC1084037 в основном вызвано индукцией CYP2C8 .
Ингибиторы моноаминоксидазы
Не было проведено никаких клинических исследований, оценивающих потенциал взаимодействия лекарственного средства с озанимодом с ингибиторами МАО .
Оральные контрацептивы
Никаких клинически значимых различий в фармакокинетике оральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и норэтиндрон, не наблюдалось при одновременном назначении с озонимодом.
В витро исследованиях
Цитохром P450 (CYP) Ферменты: Ozanimod, CC112273, CC1084037 и другие метаболиты не ингибируют CYPs 1A2, 2B6, 2C19, 2C8, 2C9, 2D6 и 3A и не вызывают CYPs 1A2, 2B6 и 3A
In vitro CC112273 и CC1084037 ингибировали МАО-В (значения IC50 5,72 нМ и 58 нМ соответственно) с более чем 1000-кратной селективностью по моноаминоксидазе А (МАО-А).
Системы транспортера: Ozanimod, CC112273, CC1084037 и другие метаболиты не ингибируют P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2-K. CC112273 и CC1084037 не ингибируют BCRP в клинически значимых концентрациях.
Клинические исследования
Эффективность ZEPOSIA была продемонстрирована в 2 рандомизированных двойных слепых, двойных манекеновых, контролируемых параллельными группами клинических исследованиях аналогичного дизайна, у пациентов с рецидивирующими формами РС (исследование 1 (NCT02294058) и исследование 2 (NCT02047734)). Пациенты в исследовании 1 получали лечение до тех пор, пока последний зарегистрированный пациент не закончил 1 год лечения. Пациенты в исследовании 2 получали лечение в течение 24 месяцев. Оба исследования включали пациентов, у которых был по крайней мере 1 рецидив в течение предыдущего года, или 1 рецидив в течение предыдущих 2 лет с признаками, по крайней мере, улучшения гадолиния (GDE) поражение в предыдущем году, и имел расширенную шкалу статуса инвалидности (EDSS) оценка от 0 до 5,0 на исходном уровне. Пациенты с первичным прогрессирующим РС были исключены.
Пациенты были рандомизированы для получения либо ZEPOSIA 0,92 мг перорально один раз в день, начиная с титрования дозы, либо интерферона (IFN) бета-1a, активного компаратора, 30 мкг вводили внутримышечно один раз в неделю. Неврологические оценки проводились в начале исследования, каждые 3 месяца и во время предполагаемого рецидива. МРТ головного мозга проводились на исходном уровне, 6 месяцев (исследование 1), 1 год (исследования 1 и 2) и 2 года (исследование 2).
Первичной конечной точкой как исследования 1, так и исследования 2 была годовая частота рецидивов (ARR) за период лечения (исследование 1) и 24 месяца (исследование 2). Дополнительные меры результата включены: 1) количество новых или увеличивающихся гиперинтенсивных поражений МРТ Т2 за 12 и 24 месяца, 2) количество МРТ T1, улучшающее гадолиний (Gd +) поражения в 12 и 24 месяца, и 3) время для подтвержденного прогрессирования инвалидности, определяется как минимум 1-точечное увеличение по сравнению с базовым EDSS, подтвержденным через 3 месяца и через 6 месяцев. Подтвержденная прогрессия инвалидности была оценена в объединенном анализе исследований 1 и 2.
В исследовании 1 было рандомизировано 895 пациентов для получения ZEPOSIA (n = 447) или IFN бета-1a (n = 448); из этих пациентов 94%, получавших ZEPOSIA, и 92%, получавших IFN бета-1a, завершили исследование. Средний возраст составлял 35,4 года, 99,8% были белыми, а 65% - женщинами. Среднее время с момента появления симптомов РС составило 6,9 года, и средний балл EDSS на исходном уровне составил 2,5; 31% лечились нестероидной терапией при РС. На исходном уровне, среднее количество рецидивов в предыдущем году составило 1,3, и у 48% пациентов было одно или несколько поражений, усиливающих Gd T1 (значит 1,8) на их базовом МРТ-сканировании.
В исследовании 2 было рандомизировано 874 пациента для получения ZEPOSIA (n = 433) или IFN бета-1a (n = 441); из этих пациентов 90%, получавших ZEPOSIA, и 85%, получавших IFN бета-1a, завершили исследование. Средний возраст составлял 35,6 года, 98% были белыми, а 68% - женщинами. Среднее время с момента появления симптомов РС составило 6,6 года, и средний балл EDSS на исходном уровне составил 2,5; 29% пациентов получали нестероидную терапию при РС. На исходном уровне, среднее количество рецидивов в предыдущем году составило 1,3, и у 43% пациентов было одно или несколько поражений, усиливающих Gd T1 (значит 1,7).
ARR был статистически значимо ниже у пациентов, получавших ZEPOSIA 0,92 мг, чем у пациентов, получавших IFN бета-1a 30 мкг IM. Количество новых или увеличивающихся поражений T2 и количество поражений GdE были статистически значимо ниже у пациентов, получавших ZEPOSIA 0,92 мг, чем у пациенты, получившие IFN бета-1a.
Не было статистически значимой разницы в трехмесячном и шестимесячном подтвержденном прогрессировании инвалидности между пациентами, получавшими ZEPOSIA и IFN бета-1a, в течение 2 лет.
Результаты исследования 1 и исследования 2 приведены в таблице 4.
Таблица 4: Клинические и МРТ конечные точки из исследования 1 и исследования 2
Конечные точки | Исследование 1 | Исследование 2 | ||
ЗЕПОЗИЯ 0,92 мг (П = 447)% | IFN бета-1a 30 мкг (П = 448)% | ЗЕПОЗИЯ 0,92 мг (П = 433)% | IFN бета-1a 30 мкг (П = 441)% | |
Клинические конечные точки | ||||
Годовая частота рецидивов (основная конечная точка) | 0,181a | 0,350 a | 0,172 | 0,276 |
Относительное снижение | 48% (р <0,0001) | 38% (р <0,0001) | ||
Процент пациентов без рецидиваb | 78% | 66% | 76% | 64% |
Доля пациентов с 3-месячной подтвержденной прогрессированием инвалидностис, д | 7,6% ЗЕПОЗИЯ против. 7,8% IFN бета-1a | |||
Коэффициент опасности | 0,95 (р = 0,77)e | |||
МРТ Конечные точки | ||||
Среднее количество новых или увеличивающихся гиперинтентных поражений T2 на МРТf | 1,47 | 2,84 | 1,84 | 3,18 |
Относительное снижение | 48% (р <0,0001) | 42% (р <0,0001) | ||
Среднее количество поражений, усиливающих Гд T1g | 0,16 | 0,43 | 0,18 | 0,37 |
Относительное снижение | 63% (р <0,0001) | 53% (р = 0,0006) | ||
a Через период лечения (средняя продолжительность 13,6 месяцев). b За период лечения для исследования 1 и более 24 месяцев для исследования 2. cПрогрессирование инвалидности, определяемое как увеличение на 1 пункт расширенной шкалы статуса инвалидности (EDSS), подтверждено через 3 месяца или 6 месяцев. d Перспективный запланированный объединенный анализ исследований 1 и 2. e Не статистически значимо. f Более 12 месяцев для исследования 1 и более 24 месяцев для исследования 2. gAt 12 месяцев для исследования 1 и 24 месяца для исследования 2. |
Аналогичное влияние ZEPOSIA на ARR по сравнению с IFN бета-1a наблюдалось в исследовательских подгруппах, определяемых по полу, возрасту, предшествующей нестероидной терапии при РС и исходной активности заболевания.
Дозировка форм и сильных сторон
ZEPOSIA выпускается в виде капсул в следующих дозировках:
- Ozanimod 0,23 мг: светло-серый непрозрачный корпус / светло-серый непрозрачный колпачок с черными чернилами «OZA» на крышке и «0,23 мг» на теле
- Ozanimod 0,46 мг: светло-серый непрозрачный корпус / оранжевый непрозрачный колпачок с черными чернилами «OZA» на крышке и «0,46 мг» на теле
- Ozanimod 0,92 мг: непрозрачный оранжевый корпус / оранжевый непрозрачный колпачок с черными чернилами «OZA» на крышке и «0,92 мг» на теле
Хранение и обработка
ЗЕПОЗИЯ доступен в виде капсул в следующих дозировках:
- Ozanimod 0,23 мг: светло-серый непрозрачный корпус / светло-серый непрозрачный колпачок с черными чернилами «OZA» на крышке и «0,23 мг» на теле
- Ozanimod 0,46 мг: светло-серый непрозрачный корпус / оранжевый непрозрачный колпачок с черными чернилами «OZA» на крышке и «0,46 мг» на теле
- Ozanimod 0,92 мг: непрозрачный оранжевый корпус / оранжевый непрозрачный колпачок с черными чернилами «OZA» на крышке и «0,92 мг» на теле
Капсулы поставляются в следующих сильных сторонах и конфигурациях упаковки:
Конфигурация пакета | Сила таблетки | Номер НДЦ |
Бутылки 30 | 0,92 мг | 59572-820-30 |
7-дневный стартовый пакет | Стартовый пакет из 7 капсул, содержащий: (4) капсулы по 0,23 мг и (3) капсулы по 0,46 мг | 59572-810-07 |
Стартовый набор (7-дневный стартовый пакет и 0,92 мг 30-килограммовый флакон) | Стартовый комплект из 37 капсул, в том числе: | 59572-890-91 |
одна стартовая упаковка с 7 капсулами, содержащая: (4) капсулы по 0,23 мг и (3) капсулы по 0,46 мг и | 59572-890-07 | |
одна бутылка, содержащая (30) капсулы по 0,92 мг | 59572-890-30 |
Хранение
Хранить при температуре от 20 ° C до 25 ° C (от 68 ° F до 77 ° F); экскурсии разрешены от 15 ° C до 30 ° C (от 59 ° F до 86 ° F) .
Изготовлено для: Celgene Corporation Summit, NJ 07901. Пересмотрено: март 2020 г