Зепатир

Зепатир^® показан для лечения генотипа 1 или 4 вируса хронического гепатита С (ВГС) у взрослых.

Зепатир показан для использования с рибавирином в определенных группах пациентов.

Тестирование до начала терапии

Тестирование на инфекцию HBV

Проверьте всех пациентов на наличие признаков текущей или предшествующей инфекции ВГВ путем измерения поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) и основного антитела к гепатиту В (анти-HBc) перед началом лечения ВГС с помощью Зепатира.

Тестирование резистентности NS5A у пациентов, инфицированных генотипом 1a HCV

Перед началом лечения Зепатиром рекомендуется тестирование пациентов с инфекцией генотипа 1а ВГС на наличие вируса с полиморфизмами, связанными с резистентностью NS5A, для определения режима дозировки и продолжительности, таблица 1. У субъектов, получавших Зепатир в течение 12 недель, показатели устойчивого вирусологического ответа (SVR12) были ниже у пациентов с генотипом 1a с одним или несколькими исходными полиморфизмами, связанными с резистентностью NS5A, в положениях аминокислот 28, 30, 31 или 93, таблица 11.

Печеночная лаборатория тестирования

Получить печеночные лабораторные исследования до и во время лечения Зепатиром.

Рекомендуемая дозировка для взрослых

Зепатир представляет собой комбинированный продукт с двумя лекарственными средствами, содержащий 50 мг эльбасвира и 100 мг гразопревира в одной таблетке. Рекомендуемая дозировка Зепатира - одна таблетка, принимаемая перорально один раз в день с пищей или без нее. Зепатир используется в комбинации с рибавирином в определенных группах пациентов (см. Таблицу 1). При введении с Зепатиром рекомендуемая доза рибавирина у пациентов без почечной недостаточности основана на весе в двух разделенных дозах с пищей. Для получения дополнительной информации о дозировании рибавирина и модификациях дозировки см. Информацию о назначении рибавирина.

Режим лечения и продолжительность терапии

Частота рецидивов зависит от исходного хозяина и вирусных факторов и различается между схемами лечения и продолжительностью для определенных подгрупп.

В приведенной ниже таблице 1 приведены рекомендуемые схемы и продолжительность лечения Зепатиром, основанные на популяции пациентов и генотипе у моноинфицированных ВГС и коинфицированных пациентов с циррозом или без него, а также с почечной недостаточностью или без нее, включая пациентов, получающих гемодиализ.

Таблица 1: Рекомендуемые режимы дозировки и длительности для зепатира для лечения ВГС генотип 1 или 4 у пациентов с циррозом или без него

Почечная недостаточность

Коррекция дозы Зепатира не рекомендуется пациентам с любой степенью почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на гемодиализе. Администрирование Зепатир с рибавирином или без него в соответствии с рекомендациями в таблице 1. Обратитесь к информации о назначении таблетки рибавирина для правильной дозировки рибавирина для пациентов с CrCl, меньшим или равным 50 мл в минуту.

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы Зепатира не рекомендуется пациентам с легкой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью А). Зепатир противопоказан пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью B или C).

• Зепатир противопоказан пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh B или C) из-за ожидаемого значительно повышенной концентрации гразопревира в плазме и повышенного риска повышения уровня аланинаминотрансферазы (ALT).
• Зепатир противопоказан ингибиторам полипептидов, переносящих органические анионы 1B1 / 3 (OATP1B1 / 3), которые, как известно или ожидается, значительно увеличат концентрации гразопревира в плазме, сильных индукторов цитохрома P450 3A (CYP3A) и эфавиренца.
• Если Зепатир вводится с рибавирином, противопоказания к рибавирину также применяются к этому комбинированному режиму. Обратитесь к информации о назначении рибавирина для списка противопоказаний к рибавирину.

В таблице 2 перечислены препараты, которые противопоказаны Зепатиру.

Таблица 2: Препараты, которые противопоказаны Зепатиром

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Риск реактивации вируса гепатита В у пациентов, коинфицированных ВГС и ВГВ

Реактивация вируса гепатита В (ВГВ) была зарегистрирована у пациентов с коинфекцией ВГС / ВГВ, которые проходили или завершили лечение противовирусными препаратами прямого действия ВГС и которые не получали противовирусную терапию ВГВ. Некоторые случаи привели к молниеносному гепатиту, печеночной недостаточности и смерти. Случаи были зарегистрированы у пациентов с HBsAg-положительным, а также у пациентов с серологическими признаками решенной инфекции HBV (т.е.HBsAg отрицательный и анти-HBc положительный). Реактивация ВГВ также была зарегистрирована у пациентов, получающих определенные иммунодепрессанты или химиотерапевтические агенты; риск реактивации ВГВ, связанный с лечением противовирусными препаратами прямого действия ВГС, может быть увеличен у этих пациентов.

Реактивация HBV характеризуется резким увеличением репликации HBV, проявляющимся как быстрое повышение уровня сывороточной ДНК HBV. У пациентов с решенной инфекцией HBV может произойти повторное появление HBsAg. Реактивация репликации ВГВ может сопровождаться гепатитом, т.е.повышение уровня аминотрансферазы и, в тяжелых случаях, повышение уровня билирубина, печеночная недостаточность и смерть могут произойти.

Проверьте всех пациентов на наличие признаков текущей или предшествующей инфекции ВГВ путем измерения HBsAg и анти-HBc перед началом лечения ВГС с помощью Зепатира. У пациентов с серологическими признаками инфекции ВГВ следите за клиническими и лабораторными признаками вспышки гепатита или реактивации ВГВ во время лечения ВГС Зепатиром и во время последующего наблюдения. Начать соответствующее лечение пациентов на инфекцию HBV, как клинически показано.

Повышенный риск повышения ALT

Во время клинических испытаний с Зепатиром с рибавирином или без него у 1% субъектов наблюдалось повышение АЛТ от нормального уровня до более чем в 5 раз верхнего предела нормы (ULN), как правило, на или после 8-й недели лечения. Повышение ALT обычно было бессимптомным и наиболее разрешалось при продолжении или завершении терапии. Более высокие показатели позднего повышения ALT происходили в следующих подгруппах населения: женский пол (2% [10/608]), азиатская раса (2% [4/164]) и возраст 65 лет и старше (2% [3/177]) ,.

Печеночное лабораторное тестирование должно проводиться до начала терапии, на 8-й неделе лечения и в соответствии с клиническими показаниями. Для пациентов, получающих 16 недель терапии, дополнительные лабораторные исследования в печени должны проводиться на 12 неделе лечения.

• Пациентам следует дать указание незамедлительно проконсультироваться со своим медицинским работником, если у них начались усталость, слабость, отсутствие аппетита, тошнота и рвота, желтуха или обесцвеченные фекалии.
• Рассмотрите возможность прекращения Зепатира, если уровни ALT остаются постоянно превышающими ULN в 10 раз
• Прекратить Зепатир, если повышение АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или увеличения конъюгированного билирубина, щелочной фосфатазы или международного нормализованного отношения (МНО).

Риски, связанные с комбинированным лечением рибавирином

Если Зепатир вводится с рибавирином, предупреждения и меры предосторожности для рибавирина, включая предупреждение об избежании беременности, также применяются к этому комбинированному режиму. Обратитесь к информации о назначении рибавирина для получения полного списка предупреждений и мер предосторожности для рибавирина.

Риск побочных реакций или снижение терапевтического эффекта из-за лекарственного взаимодействия

Одновременный прием Зепатира и некоторых лекарств может привести к известным или потенциально значительным лекарственным взаимодействиям, некоторые из которых могут привести к:

• Возможны клинически значимые побочные реакции от большего воздействия сопутствующих лекарств или компонентов Зепатира.
• Значительное снижение концентрации эльбасвира и гразопревира в плазме, что может привести к снижению терапевтического эффекта Зепатира и возможному развитию резистентности.

В таблицах 2 и 6 приведены шаги по предотвращению или управлению этими известными или потенциально значительными взаимодействиями с лекарственными средствами, включая рекомендации по дозированию.

Информация для консультирования пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (ПАЦИЕНТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ).

Для пациентов, получающих Зепатир с рибавирином, советуйте пациентам читать одобренную FDA маркировку пациента (Руководство по лечению) для рибавирина.

Риск реактивации вируса гепатита В у пациентов, коинфицированных ВГС и ВГВ

Сообщите пациентам, что реактивация ВГВ может происходить у пациентов, коинфицированных ВГВ во время или после лечения инфекции ВГС. Посоветуйте пациентам сообщить своему врачу, если у них есть история заражения вирусом гепатита В.

Риск повышения ALT

Сообщите пациентам, чтобы они наблюдали за ранними предупреждающими признаками воспаления печени, такими как усталость, слабость, отсутствие аппетита, тошнота и рвота, а также более поздние признаки, такие как желтуха и обесцвеченные фекалии, и незамедлительно проконсультировались со своим медицинским работником, если такие симптомы возникают ,.

Беременность

Посоветуйте пациентам, принимающим Зепатир с рибавирином, избегать беременности во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения приема рибавирина и немедленно уведомить своего врача в случае беременности.

Наркотиков взаимодействий

Сообщите пациентам, что Зепатир может взаимодействовать с некоторыми лекарственными средствами; поэтому советуйте пациентам сообщать об использовании любого рецепта, безрецептурного лекарства или растительных продуктов своему врачу.

Хранение

Посоветуйте пациентам хранить Зепатир в оригинальной упаковке до использования для защиты от влаги.

Администрация

Посоветуйте пациентам принимать Зепатир каждый день в регулярное время с едой или без. Сообщите пациентам, что важно не пропускать и не пропускать дозы, а также принимать Зепатир в течение срока, рекомендованного врачом.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез и мутагенез

Эльбасвир и гразопревир не были генотоксичны в батарее in vitro или in vivo анализы, включая микробный мутагенез, хромосомную аберрацию в клетках яичника китайского хомячка и в in vivo анализы микроядер крысы.

Исследования канцерогенности с эльбасвиром или гразопревиром не проводились.

Если Зепатир вводится в схеме, содержащей рибавирин, информация для рибавирина о канцерогенезе и мутагенезе также применима к этой комбинации режима. Обратитесь к информации о назначении рибавирина для получения информации о канцерогенезе и мутагенезе.

Нарушение плодородия

Никаких эффектов на спаривание, фертильность у женщин или мужчин или раннее эмбриональное развитие у крыс не наблюдалось при тестируемой самой высокой дозе. Системные воздействия (AUC) на эльбасвир и гразопревир были примерно в 8 и 114 раз, соответственно, воздействие на человека при рекомендуемой дозе для человека.

Если Зепатир вводится с рибавирином, информация о рибавирине о нарушении фертильности также применяется к этому комбинированному режиму. Обратитесь к информации о назначении рибавирина для получения информации об ухудшении фертильности.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Сводка рисков

Нет достаточных человеческих данных, чтобы установить, представляет ли Зепатир риск для исходов беременности. В исследованиях репродукции животных не было обнаружено никаких признаков неблагоприятных результатов развития с компонентами Зепатира (эльбасвира или гразопревира) при воздействиях, превышающих воздействие на человека при рекомендуемой дозе для человека (RHD). Во время органогенеза у крыс и кроликов, системные воздействия (AUC) были примерно 10 и 18 раз (для Эльбасвира) и 117 и 41 раз (для гразопревира) соответственно, воздействие на людей при RHD. В исследованиях развития крысы до / после родов, материнские системные воздействия (AUC) к эльбасвиру и гразопревиру было примерно 10 и 78 раз, соответственно, воздействие на людей при RHD .

Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы населения неизвестен. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Если Зепатир вводится с рибавирином, комбинированный режим противопоказан беременным женщинам и мужчинам, чьи партнеры-женщины беременны. Обратитесь к информации о назначении рибавирина для получения дополнительной информации об использовании во время беременности.

Данные

Данные о животных

Эльбасвир: Эльбасвир вводили перорально в дозе до 1000 мг / кг / день беременным крысам и кроликам в дни беременности от 6 до 20 и от 7 до 20 соответственно, а также крысам в день беременности от 6 до дня лактации / послеродового периода 20. Никаких эффектов на развитие эмбриона и плода (крысы и кролики) или до / после родов (крысы) не наблюдалось при самой высокой тестируемой дозе. Системные воздействия (AUC) в Эльбасвир было около 10 (крысы) и 18 (кролики) раз воздействие на людей при RHD. У обоих видов, было показано, что эльбасвир пересекает плаценту, с концентрацией плода в плазме до 0,8% (кролики) и 2,2% (крысы) концентрации матери, наблюдаемые в день беременности 20.

Гразопревир: Гразопревир вводили беременным крысам (пероральные дозы до 400 мг / кг / день) и кроликам (внутривенные дозы до 100 мг / кг / день) в дни беременности от 6 до 20 и от 7 до 20, соответственно, а также крысам ( пероральные дозы до 400 мг / кг / день) в день беременности 6. Никаких эффектов на развитие эмбриона и плода (крысы и кролики) или до / после родов (крысы) не наблюдалось при самой высокой тестируемой дозе. Системные воздействия (AUC) к grazoprevir были ≥78 (крысы) и 41 (кролики) раз воздействие на людей при RHD. У обоих видов, было показано, что гразопревир проникает через плаценту, с концентрацией плода в плазме до 7% (кролики) и 89% (крысы) концентрации матери, наблюдаемые в день беременности 20.

Лактация

Сводка рисков

Неизвестно, присутствует ли Зепатир в грудном молоке человека, влияет ли на выработку человеческого молока или влияет на грудного ребенка. При введении кормящим крысам компоненты Зепатира (эльбасвир и гразопревир) присутствовали в молоке, не влияя на рост и развитие, наблюдаемые у кормящих щенков.

Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в Зепатире и любые потенциальные неблагоприятные воздействия на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, от Зепатира или от основного состояния матери.

Если Зепатир вводится с рибавирином, информация для рибавирина в отношении кормящих матерей также применяется к этому комбинированному режиму. Обратитесь к информации о назначении рибавирина для получения информации об использовании во время кормления грудью.

Данные

Эльбасвир:

Никаких эффектов эльбасвира на рост и постнатальное развитие у кормящих щенков не наблюдалось при тестируемой самой высокой дозе. Материнское системное воздействие (AUC) к эльбасвиру было примерно в 10 раз больше воздействия на человека при RHD. Эльбасвир выделялся с молоком кормящих крыс после перорального приема (1000 мг / кг / день) с 6-го дня беременности до 14-го дня, с концентрацией молока примерно в 4 раза выше, чем у материнской плазмы, наблюдаемой через 2 часа после введения дозы в день лактации 14.

Гразопревир:

Никаких эффектов гразопревира на рост и постнатальное развитие у кормящих щенков не наблюдалось при тестируемой самой высокой дозе. Материнское системное воздействие (AUC) к гразопревиру было примерно в 78 раз больше воздействия на человека при RHD. Гразопревир выделялся с молоком кормящих крыс после перорального приема (до 400 мг / кг / день) с 6-го дня беременности до 14-го дня, с концентрацией молока 54 и 87% от концентрации в материнской плазме, наблюдаемой через 2 и 8 часов после введения дозы, соответственно, в день лактации 14.

Женщины и мужчины репродуктивного потенциала

Если Зепатир вводится с рибавирином, информация для рибавирина в отношении тестирования на беременность, контрацепции и бесплодия также применяется к этой комбинированной схеме. Обратитесь к информации о назначении рибавирина для получения дополнительной информации.

Детская использования

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не были установлены у педиатрических пациентов в возрасте до 18 лет.

Гериатрическое использование

Клинические испытания Зепатира с рибавирином или без него включали 187 субъектов в возрасте 65 лет и старше. Более высокие концентрации эльбасвира и гразопревира в плазме наблюдались у субъектов в возрасте 65 лет и старше. Более высокий уровень позднего повышения ALT наблюдался у субъектов в возрасте 65 лет и старше в клинических испытаниях. Тем не менее, не рекомендуется корректировка дозы Зепатира у гериатрических пациентов.

Пол

Более высокие концентрации эльбасвира и гразопревира в плазме наблюдались у женщин по сравнению с мужчинами. Женщины испытали более высокий уровень позднего повышения ALT в клинических испытаниях. Однако не рекомендуется корректировка дозы Зепатира в зависимости от пола.

Гонка

Более высокие концентрации эльбасвира и гразопревира в плазме наблюдались у азиатов по сравнению с кавказцами. Азиаты испытали более высокий уровень позднего повышения ALT в клинических испытаниях. Однако не рекомендуется корректировка дозы Зепатира по признаку расы / этнической принадлежности.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы Зепатира не рекомендуется пациентам с любой степенью почечной недостаточности, включая пациентов, получающих гемодиализ. Администрирование Зепатир с рибавирином или без него в соответствии с рекомендациями в таблице 1. Обратитесь к информации о назначении таблеток рибавирина для почечной корректировки дозы рибавирина у пациентов с CrCl, меньшим или равным 50 мл в минуту.

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы Зепатира не рекомендуется пациентам с легкой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью А). Зепатир противопоказан пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью Б) из-за отсутствия клинического опыта безопасности и эффективности у пациентов с ВГС-инфицированным Child-Pugh B, и у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C) из-за 12-кратного увеличения воздействия гразопревира у не инфицированных ВГС субъектов с Child-Pugh C.

Безопасность и эффективность Зепатира не были установлены у пациентов, ожидающих пересадки печени или у реципиентов печени.

Следующая побочная реакция описана ниже и в других местах маркировки:

• Повышенный риск повышения ALT.

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Если Зепатир вводится с рибавирином, обратитесь к информации о назначении рибавирина для описания побочных реакций, связанных с рибавирином.

Безопасность Зепатира была оценена на основе 2 плацебо-контролируемых исследований и 7 неконтролируемых клинических испытаний фазы 2 и 3 примерно у 1700 пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С с компенсированным заболеванием печени (с циррозом или без него).

Неблагоприятные реакции с Зепатиром у пациентов, не получавших лечения

C-EDGE TN представлял собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3 у 421 субъекта с инфекцией ВГС, получавших Зепатир или плацебо по одной таблетке один раз в день в течение 12 недель. Побочные реакции (вся интенсивность), возникающие в C-EDGE TN, по меньшей мере, у 5% субъектов, получавших Зепатир в течение 12 недель, представлены в таблице 3. У субъектов, получавших Зепатир, которые сообщили о побочной реакции, у 73% были побочные реакции легкой степени тяжести. Тип и тяжесть побочных реакций у субъектов с компенсированным циррозом были сопоставимы с таковыми у субъектов без цирроза. Ни у одного субъекта, получавшего Зепатир или плацебо, не было серьезных побочных реакций. Доля субъектов, получавших Зепатир или плацебо, которые окончательно прекратили лечение из-за побочных реакций, составила 1% в каждой группе.

Таблица 3: Неблагоприятные реакции (вся интенсивность), отмеченные у ≥5% пациентов с наивным лечением ВГС, получавших Зепатир в течение 12 недель в C-EDGE TN

C-EDGE COINFECTION - это открытое исследование фазы 3 у 218 пациентов с коинфекцией ВГС / ВИЧ, не получавших лечения, которые получали Зепатир по одной таблетке один раз в день в течение 12 недель. Побочные реакции (вся интенсивность), отмеченные при C-EDGE COINFECTION, по меньшей мере у 5% субъектов, получавших Зепатир в течение 12 недель, были усталость (7%), головная боль (7%), тошнота (5%), бессонница (5%) и диарея (5%). Ни один из субъектов не сообщил о серьезных побочных реакциях или прекращении лечения из-за побочных реакций. Ни один из субъектов не изменил свой режим антиретровирусной терапии из-за потери подавления РНК ВИЧ-1 в плазме. Среднее увеличение количества Т-клеток CD4 + на 31 ячейку на мм³ наблюдалось в конце 12 недель лечения.

Неблагоприятные реакции с Зепатиром с рибавирином или без него у опытных пациентов

C-EDGE TE был рандомизированным открытым исследованием фазы 3 у пациентов с опытом лечения (TE). Неблагоприятные реакции умеренной или тяжелой интенсивности, о которых сообщалось в C-EDGE TE, по меньшей мере, у 2% субъектов, получавших Зепатир по одной таблетке один раз в день в течение 12 недель или Зепатир по одной таблетке один раз в день с рибавирином в течение 16 недель, представлены в таблице 4. Ни один субъект, получавший Зепатир без рибавирина в течение 12 недель, не сообщал о серьезных побочных реакциях или прекращении лечения из-за побочных реакций. Доля субъектов, получавших Зепатир с рибавирином в течение 16 недель с серьезными побочными реакциями, составила 1%. Доля субъектов, получавших Зепатир с рибавирином в течение 16 недель, которые окончательно прекратили лечение из-за побочных реакций, составила 3%. Тип и тяжесть побочных реакций у субъектов с циррозом были сопоставимы с таковыми у субъектов без цирроза.

Таблица 4: Неблагоприятные реакции (умеренная или тяжелая интенсивность), о которых сообщалось в ≥2% PegIFN / RBV-Опытных субъектов с ВГС, обработанных Зепатиром в течение 12 недель или Зепатиром + Рибавирином в течение 16 недель в C-EDGE TE

Тип и тяжесть побочных реакций с Зепатиром с рибавирином или без него у 10 пациентов с опытным лечением с коинфекцией ВГС / ВИЧ были сопоставимы с таковыми у субъектов без коинфекции ВИЧ. Среднее увеличение количества Т-клеток CD4 + на 32 клеток / мм³ наблюдалось в конце 12 недель лечения одним Зепатиром. У субъектов, получавших Зепатир с рибавирином в течение 16 недель, количество Т-клеток CD4 + уменьшилось в среднем на 135 клеток на мм³ в конце лечения. Ни один из субъектов не изменил свой режим антиретровирусной терапии из-за потери подавления РНК ВИЧ-1 в плазме. Ни один субъект не испытывал оппортунистической инфекции, связанной со СПИДом.

C-SALVAGE был открытым испытанием фазы 2 на 79 субъектах с опытом PegIFN / RBV / PI. Побочные реакции умеренной или тяжелой интенсивности, о которых сообщалось в C-SALVAGE, по меньшей мере, у 2% субъектов, получавших Зепатир один раз в день с рибавирином в течение 12 недель, были усталость (3%) и бессонница (3%). Ни один из субъектов не сообщил о серьезных побочных реакциях или прекращении лечения из-за побочных реакций.

Неблагоприятные реакции с Зепатиром у субъектов с тяжелыми почечными нарушениями, включая субъектов, находящихся на гемодиализе

Безопасность эльбасвира и гразопревира по сравнению с плацебо у субъектов с тяжелой почечной недостаточностью (хроническое заболевание почек 4-го или 5-го уровня, включая субъектов, находящихся на гемодиализе) и хроническая вирусная инфекция гепатита С с компенсированным заболеванием печени (с циррозом или без него) была оценена в 235 человек (C-SURFER). Побочные реакции (вся интенсивность), возникающие по меньшей мере у 5% субъектов, получавших Зепатир в течение 12 недель, представлены в таблице 5. У субъектов, получавших Зепатир, которые сообщили о побочной реакции, у 76% были побочные реакции легкой степени тяжести. Доля субъектов, получавших Зепатир или плацебо с серьезными побочными реакциями, составляла менее 1% в каждой группе лечения и менее 1% и 3% субъектов, соответственно, окончательно прекратили лечение из-за побочных реакций в каждой группе лечения.

Таблица 5: Неблагоприятные реакции (вся интенсивность), о которых сообщалось в ≥5% пациентов с лечением, не получавших лечения, или PegIFN / RBV, с хроническими заболеваниями почек 4 или 5 стадии и ВГС, обработанными с помощью Зепатира в течение 12 недель в C-SURFER

Лабораторные нарушения у субъектов, получающих Зепатир с рибавирином или без него

Сыворотка ALT Elevations

Во время клинических испытаний с Зепатиром с рибавирином или без него, независимо от продолжительности лечения, 1% (12/1599) субъектов испытали повышение АЛТ от нормального уровня до более чем 5-кратного уровня ULN, как правило, на или после недели лечения 8 (среднее время начала 10 недель, диапазон 6-12 недель). Эти поздние повышения ALT обычно были бессимптомными. Большинство поздних повышений ALT решаются с продолжающейся терапией Зепатиром или после завершения терапии. Частота поздних повышений ALT была выше у субъектов с более высокими концентрациями гразопревира в плазме. Частота поздних повышений АЛТ не была затронута продолжительностью лечения. Цирроз не был фактором риска для поздних высот ALT.

Сыворотка Билирубин Возвышенности

Во время клинических испытаний с Зепатиром с рибавирином или без него, независимо от продолжительности лечения, повышение уровня билирубина в более чем 2,5 раза по сравнению с 6% субъектов, получавших Зепатир с рибавирином, по сравнению с менее чем 1% у тех, кто получал только Зепатир. Эти увеличения билирубина были преимущественно косвенными и обычно наблюдались в связи с одновременным введением рибавирина. Повышение уровня билирубина обычно не связано с повышением уровня АЛТ в сыворотке.

Снижение гемоглобина

Во время клинических испытаний с Зепатиром с рибавирином или без него, среднее изменение по сравнению с исходным уровнем уровня гемоглобина у субъектов, получавших Зепатир в течение 12 недель, составило -0,3 г на дл, а с Зепатиром с рибавирином в течение 16 недель - приблизительно 2,2 г на дл. Гемоглобин снизился в течение первых 8 недель лечения, оставался низким в течение оставшейся части лечения, и нормализовался до базовых уровней во время наблюдения. Менее 1% субъектов, получавших Зепатир с рибавирином, имели снижение уровня гемоглобина до менее 8,5 г на дл во время лечения. Ни у одного субъекта, получавшего только Зепатир, уровень гемоглобина не был ниже 8,5 г на дл

Человеческий опыт передозировки Зепатиром ограничен. Никакого специфического противоядия не доступно для передозировки Зепатиром. В случае передозировки рекомендуется контролировать пациента на наличие признаков или симптомов побочных реакций и назначать соответствующее симптоматическое лечение.

Гемодиализ не удаляет эльбасвир или гразопревир, поскольку эльбасвир и гразопревир тесно связаны с белком плазмы.

Сердечная электрофизиология

Тщательные исследования QT были проведены для Эльбасвира и Гразопревира.

Влияние эльбасвира на 700 мг на интервал QTc оценивали в рандомизированном перекрестном тщательном исследовании QT с однократной дозой, плацебо и активным контролем (моксифлоксацин 400 мг) у 42 здоровых субъектов. В концентрации, в 3-4 раза превышающей терапевтическую концентрацию, эльбасвир не продлевает QTc в какой-либо клинически значимой степени.

Влияние гразопревира в 1600 мг (в 16 раз больше утвержденной дозы) на интервал QTc оценивали в рандомизированном, однократном, плацебо- и активно контролируемом (моксифлоксацин 400 мг) трехпериодном перекрестном тщательном исследовании QT у 41 здорового человека. В концентрации, в 40 раз превышающей терапевтическую концентрацию, гразопревир не продлевает QTc в какой-либо клинически значимой степени.

Фармакокинетические свойства эльбасвира и гразопревира были оценены у взрослых, не инфицированных ВГС, и у взрослых субъектов, инфицированных ВГС. Фармакокинетика Эльбасвира была одинаковой у здоровых людей и субъектов, инфицированных ВГС, и была приблизительно пропорциональной дозе в диапазоне 5-100 мг один раз в день. Пероральное воздействие Гразопревира примерно в 2 раза выше у пациентов с инфекцией ВГС по сравнению со здоровыми субъектами. Фармакокинетика Гразопревира увеличилась более чем пропорционально дозе в диапазоне 10-800 мг один раз в день у субъектов, инфицированных ВГС. Совместное введение рибавирина с Зепатиром не оказывало клинически значимого влияния на AUC в плазме и Cmax эльбасвира и гразопревира по сравнению с введением одного Зепатира. Средние геометрические значения фармакокинетических параметров в стационарном состоянии для эльбасвира и гразопревира у нецирротических субъектов с ВГС приведены в таблице 7. После однократного ежедневного введения Зепатира субъектам, инфицированным ВГС, эльбасвир и гразопревир достигли устойчивого состояния в течение приблизительно 6 дней.

Таблица 7: Среднее геометрическое значение (90% доверительный интервал) для стационарного государственного фармакокинетического параметра Эльбасвира и Гразопревира. Значения у нецирротических субъектов, инфицированных ВГС, оцененные на основе фармакокинетического моделирования населения

Поглощение

После введения Зепатира субъектам, инфицированным ВГС, пиковые концентрации эльбасвира происходят при средней Tmax 3 часа (от 3 до 6 часов); пиковые концентрации гразопревира происходят при средней Tmax 2 часа (от 30 минут до 3 часов). Абсолютная биодоступность эльбасвира оценивается в 32%, а гразопревир оценивается в 27%.

Эффект еды

Относительно условий поста, введение однократной дозы Зепатира с высоким содержанием жира (900 ккал, 500 ккал от жира) прием пищи здоровым субъектам привел к снижению AUC0-inf и Cmax в эльбасвире примерно на 11% и 15%, соответственно, и увеличение AUC0-inf и Cmax в гразопревире примерно в 1,5 раза и в 2,8 раза, соответственно. Эти различия в воздействии эльбасвира и гразопревира не имеют клинического значения; следовательно, Зепатир можно принимать независимо от пищи.

Распределение

Эльбасвир и гразопревир широко связаны (более 99,9% и 98,8% соответственно) с белками плазмы человека. Эльбасвир и гразопревир связываются с сывороточным альбумином человека и гликопротеином α1-кислоты. Расчетный кажущийся объем значений распределения эльбасвира и гразопревира составляет приблизительно 680 л и 1250 л соответственно на основе популяционного фармакокинетического моделирования.

В доклинических исследованиях распределения эльбасвир распределяется по большинству тканей, включая печень; в то время как гразопревир распределяется преимущественно по печени, что, вероятно, облегчается активным переносом через переносчик поглощения печени OATP1B1 / 3.

Ликвидация

Средний геометрический кажущийся конечный период полувыведения для эльбасвира (50 мг) и гразопревира (100 мг) составляет приблизительно 24 и 31 час, соответственно, у субъектов, инфицированных ВГС.

Метаболизм

Эльбасвир и гразопревир частично устраняются окислительным метаболизмом, главным образом CYP3A. В плазме человека не было обнаружено циркулирующих метаболитов ни эльбасвира, ни гразопревира.

Экскреция

Основной путь элиминации эльбасвира и гразопревира - через фекалии, причем почти вся (более 90%) радиоактивно меченная доза восстанавливается в фекалиях по сравнению с менее чем 1% в моче.