Xifen H

Лечение эссенциальной гипертонии.

Комбинация Xifen H с фиксированной дозой (80 мг телмисартана / 25 мг гидрохлоротиазида) указывается у взрослых, у которых артериальное давление не контролировалось адекватно в Xifen H 80 мг / 12,5 мг (80 мг телмисартана / 12,5 мг гидрохлоротиазида) или у взрослых, ранее стабилизированных телмисартаном и гидрохлоротиазидом,.

Дозировка

Ксифен Н следует принимать пациентам, у которых артериальное давление не контролируется только телмисартаном. Индивидуальное титрование дозы с каждым из двух компонентов рекомендуется перед переключением на комбинацию с фиксированной дозой. При клиническом целесообразности можно рассмотреть прямое изменение от монотерапии к фиксированной комбинации

â-a Xifen H 80 мг / 25 мг можно вводить один раз в день пациентам, у которых артериальное давление не контролируется адекватно Xifen H 80 мг / 12,5 мг, или пациентам, которые ранее вводились с телмисартаном и гидрохлоротиазидом, которые вводились отдельно, были стабилизированы.

Ксифен Н также в дозах 40 мг / 12,5 мг и 80 мг / 12,5 мг

Почечная недостаточность

Рекомендуется регулярный мониторинг функции почек.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой и умеренной дисфункцией печени доза не должна превышать Xifen H 40 мг / 12,5 мг один раз в день. Xifen H не показан пациентам с тяжелой дисфункцией печени. Тиазиды следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушениями печени.

Пожилые люди

Коррекция дозы не требуется.

Детская популяция

Безопасность и эффективность Xifen H у детей и подростков в возрасте до 18 лет не были установлены. Данные недоступны.

Способ применения

Таблетки Xifen h вводят один раз в день перорально и следует принимать с жидкостью, с пищей или без нее.

Меры предосторожности, которые необходимо предпринять до лечения или введения лекарственного средства

Xifen H следует хранить в герметичной блистерной упаковке благодаря гигроскопическим свойствам таблеток. Таблетки следует удалить из мочевого пузыря незадолго до администрации.

-

- Повышенная чувствительность к другим веществам, полученным из сульфонамида (поскольку гидрохлоротиазид является лекарством, полученным из сульфонамида).

- Второй и третий триместры беременности.

- холестаз и обструктивные заболевания желчевыводящих путей.

- Тяжелая дисфункция печени.

- Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл / мин).

- рефрактерная гипокалиемия, гиперкальциемия.

одновременное использование Xifen H с продуктами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл / мин / 1,73 м₂).

Беременность

Антагонисты рецептора ангиотензина II не следует начинать во время беременности. Если продолжение терапии антагонистами рецептора ангиотензина II не считается необходимым, пациенты, планирующие забеременеть, должны быть переведены на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют установленный профиль безопасности для использования во время беременности. Если диагностирована беременность, лечение антагонистами рецептора ангиотензина II следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию.

дисфункция печени

Xifen H не следует вводить пациентам с холестазом, галлобструктивными нарушениями или тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку телмисартан обычно выводится с желчью. Можно ожидать, что у этих пациентов будет сниженный клиренс печени для телмисартана.

Кроме того, Xifen H следует использовать с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью или прогрессирующим заболеванием печени, так как незначительные изменения баланса жидкости и электролита могут вызвать кому печени. Клинический опыт применения ксифена H у пациентов с дисфункцией печени отсутствует.

Реноваскулярная гипертензия

Существует повышенный риск тяжелой гипотонии и почечной недостаточности, если пациенты с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии получают лечение одной функционирующей почкой с помощью лекарств, которые влияют на систему ренин-ангиотензин-альдостерон.

Почечная недостаточность и трансплантация почки

Xifen H нельзя использовать у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин). Нет опыта применения Xifen H у пациентов с недавней трансплантацией почки. Опыт применения Xifen H является скромным у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, поэтому рекомендуется регулярный мониторинг уровня калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке. Азотемия, связанная с тиазидным диуретиком, может возникать у пациентов с почечной недостаточностью.

Внутрисосудистая гиповолемия

Симптоматическая гипотензия, особенно после первой дозы, может возникнуть у пациентов, у которых объем и / или натрий истощены благодаря интенсивной диуретической терапии, ограничению содержания соли в пище, диарее или рвоте. Такие условия должны быть исправлены до введения Xifen h.

Двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS)

Существуют доказательства того, что одновременный прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск гипотонии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому не рекомендуется двойная блокада RAAS при комбинированном использовании ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена. Если двухблокадная терапия считается абсолютно необходимой, это следует делать только под профессиональным наблюдением и при частом тщательном мониторинге функции почек, электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует использовать одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Другие условия со стимуляцией системы ренин-ангиотензин-альдостерон

У пациентов, у которых сосудистый тонус и почечная функция зависят преимущественно от активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон (например,. пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью или основным заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии), лечение лекарственными средствами, влияющими на эту систему, было связано с острой гипотензией, гиперазотемией, олигурией или редко острой почечной недостаточностью.

Первичный альдостеронизм

Пациенты с первичным альдостеронизмом обычно не реагируют на антигипертензивные препараты, которые ингибируют систему ренин-ангиотензин. Поэтому использование Xifen H не рекомендуется.

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и в случае с другими вазодилататорами, следует проявлять особую осторожность у пациентов со стенозом аорты или стенозом ареала или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Метаболические и эндокринные эффекты

Тиазидная терапия может влиять на толерантность к глюкозе, в то время как гипогликемия может возникать у диабетиков, принимающих инсулин или противодиабетическую терапию и лечение телмисартаном. Поэтому у этих пациентов следует рассмотреть мониторинг уровня сахара в крови; при необходимости может потребоваться корректировка дозы инсулина или противодиабетических средств. Латентный сахарный диабет может проявляться во время терапии тиазидом.

Повышение уровня холестерина и триглицеридов было связано с терапией тиазидными диуретиками; однако, минимальные или нулевые эффекты не были зарегистрированы при дозе 12,5 мг в Xifen H .

Гиперурикемия или открытая подагра могут возникнуть у некоторых пациентов, получающих терапию тиазидом.

электролит дисбаланс

Как и у любого пациента, получающего диуретическую терапию, периодическое определение сывороточного электролита должно проводиться с подходящими интервалами.

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать дисбаланс жидкости или электролита (включая гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Предупреждающие признаки дисбаланса жидкости или электролита включают сухость во рту, жажду, астению, вялость, сонливость, беспокойство, мышечные боли или спазмы, мышечную усталость, гипотензию, олигурию, тахикардию и желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота или рвота.

- Гипокалиемия

Хотя гипокалиемия может развиться при использовании тиазидных диуретиков, сопутствующая терапия телмисартаном может уменьшить вызванную диуретиком гипокалиемию. Риск гипокалиемии выше у пациентов с циррозом печени, у пациентов с живым диурезом, у пациентов с недостаточным пероральным приемом электролитов и у пациентов, которые получают одновременную терапию кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном (АКТГ).

- гиперкалиемия

И наоборот, из-за антагонизма рецепторов ангиотензина II (AT₁) гиперкалиемия возникает из-за телмисартанового компонента Xifen H. Хотя клинически значимая гиперкалиемия не была задокументирована с Xifen H, факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность и / или сердечную недостаточность и сахарный диабет. Калийсберегающие диуретики, добавки калия или заменители калийсодержащих солей следует осторожно вводить вместе с Xifen h.

- гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз

Нет никаких доказательств того, что Xifen H уменьшит или предотвратит вызванную диуретиком гипонатриемию. Дефицит обычно мягкий и обычно не требует лечения.

- гиперкальциемия

Тиазиды могут уменьшить экскрецию кальция с мочой и вызвать прерывистое и небольшое увеличение сывороточного кальция, если нет известных нарушений метаболизма кальция. Произносимая гиперкальциемия может указывать на скрытый гиперпаратиреоз. Тиазиды следует прекратить до проведения тестов на функцию паращитовидной железы.

- Гипомагниемия

Было показано, что тиазиды увеличивают экскрецию магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Сорбитол и моногидрат лактозы

Это лекарство содержит моногидрат лактозы и сорбит. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы и / или с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лаппазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарство.

Этнические различия

Как и у всех других антагонистов рецепторов ангиотензина II, телмисартан, по-видимому, менее эффективен в снижении артериального давления у чернокожих пациентов, чем у не чернокожих, возможно, из-за более высокой распространенности более низких уровней ренина в популяции черной гипертоники.

Другой

Как и в случае любого антигипертензивного средства, чрезмерное падение артериального давления у пациентов с ишемической кардиопатией или ишемическим сердечно-сосудистым заболеванием может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

генеральный

Реакции гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду могут возникать у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе или без нее, но чаще встречаются у пациентов с таким анамнезом.

Обострение или активация системной красной волчанки сообщалось с использованием тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид.

Сообщалось о случаях реакций светочувствительности с тиазидными диуретиками. Если во время лечения возникает реакция светочувствительности, рекомендуется прекратить лечение. Если повторное введение мочегонного средства считается необходимым, рекомендуется защитить открытые участки от солнца или искусственного UVA

Острая близорукость и узкоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид, сульфонамид, может вызывать идиосинкратическую реакцию, которая приводит к острой временной близорукости и острой угловой окклюзионной глаукоме. Симптомы включают острое использование пониженной остроты зрения или боли в глазах и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала приема препарата. Необработанная острая угловая закрытость глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение - остановить гидрохлоротиазид как можно скорее. Немедленное медицинское или хирургическое лечение должно рассматриваться, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторами риска развития острой узкоугольной глаукомы может быть история аллергии на сульфонамид или пенициллин.

Xifen H может влиять на привод и удобство использования машин. Головокружение или сонливость могут иногда возникать при Xifen H .

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частым побочным эффектом является головокружение. Серьезный ангионевротический отек может возникать редко (> 1/10. От 000 до <1/1000).

Частота и характер зарегистрированных побочных реакций с Xifen H 80 мг / 25 мг были сопоставимы с Xifen H 80 мг / 12,5 мг. Дозовая зависимость от побочных эффектов не была обнаружена, и они не показали корреляции с полом, возрастом или расой пациентов.

Табличный список побочных эффектов

Побочные эффекты, о которых сообщалось во всех клинических исследованиях и которые встречались чаще (p ‰ ¤ 0,05) с телмисартаном и гидрохлоротиазидом, чем с плацебо, показаны ниже в соответствии с классом органов системы. Побочные эффекты, о которых известно, что они возникают с каждым компонентом, но которые не наблюдались в клинических исследованиях, могут возникать во время лечения Xifen h.

Побочные эффекты классифицировались по частотным заголовкам с использованием следующего соглашения: очень часто (> 1/10); Общий (> от 1/100 до <1/10); необычный (> 1/1, от 000 до <1/100); редко (> 1/1000 - <1/1000); очень редко (1. 000), неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным).

В каждой частотной группе побочные эффекты проявляются в порядке уменьшения тяжести.

1: Основано на постмаркетинговом опыте

2: для дальнейшего описания см. Подраздел «Описание выбранных нежелательных реакций»

Дополнительная информация по отдельным компонентам

Побочные эффекты, ранее сообщавшиеся с любым из компонентов, могут быть потенциальными побочными эффектами при применении Xifen H, даже если вы не наблюдались в клинических исследованиях с этим продуктом.

Телмисартан :

Побочные эффекты возникали с одинаковой частотой у пациентов, получавших плацебо и телмисартан.

Общая частота побочных эффектов, о которых сообщалось при применении телмисартана (41,4%), обычно была сопоставима с плацебо (43,9%) в плацебо-контролируемых исследованиях. Следующие побочные эффекты, перечисленные ниже, были получены во всех клинических испытаниях у пациентов, получавших телмисартан для высокого кровяного давления, или у пациентов в возрасте 50 лет и старше, которые подвержены высокому риску сердечно-сосудистых событий.

3: Дополнительные описания можно найти в подразделе «Описание выбранных нежелательных реакций»

Гидрохлоротиазид:

Гидрохлоротиазид может вызывать или ухудшать гиповолемию, что может привести к дисбалансу электролитов.

Побочные эффекты неизвестной частоты, сообщаемые при использовании только гидрохлоротиазида, включают:

Описание выбранных побочных эффектов

Нарушение функции печени / заболевания печени

Большинство случаев печеночной недостаточности / заболевания печени, основанных на постмаркетинговом опыте с телмисартаном, имели место у японских пациентов. Японские пациенты с большей вероятностью будут испытывать эти побочные эффекты.

Сепсис

В исследовании PROFESS наблюдалось увеличение частоты сепсиса телмисартаном по сравнению с плацебо. Событие может быть случайной находкой или связано с механизмом, который в настоящее время не известен.

Интерстициальная болезнь легких

Случаи интерстициальных заболеваний легких были зарегистрированы из постмаркетингового опыта в связи с использованием телмисартана. Однако причинно-следственная связь не установлена.

Уведомление о предполагаемых побочных эффектах

Важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после одобрения препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о предполагаемых побочных эффектах через:

Объединенное Королевство

Схема желтой карточки

Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Ирландия

HPRA фармаконадзор

Терраса Эрлсфорта

IRL - Дублин 2

Тел: +353 1 6764971

Факс: + 353 1 6762517

Сайт: www.hpra.ie

электронная почта: [email protected]

Мальта

Отчетность по ДОПОГ

Веб-сайт: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Телмисартан ограничен в информации о передозировке человека. Степень, в которой гидрохлоротиазид удаляется гемодиализом, не установлена.

Симптомы

Наиболее заметными проявлениями передозировки телмисартана были гипотония и тахикардия; Также сообщалось о брадикардии, головокружении, рвоте, повышении уровня креатинина в сыворотке и острой почечной недостаточности. Передозировка гидрохлоротиазидом связана с дефицитом электролита (гипокалиемия, гипохлоремия) и гиповолемией из-за чрезмерного диуреза. Наиболее распространенными признаками и симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к мышечным спазмам и / или усиленным аритмиям, которые связаны с одновременным использованием наперстянки гликозидов или некоторых антиаритмических средств.

Лечение

Телмисартан не удаляется гемодиализом. Пациент должен находиться под пристальным наблюдением, а лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Управление зависит от времени приема пищи и серьезных симптомов. Предлагаемые меры включают индукцию рвоты и / или промывания желудка. Активированный углерод может быть полезен при лечении передозировки. Сывороточные электролиты и креатинин следует часто контролировать. Если возникает гипотония, пациент должен быть помещен в заднее положение, при этом быстро вводится замена соли и объема.

Фармакотерапевтическая группа: антагонисты и диуретики ангиотензина II, код ATC: C09DA07

Xifen H представляет собой комбинацию антагониста рецептора ангиотензина II, телмисартана и тиазидного диуретика, гидрохлоротиазида. Комбинация этих ингредиентов оказывает аддитивное гипотензивное действие и снижает артериальное давление больше, чем любой другой компонент. Xifen H один раз в день вызывает эффективное и плавное падение артериального давления во всем диапазоне терапевтических доз.

Механизм действия

Телмисартан является перорально активным и специфическим подтипом рецептора ангиотензина II (AN₁) - Антагонисты. Телмисартан вытесняет ангиотензин II с очень высокой аффинностью из своего сайта связывания в точке₁ - подтип рецептора, который отвечает за известные эффекты ангиотензина II. Телмисартан не проявляет частичной агонистической активности в at₁ - рецептор. Телмисартан избирательно связывает DEN в₁ - рецептор. Связывание долговечно. Телмисартан не проявляет сродства к другим рецепторам, включая AT₂ и другие менее охарактеризованные приемники. Функциональная роль этих рецепторов неизвестна, равно как и эффект вашей возможной чрезмерной стимуляции ангиотензином II, уровни которого повышены телмисартаном, известным. Уровень балдостерона в плазме снижается с помощью телмисартана. Телмисартан не ингибирует ренин плазмы человека и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (кининазу II), фермент, который также расщепляет брадикинин. Следовательно, побочные эффекты, опосредованные брадикинином, не должны усиливаться.

Доза телмисартана в дозе 80 мг, вводимая здоровым добровольцам, почти полностью ингибирует ангиотензин II, вызывая повышение артериального давления. Ингибирующий эффект сохраняется в течение 24 часов и может измеряться до 48 часов.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Механизм снижения артериального давления тиазидных диуретиков не полностью известен. Тиазиды влияют на почечные трубчатые механизмы поглощения электролитра и непосредственно увеличивают экскрецию натрия и хлорида примерно в эквивалентных количествах. Диуретические эффекты гидрохлоротиазида уменьшают объем плазмы, повышают активность ренина в плазме, увеличивают секрецию альдостерона, что приводит к увеличению потери калия и бикарбоната в моче и снижению уровня калия в сыворотке. Предположительно, блокируя систему ренин-ангиотензин-альдостерон, одновременный прием телмисартана имеет тенденцию обращать вспять потерю калия, связанную с этими диуретиками. При гидрохлоротиазиде диурез начинается через 2 часа, а пиковый эффект наступает примерно через 4 часа, а эффект длится примерно 6-12 часов.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение эссенциальной гипертонии

После первой дозы телмисартана антигипертензивная активность постепенно становится очевидной в течение 3 часов. Максимальное падение артериального давления обычно достигается через 4-8 недель после начала лечения и сохраняется во время длительной терапии. Антигипертензивный эффект остается постоянным в течение 24 часов после введения дозы и включает в себя последние 4 часа до следующей дозы, как показывают амбулаторные измерения артериального давления. Это подтверждается измерениями, проведенными в точке максимального эффекта и непосредственно перед следующей дозой (до пиковых условий) более 80% после доз телмисартана 40 и 80 мг в плацебо-контролируемых клинических исследованиях).

У пациентов с гипертонией телмисартан снижает как систолическое, так и диастолическое артериальное давление, не влияя на частоту пульса. Эффективность телмисартана, снижающая артериальное давление, сопоставима с эффективностью активных веществ в других классах антигипертензивных препаратов (доказано в клинических исследованиях, в которых телмисартан сравнивали с амлодипином, атенололом, эналаприлом, гидрохлоротиазидом и лизиноприлом).

В двойном слепом контролируемом клиническом исследовании (n = 687 пациентов, которые были проверены на эффективность) у не отвечающих на комбинацию 80 мг / 12,5 мг, эффект постепенного снижения артериального давления в комбинации 80 мг / 25 мг по сравнению с продолжением лечения комбинацией 80 мг / 12,5 мг 2,7 / 1,6 мм рт (SBP / DBP) доказано (Разница в скорректированном среднем изменении по сравнению с начальным значением). В последующем исследовании с комбинацией 80 мг / 25 мг артериальное давление было дополнительно снижено (что привело к общему снижению на 11,5 / 9,9 мм рт. Ст. (SBP / DBP)).

В объединенном анализе двух аналогичных 8-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований по сравнению с валсартаном / гидрохлоротиазидом 160 мг / 25 мг (n = 2121 пациент, которые были проверены на эффективность) был значительно более высокий эффект снижения артериального давления 2,2 / 1,2 мм рт (SBP / DBP) доказано (Разница в скорректированном среднем изменении по сравнению с начальным значением) в пользу комбинации телмисартан / гидрохлоротиазид 80 мг / 25 мг.

После внезапного прекращения лечения телмисартаном артериальное давление постепенно возвращается к уровням до лечения в течение нескольких дней без каких-либо признаков гипертонии отскока.

Частота сухого кашля была значительно ниже у пациентов, получавших телмисартан, чем у пациентов, получавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в клинических испытаниях, в которых два гипотензивных лечения сравнивались напрямую.

Сердечно-сосудистая профилактика

ONTARGET (Продолжение Telmisartan в одиночку и в сочетании с Ramipril Global Endpoint Trial) сравнил эффекты телмисартана, рамиприл и комбинация телмисартана и рамиприла на сердечно-сосудистых заболеваниях у 25620 пациентов в возрасте 55 лет и старше с историей ишемической болезни сердца, Инсульт, TIA, заболевание периферических артерий или сахарный диабет 2 типа, сопровождается свидетельством повреждения органов (например. Ретинопатия, гипертрофия левого желудочка, макро или микро альбуминурия) - единственная популяция, подверженная риску сердечно-сосудистых событий.

Пациенты были рандомизированы в одну из следующих трех групп лечения: телмисартан 80 мг (n = 8542), рамиприл 10 мг (n = 8576) или комбинация телмисартан 80 мг плюс рамиприл 10 мг (n = 8502), и следовали в средний период наблюдения 4,5 года.

Телмисартан оказывал аналогичное действие с рамиприлом в снижении первичной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации при застойной сердечной недостаточности. Частота первичной конечной точки была одинаковой в группах телмисартана (16,7%) и рамиприла (16,5%). Уровень риска для телмисартана против. мошенничество с рамиприлом 1,01 (97,5% ДИ 0,93 - 1,10, р (не неполноценность) = 0,0019 с запасом 1,13). Общий уровень смертности составил 11,6% или. 11,8% у пациентов, получавших телмисартан и рамиприл.

Это было найдено, этот телмисартан находится в предопределенной вторичной конечной точке сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта также эффективен рамиприл [0,99 (97,5% ДИ 0,90-1,08) п (не неполноценность) = 0,0004] первичная конечная точка в справочном исследовании HOPE (Исследование по профилактике сердечных результатов) который исследовал эффекты рамиприла по сравнению с плацебо.

ТРАНСКЕНД рандомизированный АПФ - пациенты с I-INTOLERANTE, имеющие другие критерии включения, такие как ONTARGET, с телмисартаном 80 мг (n = 2954) или плацебо (n = 2972), оба в дополнение к стандартному уходу. Средняя продолжительность мошенничества составляет 4 года и 8 месяцев. Не было статистически значимой разницы в частоте первичной составной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация при застойной сердечной недостаточности) обнаружен [15,7% в телмисартане и 17,0% в группах плацебо с частотой риска 0,92 (95%) 0,81 - 1,05, р = 0,0,22). Имелись данные об использовании телмисартана по сравнению с плацебо в предварительно определенной вторичной комплексной конечной точке сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта [0,87 (95%) 0,76 - 1,00, р = 0,048)]. Не было никаких доказательств использования сердечно-сосудистой смертности (отношение рисков 1,03, 95% ДИ 0,85 - 1,24).

Кашель и ангионевротический отек отмечались реже у пациентов, получавших телмисартан, чем у пациентов, получавших рамиприл, в то время как гипотензия чаще отмечалась с телмисартаном.

Комбинация телмисартана с рамиприлом не принесла никаких дополнительных преимуществ по сравнению с рамиприлом или только телмисартаном. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и все причинно-следственные связи были численно выше при комбинации. В низкой комбинации также наблюдалась значительно более высокая частота гиперкалиемии, почечной недостаточности, гипотонии и обморока. Поэтому использование комбинации телмисартана и рамиприла не рекомендуется в этой группе населения.

В исследовании «Режим профилактики для эффективного предотвращения вторых ударов» (PROFESS) у пациентов в возрасте 50 лет и старше, у которого недавно был инсульт, была обнаружена повышенная частота сепсиса телмисартана по сравнению с плацебо на 0,70% по сравнению с 0,49% [РР 1.43 (95% доверительный интервал 1,00 - 2,06) частота смертельных случаев сепсиса была у пациентов, доход от телмисартана, увеличилась (0,33%) к пациентам, доход плацебо (0,16%) ,[РР 2.07 (95% доверительный интервал 1,14-3,76). Наблюдаемая повышенная скорость сепсиса в связи с использованием телмисартана может быть случайной находкой или связана с механизмом, который в настоящее время не известен.

Два крупных рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET (текущий Telmisartan Alone и в сочетании с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (ветераны нефропатии при диабете)) использовали комбинацию ингибитора АПФ с исследованным блокатором ангиотензина II.

ONTARGET - это исследование, проведенное у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями или сахарным диабетом 2 типа, которое было связано с признаками повреждения эндорганом. Для получения более подробной информации см. Раздел «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний» выше. VA NEPHRON-D был исследованием у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не показали значительного положительного воздействия на почечные и / или сердечно-сосудистые результаты и смертность, в то время как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острых травм почек и / или гипотонии по сравнению с монотерапией. Из-за их сходных фармакодинамических свойств эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II. Поэтому ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует использовать одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (исследование алискирена при диабете 2 типа с использованием конечных точек при сердечно-сосудистых и почечных заболеваниях) было исследование, в котором использовалось добавление алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецептора ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистые оба. Исследование было прекращено преждевременно из-за повышенного риска неблагоприятных результатов. Сердечно-сосудистая смерть и инсульт были более распространены в группе алискирена, чем в группе плацебо, и побочные эффекты и серьезные побочные эффекты (гиперкалиемия, гипотония и почечная недостаточность) регистрировались чаще в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Эпидемиологические исследования показали, что длительное лечение гидрохлоротиазидом снижает риск сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.

Влияние комбинации солидных доз телмисартана / HCTZ на смертность и сердечно-сосудистую заболеваемость в настоящее время неизвестно.

Детская популяция

Одновременное использование гидрохлоротиазида и телмисартана, по-видимому, не влияет на фармакокинетику обоих веществ у здоровых добровольцев.

Поглощение

Телмисартан: после перорального приема пиковые концентрации телмисартана достигаются через 0,5 - 1,5 часа после введения дозы. Абсолютная биодоступность телмисартана при 40 мг и 160 мг мошенничества 42% или.. Пища немного снижает биодоступность телмисартана, уменьшая площадь под кривой времени концентрации в плазме (AUC) примерно на 6% с таблеткой 40 мг и примерно на 19% после дозы 160 мг. Через 3 часа после введения концентрации в плазме аналогичны, независимо от того, принимается ли телмисартан натощак или в пищу. Не ожидается, что небольшое снижение AUC снизит терапевтическую эффективность. Телмисартан не накапливается значительно в плазме при многократном введении.

Гидрохлоротиазид: после перорального приема Ксифена H пиковые концентрации гидрохлоротиазида достигаются примерно через 1,0-3,0 часа после введения дозы. На основании кумулятивной почечной экскреции гидрохлоротиазида абсолютная биодоступность составила около 60%.

Распределение

Телмисартан тесно связан с белками плазмы (> 99,5%), главным образом с альбумином и гликопротеином альфа-L-кислоты. Кажущийся объем распределения телмисартана составляет приблизительно 500 литров, что указывает на дополнительное связывание ткани.

Гидрохлоротиазид на 68% связан с белком в плазме, и его видимый объем распределения составляет 0,83 - 1,14 1 / кг.

Биотрансформация

Телмисартан метаболизируется до фармакологически неактивного ацилглюкуронида путем конъюгации. Глюкуронид материнского соединения является единственным метаболитом, который был идентифицирован у людей. После однократной дозы ₁₄Телмисартан с меткой C составляет глюкуронид около 11% от измеренной радиоактивности в плазме. Изоферменты цитохрома P450 не участвуют в метаболизме телмисартана.

Гидрохлоротиазид не метаболизируется у людей.

Ликвидация

Телмисартан: после внутривенного или перорального приема ₁₄C-меченный телмисартан является большей частью введенной дозы (> 97%), которая была устранена в фекалиях посредством выделения желчи. Только крошечные количества были найдены в моче. Общий плазменный клиренс телмисартана после перорального приема составляет> 1500 мл / мин. Период полувыведения из терминала составлял> 20 часов.

Гидрохлоротиазид почти полностью выводится с мочой в виде неизмененного вещества. Около 60% пероральной дозы выводится в течение 48 часов. Почечный клиренс составляет примерно 250-300 мл / мин. Конечный период полувыведения гидрохлоротиазида составляет 10-15 часов.

Линейность / нелинейность

Телмисартан: фармакокинетика перорально вводимого телмисартана не является линейной по дозам 20-160 мг с более чем пропорциональным увеличением концентрации в плазме (C_{Максимум} и AUC) с увеличением доз.

Гидрохлоротиазид показывает линейную фармакокинетику.

Старше

Фармакокинетика телмисартана не различается у пожилых людей и лиц моложе 65 лет.

Пол

Концентрации телмисартана в плазме обычно в 2-3 раза выше у женщин, чем у мужчин. Тем не менее, в клинических исследованиях не было обнаружено значительного увеличения реакции артериального давления или частоты ортостатической гипотонии у женщин. Коррекция дозы не требуется. Наблюдалась тенденция к более высоким концентрациям гидрохлоротиазида в плазме у женщин, чем у мужчин. Это не считается клинически значимым.

Почечная недостаточность

Почечная экскреция не способствует клиренсу телмисартана. Из-за скромного опыта у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-60 мл / мин, среднее значение около 50 мл / мин) коррекция дозы не требуется у пациентов с пониженной функцией почек. Телмисартан не выводится из крови гемодиализом. Скорость элиминации гидрохлоротиазида снижается у пациентов с почечной недостаточностью. В типичном исследовании у пациентов со средним клиренсом креатинина 90 мл / мин период полувыведения гидрохлоротиазида был увеличен. У пациентов с функционально анефрическим заболеванием период полувыведения составляет приблизительно 34 часа.

дисфункция печени

Фармакокинетические исследования у пациентов с дисфункцией печени показали увеличение абсолютной биодоступности почти на 100%. Период полувыведения не изменяется у пациентов с дисфункцией печени.

Никаких дополнительных доклинических исследований с комбинированным продуктом с фиксированной дозой 80 мг / 25 мг не проводилось. Предыдущие доклинические исследования безопасности, которые проводились в дозах с одновременным использованием телмисартана и гидрохлоротиазида у нормотензивных крыс и собак, это вызывает воздействие, что сопоставимо с таковой в области клинической терапии, не привело к дополнительным результатам, это еще не наблюдалось, когда одно из двух веществ вводилось отдельно. Токсикологические данные, по-видимому, не имеют отношения к терапевтическому применению человека.

Токсикологические данные, которые также известны из доклинических исследований с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами рецептора ангиотензина II, были следующими: снижение параметров эритроцитов (эритроциты, гемоглобин, гематокрит), изменения в гемодинамике почек (повышение содержания азота мочевины в крови и рак. Желудочные поражения могут быть предотвращены / облегчены пероральным физиологическим раствором и группированием животных. У собак наблюдались почечная канальцевая дилатация и атрофия. Считается, что эти результаты связаны с фармакологической активностью телмисартана.

Никаких явных признаков тератогенного эффекта не наблюдалось, однако при токсичных дозах телмисартана наблюдалось влияние на постнатальное развитие потомства, такое как снижение массы тела и задержка открытия глаз.

Телмисартан не показал никаких признаков мутагенности и соответствующей кластогенной активности в исследованиях in vitro и не показал канцерогенности у крыс и мышей. Исследования с гидрохлоротиазидом показали неоднозначные доказательства генотоксических или канцерогенных эффектов в некоторых экспериментальных моделях. Тем не менее, обширный опыт применения гидрохлоротиазида у человека не показал никакой связи между его применением и увеличением новообразований.

Непригодный.

Xifen H следует хранить в герметичной блистерной упаковке благодаря гигроскопическим свойствам таблеток. Таблетки следует удалить из мочевого пузыря незадолго до администрации.

Иногда отмечалось, что внешний слой блистерной упаковки отделяется от внутреннего слоя между блистерными карманами. Если это наблюдается, никаких действий не требуется.

неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.