Состав:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Милитян Инессой Месроповной Последнее обновление 26.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Дозировка форм и сильных сторон
Таблетка: 240 мг.
Хранение и обработка
ЗЕЛБОРАФ (вемурафениб) поставляется в виде таблеток, покрытых оболочкой по 240 мг, с VEM, нанесенным на одну сторону. доступны следующие конфигурации упаковки:
NDC 50242-090-01 одна бутылка 120 штук
NDC 50242-090-02 одна бутылка 112 штук
Хранение и стабильность
Хранить при комнатной температуре 20 ° C– 25 ° C (68 ° F–77 ° F); экскурсии разрешены между 15 ° C и 30 ° C (59 ° F и 86 ° F), см. USP Контролируемая температура в помещении. Хранить в оригинальном контейнере с плотно закрытой крышкой.
Утилизация неиспользованных / истекших лекарств
Выпуск фармацевтических препаратов в окружающую среду должен быть минимизированы. Лекарства нельзя утилизировать через сточные воды и утилизировать через бытовые отходы следует избегать. Используйте установленные «системы сбора», если они доступны в вашем регионе.
Распространяется: Genentech USA, Inc., Член группы Roche, 1 DNA Way, Южный Сан-Франциско, Калифорния 94080-4990. Пересмотрено: ноябрь 2017 г
Нересектимая или метастатическая меланома
ЗЕЛБОРАФ® показан для лечения пациентов с непересекаемой или метастатической меланомой Мутация BRAF V600E, обнаруженная FDA-одобренным тестом.
Ограничение использования
ZELBORAF не показан для лечения пациентов с меланомой BRAF дикого типа .
Болезнь Эрдхайма-Честера
ЗЕЛБОРАФ® показан для лечения пациентов с болезнью Эрдхайма-Честер (ECD) с BRAF Мутация V600.
Выбор пациента для лечения меланомы
Подтвердите наличие мутации BRAF V600E в образцах опухоли меланомы до начала лечение с ZELBORAF. Информация об одобренных FDA тестах для обнаружение мутаций BRAF V600 при меланоме доступно в http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая доза ZELBORAF составляет 960 мг (четыре таблетки по 240 мг) перорально каждые 12 часов с или без еды. Пропущенную дозу можно принимать за 4 часа до следующей дозы.
Лечить пациентов с ZELBORAF до прогрессирования заболевания или недопустимой токсичности.
Не принимайте дополнительную дозу, если рвота возникает после введения ZELBORAF, но продолжайте следующая запланированная доза.
Не раздавливайте и не жуйте таблетки.
Модификации дозы
Для новых первичных кожных злокачественных новообразований
Не рекомендуется никаких модификаций дозы.
Для других побочных реакций
Постоянно прекращать ZELBORAF для любого из следующего:
- Побочная реакция 4 степени, первое появление (если клинически целесообразно) или второе появление
- Продление QTc> 500 мс и увеличение на> 60 мс от значений до обработки
Удерживать ZELBORAF для NCI-CTCAE (v4.0) недопустимых побочных реакций 2 степени или выше.
После восстановления до 0–1 степени перезапустите ZELBORAF в уменьшенной дозе следующим образом:
- 720 мг два раза в день при первом появлении невыносимых побочных реакций 2 или 3 степени
- 480 мг два раза в день для второго появления 2-го класса (если это недопустимо) или 3-го класса побочных реакций или для первого появления побочной реакции 4 степени (при клиническом целесообразности)
Не уменьшайте дозу до 480 мг два раза в день.
Модификация дозы для сильных индукторов CYP3A4
Избегайте одновременного использования сильных индукторов CYP3A4 во время лечения ZELBORAF. Если сопутствующее использование сильного индуктора CYP3A4 есть неизбежно, увеличить дозу ZELBORAF на 240 мг (одна таблетка), как это допускается. После прекращения сильный индуктор CYP3A4 в течение двух недель, возобновить дозу ZELBORAF, которая была принята до начала сильный индуктор CYP3A4.
Никто.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Новые первичные злокачественные новообразования
Кожные злокачественные новообразования
Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и меланома встречались с большей частотой пациенты, получающие ZELBORAF по сравнению с пациентами в контрольной группе в исследовании 1. Частота кожных плоскоклеточный рак (cuSCC) и кератоакантомы в группе ZELBORAF составляли 24% по сравнению с <1% в группе дакарбазина. Среднее время до первого появления cuSCC было от 7 до 8 недель; приблизительно 33% пациентов, у которых развился cuSCC во время приема ZELBORAF испытал по крайней мере одно дополнительное явление со средним временем между случаями 6 недель. Потенциальные факторы риска, связанные с cuSCC, наблюдаемые в клинических исследованиях с использованием ZELBORAF, включены возраст (≥ 65 лет), предшествующий рак кожи и хроническое пребывание на солнце.
В исследовании 4 у пациентов с ECD частота cuSCC и / или кератоакантомы составила 40,9% (9/22). среднее время до первого появления cuSCC среди пациентов с хотя бы одним случаем составило 12,1 недели.
В исследовании 1 у пациентов с непересекаемой или метастатической меланомой возникла новая первичная злокачественная меланома у 2,1% (7/336) пациентов, получавших ZELBORAF, по сравнению с ни одним из пациентов, получавших дакарбазин.
Выполняйте дерматологические оценки до начала терапии и каждые 2 месяца во время терапии. Управляйте подозрительными поражениями кожи с помощью эксцизии и дерматопатологической оценки. Рассмотрим дерматологический мониторинг в течение 6 месяцев после прекращения ZELBORAF .
Некожная плоскоклеточная карцинома
Некрежные плоскоклеточные карциномы (не-cuSCC) головы и шеи могут возникать у пациентов, получающих ЗЕЛБОРАФ. Мониторинг пациентов, получающих ZELBORAF, для выявления признаков или симптомы нового не-cuSCC .
Другие злокачественные новообразования
Основываясь на механизме действия, ZELBORAF может способствовать злокачественным новообразованиям, связанным с активацией RAS через мутацию или другие механизмы. Мониторинг пациентов, получающих ZELBORAF близко к признакам или симптомам других злокачественных новообразований.
Наблюдались случаи миелоидных новообразований среди пациентов с ECD, в том числе у пациентов, которые получили ЗЕЛБОРАФ. Мониторинг полного анализа крови у пациентов с РДРВ с сопутствующим миелоидом злокачественные новообразования рекомендуются.
Продвижение опухоли при меланоме дикого типа BRAF
In vitro эксперименты продемонстрировали парадоксальную активацию сигнализации MAP-киназы и увеличение клеток пролиферация в клетках дикого типа BRAF, которые подвергаются воздействию ингибиторов BRAF. Подтвердите доказательства BRAF Мутация V600E в образцах опухоли до начала ZELBORAF .
Реакции гиперчувствительности
Анафилаксия и другие серьезные реакции гиперчувствительности могут возникать во время лечения и при повторном инициации лечения ЗЕЛБОРАФ. Тяжелые реакции гиперчувствительности включали генерализованную сыпь и эритему гипотония и лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS). Постоянно прекратить ZELBORAF у пациентов, которые испытывают тяжелую реакцию гиперчувствительности.
Дерматологические реакции
Тяжелые дерматологические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, могут встречаются у пациентов, получающих ZELBORAF. Постоянно прекращать ZELBORAF у пациентов, которые испытывают тяжелая дерматологическая реакция.
QT Продление
Зависимое от концентрации удлинение интервала QT происходило в неконтролируемом открытом исследовании QT в ранее леченные пациенты с мутационно-положительной метастатической меланомой BRAF V600E. Продление QT может привести к повышенному риску желудочковых аритмий, в том числе Торсаде де Пойнтес.
Не начинайте лечение у пациентов с некорректируемыми нарушениями электролита, QTc> 500 мс или длительным QT синдром или у пациентов, которые принимают лекарственные средства, о которых известно, что они продлевают интервал QT. До и после начала лечения или после изменения дозы ZELBORAF для пролонгации QTc, оценить ЭКГ и электролиты (включая калий, магний и кальций) через 15 дней, ежемесячно в течение первого 3 месяца, а затем каждые 3 месяца после этого или чаще, как указано клинически.
Удерживать ZELBORAF у пациентов, у которых развивается QTc> 500 мс (3 класс). При восстановлении до QTc ≤ 500 мс (Уровень ≤ 2), перезапустить в уменьшенной дозе. Немедленно прекратить лечение ZELBORAF, если интервал QTc остается> 500 мс и увеличивается> 60 мс от значений до лечения после контроля сердечных факторов риска для Продление QT (например,., аномалии электролита, застойная сердечная недостаточность и брадиаритмии).
Гепатотоксичность
Повреждение печени, приводящее к функциональной печеночной недостаточности, включая коагулопатию или другую дисфункцию органов может происходить с ZELBORAF. Монитор трансаминаз, щелочной фосфатазы, и билирубин до начала лечения и ежемесячно во время лечения или как клинически показано. Управлять лабораторные отклонения с уменьшением дозы, прерыванием лечения или прекращением лечения.
Одновременное введение с ипилимумабом
Безопасность и эффективность ZELBORAF в сочетании с ипилимумабом не были установлены. В исследовании по определению дозы 3-й класс увеличивает количество трансаминаз и билирубина произошло у большинства пациентов, получавших одновременный ипилимумаб (3 мг / кг) и вемурафениб (960 мг) BID или 720 мг BID).
Светочувствительность
Легкая или тяжелая светочувствительность может возникнуть у пациентов, получавших ZELBORAF. Посоветуйте пациентам избегать воздействия солнца, носите защитную одежду и используйте широкий спектр UVA / UVB солнцезащитный крем и бальзам для губ (SPF ≥ 30) на открытом воздухе.
Модификации дозы института для недопустимой светочувствительности 2 степени или выше.
Офтальмологические реакции
Увеит, размытое зрение и светобоязнь могут возникнуть у пациентов, получавших ZELBORAF. В испытании 1, увеит включая ирит, произошел у 2,1% (7/336) пациентов, получавших ZELBORAF, по сравнению с отсутствием пациентов в дакарбазин рука. Для лечения увеита может потребоваться лечение стероидными и мидриатическими офтальмологическими каплями. Мониторинг пациентов на наличие признаков и симптомов увеита.
Эмбрио-фетальная токсичность
Основываясь на своем механизме действия, ZELBORAF может причинить вред плоду при введении беременной женщина. Консультирование беременных женщин о потенциальном риске для плода. Консультирование женщин репродуктивного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время лечения ZELBORAF и в течение 2 недель после окончательной дозы.
Радиационная сенсибилизация и радиационный отзыв
Радиационная сенсибилизация и отзыв, в некоторых случаях тяжелые, с участием кожных и внутренних органов сообщается у пациентов, получавших облучение до, во время или после лечения вемурафенибом. Фатальный случаи были зарегистрированы у пациентов с поражением внутренних органов..
Тщательно следите за пациентами, когда вемурафениб вводится одновременно или последовательно с облучением лечение.
Почечная недостаточность
Почечная недостаточность, включая острый интерстициальный нефрит и острый тубулярный некроз, может возникнуть при ZELBORAF В исследовании 1 у пациентов с метастатической меланомой 26% пациентов, получавших ZELBORAF, и 5% Пациенты, получавшие дакарбазин, испытали повышение креатинина 1-2 степени [более 1 и до 3 раз верхний предел нормы (ULN)]; 1,2% пациентов, получавших ZELBORAF, и 1,1% пациентов, получавших дакарбазин пациенты испытали повышение креатинина 3-4 степени (более чем в 3 раза по ULN).
В исследовании 4 у пациентов с ECD у 86% (19/22) пациентов наблюдалось повышение креатинина в 1/2 степени и 9,1% (2/22) пациентов испытали повышение креатинина 3 степени.
Измерьте уровень креатинина в сыворотке до начала применения ZELBORAF и периодически во время лечения.
Подрядка Дюпюитрена и подошвенный фасциальный фиброматоз
У ZELBORAF сообщалось о контрактуре Дюпюитрена и подошвенном фасциальном фиброматозе большинство случаев были легкими или умеренными, но тяжелые, инвалидизирующие случаи контрактуры Дюпюитрена также имеют сообщалось.
Информация для консультирования пациентов
Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (Руководство по лекарствам).
Медицинские работники должны консультировать пациентов о потенциальных преимуществах и рисках ZELBORAF и давать указания их пациенты должны прочитать Руководство по лекарствам перед началом терапии ZELBORAF. Информировать пациентов о следующий:
- Необходимы доказательства мутации BRAF V600E в образце опухоли с одобренным FDA тестом идентифицировать пациентов с меланомой, для которых показано лечение ZELBORAF.
- ZELBORAF увеличивает риск развития новых первичных кожных злокачественных новообразований. Консультирование пациентов о важности немедленного обращения к своему врачу за любыми изменениями в их коже .
- Анафилаксия и другие серьезные реакции гиперчувствительности могут возникать во время лечения и при повторном введении лечения ЗЕЛБОРАФ. Посоветуйте пациентам прекратить прием ЗЕЛБОРАФ и искать немедленная медицинская помощь при симптомах анафилаксии или гиперчувствительности.
- Тяжелые дерматологические реакции могут возникнуть у пациентов, получающих ZELBORAF. Посоветуйте пациентам остановиться прием ZELBORAF и связаться с их врачом для серьезных дерматологических реакций.
- ZELBORAF может продлить интервал QT, что может привести к желудочковой аритмии. Консультирование пациентов о важности контроля их электролитов и электрической активности их сердца (через ЭКГ) во время лечения ЗЕЛБОРАФ.
- Повреждение печени, приводящее к функциональной печеночной недостаточности, включая коагулопатию или другой орган дисфункция, может возникнуть при ZELBORAF. Посоветуйте пациентам важность лаборатории мониторинг их печени во время лечения ZELBORAF и для связи с их врачом соответствующие симптомы.
- ZELBORAF может вызывать легкую или тяжелую светочувствительность. Посоветуйте пациентам избегать пребывания на солнце, носить защитная одежда и использование солнцезащитного крема UVA / UVB широкого спектра действия и бальзама для губ (SPF ≥ 30) при на улице, чтобы помочь защитить от солнечных ожогов.
- Офтальмологические реакции могут возникать у пациентов, получавших ZELBORAF. Посоветуйте пациентам связаться их медицинский работник немедленно для офтальмологических симптомов.
Эмбрио-фетальная токсичность
- Консультирование беременных женщин и женщин с репродуктивным потенциалом потенциального риска для плода.
- Посоветуйте женщинам репродуктивный потенциал использовать эффективную контрацепцию во время лечения ЗЕЛБОРАФ и в течение 2 недель после окончательной дозы.
- Посоветуйте пациентам женского пола немедленно связаться со своим врачом с известным или подозреваемым беременность.
Лактация
- Посоветуйте женщине не кормить грудью во время лечения ZELBORAF и в течение 2 недель после финала доза.
- Радиационная сенсибилизация и отзыв могут возникать у пациентов, получавших облучение до, во время или после лечения ЗЕЛБОРАФ. Посоветуйте пациентам информировать своего поставщика медицинских услуг, если они имели или планируют получить лучевую терапию.
- Почечная недостаточность может возникнуть у пациентов, получавших ZELBORAF. Посоветуйте пациентам важность мониторинг креатинина в сыворотке до и во время лечения ZELBORAF.
- Посоветуйте пациентам связаться со своим врачом по поводу симптомов контрактуры Дюпюитрена или подошвенный фасциальный фиброматоз.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Не было проведено никаких официальных исследований по оценке канцерогенного потенциала вемурафениба. ZELBORAF увеличил развитие кожных плоскоклеточных карцином у пациентов в клинических испытаниях.
Вемурафениб не вызывал генетического повреждения при тестировании в in vitro анализы (бактериальная мутация [AMES Анализ], хромосомная аберрация лимфоцитов человека) или в in vivo микроядерный тест костного мозга крысы.
Никаких конкретных исследований с вемурафенибом не проводилось на животных для оценки влияния на фертильность тем не менее, гистопатологические данные не были отмечены в репродуктивных органах у мужчин и женщин токсикологические исследования с повторными дозами на крысах в дозах до 450 мг / кг / день (приблизительно в 0,6 и 1,6 раза больше воздействие на человека на основе AUC у мужчин и женщин соответственно) и собак в дозах до 450 мг / кг / день (приблизительно в 0,3 раза больше клинического воздействия на человека на основе AUC как у мужчин, так и у женщин соответственно).
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Сводка рисков
Основываясь на своем механизме действия, ZELBORAF может причинить вред плоду при введении беременной женщина. Нет доступных данных об использовании ZELBORAF в беременные женщины для определения риска, связанного с наркотиками; однако плацентарный перенос вемурафениба плоду было сообщено. Воздействие вемурафениба не может быть достигнуто у животных на уровнях, достаточных для полной решить проблему его потенциальной токсичности у беременных женщин. Консультирование беременных женщин о потенциальном вреде для плода.
Предполагаемые фоновые риски серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы населения неизвестно. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыш при клинически распознанной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Данные
Данные о животных
Вемурафениб не показал признаков токсичности для развития у плодов крысы в дозах до 250 мг / кг / день (приблизительно в 1,3 раза больше клинического воздействия при 960 мг два раза в день в зависимости от AUC) или зародыши кролика при дозы до 450 мг / кг / день (приблизительно в 0,6 раза больше клинического воздействия при 960 мг два раза в день в зависимости от AUC). Уровень фетального препарата составлял 3–5% от материнского уровня, что указывает на то, что вемурафениб может быть передается от матери к развивающемуся плоду.
Лактация
Нет информации о наличии вемурафениба в материнском молоке, влияющем на грудное вскармливание или влияние на производство молока. Из-за возможности серьезных побочных реакций в грудное вскармливание, включая злокачественные новообразования, тяжелые дерматологические реакции, удлинение интервала QT, гепатотоксичность светочувствительность и офтальмологическая токсичность советуют женщинам не делать этого кормить грудью во время лечения ZELBORAF и в течение 2 недель после последней дозы.
Женщины и мужчины репродуктивного потенциала
Контрацепция
Основываясь на своем механизме действия, ZELBORAF может причинить вред плоду при введении беременной женщина. Посоветуйте женщинам репродуктивный потенциал использовать эффективно контрацепция во время лечения ЗЕЛБОРАФ и в течение 2 недель после последней дозы.
Детская использования
Безопасность и эффективность ZELBORAF у педиатрических пациентов не были установлены. Vemurafenib был изучен у 6 пациентов в возрасте от 15 до 17 лет с непересекаемой или метастатической меланомой Мутация BRAF V600. Максимальная переносимая доза не была достигнута до доз до вемурафениба 960 мг два раза в день. Никаких новых сигналов безопасности не наблюдалось. Вемурафениб стационарное воздействие у этих 6 подростков пациенты были в целом похожи на пациентов.
Гериатрическое использование
Клинические исследования ZELBORAF не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше определить, реагируют ли они по-разному от более молодых субъектов.
Печеночная недостаточность
Не было проведено формального клинического исследования для оценки влияния печеночной недостаточности на фармакокинетика вемурафениба. Коррекция дозы не рекомендуется для пациентов с легкой и умеренной степенью печеночная недостаточность на основе популяционного фармакокинетического анализа.
Соответствующая доза ZELBORAF не была установлена у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Почечная недостаточность
Не было проведено формального клинического исследования для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетика вемурафениба. Коррекция дозы не рекомендуется для пациентов с легкой и умеренной степенью почечная недостаточность на основе популяционного фармакокинетического анализа. соответствующая доза ZELBORAF не была установлена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
БОКОВЫЕ ЭФФЕКТЫ
Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах этикетки:
- Новые первичные злокачественные новообразования
- Реакции гиперчувствительности
- Дерматологические реакции
- QT Продление
- Гепатотоксичность
- Светочувствительность
- Офтальмологические реакции
- Радиационная сенсибилизация и радиационный отзыв
- Почечная недостаточность
- Подрядка Дюпюитрена и подошвенный фасциальный фиброматоз
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические исследования проводятся в широко варьирующихся условиях, наблюдаются побочные реакции клинические исследования препарата нельзя напрямую сравнивать с показателями клинических исследований другого препарата и может не предсказать показатели, наблюдаемые в более широкой популяции пациентов в клинической практике.
Нересектируемая или метастатическая меланома с мутацией BRAF V600E В этом разделе описывается неблагоприятное лекарственное средство реакции (ADR), выявленные в результате анализа проб 1 и проб 2. Суд 1 рандомизированные (1: 1) 675 пациентов, не получавших лечения, с непересекаемой или метастатической меланомой для получения ЗЕЛБОРАФ 960 мг перорально два раза в день или дакарбазин 1000 мг / м2 внутривенно каждые 3 недели. В Суде 2 132 пациента с метастатической меланомой и неудачей хотя бы одной предшествующей системной терапии получили лечение с ZELBORAF 960 мг перорально два раза в день.
В таблице 1 представлены побочные реакции, отмеченные как минимум у 10% непересекающихся или метастатических пациентов с меланомой лечится ZELBORAF. Наиболее распространенные побочные реакции любого сорта (≥30% в любом исследовании) в Пациенты, получавшие ZELBORAF, были артралгия, сыпь, алопеция, усталость, реакция светочувствительности, тошнота зуд и папиллома кожи. Наиболее распространенными (≥ 5%) побочными реакциями 3 степени были cuSCC и сыпь. Частота побочных реакций 4 степени в обоих исследованиях составляла ≤ 4%.
Частота нежелательных явлений, приводящих к постоянному прекращению приема исследуемого препарата в исследовании 1, была 7% для руки ZELBORAF и 4% для руки дакарбазина. В исследовании 2 частота нежелательных явлений в результате постоянного прекращения приема исследуемого препарата у пациентов, получавших ZELBORAF, было 3%. средняя продолжительность лечения составила 4,2 месяца для ZELBORAF и 0,8 месяца для дакарбазина в испытании 1 и 5,7 месяца для ZELBORAF в суде 2.
Таблица 1: Неблагоприятные реакции, отмеченные у ≥10% пациентов с непересекаемой или метастатической меланомой
Лечится с ZELBORAF *
ADR | Испытание 1: Пациенты, не получавшие лечения | Испытание 2: Пациенты с отказом в Наименее одна предшествующая системная терапия | ||||
ЗЕЛБОРАФ n = 336 |
Dacarbazine n = 287 |
ЗЕЛБОРАФ n = 132 |
||||
Все классы (%) |
3 классa (%) |
Все классы (%) |
3 класс (%) |
Все классы (%) |
3 классa (%) |
|
Кожа и подкожная клетчатка расстройства | ||||||
Сыпь | 37 | 8 | 2 | 0 | 52 | 7 |
Светочувствительная реакция | 33 | 3 | 4 | 0 | 49 | 3 |
Alopecia | 45 | <1 | 2 | 0 | 36 | 0 |
Зуд | 23 | 1 | 1 | 0 | 30 | 2 |
Гиперкератоз | 24 | 1 | <1 | 0 | 28 | 0 |
Сыпь макулопапулезная | 9 | 2 | <1 | 0 | 21 | 6 |
Актинический кератоз | 8 | 0 | 3 | 0 | 17 | 0 |
Сухая кожа | 19 | 0 | 1 | 0 | 16 | 0 |
Сыпь папулезная | 5 | <1 | 0 | 0 | 13 | 0 |
Эритема | 14 | 2 | 0 | 8 | 0 | |
Скелетно-мышечная и нарушения соединительной ткани | ||||||
Arthralgia | 53 | 4 | 3 | <1 | 67 | 8 |
Миалгия | 13 | <1 | 1 | 0 | 24 | <1 |
Боль в конечностях | 18 | <1 | 6 | 2 | 9 | 0 |
Скелетно-мышечная боль | 8 | 0 | 4 | <1 | 11 | 0 |
Боль в спине | 8 | <1 | 5 | <1 | 11 | <1 |
Общие расстройства и условия сайта администрации | ||||||
Усталость | 38 | 2 | 33 | 2 | 54 | 4 |
Отек периферический | 17 | <1 | 5 | 0 | 23 | 0 |
Pyrexia | 19 | <1 | 9 | <1 | 17 | 2 |
Астения | 11 | <1 | 9 | <1 | 2 | 0 |
Желудочно-кишечные расстройства | ||||||
Тошнота | 35 | 2 | 43 | 2 | 37 | 2 |
Диарея | 28 | <1 | 13 | <1 | 29 | <1 |
Рвота | 18 | 1 | 26 | 1 | 26 | 2 |
Запор | 12 | <1 | 24 | 0 | 16 | 0 |
Расстройства нервной системы | ||||||
Головная боль | 23 | <1 | 10 | 0 | 27 | 0 |
Дисгевсия | 14 | 0 | 3 | 0 | 11 | 0 |
Новообразования доброкачественные, злокачественные и не указано (включает кисты и полипы) | ||||||
Папиллома кожи | 21 | <1 | 0 | 0 | 30 | 0 |
Кожный SCC†# | 24 | 22 | <1 | <1 | 24 | 24 |
Себорейный кератоз | 10 | <1 | 1 | 0 | 14 | 0 |
Расследования | ||||||
Гамма-глутамилтрансфераза увеличилась | 5 | 3 | 1 | 0 | 15 | 6 |
Метаболизм и питание расстройства | ||||||
Снижение аппетита | 18 | 0 | 8 | <1 | 21 | 0 |
Респираторный, грудной и расстройства средостения | ||||||
Кашель | 8 | 0 | 7 | 0 | 12 | 0 |
Травма, отравление и процедурные осложнения | ||||||
Солнечный ожог | 10 | 0 | 0 | 0 | 14 | 0 |
* Побочные реакции на лекарства, о которых сообщалось с использованием MedDRA и классифицированные с использованием NCI-CTC-AE v 4.0 (критерии общей токсичности NCI) для
оценка токсичности. a Побочные реакции 4 степени, ограниченные гамма-глутамилтрансферазой, увеличились (<1% в испытании 1 и 4% в испытании 2). † Включает как плоскоклеточный рак кожи, так и кератоакантому. # Случаи кожной плоскоклеточной карциномы должны были быть указаны как 3 класс по протоколу. |
Клинически значимые побочные реакции, отмеченные у <10% непересекающихся или метастатических пациентов с меланомой лечение ZELBORAF в исследованиях фазы 2 и фазы 3 включает в себя:
Кожа а также нарушения подкожной клетчатки: пальмарно-подошвенный синдром эритродизестезии, кератоз пиларис, панникулит, узловатая эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
Опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: артрит, контрактура Дюпюитрена
Расстройства нервной системы: периферическая невропатия, VIIth нервный паралич
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включает кисты и полипы): базальноклеточная карцинома плоскоклеточный рак ротоглотки
Инфекции и заражения: фолликулит
Нарушения зрения: окклюзия сетчатки
Сосудистые нарушения: васкулит
Сердечные расстройства: мерцательная аритмия
Таблица 2 показывает частоту ухудшения лабораторных отклонений печени в исследовании 1, обобщенном как доля пациентов, которые испытали переход от исходного уровня к 3 или 4 классу.
Таблица 2: Изменение от базового уровня к 3/4 классу аномалий в лаборатории печени в испытании 1 *
Параметр | Изменение с базового уровня на 3/4 класс | |
ЗЕЛБОРАФ (%) | Дакарбазин (%) | |
ГГТ | 11,5 | 8,6 |
AST | 0,9 | 0,4 |
ALT | 2,8 | 1,9 |
Щелочная фосфатаза | 2,9 | 0,4 |
Билирубин | 1,9 | 0 |
* Для ALT, щелочной фосфатазы и билирубина не было пациентов с изменением 4 степени ни в одной группе лечения. |
Болезнь Эрдхайма-Честер (ECD)
В этом разделе описываются побочные реакции, выявленные в результате анализа пробного 4. В В исследовании 4 22 пациента с мутационно-положительным ECD BRAF V600 получали ZELBORAF 960 мг два раза в день.
Средняя продолжительность лечения пациентов с РДРВ в этом исследовании составила 14,2 месяца. Таблица 3 представляет неблагоприятные реакции, зарегистрированные как минимум у 20% пациентов с мутационно-положительной ECD BRAF V600, получавших ZELBORAF .
В исследовании 4 наиболее часто отмечаются побочные реакции (> 50%) у пациентов с мутацией BRAF V600 ECD, обработанный ZELBORAF, представлял собой артралгию, сыпь макулопапулезную, алопецию, усталость электрокардиограмма интервала QT и папиллома кожи. Наиболее распространенный (≥ 10%) класс ≥ 3 Побочными реакциями были плоскоклеточный рак кожи, гипертония, сыпь, макулопапулезная, и артралгия.
Частота побочных реакций, приводящих к постоянному прекращению приема исследуемого препарата, составила 32%.
Таблица 3: Неблагоприятные реакции, отмеченные у ≥ 20% пациентов с ECD, получавших ZELBORAF *
Испытание 4: Пациенты с ECD | ||
п = 22 | ||
Система тела
Неблагоприятные реакции |
Все классы (%) | 3-4 класс (%) |
Расстройства кожи и подкожной клетчатки | ||
Сыпь макулопапулезная | 59 | 18 |
Alopecia | 55 | - |
Гиперкератоз | 50 | 5 |
Сухая кожа | 45 | - |
Светочувствительная реакция | 41 | - |
Пальмарно-подошвенный синдром эритродизестезии | 41 | - |
Зуд | 36 | - |
Актинический кератоз | 32 | 5 |
Кератоз пиларис | 32 | - |
Сыпь папулезная | 23 | - |
Скелетно-мышечная и соединительная ткани расстройства | ||
Arthralgia | 82 | 14 |
Общие расстройства и сайт администрации условия | ||
Усталость | 55 | 5 |
Желудочно-кишечные расстройства | ||
Диарея | 50 | - |
Тошнота | 32 | - |
Рвота | 23 | - |
Расстройства нервной системы | ||
Периферическая сенсорная невропатия | 36 | - |
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненный (вкл. кисты и полипы) | ||
Папиллома кожи | 55 | - |
Себорейный кератоз | 41 | - |
SCC кожи # | 36 | 36 |
Меланоцитарная невус | 23 | - |
Сердечные расстройства | ||
Электрокардиограмма интервала QT продлен | 55 | 5 |
Респираторный, грудной и средостения расстройства | ||
Кашель | 36 | - |
Сосудистые нарушения | ||
Гипертония | 36 | 23 |
Травма, отравление и процессуальные действия осложнения | ||
Солнечный ожог | 23 | - |
* Побочные реакции на лекарственные средства, классифицированные с использованием NCI-CTCAE v 4.0 (общие критерии токсичности NCI) для оценки токсичности. # Случаи кожной плоскоклеточной карциномы должны были быть указаны как 3 класс по протоколу. |
Клинически значимые побочные реакции, отмеченные у <20% пациентов с ECD, получавших ZELBORAF в исследовании 4 включают в себя:
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включает кисты и полипы): кератоакантома
Опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: Контрактура Дюпюитрена
Таблица 4 показывает частоту ухудшения лабораторных отклонений печени в исследовании 4, обобщенном как доля пациентов с ECD, которые испытали переход от исходного уровня к 3 или 4 классу.
Таблица 4: Изменение от базовой линии к 3-м классу аномалий в печени в испытании 4
Изменение с базового уровня на 3 класс | |
Параметр | Вемурафениб (%) |
AST | 0 |
ALT | 9.1 |
Щелочная фосфатаза | 4,5 |
Билирубин | 0 |
Опыт постмаркетинга
Следующие побочные реакции были выявлены при использовании ZELBORAF после утверждения. Потому что об этих реакциях сообщают добровольно от населения неопределенного размера, это не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (вкл. кисты и полипы): Прогрессирование ранее существовавшего хронического миеломоноцитарный лейкоз с мутацией NRAS.
Расстройства кожи и подкожной клетчатки: Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром).
Расстройство крови и лимфатических систем: Нейтропения
Травма, отравление и процедурные осложнения: Радиационная сенсибилизация и отзыв.
Желудочно-кишечные расстройства: Панкреатит
Почечные и мочевые расстройства: Острый интерстициальный нефрит, острый тубулярный некроз.
Опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: Контрактура Дюпюитрена и подошвенный фасциальный фиброматоз .
НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Влияние сильных ингибиторов CYP3A4 или индукторов на Вемурафениб
Сильные ингибиторы CYP3A4
Вемурафениб является субстратом CYP3A4; следовательно, совместное введение сильных ингибиторов CYP3A4 может увеличить концентрацию вемурафениба в плазме и может привести к повышенной токсичности. Избегайте совместного управления ZELBORAF с сильными ингибиторами CYP3A4 (например,., кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, саквинавир, ритонавир, индинавир, нелфинавир, вориконазол) и по возможности заменяют эти препараты альтернативными препаратами .
Сильные индукторы CYP3A4
Совместное введение ZELBORAF с рифампином, сильным индуктором CYP3A4, снижает уровень вемурафениба в плазме концентрации и могут привести к снижению эффективности. Избегайте совместного управления ZELBORAF с сильным Индукторы CYP3A4 (например,.фенитоин, карбамазепин, рифампин) и заменить эти препараты альтернативными препаратами когда это возможно. Если совместное введение сильного индуктора CYP3A4 неизбежно, увеличьте дозу ЗЕЛБОРАФ на 240 мг (одна таблетка) в виде переносимости.
Влияние Вемурафениба на субстраты CYP1A2
Совместное введение ZELBORAF с тизанидином, чувствительным субстратом CYP1A2, повышенным содержанием тизанидина системное воздействие в 4,7 раза. Избегайте одновременного использования ZELBORAF с наркотиками, имеющими узкий характер терапевтическое окно, которое преимущественно метаболизируется CYP1A2. Если нельзя избежать совместного введения, внимательно следить за токсичностью и рассмотреть возможность снижения дозы сопутствующие субстраты CYP1A2.
Параллельный Ипилимумаб
Увеличение трансаминаз и билирубина произошло у большинства пациентов, получавших одновременное ипилимумаб и ЗЕЛБОРАФ .
Влияние Вемурафениба на субстраты P-gp
Совместное введение ZELBORAF с дигоксином, чувствительным субстратом P-гликопротеина (P-gp), увеличилось системное воздействие дигоксина в 1,8 раза. Избегайте одновременного использования субстратов P-gp, которые, как известно, имеют узкий характер терапевтические показатели. Если использование этих лекарств неизбежно, рассмотрите возможность снижения дозы субстратов P-gp с узкими терапевтическими показателями.
Сводка рисков
Основываясь на своем механизме действия, ZELBORAF может причинить вред плоду при введении беременной женщина. Нет доступных данных об использовании ZELBORAF в беременные женщины для определения риска, связанного с наркотиками; однако плацентарный перенос вемурафениба плоду было сообщено. Воздействие вемурафениба не может быть достигнуто у животных на уровнях, достаточных для полной решить проблему его потенциальной токсичности у беременных женщин. Консультирование беременных женщин о потенциальном вреде для плода.
Предполагаемые фоновые риски серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы населения неизвестно. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыш при клинически распознанной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Данные
Данные о животных
Вемурафениб не показал признаков токсичности для развития у плодов крысы в дозах до 250 мг / кг / день (приблизительно в 1,3 раза больше клинического воздействия при 960 мг два раза в день в зависимости от AUC) или зародыши кролика при дозы до 450 мг / кг / день (приблизительно в 0,6 раза больше клинического воздействия при 960 мг два раза в день в зависимости от AUC). Уровень фетального препарата составлял 3–5% от материнского уровня, что указывает на то, что вемурафениб может быть передается от матери к развивающемуся плоду.
Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах этикетки:
- Новые первичные злокачественные новообразования
- Реакции гиперчувствительности
- Дерматологические реакции
- QT Продление
- Гепатотоксичность
- Светочувствительность
- Офтальмологические реакции
- Радиационная сенсибилизация и радиационный отзыв
- Почечная недостаточность
- Подрядка Дюпюитрена и подошвенный фасциальный фиброматоз
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические исследования проводятся в широко варьирующихся условиях, наблюдаются побочные реакции клинические исследования препарата нельзя напрямую сравнивать с показателями клинических исследований другого препарата и может не предсказать показатели, наблюдаемые в более широкой популяции пациентов в клинической практике.
Нересектируемая или метастатическая меланома с мутацией BRAF V600E В этом разделе описывается неблагоприятное лекарственное средство реакции (ADR), выявленные в результате анализа проб 1 и проб 2. Суд 1 рандомизированные (1: 1) 675 пациентов, не получавших лечения, с непересекаемой или метастатической меланомой для получения ЗЕЛБОРАФ 960 мг перорально два раза в день или дакарбазин 1000 мг / м2 внутривенно каждые 3 недели. В Суде 2 132 пациента с метастатической меланомой и неудачей хотя бы одной предшествующей системной терапии получили лечение с ZELBORAF 960 мг перорально два раза в день.
В таблице 1 представлены побочные реакции, отмеченные как минимум у 10% непересекающихся или метастатических пациентов с меланомой лечится ZELBORAF. Наиболее распространенные побочные реакции любого сорта (≥30% в любом исследовании) в Пациенты, получавшие ZELBORAF, были артралгия, сыпь, алопеция, усталость, реакция светочувствительности, тошнота зуд и папиллома кожи. Наиболее распространенными (≥ 5%) побочными реакциями 3 степени были cuSCC и сыпь. Частота побочных реакций 4 степени в обоих исследованиях составляла ≤ 4%.
Частота нежелательных явлений, приводящих к постоянному прекращению приема исследуемого препарата в исследовании 1, была 7% для руки ZELBORAF и 4% для руки дакарбазина. В исследовании 2 частота нежелательных явлений в результате постоянного прекращения приема исследуемого препарата у пациентов, получавших ZELBORAF, было 3%. средняя продолжительность лечения составила 4,2 месяца для ZELBORAF и 0,8 месяца для дакарбазина в испытании 1 и 5,7 месяца для ZELBORAF в суде 2.
Таблица 1: Неблагоприятные реакции, отмеченные у ≥10% пациентов с непересекаемой или метастатической меланомой
Лечится с ZELBORAF *
ADR | Испытание 1: Пациенты, не получавшие лечения | Испытание 2: Пациенты с отказом в Наименее одна предшествующая системная терапия | ||||
ЗЕЛБОРАФ n = 336 |
Dacarbazine n = 287 |
ЗЕЛБОРАФ n = 132 |
||||
Все классы (%) |
3 классa (%) |
Все классы (%) |
3 класс (%) |
Все классы (%) |
3 классa (%) |
|
Кожа и подкожная клетчатка расстройства | ||||||
Сыпь | 37 | 8 | 2 | 0 | 52 | 7 |
Светочувствительная реакция | 33 | 3 | 4 | 0 | 49 | 3 |
Alopecia | 45 | <1 | 2 | 0 | 36 | 0 |
Зуд | 23 | 1 | 1 | 0 | 30 | 2 |
Гиперкератоз | 24 | 1 | <1 | 0 | 28 | 0 |
Сыпь макулопапулезная | 9 | 2 | <1 | 0 | 21 | 6 |
Актинический кератоз | 8 | 0 | 3 | 0 | 17 | 0 |
Сухая кожа | 19 | 0 | 1 | 0 | 16 | 0 |
Сыпь папулезная | 5 | <1 | 0 | 0 | 13 | 0 |
Эритема | 14 | 2 | 0 | 8 | 0 | |
Скелетно-мышечная и нарушения соединительной ткани | ||||||
Arthralgia | 53 | 4 | 3 | <1 | 67 | 8 |
Миалгия | 13 | <1 | 1 | 0 | 24 | <1 |
Боль в конечностях | 18 | <1 | 6 | 2 | 9 | 0 |
Скелетно-мышечная боль | 8 | 0 | 4 | <1 | 11 | 0 |
Боль в спине | 8 | <1 | 5 | <1 | 11 | <1 |
Общие расстройства и условия сайта администрации | ||||||
Усталость | 38 | 2 | 33 | 2 | 54 | 4 |
Отек периферический | 17 | <1 | 5 | 0 | 23 | 0 |
Pyrexia | 19 | <1 | 9 | <1 | 17 | 2 |
Астения | 11 | <1 | 9 | <1 | 2 | 0 |
Желудочно-кишечные расстройства | ||||||
Тошнота | 35 | 2 | 43 | 2 | 37 | 2 |
Диарея | 28 | <1 | 13 | <1 | 29 | <1 |
Рвота | 18 | 1 | 26 | 1 | 26 | 2 |
Запор | 12 | <1 | 24 | 0 | 16 | 0 |
Расстройства нервной системы | ||||||
Головная боль | 23 | <1 | 10 | 0 | 27 | 0 |
Дисгевсия | 14 | 0 | 3 | 0 | 11 | 0 |
Новообразования доброкачественные, злокачественные и не указано (включает кисты и полипы) | ||||||
Папиллома кожи | 21 | <1 | 0 | 0 | 30 | 0 |
Кожный SCC†# | 24 | 22 | <1 | <1 | 24 | 24 |
Себорейный кератоз | 10 | <1 | 1 | 0 | 14 | 0 |
Расследования | ||||||
Гамма-глутамилтрансфераза увеличилась | 5 | 3 | 1 | 0 | 15 | 6 |
Метаболизм и питание расстройства | ||||||
Снижение аппетита | 18 | 0 | 8 | <1 | 21 | 0 |
Респираторный, грудной и расстройства средостения | ||||||
Кашель | 8 | 0 | 7 | 0 | 12 | 0 |
Травма, отравление и процедурные осложнения | ||||||
Солнечный ожог | 10 | 0 | 0 | 0 | 14 | 0 |
* Побочные реакции на лекарства, о которых сообщалось с использованием MedDRA и классифицированные с использованием NCI-CTC-AE v 4.0 (критерии общей токсичности NCI) для
оценка токсичности. a Побочные реакции 4 степени, ограниченные гамма-глутамилтрансферазой, увеличились (<1% в испытании 1 и 4% в испытании 2). † Включает как плоскоклеточный рак кожи, так и кератоакантому. # Случаи кожной плоскоклеточной карциномы должны были быть указаны как 3 класс по протоколу. |
Клинически значимые побочные реакции, отмеченные у <10% непересекающихся или метастатических пациентов с меланомой лечение ZELBORAF в исследованиях фазы 2 и фазы 3 включает в себя:
Кожа а также нарушения подкожной клетчатки: пальмарно-подошвенный синдром эритродизестезии, кератоз пиларис, панникулит, узловатая эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
Опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: артрит, контрактура Дюпюитрена
Расстройства нервной системы: периферическая невропатия, VIIth нервный паралич
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включает кисты и полипы): базальноклеточная карцинома плоскоклеточный рак ротоглотки
Инфекции и заражения: фолликулит
Нарушения зрения: окклюзия сетчатки
Сосудистые нарушения: васкулит
Сердечные расстройства: мерцательная аритмия
Таблица 2 показывает частоту ухудшения лабораторных отклонений печени в исследовании 1, обобщенном как доля пациентов, которые испытали переход от исходного уровня к 3 или 4 классу.
Таблица 2: Изменение от базового уровня к 3/4 классу аномалий в лаборатории печени в испытании 1 *
Параметр | Изменение с базового уровня на 3/4 класс | |
ЗЕЛБОРАФ (%) | Дакарбазин (%) | |
ГГТ | 11,5 | 8,6 |
AST | 0,9 | 0,4 |
ALT | 2,8 | 1,9 |
Щелочная фосфатаза | 2,9 | 0,4 |
Билирубин | 1,9 | 0 |
* Для ALT, щелочной фосфатазы и билирубина не было пациентов с изменением 4 степени ни в одной группе лечения. |
Болезнь Эрдхайма-Честер (ECD)
В этом разделе описываются побочные реакции, выявленные в результате анализа пробного 4. В В исследовании 4 22 пациента с мутационно-положительным ECD BRAF V600 получали ZELBORAF 960 мг два раза в день.
Средняя продолжительность лечения пациентов с РДРВ в этом исследовании составила 14,2 месяца. Таблица 3 представляет неблагоприятные реакции, зарегистрированные как минимум у 20% пациентов с мутационно-положительной ECD BRAF V600, получавших ZELBORAF .
В исследовании 4 наиболее часто отмечаются побочные реакции (> 50%) у пациентов с мутацией BRAF V600 ECD, обработанный ZELBORAF, представлял собой артралгию, сыпь макулопапулезную, алопецию, усталость электрокардиограмма интервала QT и папиллома кожи. Наиболее распространенный (≥ 10%) класс ≥ 3 Побочными реакциями были плоскоклеточный рак кожи, гипертония, сыпь, макулопапулезная, и артралгия.
Частота побочных реакций, приводящих к постоянному прекращению приема исследуемого препарата, составила 32%.
Таблица 3: Неблагоприятные реакции, отмеченные у ≥ 20% пациентов с ECD, получавших ZELBORAF *
Испытание 4: Пациенты с ECD | ||
п = 22 | ||
Система тела
Неблагоприятные реакции |
Все классы (%) | 3-4 класс (%) |
Расстройства кожи и подкожной клетчатки | ||
Сыпь макулопапулезная | 59 | 18 |
Alopecia | 55 | - |
Гиперкератоз | 50 | 5 |
Сухая кожа | 45 | - |
Светочувствительная реакция | 41 | - |
Пальмарно-подошвенный синдром эритродизестезии | 41 | - |
Зуд | 36 | - |
Актинический кератоз | 32 | 5 |
Кератоз пиларис | 32 | - |
Сыпь папулезная | 23 | - |
Скелетно-мышечная и соединительная ткани расстройства | ||
Arthralgia | 82 | 14 |
Общие расстройства и сайт администрации условия | ||
Усталость | 55 | 5 |
Желудочно-кишечные расстройства | ||
Диарея | 50 | - |
Тошнота | 32 | - |
Рвота | 23 | - |
Расстройства нервной системы | ||
Периферическая сенсорная невропатия | 36 | - |
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненный (вкл. кисты и полипы) | ||
Папиллома кожи | 55 | - |
Себорейный кератоз | 41 | - |
SCC кожи # | 36 | 36 |
Меланоцитарная невус | 23 | - |
Сердечные расстройства | ||
Электрокардиограмма интервала QT продлен | 55 | 5 |
Респираторный, грудной и средостения расстройства | ||
Кашель | 36 | - |
Сосудистые нарушения | ||
Гипертония | 36 | 23 |
Травма, отравление и процессуальные действия осложнения | ||
Солнечный ожог | 23 | - |
* Побочные реакции на лекарственные средства, классифицированные с использованием NCI-CTCAE v 4.0 (общие критерии токсичности NCI) для оценки токсичности. # Случаи кожной плоскоклеточной карциномы должны были быть указаны как 3 класс по протоколу. |
Клинически значимые побочные реакции, отмеченные у <20% пациентов с ECD, получавших ZELBORAF в исследовании 4 включают в себя:
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включает кисты и полипы): кератоакантома
Опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: Контрактура Дюпюитрена
Таблица 4 показывает частоту ухудшения лабораторных отклонений печени в исследовании 4, обобщенном как доля пациентов с ECD, которые испытали переход от исходного уровня к 3 или 4 классу.
Таблица 4: Изменение от базовой линии к 3-м классу аномалий в печени в испытании 4
Изменение с базового уровня на 3 класс | |
Параметр | Вемурафениб (%) |
AST | 0 |
ALT | 9.1 |
Щелочная фосфатаза | 4,5 |
Билирубин | 0 |
Опыт постмаркетинга
Следующие побочные реакции были выявлены при использовании ZELBORAF после утверждения. Потому что об этих реакциях сообщают добровольно от населения неопределенного размера, это не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (вкл. кисты и полипы): Прогрессирование ранее существовавшего хронического миеломоноцитарный лейкоз с мутацией NRAS.
Расстройства кожи и подкожной клетчатки: Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром).
Расстройство крови и лимфатических систем: Нейтропения
Травма, отравление и процедурные осложнения: Радиационная сенсибилизация и отзыв.
Желудочно-кишечные расстройства: Панкреатит
Почечные и мочевые расстройства: Острый интерстициальный нефрит, острый тубулярный некроз.
Опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: Контрактура Дюпюитрена и подошвенный фасциальный фиброматоз .
Нет информации о передозировке ZELBORAF .
Сердечная электрофизиология
В многоцентровом открытом исследовании с одной рукой у 132 пациентов с мутацией BRAF V600E метастатическая меланома, пациенты, которым вводили вемурафениб по 960 мг перорально два раза в день, не испытывали большого значения изменения среднего интервала QTc (т.е.,> 20 мс) от базовой линии. Вемурафениб связан с концентрацией Продление интервала QTc. Наибольшее среднее изменение по сравнению с исходным уровнем в первый месяц лечения произошло через 2 часа после введения дозы в день 15 - увеличение на 12,8 мс (верхняя граница двухсторонних 90% доверительный интервал 14,9 мс). За первые 6 месяцев лечения наибольшее наблюдаемое среднее изменение по сравнению с исходная линия произошла в момент времени до введения дозы - увеличение на 15,1 мс (верхняя граница двухсторонних 90% доверительный интервал 17,7 мс).
Фармакокинетика вемурафениба была определена у пациентов с BRAF-положительным метастатическим меланома после 15 дней по 960 мг два раза в день с дозировкой примерно через 12 часов. популяционный фармакокинетический анализ объединил данные 458 пациентов. В стационарном состоянии экспонаты вемурафениба линейная фармакокинетика в диапазоне доз от 240 до 960 мг.
Поглощение
Биодоступность вемурафениба не определена. Медиана Tmax составила приблизительно 3 часа после нескольких доз.
Среднее (± SD) Cmax и AUC0-12 составляли 62 ± 17 мкг / мл и 601 ± 170 мкг * ч / мл соответственно. Медиана оценка коэффициента накопления по популяционному фармакокинетическому анализу для режима два раза в день составляет 7,4 с устойчивым состоянием достигается примерно через 15-22 дня.
В клинических испытаниях вемурафениб вводили без учета пищи. Исследование пищевого эффекта имеет продемонстрировал, что однократная доза вемурафениба, вводимая с пищей с высоким содержанием жира, увеличивала AUC на примерно в 5 раз, увеличение Cmax в 2,5 раза и задержка Tmax примерно на 4 часа по сравнению в голодное состояние.
Продление QTc может происходить с повышенным воздействием, так как вемурафениб связан с зависящее от концентрации удлинение интервала QTc.
Распределение
Вемурафениб тесно связан (> 99%) с белками плазмы гликопротеинов человека и альфа-1-кислоты. Очевидный объем распределения населения оценивается в 106 л (с 66% вариабельностью между пациентами).
Метаболизм
После перорального приема 960 мг 14C-vemurafenib, средние данные показали, что вемурафениб и его метаболиты составляли 95% и 5% компонентов в плазме в течение 48 часов соответственно.
Ликвидация
После перорального приема 960 мг 14C-вемурафениб, приблизительно 94% радиоактивной дозы был обнаружен в кале и приблизительно 1% был восстановлен в моче. Популяция очевидная клиренс оценивается в 31 л / день (с 32% межпациентной вариабельностью). Средняя оценка периода полувыведения для вемурафениба - 57 часов (5-й и 95-й процентиль - от 30 до 120 часов).