Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Федорченко Ольгой Валерьевной Последнее обновление 28.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Дозировка форм и сильных сторон
Xyrem представляет собой прозрачный или слегка опалесцирующий пероральный раствор в концентрации 0,5 г на мл (0,5 г / мл оксибата натрия, что эквивалентно 0,413 г / мл оксибата).
Хранение и обработка
Xyrem представляет собой прозрачный или слегка опалесцирующий пероральный раствор. Каждый рецепт включает в себя одну бутылку Xyrem, адаптер для прессования в бутылке, пероральный измерительный прибор (пластиковый шприц) и руководство по лекарствам. Аптека предоставляет два пустых флакона с детскими колпачками при каждой отправке Xyrem.
Каждая бутылка янтаря содержит пероральный раствор Xyrem в концентрации 0,5 г на мл (0,5 г / мл оксибата натрия, эквивалентного 0,413 г / мл оксибата) и имеет устойчивый к детям колпачок.
Одна бутылка объемом 180 мл NDC 68727-100-01
Хранение
Хранить в недоступном для детей месте.
Xyrem следует хранить при 25 ° C (77 ° F); экскурсии разрешены до 15 ° - 30 ° C (от 59 ° до 86 ° F) (см. USP Контролируемая температура в помещении).
Распределить в плотных контейнерах.
Растворы, приготовленные после разбавления, следует употреблять в течение 24 часов.
Обработка и утилизация
Xyrem является препаратом Списка III в соответствии с Законом о контролируемых веществах. Xyrem должен обрабатываться в соответствии с государственными и федеральными правилами. Безопасно утилизировать Xyrem по канализации.
Распространяется: Jazz Pharmaceuticals, Inc. Пало-Альто, Калифорния 94304. Пересмотрено: ноябрь 2017 г
Ограничения использования
Xyrem может быть выдан только пациентам, зачисленным в программу Xyrem REMS.
Катаплексия при нарколепсии
Пероральный раствор Xyrem (оксибат натрия) показан для лечения катаплексии при нарколепсии.
Чрезмерная сонливость в дневное время при нарколепсии
Пероральный раствор Xyrem (оксибат натрия) показан для лечения чрезмерной дневной сонливости (EDS) при нарколепсии.
Медицинские работники, которые назначают Xyrem, должны зарегистрироваться в программе Xyrem REMS и должны соответствовать требованиям, чтобы обеспечить безопасное использование Xyrem.
Информация о дозировании
Рекомендуемая начальная доза составляет 4,5 г (г) за ночь, вводимая перорально в двух равных разделенных дозах: 2,25 г перед сном и 2,25 г через 2,5-4 часа (см. Таблицу 1). Увеличьте дозу на 1,5 г в сутки с недельными интервалами (дополнительно 0,75 г перед сном и 0,75 г через 2,5-4 часа) до диапазона эффективной дозы от 6 до 9 г в сутки перорально. Дозы выше 9 г за ночь не изучались и не должны обычно вводиться.
Таблица 1: Режим дозы Xyrem (г = грамм)
Если общая ночная доза пациента: | Возьми в Bedtime: | Возьмите 2,5-4 часа спустя : |
4,5 г за ночь | 2,25 г | 2,25 г |
6 г за ночь | 3 г | 3 г |
7,5 г за ночь | 3,75 г | 3,75 г |
9 г за ночь | 4,5 г | 4,5 г |
Важные инструкции по администрированию
Принимайте первую дозу Xyrem по крайней мере через 2 часа после еды, потому что пища значительно снижает биодоступность оксибата натрия.
Подготовьте обе дозы Xyrem перед сном. Перед приемом внутрь каждую дозу Xyrem следует разбавлять примерно 1⁄4 стакана (приблизительно 60 мл) воды в пустых аптечных флаконах. Пациентам следует принимать обе дозы Xyrem, находясь в постели, и ложиться сразу после дозирования, так как Xyrem может вызвать их внезапное засыпание без предварительного ощущения сонливости. Пациенты часто засыпают в течение 5 минут после приема Xyrem и обычно засыпают в течение 15 минут, хотя время, необходимое любому пациенту, чтобы заснуть, может варьироваться от ночи к ночи. Пациенты должны оставаться в постели после приема первой и второй доз и не должны принимать вторую дозу до 2,5-4 часов после первой дозы. Пациентам может потребоваться установить будильник для пробуждения во второй дозе. Редко пациентам может потребоваться до 2 часов, чтобы заснуть.
Модификация дозы у пациентов с нарушениями печени
Рекомендуемая начальная доза для пациентов с печеночной недостаточностью составляет 2,25 г в сутки, вводимая перорально в двух равных разделенных дозах: приблизительно 1,13 г перед сном и приблизительно 1,13 г, принимаемых через 2,5-4 часа.
Корректировка дозы с одновременным управлением двустворчатым натрием
Фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия наблюдались при одновременном назначении Xyrem с дивалпроэкс натрия. Пациентам, уже стабилизированным на Xyrem, рекомендуется, чтобы добавление дивалпроэкс натрия сопровождалось первоначальным снижением ночной дозы Xyrem как минимум на 20%. Пациентам, уже принимающим дивалпроэкс натрия, рекомендуется, чтобы лица, назначающие лекарства, использовали более низкую начальную дозу ксирема при введении ксирема. Назначающие лекарства должны контролировать реакцию пациента и соответствующим образом корректировать дозу.
- Xyrem противопоказан пациентам, получающим седативные снотворные средства.
- Пациенты не должны пить алкоголь при использовании Xyrem.
- Xyrem противопоказан пациентам с дефицитом сукциновой семиальдегиддегидрогеназы. Это редкое заболевание врожденной погрешности метаболизма, которое по-разному характеризуется умственной отсталостью, гипотонией и атаксией.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Депрессия центральной нервной системы
Xyrem является депрессантом центральной нервной системы (ЦНС). Алкоголь и седативные снотворные противопоказан пациентам, которые используют Xyrem. Одновременное использование Xyrem с другими ЦНС депрессанты, включая, помимо прочего, опиоидные анальгетики, бензодиазепины, седативный эффект антидепрессанты или антипсихотики, седативные антиэпилептические препараты, общие анестетики, мышцы релаксанты и / или незаконные депрессанты ЦНС могут увеличить риск угнетения дыхания гипотония, глубокий седативный эффект, обморок и смерть. Если использование этих депрессантов ЦНС в требуется комбинация с Xyrem, снижение дозы или прекращение приема одной или нескольких ЦНС депрессанты (включая Xyrem) должны быть рассмотрены. Кроме того, при кратковременном использовании опиоида (например,. после или после операции) требуется, следует рассмотреть возможность прерывания лечения Xyrem.
Медицинские работники должны предупреждать пациентов об эксплуатации опасных машин, включая автомобили или самолеты, до тех пор, пока они не будут достаточно уверены, что Xyrem не повлияет на них отрицательно (например,.ухудшать суждение, мышление или двигательные навыки). Пациенты не должны заниматься опасными занятиями или действиями, требующими полной умственной активности или координации движений, такими как работающая техника или автомобиль или полет самолета, в течение не менее 6 часов после приема второй ночной дозы Xyrem. Пациентов следует спрашивать о событиях, связанных с депрессией ЦНС, после начала терапии Xyrem и периодически после этого.
Злоупотребление и злоупотребление
Xyrem является контролируемым веществом Списка III. Активный ингредиент Xyrem, натрий оксибат или гамма-гидроксибутират (GHB) является контролируемым веществом Списка I. Злоупотребление незаконным ГОМК, отдельно или в сочетании с другими депрессантами ЦНС, связан с ЦНС побочные реакции, в том числе судороги, угнетение дыхания, снижение уровня сознание, кома и смерть. Быстрое начало седации в сочетании с амнестическими особенностями Xyrem, особенно в сочетании с алкоголем, оказался опасным для добровольный и недобровольный пользователь (например,.жертва нападения). Потому что незаконное использование и злоупотребление ГОМК имеют Как сообщалось, врачи должны тщательно оценивать пациентов на предмет злоупотребления наркотиками в анамнезе и внимательно следите за такими пациентами, наблюдая за их признаками неправильного использования или злоупотребления ГОМК (например,. увеличение по размеру или частоте дозирования, поведения, связанного с поиском наркотиков, притворной катаплексии).
Программа Xyrem REMS
Из-за риска депрессии и злоупотребления / злоупотребления центральной нервной системой Xyrem доступен только через программу ограниченного распространения, называемую программой Xyrem REMS.
Обязательные компоненты программы Xyrem REMS включают в себя:
- Медицинские работники, которые назначают Xyrem, специально сертифицированы
- Xyrem будет выдаваться только центральной аптекой, которая специально сертифицирована
- Xyrem будет распределяться и отправляться только пациентам, которые зарегистрированы в XYREM Программа REMS с документацией безопасного использования
Дополнительная информация доступна на www.XYREMREMS.com или 1-866-XYREM88® (1-866-9973688).
Респираторная депрессия и нарушение сна
Xyrem может ухудшить дыхательное движение, особенно у пациентов с ослабленным дыханием функция. При передозировках сообщалось об опасном для жизни угнетении дыхания.
В исследовании, оценивающем респираторно-депрессивные эффекты Xyrem в дозах до 9 г в сутки у 21 пациента с нарколепсией, в группе в целом не было продемонстрировано никаких связанных с дозой изменений насыщения кислородом. У одного из четырех пациентов с ранее существовавшим апноэ во сне от умеренного до тяжелого наблюдалось значительное ухудшение индекса апноэ / гипопноэ во время лечения.
В исследовании, оценивающем влияние Xyrem 9 г в ночь у 50 пациентов с обструктивным апноэ во сне, Xyrem не увеличивал тяжесть нарушения дыхания во сне и не оказывал неблагоприятного воздействия на среднюю продолжительность и тяжесть обесценивания кислорода в целом. Тем не менее, наблюдалось значительное увеличение числа центральных апнеев у пациентов, принимавших Xyrem, и клинически значимая опреснение кислородом (≤ 55%) была измерена у трех пациентов (6%) после введения Xyrem, при этом один пациент вышел из исследования и два продолжается после одного краткого случая десатурации. Назначающие лекарства должны знать, что при введении Xyrem наблюдались повышенные центральные апнеи и клинически значимые события десатурации.
В клинических испытаниях у 128 пациентов с нарколепсией у двух пациентов было глубокое снижение ЦНС, которое разрешалось после поддерживающего респираторного вмешательства. Два других пациента прекратили прием оксибата натрия из-за тяжелой затрудненной дыхания и увеличения обструктивного апноэ во сне. В двух контролируемых исследованиях, оценивающих полисомнографические (PSG) показатели у пациентов с нарколепсией, 40 из 477 пациентов были включены с базовым индексом апноэ / гипопноэ от 16 до 67 событий в час, что свидетельствует о легком и тяжелом дыхании с нарушениями сна. Ни у одного из 40 пациентов не было клинически значимого ухудшения дыхательной функции, измеренного по индексу апноэ / гипопноэ и пульсовой оксиметрии в дозах от 4,5 до 9 г в сутки.
Назначающие лекарства должны знать, что нарушения дыхания, связанные со сном, как правило, более распространены у пациентов с ожирением и у женщин в постменопаузе, не получающих заместительную гормональную терапию, а также у пациентов с нарколепсией.
Депрессия и суицидальность
В клинических испытаниях у пациентов с нарколепсией (n = 781) было два самоубийства и два попытки самоубийства у пациентов, получавших Xyrem, включая трех пациентов с предшествующей историей депрессивного психического расстройства. Из двух самоубийств один пациент использовал Xyrem в сочетании с другими препаратами. Xyrem не был вовлечен во второе самоубийство. Побочные реакции депрессии были зарегистрированы 7% из 781 пациентов, получавших Xyrem, с четырьмя пациентами (<1%), прекращающими из-за депрессии. В большинстве случаев никаких изменений в лечении Xyrem не требовалось.
В контролируемом исследовании с пациентами, рандомизированными в фиксированные дозы 3 г, 6 г или 9 г в сутки ксирема или плацебо, наблюдалось одно событие депрессии при дозе 3 г в сутки. В другом контролируемом исследовании, когда пациенты титровали от начальной начальной дозы 4,5 г за ночь, случаи депрессии составляли 1 (1,7%), 1 (1,5%), 2 (3,2%) и 2 (3,6%) для плацебо, 4,5 г, 6 г и 9 г за ночь дозы соответственно.
Появление депрессии у пациентов, получавших Xyrem, требует тщательной и немедленной оценки. Пациенты с предшествующей историей депрессивного заболевания и / или попытки самоубийства должны тщательно контролироваться на предмет появления депрессивных симптомов при приеме Xyrem.
Другие поведенческие или психиатрические побочные реакции
Во время клинических испытаний нарколепсии у 3% из 781 пациента, получавших Xyrem, наблюдалось замешательство, причем частота обычно увеличивалась с дозой.
Менее 1% пациентов прекратили прием препарата из-за путаницы. Путаница отмечалась во всех рекомендуемых дозах от 6 до 9 г за ночь. В контролируемом исследовании, где пациенты были рандомизированы для фиксированных общих суточных доз 3 г, 6 г или 9 г в сутки или плацебо, была продемонстрирована зависимость доза-реакция от путаницы, при этом 17% пациентов при 9 г в ночь испытывали спутанность сознания. ,. Во всех случаях в этом контролируемом исследовании путаница разрешилась вскоре после прекращения лечения. В испытании 3, где оксибат натрия титровали от начальных 4,5 г на в ночной дозе у одного пациента было одно расстройство с дозой 9 г за ночь. В большинстве случаев во всех клинических испытаниях нарколепсии путаница устранялась либо вскоре после прекращения приема, либо при продолжении лечения. Тем не менее, пациенты, получающие Xyrem, которые запутываются, должны быть оценены полностью, и соответствующее вмешательство рассматривается на индивидуальной основе.
Тревога возникла у 5,8% из 874 пациентов, получавших Xyrem в клинических испытаниях в другой популяции. Появление или увеличение тревоги у пациентов, принимающих Xyrem, должно тщательно контролироваться.
Другие психоневрологические реакции, о которых сообщалось в клинических испытаниях Xyrem и постмаркетинговых условиях, включали галлюцинации, паранойю, психоз, агрессию и возбуждение. Появление нарушений мышления и / или поведения требует тщательной и немедленной оценки.
Парасомний
Лунатизм, определяемый как запутанное поведение, возникающее ночью и иногда связанное с блужданием, был зарегистрирован у 6% из 781 пациента с нарколепсией, получавшей Xyrem в контролируемых и долгосрочных открытых исследованиях, при этом <1% пациентов прекращают свою деятельность из-за лунатизма. Частота лунатизма была одинаковой у пациентов, принимавших плацебо, и пациентов, принимавших Xyrem в контролируемых исследованиях. Неясно, соответствуют ли некоторые или все зарегистрированные эпизоды лунатизма истинному сомнамбулизму, который является парасомнией, возникающей во время сна без REM, или любому другому конкретному медицинскому расстройству. Пять случаев значительной травмы или потенциальной травмы были связаны с лунатизмом во время клинического испытания Xyrem у пациентов с нарколепсией.
Парасомнии, включая лунатизм, были зарегистрированы в постмаркетинговом опыте с Xyrem. Поэтому эпизоды лунатизма должны быть полностью оценены и рассмотрены соответствующие вмешательства.
Используйте у пациентов, чувствительных к высокому потреблению натрия
Xyrem имеет высокое содержание соли. У пациентов, чувствительных к потреблению соли (например,.те, у кого сердечная недостаточность, гипертония или почечная недостаточность), учитывают количество ежедневного потребления натрия в каждой дозе Xyrem. В таблице 2 приведено приблизительное содержание натрия на дозу Xyrem.
Таблица 2
Приблизительное содержание натрия в течение всей ночи
Доза Xyrem (г = грамм)
Xyrem Dose | Содержание натрия / Общее ночное воздействие |
3 г за ночь | 550 мг |
4,5 г за ночь | 820 мг |
6 г за ночь | 1100 мг |
7,5 г за ночь | 1400 мг |
9 г за ночь | 1640 мг |
Информация для консультирования пациентов
См. FDA-одобренную маркировку пациента (ПАЦИЕНТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ).
Программа Xyrem REMS
Сообщите пациентам, что Xyrem доступен только через программу ограниченного распространения, называемую программой Xyrem REMS.
Содержание руководства по лекарствам Xyrem и учебные материалы проверяются каждым пациентом перед началом лечения Xyrem.
Пациенты должны прочитать и понять материалы в программе Xyrem REMS до начала лечения. Сообщите пациенту, что он должен часто видеть его, чтобы проверить титрование дозы, реакцию симптомов и побочные реакции; рекомендуется последующее наблюдение каждые три месяца.
Обсудите безопасное и правильное использование Xyrem и информацию о дозировании с пациентами до начала лечения. Поручите пациентам хранить бутылки Xyrem и дозы Xyrem в безопасном месте, недоступном для детей и домашних животных.
Алкоголь или седативные гипнотики
Посоветуйте пациентам не пить алкоголь и не принимать другие седативные снотворные, если они принимают Xyrem.
Седация
Сообщите пациентам, что после приема Xyrem они могут быстро заснуть (часто в течение 5 и обычно в течение 15 минут), но время, необходимое для засыпания, может варьироваться от ночи к ночи. Внезапное наступление сна, в том числе в положении стоя или при вставании с постели, привело к падению, осложненному травмами, в некоторых случаях требующим госпитализации. Попросите пациентов оставаться в постели после приема первой и второй доз. Попросите пациентов не принимать вторую дозу до 2,5-4 часов после первой дозы.
Пищевые эффекты на Xyrem
Сообщите пациентам, чтобы они принимали первую дозу не менее 2 часов после еды.
Респираторная депрессия
Сообщите пациентам, что Xyrem может быть связан с угнетением дыхания.
Эксплуатация опасных машин
Сообщите пациентам, что до тех пор, пока они не будут достаточно уверены, что Xyrem не повлияет на них отрицательно (например,.ухудшать суждение, мышление или двигательные навыки) они не должны управлять опасными механизмами, включая автомобили или самолеты.
Суицидальность
Поручите пациентам или семьям немедленно обратиться к врачу, если у пациента развивается подавленное настроение, заметно уменьшенный интерес или удовольствие от обычных действий, значительное изменение веса и / или аппетита, психомоторное возбуждение или отсталость, повышенная усталость, чувство вины или бесполезности, замедленное мышление или нарушение концентрации или суицидальные мысли.
Лунатизм
Поручите пациентам и их семьям, что Xyrem был связан с лунатизмом, и обратитесь к их поставщику медицинских услуг, если это произойдет.
Потребление натрия
Проинструктируйте пациентов, чувствительных к потреблению соли (например,.те, у кого сердечная недостаточность, гипертония или почечная недостаточность), что Xyrem содержит значительное количество натрия, и они должны ограничить потребление натрия.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Канцерогенез
Введение оксибата натрия крысам в пероральных дозах до 1000 мг / кг / день в течение 83 (мужчин) или 104 (женщин) недель не приводило к увеличению опухолей. Воздействие плазмы (AUC) при самой высокой испытанной дозе было в 2 раза больше, чем у людей при максимальной рекомендуемой дозе для человека (MRHD) 9 г в сутки.
Результаты двухлетних исследований канцерогенности на мышах и крысах с гамма-бутиролактоном, соединением, которое метаболизируется до оксибата натрия in vivoне показал четких доказательств канцерогенной активности. AUC плазмы оксибата натрия, достигнутые в самых высоких дозах, протестированных в этих исследованиях, были меньше, чем у людей при MRHD
Мутагенез
Оксибат натрия был отрицательным в in vitro анализ мутации бактериальных генов, а in vitro анализ хромосомной аберрации в клетках млекопитающих и в in vivo анализ микроядер на крысах.
Нарушение плодородия
Пероральное введение оксибата натрия (150, 350 или 1000 мг / кг / день) самцам и самкам крыс до и во время спаривания и продолжение у самок в течение ранней беременности не приводило к неблагоприятным воздействиям на фертильность. Самая высокая испытанная доза приблизительно равна MRHD в мг / м2 основа.
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Сводка рисков
Нет достаточных данных о риске развития, связанном с использованием оксибата натрия у беременных женщин. Пероральное введение оксибата натрия беременным крысам (150, 350, или 1000 мг / кг / день) или кролики (300, 600, или 1200 мг / кг / день) на протяжении всего органогенеза не было четких доказательств токсичности для развития; Однако, пероральное введение крысам на протяжении всей беременности и кормления грудью приводило к увеличению мертворождения и снижению послеродовой жизнеспособности и роста потомства, в клинически значимой дозе.
В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы населения неизвестен.
Клинические соображения
Труд или Доставка
Xyrem не был изучен в родах или родах. При акушерской анестезии с использованием инъекционного препарата оксибата натрия новорожденные имели стабильные сердечно-сосудистые и респираторные меры, но были очень сонными, вызывая небольшое снижение показателей по Апгару. Через 20 минут после инъекции наблюдалось снижение частоты сокращений матки. Плацентарный перенос является быстрым, и гамма-гидроксибутират (GHB) был обнаружен у новорожденных при родах после внутривенного введения GHB матерям. Последующее влияние оксибата натрия на последующий рост, развитие и созревание у людей неизвестно.
Данные
Данные о животных
Пероральное введение оксибата натрия беременным крысам (150, 350 или 1000 мг / кг / день) или кроликам (300, 600 или 1200 мг / кг / день) на протяжении всего органогенеза не дало четких доказательств токсичности для развития. Самые высокие дозы, испытанные на крысах и кроликах, были приблизительно в 1 и 3 раза, соответственно, максимальная рекомендуемая доза для человека (MRHD) 9 г в сутки на площади поверхности тела (мг / м2) основа.
Пероральное введение оксибата натрия (150, 350 или 1000 мг / кг / день) крысам в течение беременности и лактации приводило к увеличению мертворождения и снижению постнатальной жизнеспособности потомства и увеличению массы тела при самой высокой испытанной дозе. Доза без эффекта для пред- и постнатальной токсичности развития у крыс меньше, чем MRHD в мг / м2 основа.
Лактация
Сводка рисков
ГОМК выделяется с грудным молоком после перорального приема оксибата натрия. Недостаточно информации о риске для грудного ребенка и недостаточно информации о производстве молока у кормящих матерей. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в Xyrem и любые потенциальные неблагоприятные воздействия на грудного ребенка от Xyrem или от основного состояния матери.
Детская использования
Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не были установлены.
Гериатрическое использование
Клинические исследования Xyrem у пациентов с нарколепсией не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем у более молодых субъектов. В контролируемых исследованиях в другой популяции 39 (5%) из 874 пациентов были 65 лет и старше. Прекращение лечения из-за побочных реакций было увеличено у пожилых людей по сравнению с более молодыми людьми (20,5% против. 18,9%). Частота головных болей заметно увеличилась у пожилых людей (38,5% против. 18,9%). Наиболее распространенные побочные реакции были одинаковыми в обеих возрастных категориях. В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начиная с нижнего конца диапазона дозирования, отражая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующего заболевания или другой лекарственной терапии.
Печеночная недостаточность
Начальная доза Xyrem должна быть уменьшена вдвое у пациентов с нарушениями печени.
БОКОВЫЕ ЭФФЕКТЫ
Следующие побочные реакции появляются в других разделах маркировки:
- Депрессия ЦНС
- Злоупотребление и злоупотребление
- Респираторная депрессия и нарушение сна
- Депрессия и суицидальность
- Другие поведенческие или психиатрические побочные реакции
- Парасомний
- Использование у пациентов, чувствительных к высокому потреблению натрия
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.
Xyrem был изучен в трех плацебо-контролируемых клинических испытаниях (Триалы N1, N3 и N4, описанные в разделах 14.1 и 14.2) у 611 пациентов с нарколепсией (398 субъектов, получавших Xyrem, и 213 с плацебо). В общей сложности 781 пациент с нарколепсией лечился с помощью Xyrem в контролируемых и неконтролируемых клинических испытаниях.
В разделе 6.1 и таблице 3 представлены побочные реакции от трех объединенных контролируемых исследований (N1, N3, N4) у пациентов с нарколепсией.
Неблагоприятные реакции, приводящие к прекращению лечения:
Из 398 пациентов, получавших Xyrem с нарколепсией, 10,3% пациентов прекратили из-за побочных реакций по сравнению с 2,8% пациентов, получавших плацебо. Наиболее распространенной побочной реакцией, приводящей к прекращению, была тошнота (2,8%). Большинство побочных реакций, приводящих к прекращению, началось в течение первых нескольких недель лечения.
Обычно наблюдаемые побочные реакции в контролируемых клинических испытаниях:
Наиболее распространенными побочными реакциями (заболеваемость ≥ 5% и вдвое больше, чем при приеме плацебо) у пациентов, получавших Xyrem, были тошнота, головокружение, рвота, сонливость, энурез и тремор.
Неблагоприятные реакции, возникающие при частоте 2% или выше:
В таблице 3 перечислены побочные реакции, которые возникали с частотой 2% или более в любой группе лечения в течение трех контролируемых испытаний и были более частыми в любой группе лечения Xyrem, чем с плацебо. Побочные реакции суммируются по дозе в начале. Почти все пациенты в этих исследованиях начали лечение при 4,5 г за ночь. У пациентов, которые оставались на лечении, побочные реакции имели тенденцию возникать рано и со временем уменьшаться.
Таблица 3:
Неблагоприятные реакции, происходящие у ≥2% пациентов и чаще с Xyrem, чем плацебо
в трех контролируемых испытаниях (N1, N3, N4) по системе тела и дозе на Онсете
Системный Органный Класс / Предпочтительный Срок MedDRA | Плацебо (П = 213)% |
Xyrem 4,5 г (П = 185)% |
Xyrem 6g (П = 258)% |
Xyrem 9g (П = 178)% |
ЛЮБОЙ РЕАКЦИЯ РЕКЦИИ | 62 | 45 | 55 | 70 |
Гастроинтестинальные расстройства | ||||
Тошнота | 3 | 8 | 13 | 20 |
Рвота | 1 | 2 | 4 | 11 |
Диарея | 2 | 4 | 3 | 4 |
Боль в животе выше | 2 | 3 | 1 | 2 |
Сухой рот | 2 | 1 | 2 | 1 |
ОБЩИЕ СОКРАЩЕНИЯ И УСЛОВИЯ АДМИНИСТРАТИВНОГО САЙТА | ||||
Боль | 1 | 1 | <1 | 3 |
Чувствую себя пьяным | 1 | 0 | <1 | 3 |
Отек периферический | 1 | 3 | 0 | 0 |
МУСКУЛОСКЕЛЕТАЛЬНЫЕ И КОННЕКТИВНЫЕ РАССТРОЙКИ | ||||
Боль в конечностях | 1 | 3 | 1 | 1 |
Катаплексия | 1 | 1 | 1 | 2 |
Мышечные спазмы | 2 | 2 | <1 | 2 |
НЕРВНЫЕ СИСТЕМНЫЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ | ||||
Головокружение | 4 | 9 | 11 | 15 |
Сонливость | 4 | 1 | 3 | 8 |
Tremor | 0 | 0 | 2 | 5 |
Парестезия | 1 | 2 | 1 | 3 |
Нарушение внимания | 0 | 1 | 0 | 4 |
Спать паралич | 1 | 0 | 1 | 3 |
ПСИХИАТРИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА | ||||
Дезориентация | 1 | 1 | 2 | 3 |
Тревога | 1 | 1 | 1 | 2 |
Раздражительность | 1 | 0 | <1 | 3 |
Спи ходьбой | 0 | 0 | 0 | 3 |
УЧАСТИЕ И УРИНАРНЫЕ РАССТРОЙКИ | ||||
Enuresis | 1 | 3 | 3 | 7 |
КОЖА И СУБКУТАННЫЕ РАССТРОЙСТВА | ||||
Гипергидроз | 0 | 1 | 1 | 3 |
Информация о доза-ответ
В клинических испытаниях при нарколепсии наблюдалась зависимость доза-реакция при тошноте, рвоте, парестезии, дезориентации, раздражительности, нарушении внимания, ощущении пьянства, лунатизме и энурезе. Частота всех этих реакций была заметно выше при 9 г за ночь.
В контролируемых исследованиях нарколепсии прекращение лечения из-за побочных реакций было больше при более высоких дозах Xyrem.
Опыт постмаркетинга
Следующие побочные реакции были выявлены во время использования Xyrem после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков:
артралгия, снижение аппетита, падение, задержка жидкости, похмелье, головная боль, гиперчувствительность гипертония, нарушение памяти, ноктурия, приступ паники, помутнение зрения и вес уменьшился
НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Алкоголь, седативные гипнотики и депрессанты ЦНС
Xyrem не следует использовать в сочетании с алкоголем или седативными снотворными средствами. Использование других депрессантов ЦНС может усиливать действие Xyrem, снижающее ЦНС.
Divalproex Натрий
Одновременное использование Xyrem с дивалпроэксом натрия привело к 25% -ному среднему увеличению системного воздействия Xyrem (диапазон отношения AUC от 0,8 до 1,7) и к большему ухудшению некоторых тестов внимания и рабочей памяти. Начальное снижение дозы Xyrem по меньшей мере на 20% рекомендуется, если дивалпроэкс натрия назначается пациентам, уже принимающим Xyrem. Врачам рекомендуется внимательно следить за реакцией пациента и соответствующим образом корректировать дозу, если оправдан одновременный прием Xyrem и divalproex натрия.
Злоупотребление наркотиками и зависимость
Контролируемое вещество
Xyrem является контролируемым веществом Списка III в соответствии с Федеральным законом о контролируемых веществах. Немедицинское использование Xyrem может привести к штрафам, оцененным в соответствии с более высоким контролем Списка I.
Злоупотребление
Xyrem (оксибат натрия), натриевая соль GHB, вызывает дозозависимые эффекты центральной нервной системы, включая гипнотические и положительные субъективные усиливающие эффекты. Начало эффекта быстрое, что повышает его вероятность злоупотребления или неправильного использования.
Быстрое начало седации в сочетании с амнестическими особенностями Xyrem, особенно в сочетании с алкоголем, оказалось опасным для добровольного и недобровольного пользователя (например,.жертва нападения).
Незаконный ГОМК злоупотребляют в социальных условиях, прежде всего, молодыми людьми. Некоторые из доз, которые, по оценкам, злоупотребляют, находятся в диапазоне доз, аналогичном тому, который используется для лечения пациентов с катаплексией. ГОМК имеет некоторые общие черты с этанолом в ограниченном диапазоне доз, а также сообщается о некоторой перекрестной толерантности к этанолу. Сообщалось о случаях сильной зависимости и тяги к ГОМК, когда препарат принимается круглосуточно. Модели злоупотребления, свидетельствующие о зависимости, включают: 1) использование все более крупных доз, 2) увеличение частоты использования и 3) дальнейшее использование, несмотря на неблагоприятные последствия.
Поскольку сообщалось о незаконном использовании и злоупотреблении ГОМК, врачи должны тщательно оценивать пациентов на предмет злоупотребления наркотиками в анамнезе и внимательно следить за такими пациентами, наблюдая за их признаками злоупотребления или злоупотребления ГОМК (например,. увеличение размера или частоты дозирования, поведение при поиске наркотиков, притворная катаплексия). Утилизируйте Xyrem в соответствии с государственными и федеральными правилами. Безопасно утилизировать Xyrem по канализации.
Зависимость
Были сообщения о случаях отмены, от легкой до тяжелой, после прекращения незаконного использования ГОМК в частых повторных дозах (от 18 до 250 г в день), превышающих диапазон терапевтических доз. Признаки и симптомы отмены ГОМК после внезапного прекращения включают бессонницу, беспокойство, беспокойство, психоз, вялость, тошноту, тремор, потливость, мышечные спазмы, тахикардию, головную боль, головокружение, усталость при отскоке и сонливость, спутанность сознания и, особенно в случае тяжелой абстиненции , зрительные галлюцинации, возбуждение и бред. Эти симптомы обычно ослабевают через 3-14 дней. В случаях тяжелой отмены может потребоваться госпитализация. Эффекты прекращения приема Xyrem систематически не оценивались в контролируемых клинических испытаниях. В клиническом исследовании с Xyrem у пациентов с нарколепсией / катаплексией в терапевтических дозах два пациента сообщили о тревоге и один сообщил о бессоннице после внезапного прекращения в конце клинического испытания; у двух пациентов с беспокойством частота катаплексии заметно увеличилась одновременно.
Терпимость
Толерантность к Xyrem систематически не изучалась в контролируемых клинических испытаниях. Были некоторые сообщения о симптомах толерантности, возникающих после незаконного использования в дозировках, значительно превышающих рекомендуемый режим дозирования Xyrem. Клинические исследования оксибата натрия при лечении отмены алкоголя предполагают потенциальную перекрестную толерантность к алкоголю. Безопасность и эффективность Xyrem в лечении отмены алкоголя не были установлены.
Сводка рисков
Нет достаточных данных о риске развития, связанном с использованием оксибата натрия у беременных женщин. Пероральное введение оксибата натрия беременным крысам (150, 350, или 1000 мг / кг / день) или кролики (300, 600, или 1200 мг / кг / день) на протяжении всего органогенеза не было четких доказательств токсичности для развития; Однако, пероральное введение крысам на протяжении всей беременности и кормления грудью приводило к увеличению мертворождения и снижению послеродовой жизнеспособности и роста потомства, в клинически значимой дозе.
В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы населения неизвестен.
Клинические соображения
Труд или Доставка
Xyrem не был изучен в родах или родах. При акушерской анестезии с использованием инъекционного препарата оксибата натрия новорожденные имели стабильные сердечно-сосудистые и респираторные меры, но были очень сонными, вызывая небольшое снижение показателей по Апгару. Через 20 минут после инъекции наблюдалось снижение частоты сокращений матки. Плацентарный перенос является быстрым, и гамма-гидроксибутират (GHB) был обнаружен у новорожденных при родах после внутривенного введения GHB матерям. Последующее влияние оксибата натрия на последующий рост, развитие и созревание у людей неизвестно.
Данные
Данные о животных
Пероральное введение оксибата натрия беременным крысам (150, 350 или 1000 мг / кг / день) или кроликам (300, 600 или 1200 мг / кг / день) на протяжении всего органогенеза не дало четких доказательств токсичности для развития. Самые высокие дозы, испытанные на крысах и кроликах, были приблизительно в 1 и 3 раза, соответственно, максимальная рекомендуемая доза для человека (MRHD) 9 г в сутки на площади поверхности тела (мг / м2) основа.
Пероральное введение оксибата натрия (150, 350 или 1000 мг / кг / день) крысам в течение беременности и лактации приводило к увеличению мертворождения и снижению постнатальной жизнеспособности потомства и увеличению массы тела при самой высокой испытанной дозе. Доза без эффекта для пред- и постнатальной токсичности развития у крыс меньше, чем MRHD в мг / м2 основа.
Следующие побочные реакции появляются в других разделах маркировки:
- Депрессия ЦНС
- Злоупотребление и злоупотребление
- Респираторная депрессия и нарушение сна
- Депрессия и суицидальность
- Другие поведенческие или психиатрические побочные реакции
- Парасомний
- Использование у пациентов, чувствительных к высокому потреблению натрия
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.
Xyrem был изучен в трех плацебо-контролируемых клинических испытаниях (Триалы N1, N3 и N4, описанные в разделах 14.1 и 14.2) у 611 пациентов с нарколепсией (398 субъектов, получавших Xyrem, и 213 с плацебо). В общей сложности 781 пациент с нарколепсией лечился с помощью Xyrem в контролируемых и неконтролируемых клинических испытаниях.
В разделе 6.1 и таблице 3 представлены побочные реакции от трех объединенных контролируемых исследований (N1, N3, N4) у пациентов с нарколепсией.
Неблагоприятные реакции, приводящие к прекращению лечения:
Из 398 пациентов, получавших Xyrem с нарколепсией, 10,3% пациентов прекратили из-за побочных реакций по сравнению с 2,8% пациентов, получавших плацебо. Наиболее распространенной побочной реакцией, приводящей к прекращению, была тошнота (2,8%). Большинство побочных реакций, приводящих к прекращению, началось в течение первых нескольких недель лечения.
Обычно наблюдаемые побочные реакции в контролируемых клинических испытаниях:
Наиболее распространенными побочными реакциями (заболеваемость ≥ 5% и вдвое больше, чем при приеме плацебо) у пациентов, получавших Xyrem, были тошнота, головокружение, рвота, сонливость, энурез и тремор.
Неблагоприятные реакции, возникающие при частоте 2% или выше:
В таблице 3 перечислены побочные реакции, которые возникали с частотой 2% или более в любой группе лечения в течение трех контролируемых испытаний и были более частыми в любой группе лечения Xyrem, чем с плацебо. Побочные реакции суммируются по дозе в начале. Почти все пациенты в этих исследованиях начали лечение при 4,5 г за ночь. У пациентов, которые оставались на лечении, побочные реакции имели тенденцию возникать рано и со временем уменьшаться.
Таблица 3:
Неблагоприятные реакции, происходящие у ≥2% пациентов и чаще с Xyrem, чем плацебо
в трех контролируемых испытаниях (N1, N3, N4) по системе тела и дозе на Онсете
Системный Органный Класс / Предпочтительный Срок MedDRA | Плацебо (П = 213)% |
Xyrem 4,5 г (П = 185)% |
Xyrem 6g (П = 258)% |
Xyrem 9g (П = 178)% |
ЛЮБОЙ РЕАКЦИЯ РЕКЦИИ | 62 | 45 | 55 | 70 |
Гастроинтестинальные расстройства | ||||
Тошнота | 3 | 8 | 13 | 20 |
Рвота | 1 | 2 | 4 | 11 |
Диарея | 2 | 4 | 3 | 4 |
Боль в животе выше | 2 | 3 | 1 | 2 |
Сухой рот | 2 | 1 | 2 | 1 |
ОБЩИЕ СОКРАЩЕНИЯ И УСЛОВИЯ АДМИНИСТРАТИВНОГО САЙТА | ||||
Боль | 1 | 1 | <1 | 3 |
Чувствую себя пьяным | 1 | 0 | <1 | 3 |
Отек периферический | 1 | 3 | 0 | 0 |
МУСКУЛОСКЕЛЕТАЛЬНЫЕ И КОННЕКТИВНЫЕ РАССТРОЙКИ | ||||
Боль в конечностях | 1 | 3 | 1 | 1 |
Катаплексия | 1 | 1 | 1 | 2 |
Мышечные спазмы | 2 | 2 | <1 | 2 |
НЕРВНЫЕ СИСТЕМНЫЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ | ||||
Головокружение | 4 | 9 | 11 | 15 |
Сонливость | 4 | 1 | 3 | 8 |
Tremor | 0 | 0 | 2 | 5 |
Парестезия | 1 | 2 | 1 | 3 |
Нарушение внимания | 0 | 1 | 0 | 4 |
Спать паралич | 1 | 0 | 1 | 3 |
ПСИХИАТРИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА | ||||
Дезориентация | 1 | 1 | 2 | 3 |
Тревога | 1 | 1 | 1 | 2 |
Раздражительность | 1 | 0 | <1 | 3 |
Спи ходьбой | 0 | 0 | 0 | 3 |
УЧАСТИЕ И УРИНАРНЫЕ РАССТРОЙКИ | ||||
Enuresis | 1 | 3 | 3 | 7 |
КОЖА И СУБКУТАННЫЕ РАССТРОЙСТВА | ||||
Гипергидроз | 0 | 1 | 1 | 3 |
Информация о доза-ответ
В клинических испытаниях при нарколепсии наблюдалась зависимость доза-реакция при тошноте, рвоте, парестезии, дезориентации, раздражительности, нарушении внимания, ощущении пьянства, лунатизме и энурезе. Частота всех этих реакций была заметно выше при 9 г за ночь.
В контролируемых исследованиях нарколепсии прекращение лечения из-за побочных реакций было больше при более высоких дозах Xyrem.
Опыт постмаркетинга
Следующие побочные реакции были выявлены во время использования Xyrem после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков:
артралгия, снижение аппетита, падение, задержка жидкости, похмелье, головная боль, гиперчувствительность гипертония, нарушение памяти, ноктурия, приступ паники, помутнение зрения и вес уменьшился
Человеческий опыт
Информация о передозировке Xyrem в основном основана на сообщениях в медицинской литературе, которые описывают симптомы и признаки у людей, которые незаконно проглотили ГОМК. В этих обстоятельствах совместное застой других лекарств и алкоголя было обычным явлением и могло повлиять на возникновение и тяжесть клинических проявлений передозировки.
В клинических испытаниях было зарегистрировано два случая передозировки Xyrem. В первом случае предполагаемая доза 150 г, более чем в 15 раз превышающая максимальную рекомендуемую дозу, вызывала у пациента невосприимчивость к коротким периодам апноэ и недержание мочи и кала. Этот человек выздоровел без последствий. Во втором случае смерть была зарегистрирована после многократной передозировки наркотиков, состоящей из Xyrem и многих других лекарств.
Признаки и симптомы
Информация о признаках и симптомах, связанных с передозировкой Xyrem, получена из сообщений о его незаконном использовании. На презентацию пациента после передозировки влияет прием дозы, время с момента приема внутрь, совместное застой других лекарств и алкоголя, а также состояние питания или голодания. Пациенты проявляли различные степени подавленного сознания, которые могут быстро колебаться между спутанным, возбужденным боевым состоянием с атаксией и комой. Наблюдаются рвота (даже при обтуплении), диафорез, головная боль и нарушение психомоторных навыков. Никаких типичных зрачковых изменений не было описано, чтобы помочь в диагностике; зрачковая реактивность к свету сохраняется. Размытое зрение было сообщено. Увеличение глубины комы наблюдается при более высоких дозах. Миоклонус и тонико-клонические судороги поступало. Дыхание может быть затронуто или нарушено по скорости и глубине. Дыхание Чейна-Стокса и апноэ наблюдались. Брадикардия и переохлаждение могут сопровождать бессознательное состояние, а также мышечную гипотонию, но сухожильные рефлексы остаются нетронутыми.
Рекомендуемое лечение передозировки
Общая симптоматическая и поддерживающая помощь должна быть начата немедленно, и может быть рассмотрена дезактивация желудка, если подозреваются соингестанты. Поскольку рвота может происходить при наличии обструкции, может быть оправдана соответствующая осанка (левое боковое положение лежа) и защита дыхательных путей путем интубации. Хотя рвотный рефлекс может отсутствовать у пациентов с глубокой коматозой, даже пациенты без сознания могут стать боевыми к интубации, и следует рассмотреть возможность индукции быстрой последовательности (без применения седативного средства). Жизненно важные признаки и сознание должны тщательно контролироваться. Брадикардия, о которой сообщалось при передозировке ГОМК, реагировала на внутривенное введение атропина. От налоксона или флумазенила нельзя ожидать отмены центрального депрессивного эффекта ксирема. Применение гемодиализа и других форм экстракорпорального удаления лекарств не изучалось при передозировке ГОМК. Однако из-за быстрого метаболизма оксибата натрия эти меры не оправданы.
Центр управления ядом
Как и в случае лечения всех случаев передозировки наркотиков, следует рассмотреть возможность многократного приема лекарств. Медицинскому врачу рекомендуется собирать образцы мочи и крови для рутинного токсикологического скрининга и консультироваться с региональным центром борьбы с ядом (1-800-222-1222) для получения текущих рекомендаций по лечению.
Фармакокинетика ГОМК нелинейна и аналогична после однократного или повторного дозирования Xyrem.
Поглощение
После перорального приема Xyrem, GHB быстро всасывается во всем диапазоне клинических доз, с абсолютной биодоступностью около 88%. Средние пиковые концентрации в плазме (Cmax) после введения каждой из двух доз по 2,25 г, вводимых в условиях голодания с интервалом в 4 часа, были одинаковыми. Среднее время до пиковой концентрации в плазме (Tmax) варьировалось от 0,5 до 1,25 часа. После перорального приема Xyrem уровни ГОМК в плазме увеличивались более чем пропорционально дозе, при этом уровни в крови увеличивались в 3,7 раза, поскольку общая суточная доза удваивается с 4,5 г до 9 г. Разовые дозы более 4,5 г не изучались. Введение Xyrem сразу после еды с высоким содержанием жира привело к задержке абсорбции (среднее значение Tmax увеличилось с 0,75 до 2 часов) и снижению Cmax GHB в среднем на 59% и системного воздействия (AUC) на 37%.
Распределение
ГОМК представляет собой гидрофильное соединение с видимым объемом распределения в среднем от 190 мл / кг до 384 мл / кг. При концентрациях ГОМК в диапазоне от 3 мкг / мл до 300 мкг / мл менее 1% связано с белками плазмы.
Метаболизм
Исследования на животных показывают, что метаболизм является основным путем элиминации ГОМК, производя углекислый газ и воду через цикл трикарбоновой кислоты (кребс) и, во-вторых, путем бета-окисления. Основной путь включает цитозольный NADP+-связанный фермент, дегидрогеназа ГОМК, который катализирует превращение ГОМК в сукциновый семиальдегид, который затем биотрансформируется в сукциновую кислоту ферментом сукциновой семиальдегиддегидрогеназы. Сукциновая кислота входит в цикл Кребса, где она метаболизируется до углекислого газа и воды. Второй митохондриальный оксидоредуктазный фермент, трансгидрогеназа, также катализирует превращение в сукциновый семиальдегид в присутствии α-кетоглутарата. Альтернативный путь биотрансформации включает β-окисление через 3,4-дигидроксибутират до диоксида углерода и воды. Активных метаболитов не выявлено.
Ликвидация
Клиренс ГОМК почти полностью связан с биотрансформацией на диоксид углерода, который затем устраняется по истечении срока годности. В среднем менее 5% неизмененного препарата появляется в моче человека в течение 6-8 часов после введения дозы. Экскреция с фекалиями незначительна. GHB имеет период полувыведения от 0,5 до 1 часа.