Состав:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Милитян Инессой Месроповной Последнее обновление 23.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Нересектимая или метастатическая меланома
Зелбораф® показан для лечения пациентов с непересекаемой или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E, обнаруженной с помощью одобренного FDA теста.
Ограничение использования
Зелбораф не показан для лечения пациентов с меланомой BRAF дикого типа.
Болезнь Эрдхайма-Честера
Зелбораф® показан для лечения пациентов с болезнью Эрдхайма-Честер (ECD) с мутацией BRAF V600.
Выбор пациента для лечения меланомы
Подтвердите наличие мутации BRAF V600E в образцах опухоли меланомы до начала лечения Зелборафом. Информация об одобренных FDA тестах для обнаружения мутаций BRAF V600 при меланоме доступна по адресу http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая доза Зелборафа составляет 960 мг (четыре таблетки по 240 мг) перорально каждые 12 часов с едой или без еды. Пропущенную дозу можно принимать за 4 часа до следующей дозы.
Лечить пациентов Зелборафом до прогрессирования заболевания или недопустимой токсичности.
Не принимайте дополнительную дозу, если рвота возникает после введения Зелборафа, но продолжайте со следующей запланированной дозы.
Не раздавливайте и не жуйте таблетки.
Модификации дозы
Для новых первичных кожных злокачественных новообразований
Не рекомендуется никаких модификаций дозы.
Для других побочных реакций
Постоянно прекратить Зелбораф для любого из следующего:
- Побочная реакция 4 степени, первое появление (если клинически целесообразно) или второе появление
- Продление QTc> 500 мс и увеличение на> 60 мс от значений до обработки
Удерживать Зелбораф для NCI-CTCAE (v4.0) недопустимых побочных реакций 2 степени или выше.
После восстановления до 0–1 степени перезапустите Зелбораф в уменьшенной дозе следующим образом:
- 720 мг два раза в день при первом появлении невыносимых побочных реакций 2 или 3 степени
- 480 мг два раза в день для второго появления побочных реакций 2 степени (если это недопустимо) или 3 степени или для первого появления побочных реакций 4 степени (если это клинически целесообразно)
Не уменьшайте дозу до 480 мг два раза в день.
Модификация дозы для сильных индукторов CYP3A4
Избегайте одновременного использования сильных индукторов CYP3A4 во время лечения Зелборафом. Если одновременное использование сильного индуктора CYP3A4 неизбежно, увеличьте дозу Зелборафа на 240 мг (одна таблетка), как это допускается. После прекращения действия сильного индуктора CYP3A4 в течение двух недель возобновите дозу Зелборафа, которая была принята до начала сильного индуктора CYP3A4.
Никто.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Новые первичные злокачественные новообразования
Кожные злокачественные новообразования
Кожно-плоскоклеточный рак, кератоакантома и меланома встречались с более высокой частотой у пациентов, получавших Зелбораф, по сравнению с пациентами в контрольной группе в исследовании 1. Частота возникновения кожных плоскоклеточных карцином (cuSCC) и кератоакантомы в группе Зелборафа составила 24% по сравнению с <1% в группе дакарбазина. Среднее время до первого появления cuSCC составляло от 7 до 8 недель; приблизительно у 33% пациентов, у которых развился cuSCC при получении Зелборафа, наблюдалось по крайней мере одно дополнительное явление со средним временем между случаями 6 недель. Потенциальные факторы риска, связанные с cuSCC, наблюдаемые в клинических исследованиях с использованием Зелборафа, включали возраст (≥ 65 лет), предшествующий рак кожи и хроническое воздействие солнца.
В исследовании 4 у пациентов с ECD частота cuSCC и / или кератоакантомы составила 40,9% (9/22). Среднее время до первого появления cuSCC среди пациентов с хотя бы одним случаем составило 12,1 недели.
В исследовании 1 у пациентов с непересекаемой или метастатической меланомой новая первичная злокачественная меланома наблюдалась у 2,1% (7/336) пациентов, получавших Зелбораф, по сравнению с ни одним из пациентов, получавших дакарбазин.
Выполняйте дерматологические оценки до начала терапии и каждые 2 месяца во время терапии. Управляйте подозрительными поражениями кожи с помощью эксцизии и дерматопатологической оценки. Рассмотрим дерматологический мониторинг в течение 6 месяцев после прекращения применения Зелборафа.
Некожная плоскоклеточная карцинома
Некрежные плоскоклеточные карциномы (не-cuSCC) головы и шеи могут возникать у пациентов, получающих Зелбораф. Внимательно следите за пациентами, получающими Зелбораф, на наличие признаков или симптомов нового не-cuSCC
Другие злокачественные новообразования
Основываясь на механизме действия, Зелбораф может способствовать злокачественным новообразованиям, связанным с активацией RAS с помощью мутации или других механизмов. Внимательно следите за пациентами, получающими Зелбораф, на наличие признаков или симптомов других злокачественных новообразований.
Наблюдались случаи миелоидных новообразований среди пациентов с ECD, в том числе у пациентов, получавших Зелбораф. Рекомендуется мониторинг полного анализа крови у пациентов с РДРВ с сопутствующими миелоидными злокачественными новообразованиями.
Продвижение опухоли при меланоме дикого типа BRAF
In vitro эксперименты продемонстрировали парадоксальную активацию сигнализации MAP-киназы и повышенную пролиферацию клеток в клетках дикого типа BRAF, которые подвергаются воздействию ингибиторов BRAF. Подтвердите наличие мутации BRAF V600E в образцах опухоли до начала Зелборафа.
Реакции гиперчувствительности
Анафилаксия и другие серьезные реакции гиперчувствительности могут возникать во время лечения и после возобновления лечения Зелборафом. Тяжелые реакции гиперчувствительности включали генерализованную сыпь и эритему, гипотензию и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS). Постоянно прекращать Зелбораф у пациентов, которые испытывают тяжелую реакцию гиперчувствительности.
Дерматологические реакции
Тяжелые дерматологические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, могут возникать у пациентов, получающих Зелбораф. Постоянно прекращать Зелбораф у пациентов, которые испытывают тяжелую дерматологическую реакцию.
QT Продление
Зависимое от концентрации удлинение интервала QT происходило в неконтролируемом открытом исследовании QT у ранее пролеченных пациентов с метастатической меланомой, положительной по мутации BRAF V600E. Продление QT может привести к повышенному риску желудочковых аритмий, включая Torsade de Pointes.
Не начинайте лечение у пациентов с некорректируемыми нарушениями электролита, QTc> 500 мс или синдромом длительного QT, или у пациентов, которые принимают лекарственные средства, которые, как известно, продлевают интервал QT. До и после начала лечения или после изменения дозы Зелборафа для пролонгации QTc оценивайте ЭКГ и электролиты (включая калий, магний и кальций) через 15 дней, ежемесячно в течение первых 3 месяцев, а затем каждые 3 месяца после этого или чаще как клинически показано.
Удерживать Зелбораф у пациентов, у которых развивается QTc> 500 мс (3 класс). При восстановлении до QTc ≤ 500 мс (класс ≤ 2) перезапустите в уменьшенной дозе. Немедленно прекратить лечение Зелборафом, если интервал QTc остается> 500 мс и увеличивается> 60 мс от значений до лечения после контроля сердечных факторов риска для удлинения QT (например,., аномалии электролита, застойная сердечная недостаточность и брадиаритмии).
Гепатотоксичность
Травма печени, приводящая к функциональной печеночной недостаточности, включая коагулопатию или другую дисфункцию органов, может возникнуть при Зелборафе. Мониторинг трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина до начала лечения и ежемесячно во время лечения или в соответствии с клиническими показаниями. Управляйте лабораторными отклонениями с уменьшением дозы, прерыванием лечения или прекращением лечения.
Одновременное введение с ипилимумабом
Безопасность и эффективность Зелборафа в сочетании с ипилимумабом не установлены. В исследовании по определению дозы увеличение трансаминаз 3 степени и билирубина наблюдалось у большинства пациентов, получавших одновременный ипилимумаб (3 мг / кг) и вемурафениб (960 мг два раза в день или 720 мг два раза в день).
Светочувствительность
Легкая или тяжелая светочувствительность может возникнуть у пациентов, получавших Зелбораф. Посоветуйте пациентам избегать воздействия солнца, носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем UVA / UVB широкого спектра действия и бальзам для губ (SPF ≥ 30) на открытом воздухе.
Модификации дозы института для недопустимой светочувствительности 2 степени или выше.
Офтальмологические реакции
Увеит, размытое зрение и светобоязнь могут возникнуть у пациентов, получавших Зелбораф. В исследовании 1 увеит, включая ирит, встречался у 2,1% (7/336) пациентов, получавших Зелбораф, по сравнению с пациентами в группе дакарбазина. Для лечения увеита может потребоваться лечение стероидными и мидриатическими офтальмологическими каплями. Мониторинг пациентов на наличие признаков и симптомов увеита.
Эмбрио-фетальная токсичность
Основываясь на механизме действия, Зелбораф может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Консультирование беременных женщин о потенциальном риске для плода. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время лечения Зелборафом и в течение 2 недель после окончательной дозы.
Радиационная сенсибилизация и радиационный отзыв
Радиационная сенсибилизация и отзыв, в некоторых случаях тяжелые, с участием кожных и висцеральных органов были зарегистрированы у пациентов, получавших облучение до, во время или после лечения вемурафенибом. Смертельные случаи были зарегистрированы у пациентов с поражением внутренних органов..
Тщательно следите за пациентами, когда вемурафениб вводится одновременно или последовательно с лучевой терапией.
Почечная недостаточность
Почечная недостаточность, включая острый интерстициальный нефрит и острый тубулярный некроз, может возникнуть при Зелборафе. В суде 1, у пациентов с метастатической меланомой, 26% пациентов, получавших Зелбораф, и 5% пациентов, получавших дакарбазин, испытали повышение креатинина 1-2 степени [более 1 и до 3-х раз верхний предел нормы (ULN) 1,2% пациентов, получавших Зелбораф, и 1,1% пациентов, получавших дакарбазин, испытали повышение креатинина 3-4 степени (больше чем в 3 раза ULN).
В исследовании 4 у пациентов с ECD у 86% (19/22) пациентов наблюдалось повышение креатинина в 1/2 степени, а у 9,1% (2/22) пациентов - повышение креатинина в 3 степени.
Измерьте уровень креатинина в сыворотке до начала применения Зелборафа и периодически во время лечения.
Подрядка Дюпюитрена и подошвенный фасциальный фиброматоз
Сообщалось о контрактуре Дюпюитрена и подошвенном фасциальном фиброматозе с Зелборафом. Большинство случаев были легкими или умеренными, но также сообщалось о серьезных случаях отключения контрактуры Дюпюитрена.
Информация для консультирования пациентов
Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (Руководство по лекарствам).
Медицинские работники должны консультировать пациентов о потенциальных преимуществах и рисках Зелборафа и инструктировать своих пациентов прочитать Руководство по лекарствам перед началом терапии Зелборафом. Сообщите пациентам о следующем:
- Доказательства мутации BRAF V600E в образце опухоли с одобренным FDA тестом необходимы для выявления пациентов с меланомой, для которых показано лечение Зелборафом.
- Зелбораф увеличивает риск развития новых первичных кожных злокачественных новообразований. Сообщите пациентам о важности немедленного обращения к своему врачу за любыми изменениями в их коже.
- Анафилаксия и другие серьезные реакции гиперчувствительности могут возникать во время лечения и при возобновлении лечения Зелборафом. Посоветуйте пациентам прекратить прием Зелборафа и немедленно обратиться к врачу за симптомами анафилаксии или гиперчувствительности.
- Тяжелые дерматологические реакции могут возникнуть у пациентов, получающих Зелбораф. Посоветуйте пациентам прекратить прием Зелборафа и обратиться к своему врачу для лечения тяжелых дерматологических реакций.
- Зелбораф может продлить интервал QT, что может привести к желудочковой аритмии. Посоветуйте пациентам важность мониторинга их электролитов и электрической активности их сердца (через ЭКГ) во время лечения Зелборафом.
- Травма печени, приводящая к функциональной печеночной недостаточности, включая коагулопатию или другую дисфункцию органов, может возникнуть при Зелборафе. Сообщите пациентам о важности лабораторного мониторинга их печени во время лечения Зелборафом и обратитесь к врачу за соответствующими симптомами.
- Зелбораф может вызывать легкую или тяжелую светочувствительность. Посоветуйте пациентам избегать воздействия солнца, носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем UVA / UVB широкого спектра действия и бальзам для губ (SPF ≥ 30) на открытом воздухе, чтобы защитить от солнечных ожогов.
- Офтальмологические реакции могут возникать у пациентов, получавших Зелбораф. Посоветуйте пациентам немедленно обратиться к своему врачу для лечения офтальмологических симптомов.
Эмбрио-фетальная токсичность
- Консультирование беременных женщин и женщин с репродуктивным потенциалом потенциального риска для плода.
- Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время лечения Зелборафом и в течение 2 недель после окончательной дозы.
- Посоветуйте пациентам женского пола немедленно связаться со своим врачом с известной или подозреваемой беременностью.
Лактация
- Посоветуйте женщине не кормить грудью во время лечения Зелборафом и в течение 2 недель после окончательной дозы.
- Радиационная сенсибилизация и отзыв могут возникать у пациентов, получавших облучение до, во время или после лечения Зелборафом. Посоветуйте пациентам информировать своего поставщика медицинских услуг, если они имели или планируют получить лучевую терапию.
- Почечная недостаточность может возникнуть у пациентов, получавших Зелбораф. Посоветуйте пациентам важность мониторинга креатинина в сыворотке до и во время лечения Зелборафом.
- Посоветуйте пациентам связаться со своим врачом по поводу симптомов контрактуры Дюпюитрена или подошвенного фасциального фиброматоза.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Не было проведено никаких официальных исследований по оценке канцерогенного потенциала вемурафениба. Зелбораф увеличил развитие плоскоклеточных карцином кожи у пациентов в клинических испытаниях.
Вемурафениб не вызывал генетического повреждения при тестировании в in vitro анализы (бактериальная мутация [AMES Assay], хромосомная аберрация лимфоцитов человека) или в in vivo микроядерный тест костного мозга крысы.
Никаких конкретных исследований с вемурафенибом не проводилось на животных для оценки влияния на фертильность; тем не менее, гистопатологические данные не были отмечены в репродуктивных органах у мужчин и женщин в токсикологических исследованиях с повторными дозами на крысах в дозах до 450 мг / кг / день (приблизительно в 0,6 и 1,6 раза больше воздействия на человека на основе AUC у мужчин и женщин, соответственно) и собаки в дозах до 450 мг / кг / день (приблизительно в 0,3 раза больше клинического воздействия на человека на основе AUC как у мужчин, так и у женщин, соответственно).
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Сводка рисков
Основываясь на механизме действия, Зелбораф может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Нет доступных данных об использовании Зелборафа у беременных женщин для определения риска, связанного с наркотиками; однако сообщалось о плацентарном переносе вемурафениба плоду. Воздействие вемурафениба не может быть достигнуто у животных на уровнях, достаточных для полного устранения его потенциальной токсичности у беременных женщин. Консультирование беременных женщин о потенциальном вреде для плода.
Предполагаемые фоновые риски серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы населения неизвестны. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Данные
Данные о животных
Вемурафениб не показал признаков токсичности для развития у плодов крысы в дозах до 250 мг / кг / день (приблизительно в 1,3 раза больше клинического воздействия при 960 мг два раза в день на основе AUC) или плоды кролика в дозах до 450 мг / кг / день (приблизительно в 0,6 раза больше клинического воздействия при 960 мг два раза в день на основе AUC). Уровень фетального лекарственного средства составлял 3–5% от материнского уровня, что указывает на то, что вемурафениб может передаваться от матери к развивающемуся плоду.
Лактация
Нет информации о наличии вемурафениба в материнском молоке, воздействии на грудного ребенка или влиянии на выработку молока. Из-за возможности серьезных побочных реакций у грудного ребенка, включая злокачественные новообразования, тяжелые дерматологические реакции, удлинение интервала QT, гепатотоксичность, светочувствительность и офтальмологическую токсичность, советуйте женщинам не кормить грудью во время лечения Зелборафом и в течение 2 недель после последней дозы. ,.
Женщины и мужчины репродуктивного потенциала
Контрацепция
Основываясь на механизме действия, Зелбораф может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время лечения Зелборафом и в течение 2 недель после окончательной дозы.
Детская использования
Безопасность и эффективность Зелборафа у педиатрических пациентов не установлены. Вемурафениб был изучен у 6 пациентов в возрасте от 15 до 17 лет с непересекаемой или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600. Максимальная переносимая доза не была достигнута до доз до вемурафениба 960 мг два раза в день. Никаких новых сигналов безопасности не наблюдалось. Воздействие Вемурафениба в стационарном состоянии у этих 6 пациентов подросткового возраста было в целом аналогично таковому у взрослых.
Гериатрическое использование
Клинические исследования Зелборафа не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем более молодые.
Печеночная недостаточность
Не было проведено формального клинического исследования для оценки влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику вемурафениба. Коррекция дозы не рекомендуется для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью на основе популяционного фармакокинетического анализа.
Соответствующая доза Зелборафа не была установлена у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Почечная недостаточность
Не было проведено формального клинического исследования для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику вемурафениба. Коррекция дозы не рекомендуется для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью на основе популяционного фармакокинетического анализа. Соответствующая доза Зелборафа не была установлена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах этикетки:
- Новые первичные злокачественные новообразования
- Реакции гиперчувствительности
- Дерматологические реакции
- QT Продление
- Гепатотоксичность
- Светочувствительность
- Офтальмологические реакции
- Радиационная сенсибилизация и радиационный отзыв
- Почечная недостаточность
- Подрядка Дюпюитрена и подошвенный фасциальный фиброматоз
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические исследования проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических исследованиях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с показателями в клинических исследованиях другого лекарственного средства и может не предсказать показатели, наблюдаемые в более широкой популяции пациентов в клинической практике.
Нересектируемая или метастатическая меланома с мутацией BRAF V600E В этом разделе описываются побочные реакции на лекарства (ADR), выявленные в результате анализа проб 1 и проб 2. Испытание 1 рандомизированное (1: 1) 675 пациентов, не получавших лечения, с непересекаемой или метастатической меланомой для приема Зелборафа 960 мг перорально два раза в день или дакарбазина 1000 мг / м2 внутривенно каждые 3 недели. В исследовании 2 132 пациента с метастатической меланомой и неудачей по крайней мере одной предшествующей системной терапии получали лечение Зелборафом по 960 мг перорально два раза в день.
В таблице 1 представлены побочные реакции, отмеченные как минимум у 10% непересекающихся или метастатических пациентов с меланомой, получавших Зелбораф. Наиболее распространенными побочными реакциями любой степени (≥30% в любом исследовании) у пациентов, получавших Зелбораф, были артралгия, сыпь, алопеция, усталость, реакция светочувствительности, тошнота, зуд и папиллома кожи. Наиболее распространенными (≥ 5%) побочными реакциями 3 степени были cuSCC и сыпь. Частота побочных реакций 4 степени в обоих исследованиях составляла ≤ 4%.
Частота нежелательных явлений, приводящих к постоянному прекращению приема исследуемого препарата в испытании 1, составила 7% для руки Зелборафа и 4% для руки дакарбазина. В исследовании 2 частота нежелательных явлений, приводящих к постоянному прекращению приема исследуемого препарата, составила 3% у пациентов, получавших Зелбораф. Средняя продолжительность лечения составила 4,2 месяца для Зелборафа и 0,8 месяца для дакарбазина в исследовании 1 и 5,7 месяца для Зелборафа в испытании 2.
Таблица 1: Неблагоприятные реакции, отмеченные у ≥10% пациентов с непересекаемой или метастатической меланомой, получавших Зелбораф *
ADR | Испытание 1: Пациенты, не получавшие лечения | Испытание 2: Пациенты с отказом хотя бы одной предшествующей системной терапии | ||||
Зелбораф n = 336 | Dacarbazine n = 287 | Зелбораф n = 132 | ||||
Все классы (%) | 3 классa (%) | Все классы (%) | 3 класс (%) | Все классы (%) | 3 классa (%) | |
Расстройства кожи и подкожной клетчатки | ||||||
Сыпь | 37 | 8 | 2 | 0 | 52 | 7 |
Светочувствительная реакция | 33 | 3 | 4 | 0 | 49 | 3 |
Alopecia | 45 | <1 | 2 | 0 | 36 | 0 |
Зуд | 23 | 1 | 1 | 0 | 30 | 2 |
Гиперкератоз | 24 | 1 | <1 | 0 | 28 | 0 |
Сыпь макулопапулезная | 9 | 2 | <1 | 0 | 21 | 6 |
Актинический кератоз | 8 | 0 | 3 | 0 | 17 | 0 |
Сухая кожа | 19 | 0 | 1 | 0 | 16 | 0 |
Сыпь папулезная | 5 | <1 | 0 | 0 | 13 | 0 |
Эритема | 14 | 2 | 0 | 8 | 0 | |
Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань | ||||||
Arthralgia | 53 | 4 | 3 | <1 | 67 | 8 |
Миалгия | 13 | <1 | 1 | 0 | 24 | <1 |
Боль в конечностях | 18 | <1 | 6 | 2 | 9 | 0 |
Скелетно-мышечная боль | 8 | 0 | 4 | <1 | 11 | 0 |
Боль в спине | 8 | <1 | 5 | <1 | 11 | <1 |
Общие расстройства и условия сайта администрации | ||||||
Усталость | 38 | 2 | 33 | 2 | 54 | 4 |
Отек периферический | 17 | <1 | 5 | 0 | 23 | 0 |
Pyrexia | 19 | <1 | 9 | <1 | 17 | 2 |
Астения | 11 | <1 | 9 | <1 | 2 | 0 |
Желудочно-кишечные расстройства | ||||||
Тошнота | 35 | 2 | 43 | 2 | 37 | 2 |
Диарея | 28 | <1 | 13 | <1 | 29 | <1 |
Рвота | 18 | 1 | 26 | 1 | 26 | 2 |
Запор | 12 | <1 | 24 | 0 | 16 | 0 |
Расстройства нервной системы | ||||||
Головная боль | 23 | <1 | 10 | 0 | 27 | 0 |
Дисгевсия | 14 | 0 | 3 | 0 | 11 | 0 |
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включает кисты и полипы) | ||||||
Папиллома кожи | 21 | <1 | 0 | 0 | 30 | 0 |
Кожный SCC†# | 24 | 22 | <1 | <1 | 24 | 24 |
Себорейный кератоз | 10 | <1 | 1 | 0 | 14 | 0 |
Расследования | ||||||
Гамма-глутамилтрансфераза увеличилась | 5 | 3 | 1 | 0 | 15 | 6 |
Нарушения обмена веществ и питания | ||||||
Снижение аппетита | 18 | 0 | 8 | <1 | 21 | 0 |
Респираторные, грудной и средостения расстройства | ||||||
Кашель | 8 | 0 | 7 | 0 | 12 | 0 |
Травма, отравление и процедурные осложнения | ||||||
Солнечный ожог | 10 | 0 | 0 | 0 | 14 | 0 |
* Побочные реакции на лекарственные средства, о которых сообщалось с использованием MedDRA и классифицированные с использованием NCI-CTC-AE v 4.0 (общие критерии токсичности NCI) для оценки токсичности. a Побочные реакции 4 степени, ограниченные гамма-глутамилтрансферазой, увеличились (<1% в испытании 1 и 4% в испытании 2). † Включает как плоскоклеточный рак кожи, так и кератоакантому. # Случаи кожной плоскоклеточной карциномы должны были быть указаны как 3 класс по протоколу. |
Клинически значимые побочные реакции, отмеченные у <10% непересекающихся или метастатических пациентов с меланомой, получавших Зелбораф в исследованиях фазы 2 и фазы 3, включают:
Кожа а также нарушения подкожной клетчатки: пальмарно-подошвенный синдром эритродизестезии, кератоз пилярис, панникулит, узловатая эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
Опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: артрит, контрактура Дюпюитрена
Расстройства нервной системы: периферическая невропатия, VIIth нервный паралич
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включает кисты и полипы): базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак ротоглотки
Инфекции и заражения: фолликулит
Нарушения зрения: окклюзия сетчатки
Сосудистые нарушения: васкулит
Сердечные расстройства: мерцательная аритмия
В таблице 2 показана частота ухудшения лабораторных отклонений печени в исследовании 1, обобщенная как доля пациентов, которые испытали переход от исходного уровня к 3 или 4 классу.
Таблица 2: Изменение от базового уровня к 3/4 классу аномалий в лаборатории печени в испытании 1 *
Параметр | Изменение с базового уровня на 3/4 класс | |
Зелбораф (%) | Дакарбазин (%) | |
ГГТ | 11,5 | 8,6 |
AST | 0,9 | 0,4 |
ALT | 2,8 | 1,9 |
Щелочная фосфатаза | 2,9 | 0,4 |
Билирубин | 1,9 | 0 |
* Для ALT, щелочной фосфатазы и билирубина не было пациентов с изменением 4 степени ни в одной группе лечения. |
Болезнь Эрдхайма-Честер (ECD)
В этом разделе описываются побочные реакции, выявленные в результате анализа пробного 4. В исследовании 4 22 пациента с мутационно-положительным ECD BRAF V600 получали Зелбораф 960 мг два раза в день.
Средняя продолжительность лечения пациентов с РДРВ в этом исследовании составила 14,2 месяца. В таблице 3 представлены побочные реакции, отмеченные как минимум у 20% пациентов с мутационно-положительным ECD BRAF V600, получавших Зелбораф.
В исследовании 4 наиболее частыми побочными реакциями (> 50%) у пациентов с мутационно-положительным ECD BRAF V600, получавших Зелбораф, были артралгия, сыпь макулопапулезная, алопеция, усталость, длительная интервал QT электрокардиограммы и папиллома кожи. Наиболее распространенными (≥ 10%) побочными реакциями класса ≥ 3 были плоскоклеточный рак кожи, гипертония, сыпь, макулопапулезная, и артралгия.
Частота побочных реакций, приводящих к постоянному прекращению приема исследуемого препарата, составила 32%.
Таблица 3: Неблагоприятные реакции, отмеченные у ≥ 20% пациентов с РДРВ, получавших Зелбораф *
Испытание 4: Пациенты с ECD | ||
п = 22 | ||
Система тела Неблагоприятные реакции | Все классы (%) | 3-4 класс (%) |
Расстройства кожи и подкожной клетчатки | ||
Сыпь макулопапулезная | 59 | 18 |
Alopecia | 55 | - |
Гиперкератоз | 50 | 5 |
Сухая кожа | 45 | - |
Светочувствительная реакция | 41 | - |
Пальмарно-подошвенный синдром эритродизестезии | 41 | - |
Зуд | 36 | - |
Актинический кератоз | 32 | 5 |
Кератоз пиларис | 32 | - |
Сыпь папулезная | 23 | - |
Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань | ||
Arthralgia | 82 | 14 |
Общие расстройства и условия сайта администрации | ||
Усталость | 55 | 5 |
Желудочно-кишечные расстройства | ||
Диарея | 50 | - |
Тошнота | 32 | - |
Рвота | 23 | - |
Расстройства нервной системы | ||
Периферическая сенсорная невропатия | 36 | - |
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (вкл. кисты и полипы) | ||
Папиллома кожи | 55 | - |
Себорейный кератоз | 41 | - |
SCC кожи # | 36 | 36 |
Меланоцитарная невус | 23 | - |
Сердечные расстройства | ||
Электрокардиограмма интервала QT продлен | 55 | 5 |
Респираторные, грудной и средостения расстройства | ||
Кашель | 36 | - |
Сосудистые нарушения | ||
Гипертония | 36 | 23 |
Травма, отравление и процедурные осложнения | ||
Солнечный ожог | 23 | - |
* Побочные реакции на лекарственные средства, классифицированные с использованием NCI-CTCAE v 4.0 (общие критерии токсичности NCI) для оценки токсичности. # Случаи кожной плоскоклеточной карциномы должны были быть указаны как 3 класс по протоколу. |
Клинически значимые побочные реакции, отмеченные у <20% пациентов с ECD, получавших Зелбораф в исследовании 4, включают:
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включает кисты и полипы): кератоакантома
Опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: Контрактура Дюпюитрена
В таблице 4 показана частота ухудшения лабораторных отклонений печени в исследовании 4, обобщенная как доля пациентов с ECD, которые испытали переход от исходного уровня к 3 или 4 классу.
Таблица 4: Изменение от базовой линии к 3-м классу аномалий в печени в испытании 4
Изменение с базового уровня на 3 класс | |
Параметр | Вемурафениб (%) |
AST | 0 |
ALT | 9.1 |
Щелочная фосфатаза | 4,5 |
Билирубин | 0 |
Опыт постмаркетинга
Следующие побочные реакции были выявлены при использовании Зелборафа после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием наркотиков.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (вкл. кисты и полипы): Прогрессирование ранее существовавшего хронического миеломоноцитарного лейкоза с мутацией NRAS.
Расстройства кожи и подкожной клетчатки: Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS).
Расстройство крови и лимфатических систем: Нейтропения
Травма, отравление и процедурные осложнения: Радиационная сенсибилизация и отзыв.
Желудочно-кишечные расстройства: Панкреатит
Почечные и мочевые расстройства: Острый интерстициальный нефрит, острый тубулярный некроз.
Опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: Контрактура Дюпюитрена и подошвенный фасциальный фиброматоз .
Нет информации о передозировке Зелборафа.
Сердечная электрофизиология
В многоцентровом открытом исследовании с одной рукой у 132 пациентов с мутационно-положительной метастатической меланомой BRAF V600E пациенты, которым вводили вемурафениб по 960 мг перорально два раза в день, не испытывали значительных изменений в среднем интервале QTc (т.е.,> 20 мс) от базовой линии. Вемурафениб связан с удлинением интервала QTc, зависящим от концентрации. Наибольшее среднее изменение по сравнению с исходным уровнем в первый месяц лечения произошло через 2 часа после введения дозы в день 15 - увеличение на 12,8 мс (верхняя граница двустороннего 90% доверительного интервала 14,9 мс). В первые 6 месяцев лечения наибольшее наблюдаемое среднее изменение по сравнению с исходным уровнем происходило в момент времени до введения дозы - увеличение на 15,1 мс (верхняя граница двустороннего 90% доверительного интервала 17,7 мс).
Фармакокинетика вемурафениба была определена у пациентов с мутационно-положительной метастатической меланомой BRAF после 15 дней по 960 мг два раза в день с дозировкой приблизительно 12 часов. Популяционный фармакокинетический анализ объединил данные от 458 пациентов. В стационарном состоянии вемурафениб проявляет линейную фармакокинетику в диапазоне доз от 240 до 960 мг.
Поглощение
Биодоступность вемурафениба не определена. Медиана Tmax составляла приблизительно 3 часа после нескольких доз.
Среднее (± SD) Cmax и AUC0-12 составляли 62 ± 17 мкг / мл и 601 ± 170 мкг * ч / мл соответственно. Оценка медианного коэффициента накопления по популяционному фармакокинетическому анализу для режима два раза в день составляет 7,4, при этом устойчивое состояние достигается примерно через 15-22 дня.
В клинических испытаниях вемурафениб вводили без учета пищи. Исследование пищевого эффекта показало, что однократная доза вемурафениба, вводимая с пищей с высоким содержанием жира, увеличивала AUC примерно в 5 раз, увеличивала Cmax в 2,5 раза и задерживала Tmax примерно на 4 часа по сравнению с голодным состоянием.
Продление QTc может происходить при повышенном воздействии, так как вемурафениб связан с зависимостью от концентрации пролонгированием интервала QTc.
Распределение
Вемурафениб тесно связан (> 99%) с белками плазмы гликопротеинов человека и альфа-1-кислоты. Очевидный объем распределения населения оценивается в 106 л (с 66% вариабельностью между пациентами).
Метаболизм
После перорального приема 960 мг 14C-vemurafenib, средние данные показали, что вемурафениб и его метаболиты составляли 95% и 5% компонентов в плазме в течение 48 часов соответственно.
Ликвидация
После перорального приема 960 мг 14C-vemurafenib, приблизительно 94% радиоактивной дозы было восстановлено в кале и приблизительно 1% было восстановлено в моче. Очевидный клиренс населения оценивается в 31 л / день (с 32% вариабельностью между пациентами). Средняя оценка периода полувыведения для вемурафениба составляет 57 часов (диапазон 5-го и 95-го процентилей составляет от 30 до 120 часов).