Valsacor H160

Лечение эссенциальной гипертонии у взрослых.

Комбинация с фиксированной дозой Valsacor H160 показана пациентам, у которых артериальное давление не контролируется адекватно при монотерапии валсартаном или гидрохлоротиазидом.

Дозировка

Рекомендуемая доза Valsacor H160 80 / 12,5 мг - одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, один раз в день. Рекомендуется титрование дозы отдельными компонентами. В каждом случае следует проводить повышенную титрование отдельных компонентов до следующей дозы, чтобы снизить риск гипотонии и других нежелательных явлений.

Когда клинически целесообразно, прямое изменение от монотерапии к фиксированной комбинации может рассматриваться у пациентов, у которых артериальное давление не контролируется адекватно при монотерапии валсартаном или гидрохлоротиазидом, при условии соблюдения рекомендуемой последовательности титрования дозы для отдельных компонентов.

Клинический ответ на Valsacor H160 следует оценивать после начала терапии, и если артериальное давление остается неконтролируемым, дозу можно увеличить, увеличив любой из компонентов до максимальной дозы Valsacor H160 320 мг / 25 мг.

Антигипертензивный эффект в основном присутствует в течение 2 недель.

У большинства пациентов максимальные эффекты наблюдаются в течение 4 недель. Однако у некоторых пациентов может потребоваться лечение в течение 4-8 недель. Это следует учитывать при титровании дозы.

Способ применения

Valsacor H160 можно принимать с пищей или без нее и вводить с водой.

Особые группы населения

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется для пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации (СКФ)> 30 мл / мин). Из-за гидрохлоротиазидного компонента Valsacor H160 противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл / мин) и анурией.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью без холестаза доза валсартана не должна превышать 80 мг. Коррекция дозы гидрохлоротиазида не требуется для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Из-за валсартанового компонента Valsacor H160 противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или с билиарным циррозом и холестазом.

Пожилые люди

Коррекция дозы не требуется у пожилых пациентов.

Педиатрические пациенты

Valsacor H160 не рекомендуется для детей младше 18 лет из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности.

Тяжелая печеночная недостаточность, билиарный цирроз и холестаз.

• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл / мин), анурия.

«Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия и симптоматическая гиперурикемия.

«Современное использование Valsacor H160 с продуктами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл / мин / 1,73 м²).

Сывороточный электролит изменяется

Valsartan

Одновременное использование с добавками калия, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими агентами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и т. Д.).) не рекомендуется. Мониторинг калия должен проводиться по мере необходимости.

Гидрохлоротиазид

Гипокалиемия была зарегистрирована при лечении тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид. Рекомендуется частый мониторинг уровня калия в сыворотке.

Лечение тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид, связано с гипонатриемией и гипохлоремическим алкалозом. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, увеличивают экскрецию магния с мочой, что может привести к гипомагниемии. Выведение кальция снижается при применении тиазидных диуретиков. Это может привести к гиперкальциемии.

Что касается любого пациента, получающего диуретическую терапию, периодическое определение сывороточных электролитов должно проводиться через соответствующие интервалы.

Натрий и / или истощенные по объему пациенты

Пациенты, получающие тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, должны наблюдаться на наличие клинических признаков дисбаланса жидкости или электролита.

У пациентов с тяжелым истощением натрия и / или истощением объема, таких как пациенты, получающие высокие дозы диуретиков, симптоматическая гипотензия может возникать в редких случаях после начала терапии Valsacor H160. Истощение натрия и / или объема следует исправить перед началом лечения Valsacor H160.

Пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или другими состояниями со стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостерон-системы

У пациентов, почечная функция которых может зависеть от активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон (например,. пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента было связано с олигурией и / или прогрессирующей азотемией, а в редких случаях с острой почечной недостаточностью и / или смертью. Оценка пациентов с сердечной недостаточностью или инфарктом миокарда всегда должна включать оценку почечной функции. Использование Valsacor H160 у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью не было установлено.

Следовательно, нельзя исключать, что из-за ингибирования системы ренин-ангиотензин-альдостерон применение Valsacor H160 также может быть связано с нарушением функции почек. Valsacor H160 не следует использовать у этих пациентов.

Стеноз почечной артерии

Valsacor H160 не следует использовать для лечения гипертонии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии в одиночной почке, поскольку мочевина в крови и креатинин в сыворотке могут увеличиваться у таких пациентов.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациентов с первичным гиперальдостеронизмом не следует лечить Valsacor H160, так как их система ренин-ангиотензин не активирована.

Стеноз аортального и митрального клапанов, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и у всех других вазодилататоров, особая осторожность проявляется у пациентов, страдающих аортальным или митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией (HOCM).

Почечная недостаточность

Для пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина> 30 мл / мин корректировка дозы не требуется. Периодический мониторинг уровня калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке рекомендуется при использовании Valsacor H160 у пациентов с почечной недостаточностью.

Трансплантация почки

В настоящее время нет опыта безопасного использования Valsacor H160 у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью без холестаза, Valsacor H160 следует использовать с осторожностью . Тиазиды следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку незначительные изменения баланса жидкости и электролита могут ускорить печеночную кому.

История ангионевротического отека

У пациентов, получавших валсартан, отмечался ангионевротический отек, включая отек гортани и голосовой щели, вызывающий обструкцию дыхательных путей и / или отек лица, губ, глотки и / или языка; некоторые из этих пациентов ранее испытывали ангионевротический отек с другими препаратами, включая ингибиторы АПФ. Valsacor H160 следует немедленно прекратить у пациентов с ангионевротическим отеком, а Valsacor H160 не следует повторно вводить.

Системная красная волчанка

Сообщалось, что тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, усугубляют или активируют системную красную волчанку.

Другие нарушения обмена веществ

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут изменять толерантность к глюкозе и повышать уровень холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке. У пациентов с диабетом может потребоваться корректировка дозы инсулина или пероральных гипогликемических агентов.

Тиазиды могут снижать экскрецию кальция с мочой и вызывать прерывистое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Отмеченная гиперкальциемия может быть свидетельством лежащего в основе гиперпаратиреоза. Тиазиды следует прекратить до проведения тестов на функцию паращитовидной железы.

Светочувствительность

Сообщалось о случаях реакций светочувствительности с тиазидными диуретиками. Если реакция светочувствительности происходит во время лечения, рекомендуется прекратить лечение. Если повторное введение мочегонного средства считается необходимым, рекомендуется защитить открытые участки от солнца или искусственного UVA

Беременность

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AIIRA) не следует начинать во время беременности. Если продолжение терапии AIIRA не считается необходимым, пациенты, планирующие беременность, должны быть заменены альтернативными антигипертензивными препаратами, которые имеют установленный профиль безопасности для использования во время беременности. Когда диагностируется беременность, лечение AIIRA следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

Генеральный

Следует соблюдать осторожность у пациентов, которые проявили повышенную чувствительность к другим антагонистам рецептора ангиотензина II. Реакции гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду чаще встречаются у пациентов с аллергией и астмой.

Острая угловая глаукома

Гидрохлоротиазид, сульфонамид, был связан с своеобразной реакцией, приводящей к острой преходящей миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или глазной боли и обычно возникают в течение нескольких часов в неделю после начала приема препарата. Необработанная глаукома с острым углом может привести к постоянной потере зрения.

Основное лечение - как можно быстрее прекратить прием гидрохлоротиазида. Может потребоваться быстрое медицинское или хирургическое лечение, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторы риска развития острой угловой закрытой глаукомы могут включать историю аллергии на сульфонамид или пенициллин.

Двойная блокада системы Ренин-Ангиотензин-Альдостерон (RAAS)

Существуют доказательства того, что одновременное использование ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск гипотонии, гиперкалиемии и снижения почечной функции (включая острую почечную недостаточность). Поэтому не рекомендуется двойная блокада RAAS за счет комбинированного использования ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена.

Если двойная блокадная терапия считается абсолютно необходимой, это должно происходить только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного контроля почечной функции, электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Не было проведено никаких исследований влияния Valsacor H160 на способность управлять автомобилем и пользоваться машинами. При управлении транспортными средствами или действующими машинами следует учитывать, что иногда может возникнуть головокружение или усталость.

Неблагоприятные реакции на лекарства, о которых сообщалось в клинических испытаниях, и лабораторные результаты, чаще встречающиеся с валсартаном плюс гидрохлоротиазидом по сравнению с плацебо и отдельные постмаркетинговые отчеты, представлены ниже в соответствии с классом органов системы. Неблагоприятные лекарственные реакции, о которых известно, что они возникают с каждым компонентом, назначаемым индивидуально, но которые не наблюдались в клинических испытаниях, могут возникать во время лечения валсартаном / гидрохлоротиазидом.

Неблагоприятные реакции на лекарства

Побочные реакции на лекарства ранжируются по частоте, наиболее часто в первую очередь, с использованием следующего соглашения: очень часто (> 1/10); общий (> от 1/100 до <1/10); необычно (> от 1/1000 до <1/100); редко (> 1/10000 до < 1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

В каждой группе частот побочные реакции на лекарства ранжируются в порядке убывания серьезности.

Таблица 1. Частота побочных реакций с валсартаном / гидрохлоротиазидом

Дополнительная информация об отдельных компонентах

Побочные реакции, ранее сообщавшиеся с одним из отдельных компонентов, могут быть потенциальными нежелательными эффектами и с Valsacor H160, даже если они не наблюдались в клинических испытаниях или в постмаркетинговый период.

Таблица 2. Частота побочных реакций с валсартаном

Таблица 3. Частота побочных реакций с гидрохоротиазидом

Гидрохлоротиазид широко назначали в течение многих лет, часто в более высоких дозах, чем те, которые вводили с Valsacor H160. Следующие побочные реакции были зарегистрированы у пациентов, получавших монотерапию тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид:

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после разрешения лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через схему желтой карты по адресу: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Симптомы

Передозировка валсартаном может привести к выраженной гипотонии, которая может привести к пониженному уровню сознания, коллапсу кровообращения и / или шоку. Кроме того, из-за передозировки гидрохлоротиазидного компонента могут возникнуть следующие признаки и симптомы: тошнота, сонливость, гиповолемия и нарушения электролита, связанные с сердечными аритмиями и мышечными спазмами.

Лечение

Терапевтические меры зависят от времени приема пищи, а также от типа и выраженности симптомов, причем стабилизация кровообращения имеет первостепенное значение.

Если возникает гипотензия, пациент должен быть помещен в положение лежа на спине, и следует быстро давать соль и объем.

Валсартан нельзя устранить с помощью гемодиализа из-за его сильного поведения связывания с плазмой, тогда как клиренс гидрохлоротиазида будет достигнут с помощью диализа.

Фармакотерапевтическая группа: антагонисты и диуретики ангиотензина II, валсартан и диуретики; Код ATC: C09D A03

Вальсартан / гидрохлоротиазид

Valsacor H160 80 / 12,5 мг только таблетки:

В двойном слепом рандомизированном активно контролируемом исследовании у пациентов, не получавших адекватного контроля на гидрохлоротиазиде 12,5 мг, значительно большее среднее систолическое / диастолическое снижение АД наблюдалось при комбинации валсартана / гидрохлоротиазида 80 / 12,5 мг (14,9 / 11,3 мм рт.ст.) по сравнению с гидрохлоротиазидом 12. Кроме того, значительно больший процент пациентов ответил (диастолическое АД <90 мм рт. Ст. Или снижение> 10 мм рт. Ст.) С валсартаном / гидрохлоротиазидом 80 / 12,5 мг (60%) по сравнению с гидрохлоротиазидом 12,5 мг (25%) и гидрохлоротиазидом 25 мг (27 ,.

В двойном слепом рандомизированном активно контролируемом исследовании у пациентов, не получавших адекватного контроля на валсартане 80 мг, значительно большее среднее систолическое / диастолическое снижение АД наблюдалось при комбинации валсартана / гидрохлоротиазида 80 / 12,5 мг (9,8 / 8,2 мм рт.ст.) по сравнению с валсартаном 80 мг (3,90 мг 6. Кроме того, значительно больший процент пациентов ответил (диастолическое АД <90 мм рт. Ст. Или снижение> 10 мм рт. Ст.) С валсартаном / гидрохлоротиазидом 80 / 12,5 мг (51%) по сравнению с валсартаном 80 мг (36%) и валсартаном 160 мг (37 %).

В двойном слепом, рандомизированный, плацебо-контролируемый, факторное проектное исследование, сравнивающее различные комбинации доз валсартана / гидрохлоротиазида с их соответствующими компонентами, значительно большее среднее систолическое / диастолическое снижение АД наблюдалось при комбинации валсартана / гидрохлоротиазида 80 / 12,5 мг (16,5 / 11,8 мм рт.ст) по сравнению с плацебо (1,9 / 4,1 мм рт.ст) и гидрохлоротиазид 12,5 мг (7,3 / 7,2 мм рт.ст) и валсартан 80 мг (8,8 / 8,6 мм рт.ст). Кроме того, значительно больший процент пациентов ответил (диастолическое АД <90 мм рт. Ст. Или снижение> 10 мм рт. Ст.) С валсартаном / гидрохлоротиазидом 80 / 12,5 мг (64%) по сравнению с плацебо (29%) и гидрохлоротиазидом (41%).

Valsacor H160 160 / 12,5 мг и 160/25 мг только таблетки:

В двойном слепом рандомизированном активно контролируемом исследовании у пациентов, не получавших адекватного контроля на гидрохлоротиазиде 12,5 мг, значительно большее среднее систолическое / диастолическое снижение АД наблюдалось при комбинации валсартана / гидрохлоротиазида 160 / 12,5 мг (12,4 / 7,5 мм рт.ст.) по сравнению с гидрохлоротиазидом 25 мг. Кроме того, значительно больший процент пациентов ответил (BP <140/90 мм рт. Ст. Или снижение SBP> 20 мм рт. Ст. Или снижение DBP> 10 мм рт. Ст.) С валсартаном / гидрохлоротиазидом 160 / 12,5 мг (50%) по сравнению с гидрохлоротиазидом 25 мг (25 ).

В двойном слепом рандомизированном активно контролируемом исследовании у пациентов, не получавших адекватного контроля на валсартане 160 мг, значительно большее среднее систолическое / диастолическое снижение АД наблюдалось при комбинации валсартана / гидрохлоротиазида 160/25 мг (14,6 / 11,9 мм рт.ст.) и валсартан / гидрохлоротиазид 160 12. Разница в снижении АД между дозами 160/25 мг и 160 / 12,5 мг также достигла статистической значимости. Кроме того, значительно больший процент пациентов ответил (диастолическое АД <90 мм рт. Ст. Или снижение> 10 мм рт. Ст.) С валсартаном / гидрохлоротиазидом 160/25 мг (68%) и 160 / 12,5 мг (62%) по сравнению с валсартаном 160 мг (49%).

В двойном слепом, рандомизированный, плацебо-контролируемый, факторное проектное исследование, сравнивающее различные комбинации доз валсартана / гидрохлоротиазида с их соответствующими компонентами, значительно большее среднее систолическое / диастолическое снижение АД наблюдалось при комбинации валсартана / гидрохлоротиазида 160 / 12,5 мг (17,8 / 13,5 мм рт.ст) и 160/25 мг (22,5 / 15,3 мм рт.ст) по сравнению с плацебо (1,9 / 4,1 мм рт.ст) и соответствующие монотерапии, то есть., гидрохлоротиазид 12,5 мг (7,3 / 7,2 мм рт.ст.), гидрохлоротиазид 25 мг (12,7 / 9,3 мм рт.ст.) и валсартан 160 мг (12,1 / 9,4 мм рт.ст.). Кроме того, значительно больший процент пациентов ответил (диастолическое АД <90 мм рт. Ст. Или снижение> 10 мм рт. Ст.) С валсартаном / гидрохлоротиазидом 160/25 мг (81%) и валсартаном / гидрохлоротиазидом 160 / 12,5 мг (76%) по сравнению с плацебо (29%) и соответствующие монотерапии, т.е., гидрохлоротиазид 12,5 мг (41%), гидрохлоротиазид 25 мг (54%) и валсартан 160 мг (59%).

Valsacor H160 80 / 12,5 мг, 160 / 12,5 мг и 160/25 мг таблетки:

Зависимое от дозы снижение уровня калия в сыворотке крови происходило в контролируемых клинических исследованиях с валсартаном + гидрохлоротиазидом. Снижение уровня калия в сыворотке крови происходило чаще у пациентов, получавших 25 мг гидрохлоротиазида, чем у пациентов, получавших 12,5 мг гидрохлоротиазида. В контролируемых клинических испытаниях с валсартаном / гидрохлоротиазидом эффект гидрохлоротиазида, снижающий калий, ослаблялся калийсберегающим эффектом валсартана.

Благоприятное влияние валсартана в сочетании с гидрохлоротиазидом на сердечно-сосудистую смертность и заболеваемость в настоящее время неизвестно.

Эпидемиологические исследования показали, что длительное лечение гидрохлоротиазидом снижает риск сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.

Valsartan

Валсартан является перорально активным и специфическим антагонистом рецептора ангиотензина II (Ang II). Он действует избирательно на AT₁ подтип рецептора, который отвечает за известные действия ангиотензина II. Повышенные уровни в плазме Ang II после AT₁ блокада рецепторов валсартаном может стимулировать разблокированный AT₂ рецептор, который, кажется, уравновешивает эффект AT₁ рецептор. Валсартан не проявляет какой-либо частичной агонистической активности в АТ₁ рецептор и имеет гораздо (около 20000 раз) большую аффинность к AT₁ рецептор, чем для AT₂ рецептор. Не известно, что валсартан связывается или блокирует другие гормональные рецепторы или ионные каналы, которые, как известно, важны для сердечно-сосудистой регуляции.

Валсартан не ингибирует АПФ, также известный как кининаза II, который преобразует Ang I в Ang II и разлагает брадикинин. Поскольку нет влияния на АПФ и потенцирование брадикинина или вещества Р, антагонисты ангиотензина II вряд ли будут связаны с кашлем. В клинических испытаниях, где валсартан сравнивали с ингибитором АПФ, частота сухого кашля была значительно (P <0,05) ниже у пациентов, получавших валсартан, чем у пациентов, получавших ингибитор АПФ (2,6% против 7,9% соответственно). В клинических испытаниях пациентов с сухим кашлем в анамнезе во время терапии ингибиторами АПФ 19,5% испытуемых, получавших валсартан, и 19,0% тех, кто получал тиазидный диуретик, испытывали кашель по сравнению с 68,5% тех, кто получал ингибитор АПФ (P <0,05). ).

Введение валсартана пациентам с гипертонией приводит к снижению артериального давления без влияния на частоту пульса. У большинства пациентов после введения однократной пероральной дозы начало антигипертензивной активности наступает в течение 2 часов, а пиковое снижение артериального давления достигается в течение 4-6 часов. Антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 часов после дозирования. Во время повторного дозирования максимальное снижение артериального давления при любой дозе обычно достигается в течение 2-4 недель и поддерживается во время длительной терапии. В сочетании с гидрохлоротиазидом достигается значительное дополнительное снижение артериального давления.

Резкое изъятие валсартана не было связано с гипертонией отскока или другими неблагоприятными клиническими явлениями.

Было показано, что у пациентов с гипертонической болезнью с диабетом 2 типа и микроальбуминурией валсартан снижает экскрецию альбумина с мочой. Марвал (Микро Альбуминурия Сокращение с Вальсартаном) Исследование оценило снижение экскреции альбумина с мочой (ОАЭ) с валсартаном (80-160 мг / год) против амлодипина (5-10 мг / год) у 332 пациентов с диабетом 2 типа (средний возраст: 58 лет; 265 человек) с микроальбуминурией (валсартан: 58 мкг / мин; амлодипин: 55,4 мкг / мин) нормальное или высокое кровяное давление и с сохранением почечной функции (креатинин в крови <120 мкмоль / л). Через 24 недели ОАЭ был снижен (р <0,001) на 42% (-24,2 мкг / мин; 95% ДИ: от -40,4 до -19,1) с валсартаном и приблизительно 3% (-1,7 мкг / мин; 95% ДИ: от -5,6 до 14,9) с частотой снижения артериального давления. В исследовании диованской редукции протеинурии (DROP) была дополнительно изучена эффективность валсартана в снижении ОАЭ у 391 пациента с гипертонической болезнью (BP = 150/88 мм рт.ст.) с диабетом 2 типа, альбуминурией (среднее значение = 102 мкг / мин; 20-700 мкг / мин) и сохраненная почечная функция (средний). Пациенты были рандомизированы на одну из 3 доз валсартана (160, 320 и 640 мг / год) и получали лечение в течение 30 недель. Целью исследования было определить оптимальную дозу валсартана для снижения ОАЭ у пациентов с гипертонической болезнью с диабетом 2 типа. Через 30 недель процентное изменение в ОАЭ было значительно снижено на 36% по сравнению с исходным уровнем с валсартаном 160 мг (95% ДИ: от 22 до 47%) и на 44% с валсартаном 320 мг (95% ДИ: от 31 до 54%). Был сделан вывод о том, что 160-320 мг валсартана вызывали клинически значимое снижение в ОАЭ у пациентов с гипертонической болезнью с диабетом 2 типа.

Другое: двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS)

Два крупных рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone и в сочетании с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (Нефропатия по делам ветеранов при диабете)) исследовали использование комбинации ингибитора АПФ с блокатор рецептора ангиотензина II.

ONTARGET - это исследование, проведенное у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождаемое признаками повреждения конечного органа. VA NEPHRON-D был исследованием у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали значительного положительного влияния на почечные и / или сердечно-сосудистые исходы и смертность, в то время как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и / или гипотонии по сравнению с монотерапией. Учитывая их сходные фармакодинамические свойства, эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Поэтому ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Испытание алискиреном при диабете 2 типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных заболеваний) было исследование, предназначенное для проверки преимуществ добавления алискирена к стандартной терапии ингибитора АПФ или блокатора рецептора ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистые заболевания, или оба. Исследование было прекращено на ранней стадии из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Сердечно-сосудистая смерть и инсульт были численно более частыми в группе алискирена, чем в группе плацебо, и побочные эффекты и серьезные побочные эффекты (гиперкалиемия, гипотония и почечная дисфункция) чаще регистрировались в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Гидрохлоротиазид

Место действия тиазидных диуретиков находится в основном в почечных дистальных извитых канальцах. Было показано, что в почечной коре имеется высокоаффинный рецептор в качестве основного сайта связывания для тиазидного диуретического действия и ингибирования транспорта NaCl в дистальных извитых канальцах. Способ действия тиазидов заключается в ингибировании Na⁺Cl^- возможно, путем борьбы за Cl^- сайт, тем самым влияющий на механизмы реабсорбции электролита: непосредственно увеличивая экскрецию натрия и хлорида примерно в равной степени и косвенно этим диуретическим действием, уменьшая объем плазмы, с последующим увеличением активности ренина в плазме, секреции альдостерона и потери калия в моче, а также снижением уровня калия в сыворотке. ,. Связь ренин-альдостерон опосредована ангиотензином II, поэтому при совместном введении валсартана снижение уровня калия в сыворотке крови менее выражено, чем при монотерапии гидрохлоротиазидом.

Вальсартан / гидрохлоротиазид

Системная доступность гидрохлоротиазида снижается примерно на 30% при одновременном назначении с валсартаном. Кинетика валсартана не заметно зависит от совместного введения гидрохлоротиазида. Это наблюдаемое взаимодействие не влияет на комбинированное использование валсартана и гидрохлоротиазида, поскольку контролируемые клинические испытания показали явный антигипертензивный эффект, больший, чем тот, который получен либо с активным веществом, вводимым отдельно, либо с плацебо.

Valsartan

Поглощение

После перорального приема только валсартана пиковые концентрации валсартана в плазме достигаются через 2-4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23%. Пища уменьшает воздействие (по данным AUC) валсартана примерно на 40% и пиковую концентрацию в плазме (C_{Максимум}) примерно на 50%, хотя примерно через 8 ч после введения дозы концентрации валсартана в плазме аналогичны для групп с кормлением и голодом. Это снижение AUC, однако, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, и поэтому валсартан можно назначать с пищей или без нее.

Распределение

Равномерный объем распределения валсартана после внутривенного введения составляет около 17 литров, что указывает на то, что валсартан не распространяется в ткани широко. Валсартан тесно связан с белками сыворотки (94 - 97%), главным образом с сывороточным альбумином.

Биотрансформация

Валсартан не биотрансформируется в высокой степени, так как только около 20% дозы восстанавливается в виде метаболитов. Гидрокси метаболит был идентифицирован в плазме при низких концентрациях (менее 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Ликвидация

Валсартан показывает кинетику мультиэкспоненциального распада (т_{½Î ±} <1 ч и т_½ß около 9 часов). Валсартан в основном выводится с калом (около 83% дозы) и мочой (около 13% дозы), главным образом в виде неизмененного препарата. После внутривенного введения клиренс валсартана в плазме составляет около 2 л / ч, а почечный клиренс - 0,62 л / ч (около 30% от общего клиренса). Период полураспада валсартана составляет 6 часов.

Гидрохлоротиазид

Поглощение

Поглощение гидрохлоротиазида после пероральной дозы происходит быстро (т_{Максимум} около 2 часов). Увеличение среднего AUC является линейным и пропорциональным дозе в терапевтическом диапазоне.

Влияние пищи на поглощение гидрохлоротиазидом, если таковое имеется, имеет небольшое клиническое значение. Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида составляет 70% после перорального приема.

Распределение

Кажущийся объем распределения составляет 4-8 л / кг.

Циркуляционный гидрохлоротиазид связан с белками сыворотки (40-70%), главным образом с сывороточным альбумином. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах примерно в 3 раза выше уровня в плазме.

Ликвидация

Гидрохлоротиазид выводится преимущественно в виде неизмененного препарата. Гидрохлоротиазид выводится из плазмы с периодом полураспада в среднем от 6 до 15 часов в терминальной фазе элиминации. При повторном дозировании не происходит изменений в кинетике гидрохлоротиазида, и накопление минимально при дозировании один раз в день. Более 95% поглощенной дозы выводится с мочой в виде неизмененного соединения. Почечный клиренс состоит из пассивной фильтрации и активной секреции в почечные канальцы.

Особые группы населения

Пожилые люди

Несколько более высокое системное воздействие валсартана наблюдалось у некоторых пожилых людей, чем у молодых людей; однако, это не имело никакого клинического значения.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что системный клиренс гидрохлоротиазида снижается как у здоровых, так и у гипертоников пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Почечная недостаточность

При рекомендуемой дозе Valsacor H160 коррекция дозы не требуется для пациентов с частотой клубочковой фильтрации (СКФ) 30-70 мл / мин.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл / мин) и пациентов, проходящих диализ, нет данных по Valsacor H160. Валсартан тесно связан с белком плазмы и не должен удаляться диализом, тогда как клиренс гидрохлоротиазида будет достигнут диализом.

При наличии почечной недостаточности средние пиковые уровни в плазме и значения AUC гидрохлоротиазида увеличиваются, а скорость экскреции с мочой снижается. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести наблюдалось 3-кратное увеличение AUC гидрохлоротиазида. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью наблюдается 8-кратное увеличение AUC. Гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

В исследовании фармакокинетики у пациентов с легкой (n = 6) или умеренной (n = 5) печеночной дисфункцией воздействие валсартана было увеличено примерно в 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.

Нет данных об использовании валсартана у пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией. Печеночная болезнь не оказывает значительного влияния на фармакокинетику гидрохлоротиазида.

Потенциальная токсичность комбинации валсартан - гидрохлоротиазид после перорального введения была исследована на крысах и мартышках в исследованиях продолжительностью до шести месяцев. Не было обнаружено никаких результатов, которые исключали бы использование терапевтических доз у человека.

Изменения, вызванные комбинацией в исследованиях хронической токсичности, скорее всего, были вызваны валсартановым компонентом. Токсикологическим органом-мишенью была почка, реакция в мартышке была более заметной, чем у крысы. Комбинация привела к повреждению почек (нефропатия с трубчатой базофилией, поднимается в плазме мочевины, креатинин в плазме и калий в сыворотке, увеличение объема мочи и мочевых электролитов от 30 мг / кг / день валсартана + 9 мг / кг / день гидрохлоротиазида у крыс и 10 + 3 мг / кг / день у мартышек) вероятно, путем изменения почечной гемодинамики. Эти дозы у крыс, соответственно, в 0,9 и 3,5 раза превышают максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD) валсартана и гидрохлоротиазида в мг / м² основа. Эти дозы в мартышке, соответственно, представляют в 0,3 и 1,2 раза максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD) валсартана и гидрохлоротиазида в мг / м² основа. (Расчеты предполагают пероральную дозу 320 мг / день валсартана в сочетании с 25 мг / день гидрохлоротиазида и 60 кг пациента.)

Высокие дозы комбинации валсартан - гидрохлоротиазид вызывали падение индексов эритроцитов (количество эритроцитов, гемоглобин, гематокрит, от 100 + 31 мг / кг / день у крыс и 30 + 9 мг / кг / день у мартышек). Эти дозы у крыс, соответственно, в 3,0 и 12 раз превышают максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD) валсартана и гидрохлоротиазида в мг / м² основа. Эти дозы в мартышке, соответственно, в 0,9 и 3,5 раза превышают максимальную рекомендуемую дозу валсартана и гидрохлоротиазида для человека (MRHD) в мг / м² основа. (Расчеты предполагают пероральную дозу 320 мг / день валсартана в сочетании с 25 мг / день гидрохлоротиазида и 60 кг пациента).

У мартышек повреждение наблюдалось в слизистой оболочке желудка (от 30 + 9 мг / кг / сут). Комбинация также привела к гиперплазии афферентиальных атеролов в почках (при 600 + 188 мг / кг / день у крыс и от 30 + 9 мг / кг / день у мартышек). Эти дозы в мартышке, соответственно, в 0,9 и 3,5 раза превышают максимальную рекомендуемую дозу валсартана и гидрохлоротиазида для человека (MRHD) в мг / м² основа. Эти дозы у крыс, соответственно, в 18 и 73 раза превышают максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD) валсартана и гидрохлоротиазида в мг / м² основа. (Расчеты предполагают пероральную дозу 320 мг / день валсартана в сочетании с 25 мг / день гидрохлоротиазида и 60 кг пациента).

Вышеупомянутые эффекты, по-видимому, обусловлены фармакологическими эффектами высоких доз валсартана (блокада индуцированного ангиотензином II ингибирования высвобождения ренина со стимуляцией клеток, продуцирующих ренин), а также встречаются с ингибиторами АПФ. Эти результаты, по-видимому, не имеют отношения к использованию терапевтических доз валсартана у людей.

Комбинация валсартан - гидрохлоротиазид не была проверена на мутагенность, хромосомный разрыв или канцерогенность, поскольку нет никаких признаков взаимодействия между этими двумя веществами. Однако эти тесты были выполнены отдельно с валсартаном и гидрохлоротиазидом и не выявили признаков мутагенности, хромосомного разрыва или канцерогенности.

У крыс токсичные для матери дозы валсартана (600 мг / кг / день) в последние дни беременности и лактации приводили к снижению выживаемости, снижению прироста веса и задержке развития (отслоение пинны и открытие ушной раковины) у потомства. Эти дозы у крыс (600 мг / кг / день) примерно в 18 раз превышают максимальную рекомендуемую дозу для человека в мг / м² основание (расчеты предполагают пероральную дозу 320 мг / день и 60 кг пациента). Подобные результаты были замечены с валсартаном / гидрохлоротиазидом у крыс и кроликов. В исследованиях развития эмбриона и плода (сегмент II) с валсартаном / гидрохлоротиазидом у крыс и кроликов не было доказательств тератогенности; однако наблюдалась фетотоксичность, связанная с материнской токсичностью.

Непригодный.

Нет конкретных инструкций для использования / обработки.