Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Олейник Елизаветой Ивановной Последнее обновление 10.04.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Darreichungsformen Und Stärken
XTANDI 40 mg Kapseln sind weiße bis cremefarbene, längliche Weichgelatinekapseln, die in schwarzer Tinte mit ENZ bedruckt sind.
Lagerung Und Handhabung
- XTANDI (enzalutamid) 40 mg Kapseln werden als weiße bis cremefarbene, längliche Weichgelatinekapseln geliefert, die in schwarzer Tinte mit ENZ bedruckt sind. XTANDI Kapseln sind in folgenden Packungsgrößen erhältlich:
- Flaschen mit 120 Kapseln (NDR 0469-0125-99)
Empfohlene Lagerung: Lagern Sie XTANDI Kapseln bei 20°C bis 25°C (68°F bis 77°F) an einem trockenen Ort und halten Sie den Behälter fest verschlossen. Ausflüge ab 15 erlaubt°C bis 30°C (59°F bis 86°F).
Vermarktet von: Astellas Pharma US, Inc., Northbrook, IL 60062 Pfizer Inc. New York, NY 10017. Überarbeitet: Juli 2017
XTANDI® показан для лечения пациентов с метастатическим кастрационно-устойчивым раком предстательной железы (CRPC).
Информация о дозировке
Рекомендуемая доза XTANDI составляет 160 мг (четыре капсулы по 40 мг), которые вводятся перорально один раз в день. XTANDI можно принимать с едой или без. Ласточки в капсулах цельные. Не жуйте, не растворяйте и не открывайте капсулы.
Доза меняется
Если у пациента токсичность ≥Grad-3 или невыносимый побочный эффект, удерживайте дозу в течение недели или до тех пор, пока симптомы не улучшатся до ≥ степени 2, и продолжайте лечение той же или уменьшенной дозой (120 мг или 80 мг), если это оправдано ,.
Сопровождение сильных ингибиторов CYP2C8
По возможности следует избегать одновременного использования сильных ингибиторов CYP2C8. Если сильный ингибитор CYP2C8 необходимо вводить пациентам одновременно, уменьшите дозу XTANDI до 80 мг один раз в день. Если одновременный прием сильного ингибитора прекращается, дозу XTANDI следует сбросить до дозы, используемой до начала сильного ингибитора CYP2C8
.
Сопровождающие сильные индукторы CYP3A4
По возможности следует избегать одновременного использования сильных индукторов CYP3A4. Если сильный индуктор CYP3A4 необходимо вводить пациентам одновременно, увеличьте дозу XTANDI с 160 мг до 240 мг один раз в день. Если одновременное использование сильного индуктора CYP3A4 прекращено, дозу XTANDI следует сбросить до дозы, используемой до начала сильного индуктора CYP3A4.
Беременность
XTANDI может вызвать повреждение плода и возможную потерю беременности.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Содержится как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Приступ
Судороги произошли у 0,5% пациентов, получавших XTANDI в клинических испытаниях. В этих исследованиях пациенты с предрасполагающими факторами при судорогах обычно исключались. Атака произошла через 31-603 дня после начала XTANDI. Пациенты, у которых были судороги, были окончательно прекращены с терапии, и все случаи судорог были устранены.
Атака произошла в исследовании с одной рукой, чтобы оценить риск судорог у пациентов с предрасположенностью к атаке 8 из 366 (2,2%) пациентов, получавших XTANDI. Три из 8 пациентов испытали второй приступ во время продолжения лечения XTANDI после их первого приступа.. Неизвестно, предотвращают ли противоэпилептические препараты судороги XTANDI. Пациенты в исследовании имели один или несколько из следующих предрасполагающих факторов: использование лекарств, это может снизить порог атаки (~ 54%) Предыстория черепно-мозговых травм или травм головы (~ 28%) история цереброваскулярных происшествий или временных ишемических атак (~ 24%) и болезнь Альцгеймера, менингиома, или лептоменингеальная болезнь рака простаты, необъяснимая потеря сознания за последние 12 месяцев, Прошлая история судорог, Наличие пространства занимает поражение мозга, История артериовенозной пороков развития, или история инфекции мозга (все <5%). Около 17% пациентов имели более одного фактора риска.
Расскажите пациентам о риске развития приступа при получении XTANDI и о любой деятельности, при которой внезапная потеря сознания может нанести серьезный вред себе или другим.
Прекратить XTANDI навсегда у пациентов, у которых развивается приступ во время лечения.
Постериорный синдром обратимой энцефалопатии (PRES)
Были сообщения о синдроме задней обратимой энцефалопатии (PRES) у пациентов, получающих XTANDI. PRES - это неврологическое расстройство, которое может возникать при быстро развивающихся симптомах, таких как судороги, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие зрительные и неврологические расстройства с гипертонией или без нее. Диагноз PRES требует подтверждения с помощью визуализации мозга, предпочтительно магнитно-резонансной томографии (МРТ). Остановите XTANDI у пациентов, у которых развивается PRES .
Информация для пациента
Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA этикетку пациента (ИНФОРМАЦИЯ О ПОТЕНЦИИ).
Приступ
- Скажите пациентам, что XTANDI был связан с повышенным риском судорог. Обсудите условия, которые могут предрасполагать к судорогам и лекарствам, которые могут снизить порог судорог. Сообщите пациентам о риске активности, когда внезапная потеря сознания может нанести серьезный ущерб вам или другим. Скажите пациентам, чтобы они немедленно обратились к врачу, если у вас потеря сознания или судороги.
Постериорный синдром обратимой энцефалопатии (PRES)
- Скажите пациентам, чтобы они немедленно обратились к врачу, если симптомы, которые могут указывать на ухудшение PRES, такие как судороги, головная боль, снижение бдительности, спутанность сознания, снижение зрения или помутнение зрения.
Падения и травмы, связанные с падениями
- Скажите пациентам, что XTANDI связан с повышенной частотой головокружения / головокружения, падений и травм, связанных с падением.
Гипертония
- Скажите пациентам, что XTANDI связан с повышенной частотой высокого кровяного давления
Инфекции
- Скажите пациентам, что XTANDI может быть связан с повышенной частотой заражения. Посоветуйте пациентам немедленно обратиться к врачу, если у них появятся признаки и симптомы инфекции.
Дозировка и администрация
- Скажите пациентам, получающим терапию ГнРГ, что вам необходимо поддерживать это лечение во время лечения XTANDI
- инструктируйте пациентов принимать дозу в одно и то же время каждый день (один раз в день)). XTANDI можно принимать с едой или без. Каждую капсулу следует проглатывать целиком. Не жуйте, не растворяйте и не открывайте капсулы.
- Скажите пациентам, чтобы они не прерывали, не меняли и не останавливали XTANDI без предварительной консультации с врачом.
- Скажите пациентам, что если вы пропустите дозу, вы должны принять ее, как только вспомните. Если вы забыли принимать дозу в течение всего дня, вы должны принять нормальную дозу на следующий день. Вы не должны принимать больше, чем предписанная доза в день.
Эмбрио-фетальная токсичность
- Скажите пациентам, что XTANDI может быть вредным для развивающегося плода. Посоветуйте пациентам мужского пола с женщинами-партнерами с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время лечения и через 3 месяца после последней дозы XTANDI. Посоветуйте пациентам мужского пола использовать презерватив при сексе с беременной женщиной.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Долгосрочные эксперименты на животных не проводились для оценки канцерогенного потенциала энзалутамида.
Энзалутамид не вызывал мутаций в бактериальной обратной мутации (Ames) - анализ и не был ни в in vitro Мышь лимфома тимидинкиназа (Tk) - тест генной мутации еще в in vivo Анализ микроядер мыши генотоксичен.
Основано на неклинических исследованиях в токсикологических исследованиях с многократными дозами, соответствующих фармакологической активности энзалутамида, фертильность самцов может зависеть от лечения XTANDI. Атрофия предстательной железы и семенных пузырьков наблюдалась в 26-недельном исследовании на крысах в дозе ≥ 30 мг / кг / день (равно человеческому воздействию на основе AUC). В 4-, 13- и 39-недельных исследованиях на собаках гипосперматогенез и атрофия предстательной железы и эпидидимиса наблюдались при ≥ 4 мг / кг / день (в 0,3 раза больше воздействия на человека на основе AUC).
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Обзор рисков
XTANDI противопоказан беременным женщинам, потому что препарат может вызвать повреждение плода и возможную потерю беременности. XTANDI не показан для использования у женщин. Нет человеческих данных об использовании XTANDI у беременных женщин. В исследованиях репродукции животных пероральное введение энзалутамида беременным мышам во время органогенеза вызывало неблагоприятные эффекты развития в дозах ниже рекомендуемой максимальной дозы для людей (см. данные).
Данные
Данные о животных
В исследовании токсичности развития эмбриона и плода на мышах энзалутамид вызывал токсичность развития на протяжении всего органогенеза (стадия 6-15) при пероральном приеме 10 или 30 мг / кг / день). Результаты включали летальность эмбриона и плода (повышенная потеря и резорбция после имплантации) и уменьшали аногенитальное расстояние при & ge; 10 мг / кг / день, а также расщелина неба и отсутствие неба при 30 мг / кг / день. Дозы 30 мг / кг / день вызывали материнскую токсичность. Дозы, протестированные на мышах (1, 10 и 30 мг / кг / день), приводили к системным воздействиям (AUC) примерно в 0,04, 0,4 и 1,1 раза каждый из воздействий у пациентов. Энзалутамид не вызывал токсичности для развития у кроликов при введении на протяжении всего органогенеза (стадия 6-18) в дозах до 10 мг / кг / день (приблизительно 0). 4-кратное воздействие на пациентов на основе AUC).
В фармакокинетическом исследовании у беременных крыс с однократным пероральным введением 30 мг / кг энзалутамида в день беременности 14, энзалутамид и / или его метаболиты у плода присутствовали в Cmax, которая была примерно в 0,3 раза выше концентрации, обнаруженной в материнской плазме. Мошенничество произошло и через 4 часа после введения.
Грудное вскармливание
Обзор рисков
XTANDI не показан для использования у женщин. Нет информации о наличии XTANDI в грудном молоке, влиянии препарата на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии препарата на выработку молока. Энзалутамид и / или его метаболиты присутствовали у крыс, кормящих молоком (см. данные).
Данные
После однократного перорального введения кормящим крысам в постнатальный день 14 энзалутамид и / или его метаболиты в молоке присутствовали в CMAX в четыре раза выше, чем концентрации в плазме, и через 4 часа после введения.
Самки и самцы с репродуктивным потенциалом
Контрацепция
Мужчина
Основываясь на исследованиях репродукции животных, пациенты мужского пола с женщинами-партнерами с репродуктивным потенциалом советуют использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после окончательной дозы XTANDI
Бесплодие, основанное на исследованиях на животных, может повлиять на фертильность у мужчин с репродуктивным потенциалом.
Педиатрическое использование
Безопасность и эффективность XTANDI у педиатрических пациентов не были установлены.
Гериатрическое применение
Из 1671 пациента, получавших XTANDI в двух рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаниях, 75% были 65 годами и старше, в то время как 31% были 75 годами и старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось. Другие зарегистрированные клинические переживания не обнаружили различий в реакциях между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей.
Пациенты с почечной недостаточностью
Специальное исследование почечной недостаточности для XTANDI не было выполнено. На основании фармакокинетического анализа популяции с использованием данных клинических испытаний у пациентов с метастатическим ХРПЦ и здоровых добровольцев, не было обнаружено существенных различий у пациентов с ранее существовавшей почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (30 мл / мин ≤ клиренс креатинина [CrCL] ≤ 89 мл / мин) наблюдается в клиренсе энзалутамида. по сравнению с пациентами и добровольцами с нормальной функцией почек (CrCL ≥ 90 мл / мин). Первоначальная корректировка дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Тяжелая почечная дисфункция в конечной стадии (CrCL <30 мл / мин) и почечная недостаточность в конечной стадии не изучались.
Пациенты с печеночной недостаточностью
В специализированных исследованиях функции печени сравнивали составное системное воздействие энзалутамида плюс N-десметилэнзалутамида у добровольцев с легкой, умеренной или тяжелой дисфункцией печени (класс А, В или С по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровым контролем при нормальной функции печени. Соединение AUC энзалутамида плюс N-десметилэнзалутамида было сходным у субъектов с легкой, умеренной или тяжелой дисфункцией печени в начале исследования по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. Первоначальная корректировка дозы не требуется у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой дисфункцией печени.
Влияние других лекарств на XTANDI
В исследовании взаимодействия лекарственного средства со здоровыми добровольцами однократную пероральную дозу 160 мг XTANDI вводили отдельно или после нескольких пероральных доз гемфиброзила (тяжелого ингибитора CYP2C8). Гемфиброзил увеличил AUC0-инф энзалутамида плюс N-десметилэнзалутамид в 2,2 раза с минимальным влиянием на Cmax. Результаты обобщены на рисунке 1.
В исследовании взаимодействия лекарственного средства у здоровых добровольцев однократную пероральную дозу 160 мг XTANDI вводили отдельно или после нескольких пероральных доз рифампина (тяжелый CYP3A4 и умеренный индуктор CYP2C8). Рифампин уменьшил AUC0-инф энзалутамида плюс N-десметилэнзалутамид на 37% без влияния на Cmax. Результаты обобщены на рисунке 1.
В исследовании взаимодействия лекарственного средства со здоровыми добровольцами однократную пероральную дозу 160 мг XTANDI вводили отдельно или после нескольких пероральных доз итраконазола (тяжелый ингибитор CYP3A4). Итраконазол увеличивал AUC0-инф энзалутамида плюс N-десметилэнзалутамид в 1,3 раза без влияния на Cmax. Результаты обобщены на рисунке 1.
Рисунок 1. Влияние других лекарств и внутренних / внешних факторов на XTANDI
Влияние XTANDI на другие лекарства
В одномin vivo Исследование фенотипического взаимодействия коктейля с лекарственными средствами у пациентов с метастатическим ХРПХ, однократная пероральная доза коктейля субстрата зонда CYP (для CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4) вводилась до и одновременно с XTANDI (по крайней мере, через 55 дней дозировка 160 мг в день). Результаты обобщены на рисунке 2. Результаты показали это in vivoВ устойчивом состоянии XTANDI является сильным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. XTANDI не вызывал клинически значимых изменений в воздействии субстрата CYP2C8.
В одномin vivo Исследование фенотипического взаимодействия коктейля с лекарственными средствами у пациентов с ХРПК, однократная пероральная доза коктейля субстрата зонда CYP для CYP1A2 и CYP2D6 вводилась до и одновременно с XTANDI (по крайней мере, через 49 дней дозирования по 160 мг в день). Результаты обобщены на рисунке 2. Результаты показали это in vivoв устойчивом состоянии XTANDI не вызывает клинически значимых изменений в воздействии субстратов CYP1A2 или CYP2D6.
Рисунок 2. Влияние XTANDI на другие лекарства
# Параметры PK (Cmax и AUC0-inf) предназначены для энзалутамида плюс N-десметилэнзалутамида, за исключением исследования пищевых эффектов, где вы один для энзалутамида. * Пожалуйста, обратитесь ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ. |
in vitro вызвал прямое ингибирование энзалутамида, N-десметилэнзалутамида и основного неактивного метаболита карбоновой кислоты несколькими ферментами CYP, включая CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 / 5; однако последующие клинические данные показали, что XTANDI является индуктором CYP9. in vitro энзалутамид вызывал зависящее от времени ингибирование CYP1A2.
in vitro Исследования показали, что энзалутамид индуцирует CYP2B6 и CYP3A4 и не индуцирует CYP1A2 в терапевтически значимых концентрациях.
in vitro энзалутамид, N-десметил-ензалутамид и наиболее важный неактивный метаболит карбоновой кислоты не являются субстратами для человеческого P-гликопротеина. in vitro являются ингибиторами Р-гликопротеина человека энзалутамидом и N-десметилэнзалутамидом, в то время как основной неактивный метаболит карбоновой кислоты - нет.
in vitro энзалутамид и N-десметил-ензалутамид, по-видимому, не являются субстратами белка устойчивости к раку молочной железы человека (BCRP); Однако энзалутамид и N-десметил-ензалутамид являются ингибиторами BCRP человека в клинически значимых концентрациях.
* Пожалуйста, обратитесь Взаимодействие с лекарственными средствами. |
Обзор рисков
XTANDI противопоказан беременным женщинам, потому что препарат может вызвать повреждение плода и возможную потерю беременности. XTANDI не показан для использования у женщин. Нет человеческих данных об использовании XTANDI у беременных женщин. В исследованиях репродукции животных пероральное введение энзалутамида беременным мышам во время органогенеза вызывало неблагоприятные эффекты развития в дозах ниже рекомендуемой максимальной дозы для людей (см. данные).
Das folgende wird in anderen Abschnitten der Etikettierung näher erläutert:
- Beschlagnahme
- Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
Klinische Studienerfahrung
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.
In drei randomisierten klinischen Studien wurden Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs mit fortschreitender androgenentzugstherapie (GnRH-Therapie oder bilaterale Orchiektomie) eingeschrieben, eine krankheitseinstellung, die auch als metastasierendes CRPC definiert wird. Zwei Studien wurden placebokontrolliert (Studien 1 und 2) und eine Studie wurde Bicalutamid-kontrolliert (Studie 3). In den Studien 1 und 2 erhielten die Patienten XTANDI 160 mg oder placebo einmal täglich oral. In Studie 3 erhielten die Patienten XTANDI 160 mg oder Bicalutamid 50 mg einmal täglich oral. Alle Patienten setzten die androgenentzugstherapie Fort. Patienten durften, aber nicht erforderlich, Glukokortikoide einnehmen.
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10%), die häufiger auftraten (≥ 2% gegenüber placebo), waren Asthenie/Müdigkeit, Rückenschmerzen, Appetitlosigkeit, Verstopfung, Arthralgie, Durchfall, Hitzewallungen, Infektionen der oberen Atemwege, periphere ödeme, Dyspnoe, Muskel-Skelett-Schmerzen, Gewichtsabnahme, Kopfschmerzen, Bluthochdruck und Schwindel/Schwindel.
Studie 1: XTANDI versus Placebo bei Metastasiertem CRPC Nach Chemotherapie
In Studie 1 wurden 1199 Patienten mit metastasiertem CRPC eingeschrieben, die zuvor docetaxel erhalten hatten. Die mittlere Behandlungsdauer Betrug 8, 3 Monate mit XTANDI und 3, 0 Monate mit placebo. Während der Studie erhielten 48% der Patienten am XTANDI-arm und 46% der Patienten am placebo-arm Glukokortikoide.
Nebenwirkungen des Grades 3 und höher wurden bei 47% der mit XTANDI behandelten Patienten und 53% der mit placebo behandelten Patienten berichtet. Diskontinuationen aufgrund unerwünschter Ereignisse wurden bei 16% der mit XTANDI behandelten Patienten und 18% der mit placebo behandelten Patienten berichtet. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Abbruch der Behandlung führte, war ein Anfall, der bei 0 auftrat.9% der mit XTANDI behandelten Patienten im Vergleich zu keinem (0%) der mit placebo behandelten Patienten. Tabelle 1 zeigt Nebenwirkungen, die in Studie 1 berichtet wurden und bei einer ≥ 2% höheren Häufigkeit im XTANDI-arm im Vergleich zum placebo-arm auftraten.
Tabelle 1. Nebenwirkungen in Studie 1
Studie 2: XTANDI Versus Placebo bei Chemotherapie-Naiver Metastasierender CRPC
Studie 2 umfasste 1717 Patienten mit metastasierendem CRPC, die zuvor keine zytotoxische Chemotherapie erhalten hatten, von denen 1715 mindestens eine Dosis des studienarzneimittels erhielten. Die mittlere Behandlungsdauer Betrug 17.5 Monate mit XTANDI und 4.6 Monate mit placebo. Nebenwirkungen des Grades 3-4 wurden bei 44% der mit XTANDI behandelten Patienten und 37% der mit placebo behandelten Patienten berichtet. Diskontinuationen aufgrund unerwünschter Ereignisse wurden bei 6% der mit XTANDI behandelten Patienten und 6% der mit placebo behandelten Patienten berichtet. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Abbruch der Behandlung führte, war Müdigkeit/Asthenie, die bei 1% der Patienten an jedem behandlungsarm auftrat. Tabelle 2 enthält Nebenwirkungen, die in Studie 2 berichtet wurden und bei einer ≥ 2% höheren Häufigkeit im XTANDI-arm im Vergleich zum placebo-arm auftraten.
Tabelle 2. Nebenwirkungen in Studie 2
XTANDI N = 800 |
Placebo N = 399 |
|||
Klasse 1-4a (%) |
Grad 3-4 (%) |
Grad 1-4 (%) |
Grad 3-4 (%) |
|
Allgemeine Störungen | ||||
Asthenischen Bedingungenb | 50.6 | 9.0 | 44.4 | 9.3 |
Periphere Ödeme | 15.4 | 1.0 | 13.3 | 0.8 |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | ||||
Rückenschmerzen | 26.4 | 5.3 | 24.3 | 4.0 |
Arthralgie | 20.5 | 2.5 | 17.3 | 1.8 |
Muskel-Skelett-Schmerzen | 15.0 | 1.3 | 11.5 | 0.3 |
Muskelschwäche | 9.8 | 1.5 | 6.8 | 1.8 |
muskuloskeletale Steifheit | 2.6 | 0.3 | 0.3 | 0.0 |
Magen-Darm-Erkrankungen | ||||
Durchfall | 21.8 | 1.1 | 17.5 | 0.3 |
Gefäßerkrankungen | ||||
Heißer Flush | 20.3 | 0.0 | 10.3 | 0.0 |
Hypertonie | 6.4 | 2.1 | 2.8 | 1.3 |
Störungen des Nervensystems | ||||
Kopfschmerzen | 12.1 | 0.9 | 5.5 | 0.0 |
Schwindelc | 9.5 | 0.5 | 7.5 | 0.5 |
Rückenmarkskompression und Cauda Equina Syndrom | 7.4 | 6.6 | 4.5 | 3.8 |
Parästhesien | 6.6 | 0.0 | 4.5 | 0.0 |
Psychische Störungen d | 4.3 | 0.3 | 1.8 | 0.0 |
Hypästhesie | 4.0 | 0.3 | 1.8 | 0.0 |
Infektionen und Befall | ||||
Infektion der Oberen Atemwegee | 10.9 | 0.0 | 6.5 | 0.3 |
Untere Atemwege Und Lungeninfektionf | 8.5 | 2.4 | 4.8 | 1.3 |
Psychiatrische Störungen | ||||
Schlaflosigkeit | 8.8 | 0.0 | 6.0 | 0.5 |
Angst | 6.5 | 0.3 | 4.0 | 0.0 |
Nieren-und Harnwegserkrankungen | ||||
Hämaturie | 6.9 | 1.8 | 4.5 | 1.0 |
Pollakiuria | 4.8 | 0.0 | 2.5 | 0.0 |
Verletzungen, Vergiftungen und Verfahrenskomplikationen | ||||
Fallen | 4.6 | 0.3 | 1.3 | 0.0 |
Nicht-pathologische Frakturen | 4.0 | 1.4 | 0.8 | 0.3 |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | ||||
Pruritus | 3.8 | 0.0 | 1.3 | 0.0 |
Trockene Haut | 3.5 | 0.0 | 1.3 | 0.0 |
Atemwegserkrankungen | ||||
Epistaxis | 3.3 | 0.1 | 1.3 | 0.3 |
a CTCAE v4 b Umfasst Asthenie und Müdigkeit. c Beinhaltet Schwindel und Schwindel. d umfasst Amnesie, Gedächtnisstörungen, kognitive Störungen und Aufmerksamkeitsstörungen. e Umfasst nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, sinusitis, rhinitis, pharyngitis und laryngitis. f Umfasst Lungenentzündung, Infektionen der unteren Atemwege, bronchitis und Lungeninfektion. |
Studie 3: XTANDI Versus Bicalutamid in Chemotherapie-Naiver Metastasierender CRPC
Studie 3 umfasste 375 Patienten mit metastasiertem CRPC, die zuvor keine zytotoxische Chemotherapie erhalten hatten, von denen 372 mindestens eine Dosis des studienarzneimittels erhielten. Die mittlere Behandlungsdauer Betrug 11.6 Monate mit XTANDI und 5.8 Monate mit Bicalutamid. Diskontinuationen mit einem unerwünschten Ereignis als Hauptgrund wurden berichtet für 7.6% der mit XTANDI behandelten Patienten und 6.3% der mit Bicalutamid behandelten Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, waren Rückenschmerzen und pathologische Frakturen, die bei 3 auftraten.8% der XTANDI-behandelten Patienten für jedes Ereignis und in 2.1% und 1.6% der mit Bicalutamid behandelten Patienten. Tabelle 3 zeigt Allgemeine und häufige Nebenwirkungen (≥ 10%) bei mit XTANDI behandelten Patienten.
Tabelle 3. Nebenwirkungen in Studie 3
XTANDI N = 871 |
Placebo N = 844 |
|||
Klasse 1-4a (%) |
Grad 3-4 (%) |
Grad 1-4 (%) |
Grad 3-4 (%) |
|
Allgemeine Störungen | ||||
Asthenischen Bedingungenb | 46.9 | 3.4 | 33.0 | 2.8 |
Periphere Ödeme | 11.5 | 0.2 | 8.2 | 0.4 |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | ||||
Rückenschmerzen | 28.6 | 2.5 | 22.4 | 3.0 |
Arthralgie | 21.4 | 1.6 | 16.1 | 1.1 |
Magen-Darm-Erkrankungen | ||||
Verstopfung | 23.2 | 0.7 | 17.3 | 0.4 |
Durchfall | 16.8 | 0.3 | 14.3 | 0.4 |
Gefäßerkrankungen | ||||
Heißer Flush | 18.0 | 0.1 | 7.8 | 0.0 |
Hypertonie | 14.2 | 7.2 | 4.1 | 2.3 |
Störungen des Nervensystems | ||||
Schwindelc | 11.3 | 0.3 | 7.1 | 0.0 |
Kopfschmerzen | 11.0 | 0.2 | 7.0 | 0.4 |
Dysgeusie | 7.6 | 0.1 | 3.7 | 0.0 |
Psychische Störungen d | 5.7 | 0.0 | 1.3 | 0.1 |
Restless-Legs-Syndrom | 2.1 | 0.1 | 0.4 | 0.0 |
Atemwegserkrankungen | ||||
Dyspnoee | 11.0 | 0.6 | 8.5 | 0.6 |
Infektionen und Befall | ||||
Infektion der Oberen Atemwegef | 16.4 | 0.0 | 10.5 | 0.0 |
Untere Atemwege Und Lungeninfektiong | 7.9 | 1.5 | 4.7 | 1.1 |
Psychiatrische Störungen | ||||
Schlaflosigkeit | 8.2 | 0.1 | 5.7 | 0.0 |
Nieren-und Harnwegserkrankungen | ||||
Hämaturie | 8.8 | 1.3 | 5.8 | 1.3 |
Verletzungen, Vergiftungen und Verfahrenskomplikationen | ||||
Fallen | 12.7 | 1.6 | 5.3 | 0.7 |
Nicht-pathologische Frakturen | 8.8 | 2.1 | 3.0 | 1.1 |
Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen | ||||
Verminderter Appetit | 18.9 | 0.3 | 16.4 | 0.7 |
> | ||||
Gewicht Verringert | 12.4 | 0.8 | 8.5 | 0.2 |
Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust | ||||
Gynäkomastie | 3.4 | 0.0 | 1.4 | 0.0 |
a CTCAE v4 b Umfasst Asthenie und Müdigkeit. c Beinhaltet Schwindel und Schwindel. d umfasst Amnesie, Gedächtnisstörungen, kognitive Störungen und Aufmerksamkeitsstörungen. e Umfasst Dyspnoe, belastungsdyspnoe und Dyspnoe in Ruhe. f Umfasst nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, sinusitis, rhinitis, pharyngitis und laryngitis. g Umfasst Lungenentzündung, Infektionen der unteren Atemwege, bronchitis und Lungeninfektion. |
Laboranomalien
In den beiden randomisierten placebokontrollierten klinischen Studien trat bei 15% der mit XTANDI behandelten Patienten (1% Grad 3-4) und bei 6% der mit placebo behandelten Patienten (0) eine Neutropenie des Grades 1-4 auf.5% Grad 3-4). Die Inzidenz von Thrombozytopenie Grad 1-4 Betrug 6% der mit XTANDI (0) behandelten Patienten.3% Grad 3-4) und 5% der mit placebo behandelten Patienten (0.5% Grad 3-4). Erhöhungen des Grades 1-4 in ALT traten bei 10% der mit XTANDI behandelten Patienten auf (0.2% Grad 3-4) und 16% der mit placebo behandelten Patienten (0.2% Grad 3-4). Erhöhungen des Grades 1-4 bei bilirubin traten bei 3% der mit XTANDI behandelten Patienten auf (0.1% Grad 3-4) und 2% der mit placebo behandelten Patienten (kein Grad 3-4).
Infektionen
In Studie 1 starben 1% der mit XTANDI behandelten Patienten im Vergleich zu 0, 3% der mit placebo behandelten Patienten an Infektionen oder sepsis. In Studie 2 hatte 1 patient in jeder Behandlungsgruppe (0, 1%) eine Infektion, die zum Tod führte.
Stürze und Sturzbedingte Verletzungen
In den beiden randomisierten placebokontrollierten klinischen Studien traten bei 9% der mit XTANDI behandelten Patienten Stürze einschließlich sturzbedingter Verletzungen auf, verglichen mit 4% der mit placebo behandelten Patienten. Stürze waren nicht mit Bewusstlosigkeit oder Krampfanfällen verbunden. Sturzbedingte Verletzungen waren bei Patienten, die mit XTANDI behandelt wurden, schwerwiegender und umfassten nicht pathologische Frakturen, Gelenkverletzungen und Hämatome.
Hypertonie
In den beiden randomisierten placebokontrollierten Studien wurde bei 11% der Patienten, die XTANDI erhielten, und 4% der Patienten, die placebo erhielten, über Bluthochdruck berichtet. Keine Patienten erlebten eine hypertensive Krise. Die Anamnese der Hypertonie wurde zwischen den Armen ausgeglichen. Bluthochdruck führte zu Studienabbruch in < 1% der Patienten in jedem arm.
Erfahrung Nach dem Marketing
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von XTANDI nach der Zulassung festgestellt. Weil diese Reaktionen wurden freiwillig aus einer population von unsicherer Größe gemeldet, es ist nicht immer möglich, zuverlässig abzuschätzen die Häufigkeit oder einen kausalen Zusammenhang mit drogenexposition.
Körper als Ganzes: überempfindlichkeit (zungenödem, lippenödem und rachenödem)
Magen-Darm-Erkrankungen: Erbrechen
Neurologische Störungen: posteriore reversible Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Hautausschlag
XTANDI (N=183) |
Bicalutamid (N=189) |
|||
Klasse 1-4a (%) |
Grad 3-4 (%) |
Klasse 1-4a (%) |
Grad 3-4 (%) |
|
Insgesamt | 94.0 | 38.8 | 94.2 | 37.6 |
Allgemeine Störungen | ||||
Asthenischen Bedingungenb | 31.7 | 1.6 | 22.8 | 1.1 |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | ||||
Rückenschmerzen | 19.1 | 2.7 | 18.0 | 1.6 |
Muskel-Skelett-Schmerzenc | 16.4 | 1.1 | 14.3 | 0.5 |
Gefäßerkrankungen | ||||
Heißer Flush | 14.8 | 0 | 11.1 | 0 |
Hypertonie | 14.2 | 7.1 | 7.4 | 4.2 |
Magen-Darm-Erkrankungen | ||||
Übelkeit | 14.2 | 0 | 17.5 | 0 |
Verstopfung | 12.6 | 1.1 | 13.2 | 0.5 |
Durchfall | 11.5 | 0 | 9.0 | 1.1 |
Infektionen und Befall | ||||
Infektion der Oberen Atemweged | 12.0 | 0 | 6.3 | 0.5 |
Untersuchung | ||||
Gewichtsverlust | 10.9 | 0.5 | 7.9 | 0.5 |
a CTCAE v-4 b Einschließlich Asthenie und Müdigkeit. c Einschließlich Muskel-Skelett-Schmerzen und Schmerzen in der Extremität d Einschließlich nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, sinusitis, rhinitis, pharyngitis und laryngitis |
в случае передозировки прекратите лечение XTANDI и примите общие меры поддержки с учетом периода полураспада 5,8 дня. В исследовании по увеличению дозы не сообщалось о судорогах в день при ≤ 240 мг, в то время как сообщалось о 3 приступах, по 1 на 360 мг, 480 мг и 600 мг в день. Пациенты могут иметь повышенный риск судорог после передозировки.
Кардиоэлектрофизиология Эффект энзалутамида 160 мг / день в стационарном состоянии на интервале QTc был исследован у 796 пациентов с метастатическим ХРЧ. Там было мало различий (Д.Х. более 20 мс) между средним изменением интервала QT по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших XTANDI, и у пациентов, получавших плацебо на основе наблюдаемого метода коррекции фридериции. Не исключено небольшое увеличение среднего интервала QTc (D. H. менее 10 мс) из-за энзалутамида из-за ограничений в дизайне исследования.
Фармакокинетика энзалутамида и его основного активного метаболита (N-десметилэнзалутамид) была изучена у пациентов с метастатическим ХРПК и здоровых мужчин-добровольцев. Фармакокинетика плазменного энзалутамида адекватно описывается линейной двойной моделью с поглощением первого порядка.
Поглощение
После перорального приема (XTANDI 160 мг в день) у пациентов с метастатическим ХРЧ, среднее время достижения максимальных концентраций энзалутамида в плазме (Cmax) составляет 1 час (от 0, 5 до 3 часов). В устойчивом состоянии средние значения Cmax для энзалутамида и N-десметил-ензалутамида в плазме составляют 16,6 мкг / мл (23% CV) или. 12,7 мкг / мл (30% CV) и средние значения в плазме перед впадиной при 11,4 мкг / мл (26% CV) и 13,0 мкг / мл (30% CV).
При ежедневном графике дозирования устойчивое состояние энзалутамида достигается к 28 дню, а энзалутамид накапливается примерно в 8,3 раза по сравнению с однократной дозой. Суточные колебания концентрации энзалутамида в плазме низкие (среднее отношение пика к кормушке 1,25). В стабильном состоянии энзалутамид показал приблизительно пропорциональную дозе фармакокинетику в диапазоне суточных доз от 30 до 360 мг.
Разовая пероральная доза 160 мг XTANDI была дана здоровым добровольцам с пищей с высоким содержанием жира или во время голодания. Еда с высоким содержанием жира не изменяла AUC на энзалутамид или N-десметилэнзалутамид. Результаты обобщены на рисунке 1.
Распределение и связывание белка
Средний кажущийся объем распределения (V / F) энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 110 л (29% CV).
Энзалутамид на 97-98% связан с белками плазмы, в основном с альбумином. N-десметилэнзалутамид на 95% связан с белками плазмы. In vitro не было сдвига связывания белка между энзалутамидом и другими лекарственными средствами с высокой степенью белка (варфарин, ибупрофен и салициловая кислота>) в клинически значимых концентрациях.
Метаболизм
После однократного перорального приема14 Образцы плазмы C-ензалутамида 160 мг анализировали на наличие энзалутамида и его метаболитов в течение 77 дней после введения дозы. Энзалутамид, N-десметилэнзалутамид и важный неактивный метаболит карбоновой кислоты составляли 88% 14С радиоактивность в плазме, которая составляет 30%, 49% или.
in vitro CYP2C8 и CYP3A4 человека ответственны за метаболизм энзалутамида. На основании in vivo а также in vitro Данные, CYP2C8 в первую очередь отвечает за образование активного метаболита (N-десметилэнзалутамид). in vitro Данные свидетельствуют о том, что N-десметил-ензалутамид и энзалутамид карбоксилестеразы 1 метаболизируются до неактивных метаболитов карбоновой кислоты.
in vitro N-десметилэнзалутамид не является субстратом человеческого CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 / 5.
Ликвидация
Энзалутамид в основном выводится из метаболизма печени. После однократного перорального приема14 C-ензалутамид 160 мг 85% радиоактивности восстанавливается через 77 дней после введения дозы: 71% восстанавливается в моче (включая только следы энзалутамида и N-десметилэнзалутамида) и 14% восстанавливается в фекалиях (0, 4 % от дозы в виде неизмененного энзалутамида и 1% в виде N-дезамида.
Средний видимый клиренс (CL / F) энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 0,56 л / ч (диапазон 0,33 бис 1,02 л / ч).
Средний конечный период полураспада (т1/2) для энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 5,8 дня (от 2,8 до 10,2 дня). После однократного перорального приема 160 мг энзалутамида у здоровых добровольцев среднее значение T1/2 для N-десметил-ензалутамида от 7,8 до 8,6 дней.
Однако мы предоставим данные по каждому действующему веществу