Tykerb

распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией HER2 в составе сочетанной терапии с капецитабином у пациентов с распространенной и/или метастазирующей опухолью молочной железы с гиперэкспрессией HER2, ранее получавших терапию, включавшую антрациклины, таксаны и трастузумаб;

гормоночувствительная распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией HER2 в комбинации с ингибитором ароматазы для лечения пациентов с гормоночувствительной распространенной и/или метастазирующей опухолью молочной железы с гиперэкспрессией HER2.

Внутрь, за 1 ч до или через 1 ч после еды. Рекомендуемую суточную дозу нельзя делить на приемы.

Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, т.е. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, не следует.

Распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией HER2: рекомендуемая доза лапатиниба — 1250 мг (5 табл.) однократно в сутки, ежедневно, в комбинации с капецитабином. Рекомендуемая доза капецитабина — 2000 мг/м ²/сут, в 2 приема (каждые 12 ч) ежедневно с 1-го по 14-й дни, каждые 21 день. Рекомендуется принимать капецитабин с пищей или в течение 30 мин после приема пищи.

Гормоночувствительная распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией HER2: рекомендуемая доза лапатиниба — 1500 мг (6 табл.) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с ингибитором ароматазы.

Рекомендуемая доза летрозола, ингибитора ароматазы, при сочетанном приеме с лапатинибом — 2,5 мг однократно в сутки. В случае если лапатиниб назначен в комбинации с другим ингибитором ароматазы, необходимо изучить режим дозирования соответствующего альтернативного препарата.

Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы (все показания)

Нарушения со стороны ССС: лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка 3-й степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального онкологического института США) или в случае снижения ниже допустимой границы нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 нед в меньшей дозе (1000 мг/сут при назначении с капецитабином и 1250 мг/сут — с ингибитором ароматазы), и только если фракция выброса левого желудочка находится в пределах нормы.

Интерстициальная болезнь легких/пневмонит: лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициальной болезни легких/пневмонита 3-й степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального онкологического института США).

Прочие проявления токсичности препарата: решение о прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, когда выраженность развивающихся токсических эффектов выше или равна 2-й степени (по классификации нежелательных явлений Национального онкологического института США).

Лечение может быть начато снова с дозы 1250 мг/сут в случае комбинации с капецитабином или 1500 мг/сут в случае комбинации с ингибитором ароматазы, если выраженность токсических эффектов снизилась до 1-й степени и ниже. В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба должна быть снижена до 1000 мг/сут в комбинации с капецитабином и 1250 мг/сут в комбинации с ингибитором ароматазы.

Дети: нет опыта применения.

Пожилые пациенты: недостаточно данных о применении лапатиниба у пациентов старше 65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек: не требуется коррекция режима дозирования. Нет опыта применения лапатиниба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени: следует с осторожностью назначать лапатиниб. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) необходимо снижать дозу лапатиниба. Уменьшение дозы с 1250 мг/сут до 750 мг/сут или с 1500 мг/сут до 1000 мг/сут у таких пациентов приводит к нормализации AUC. При развитии тяжелых проявлений гепатотоксичности необходима отмена препарата, повторное назначение недопустимо.

повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата;

беременность;

период кормления грудью;

детский возраст (отсутствие опыта применения).

С осторожностью: состояния, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности; нарушения функции печени умеренной или тяжелой степени (7 баллов и более по шкале Чайлд-Пью); возраст старше 65 лет; тяжелая почечная недостаточность; одновременный прием с индукторами или мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, грейпфрутовым соком; одновременный прием с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4; одновременный прием с лекарственными препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном; одновременный прием с лекарственными препаратами, повышающими рН желудочного сока (снижение растворимости и абсорбции лапатиниба).

Неизвестны случаи применения лапатиниба во время беременности. Женщины детородного возраста должны быть предупреждены об использовании адекватной контрацепции, а также необходимости прерывания наступившей беременности в период лечения лапатинибом.

Лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных мышах и кроликах, но, в то же время, был причиной возникновения некоторых отклонений в развитии в дозах, токсичных для матери.

Неизвестно, выводится ли лапатиниб в грудное молоко. Во время терапии лапатинибом рекомендуется прекратить грудное вскармливание из-за возможного возникновения характерных нежелательных явлений у грудного ребенка.

Безопасность лапатиниба оценивалась как при монотерапии, так и при сочетанном применении с капецитабином, а также в комбинации с летрозолом. Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто — >1/10; часто — >1/100, <1/10; нечасто — >1/1000, <1/100; редко — >1/10000, <1/1000; очень редко — <1/10000, включая отдельные случаи.

Монотерапия лапатинибом

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия.

Со стороны ССС: часто — снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось примерно у 1% пациентов: в 75% случаев — бессимптомное течение; разрешалось спонтанно у 60% пациентов после отмены препарата. Симптоматическое течение наблюдалось у 0,2% пациентов; симптомы включали: одышку, сердечную недостаточность, сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — интерстициальная болезнь легких/пневмонит.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея (которая может приводить к дегидратации, однако в большинстве случаев диарея 1-й или 2-й степени не приводила к отмене препарата), тошнота, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гипербилирубинемия, гепатотоксичность.

Повышение концентрации билирубина возможно вследствие угнетения лапатинибом конъюгации в печени ОАТР1В1 (полипептид, переносящий органические анионы 1В1) или угнетения выделения билирубина с желчью посредством Р-gp или BCRP.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сыпь (включая акнеформный дерматит, в большинстве случаев проходящий, не требующий отмены препарата); часто — поражение ногтей, включая паронихию.

Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию.

Со стороны организма в целом: очень часто — слабость.

Лапатиниб в комбинации с капецитабином

Дополнительно к вышеописанным, следующие нежелательные реакции наблюдались на фоне сочетанного применения лапатиниба и капецитабина с частотой выше 5% по сравнению с монотерапией капецитабином.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диспепсия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сухость кожи.

Нежелательные реакции, регистрировавшиеся при применении лапатиниба в комбинации с летрозолом с разницей в частоте встречаемости выше 5% по сравнению с монотерапией летрозолом.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — носовое кровотечение.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — алопеция, сухость кожи.

Максимальная суточная доза в исследованиях составляла 1800 мг.

Более частый прием препарата может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами.

Симптомы: наблюдавшиеся симптомы включали последствия, связанные с побочными действиями, и в некоторых случаях — изъязвление кожи, синусовую тахикардию (тем не менее, с нормальной ЭКГ) и/или поражение слизистой оболочки.

Лечение: симптоматическая терапия. Гемодиализ неэффективен. Лечение должно быть назначено врачом или, по-возможности, соответствовать принятым рекомендациям.

Лапатиниб — это новый обратимый, селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с EGFR (epidermal growth factor receptor — рецептор эпидермального фактора роста, ErbB1) и HER2/neu (human epidermal growth factor receptor — рецептор эпидермального фактора роста человека, ErbB2) рецепторами. Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1- и с ErbB2-рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 мин).

Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2/neu (ErbB2).

Исследования in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для переносчиков ВСRP (breast cancer resistance protein — белок резистентности рака молочной железы) — ABCGI (ATP-binding cassette subfamily G1 — АТФ-связывающий кассетный транспортер G1), P-гликопротеина (P-gp) и ABCB1 (ATP-binding cassette subfamily B1 — АТФ-связывающий кассетный транспортер B1). Также in vitro лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, а также препаратов, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно.

Всасывание. Абсорбция после приема внутрь — неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности АUC — около 70%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0,25 ч (диапазон — 0–1,5 ч). С_mах в плазме крови достигается примерно через 4 ч после приема.

C_max в равновесном состоянии при ежедневном приеме 1250 мг составляет в среднем 2,43 (1,57–3,77) мкг/мл, а АUC — 36,2 (23,4–56) мкг·ч/мл.

Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. AUC возрастает в 3 или 4 раза, C_max — приблизительно в 2,5 и 3 раза при приеме с пищей с низким или высоким содержанием жиров соответственно.

Связь с белками плазмы крови и распределение. Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (более чем 99%) с альбумином и кислым альфа₁-гликопротеином плазмы крови.

Метаболизм. Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени — CYP2C19 и CYP2C8, с образованием различных окисленных метаболитов.

Лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3A и CYP2C8 in vitro.

Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

У здоровых добровольцев, получающих кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3,6 раза, Т_1/2 — в 1,7 раза.

У здоровых добровольцев, получающих карбамазепин (индуктор изофермента CYP3A4) в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней и 200 мг 2 раза в сутки в течение 17 дней, системное распределение лапатиниба снижалось на 72%.

Выведение. T_1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6–7 суток приема, T_1/2 в равновесном состоянии составляет 24 ч.

В основном выводится кишечником: в среднем 27% — в неизмененном виде; менее 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Особые популяции пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба.

Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (n=8) и тяжелых (n=4) нарушениях функции печени. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг внутрь увеличивается на 56 и 85% у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени соответственно.

• Противоопухолевое средство — обратимый ингибитор тирозинкиназы [Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ]

Ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и некоторых ингибиторов изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, грейпфрутовый сок) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения пациенту мощного ингибитора изофермента CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 мг/сут, рассчитав так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор изофермента CYP3A4. После отмены мощного ингибитора и выведения его из организма, спустя приблизительно 1 нед, следует вновь увеличить дозу лапатиниба до рекомендованной.

При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов изофермента CYP3A4 (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.

При необходимости одновременного назначения пациенту мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу лапатиниба необходимо подбирать, основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 до 4500 мг/сут или с 1500 до 5500 мг/сут. Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов изофермента CYP3A4. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный индуктор изофермента CYP3A4. После отмены мощного индуктора изофермента, только спустя приблизительно 2 нед, следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.

Лапатиниб ингибирует in vitro изофермент CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лапатиниба с перорально назначаемым мидазоламом приводит к повышению AUC мидазолама примерно на 45%. При в/в введении мидазолама не обнаруживалось клинически значимого повышения AUC. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба с перорально назначаемыми препаратами с узким терапевтическим диапазоном, являющимися субстратами изофермента CYP3A4.

Лапатиниб ингибирует CYP2С8 in vitro в клинически значимых концентрациях. Следует с осторожностью назначать лапатиниб при одновременном применении с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами CYP2C8.

Одновременное применение лапатиниба с в/в вводимым паклитакселом повышает воздействие паклитаксела на 23% в связи с ингибированием лапатинибом CYP2C8 и/или P-gp. Повышение частоты встречаемости и выраженности диареи и нейтропении наблюдалось при использовании комбинации лапатиниба и паклитаксела в клинических исследованиях. Рекомендуется с осторожностью назначать лапатиниб одновременно с паклитакселом.

Одновременное применение лапатиниба с в/в вводимым доцетакселом не оказывало значительного влияния на AUC или C_max обоих активных веществ. Однако отмечалось повышение частоты возникновения вызванной доцетакселом нейтропении.

Одновременное применение лапатиниба с иринотеканом (при введении в рамках схемы лечения FOLFIRI) приводило к повышению AUC SN-38, активного метаболита иринотекана, примерно на 40%. Точный механизм данного взаимодействия неизвестен. Рекомендуется с осторожностью назначать лапатиниб одновременно с иринотеканом.

Лапатиниб является субстратом для транспортных белков P-gp и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять активность и/или распределение лапатиниба.

Лапатиниб ингибирует транспортный белок P-gp in vitro в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лапатиниба с перорально вводимым дигоксином приводит к повышению AUC дигоксина примерно на 98%. Следует с осторожностью назначать лапатиниб при одновременном применении с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами P-gp.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки BCRP и OATP1B1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов BCRP (например топотекан) и OATP1B1 (например розувастатин).

Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином, летрозолом или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры препаратов.

Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи.