Состав:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Федорченко Ольгой Валерьевной Последнее обновление 14.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Дозировка форм и Strenghts
Для инъекций: каждый стеклянный флакон на 5 мл и стеклянный флакон на 10 мл содержат 50 мг тигециклина в виде оранжевого лиофилизированного порошка для восстановления.
Хранение и обработка
ТИГАЦИЛ (тигециклин) для инъекций поставляется в однократном стеклянном флаконе объемом 5 мл или в стеклянном флаконе объемом 10 мл, каждый из которых содержит 50 мг лиофилизированного порошка тигециклина для восстановления.
Поставляется:
5 мл -10 флаконов / коробка. NDC 0008-4990-02
10 мл -10 флаконов / коробка. NDC 0008-4990-20
Перед восстановлением TYGACIL следует хранить при температуре от 20 до 25 ° C (от 68 до 77 ° F); экскурсии разрешены до 15 ° до 30 ° C (от 59 ° до 86 ° F). Восстановленный раствор TYGACIL можно хранить при комнатной температуре (не должна превышать 25 ° C / 77 ° F) до 24 часов (до 6 часов во флаконе и оставшееся время в пакете для внутривенного введения).
ССЫЛКИ
Институт клинических и лабораторных стандартов (CLSI). Методы разведения антимикробных тестов на чувствительность к воздействию бактерий, которые растут аэробно; Утвержденный стандарт - десятое издание Документ CLSI M07-A10, Институт клинических и лабораторных стандартов, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.
Институт клинических и лабораторных стандартов (CLSI). Стандарты производительности для тестов на чувствительность к диффузии антимикробных дисков; Утвержденный стандарт - двенадцатое издание Документ CLSI M02-A12, Институт клинических и лабораторных стандартов, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.
Институт клинических и лабораторных стандартов (CLSI). Методы антимикробного тестирования чувствительности анаэробных бактерий; Утвержденный стандарт - восьмое издание CLSI документ M11-A8. Институт клинических и лабораторных стандартов, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, PA 19087, США, 2012.
Институт клинических и лабораторных стандартов (CLSI). Стандарты эффективности тестирования на антимикробную чувствительность; Двадцать пятая информационная добавка CLSI документ M100-S25. Документ CLSI M100-S23, Институт клинических и лабораторных стандартов, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.
Распространяется: Wyeth Pharmaceuticals Inc, дочерняя компания Pfizer Inc, Филадельфия, Пенсильвания, 19101. Пересмотрено в феврале 2016 года
Сложные инфекции структуры кожи и кожи
Тигециклин для инъекций показан пациентам в возрасте 18 лет и старше для лечения осложненных инфекций кожи и структуры кожи, вызванных восприимчивыми изолятами Escherichia coli, Enterococcus faecalis (vancomycin-чувствительные изоляты) Золотистый стафилококк (метициллин-восприимчивые и устойчивые изоляты) Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus GrP. (включает S. anginosus, S. intermedia и S. cargestatus), Streptococcus pyogenes, Enterobacter Cloacae, Klebsiella pneumoniae, а также Bacteroides fragilis.
Сложные внутрибрюшные инфекции
Тигециклин для инъекций показан пациентам в возрасте 18 лет и старше для лечения осложненных внутрибрюшных инфекций, вызванных восприимчивыми изолятами Citrobacter freundii, Enterobacter Cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis (vancomycin-чувствительные изоляты) Золотистый стафилококк (метициллинзчувствительные и устойчивые изоляты), Streptococcus anginosus GrP. (включает S. anginosus, S. intermedia и S. cargestatus), Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens, а также Peptostreptococcus микрос.
Приобретенная сообществом бактериальная пневмония
Тигециклин для инъекций показан пациентам в возрасте 18 лет и старше для лечения бактериальной пневмонии, вызванной сообществом, вызванной восприимчивыми изолятами Streptococcus pneumoniae (восприимчивые к пенициллину изоляты), включая случаи с одновременной бактериемией Haemophilus influenzae, а также Legionella pneumophila.
Ограничения использования
TYGACIL не показан для лечения диабетических инфекций стопы. Клиническое испытание не смогло продемонстрировать неполноценность TYGACIL для лечения диабетических инфекций стопы.
TYGACIL не показан для лечения внутрибольничной или вентиляционной пневмонии. В сравнительном клиническом исследовании у пациентов, получавших TYGACIL, отмечалась большая смертность и снижение эффективности.
Использование
Чтобы уменьшить развитие лекарственно-устойчивых бактерий и сохранить эффективность TYGACIL и других антибактериальных препаратов, TYGACIL следует использовать только для лечения инфекций, которые, как доказано или сильно подозреваются, вызваны восприимчивыми бактериями. Когда информация о культуре и восприимчивости доступна, их следует учитывать при выборе или изменении антибактериальной терапии. При отсутствии таких данных местная эпидемиология и паттерны восприимчивости могут способствовать эмпирическому выбору терапии.
Должны быть получены соответствующие образцы для бактериологического исследования, чтобы изолировать и идентифицировать возбудителей и определить их восприимчивость к тигециклину. TYGACIL может быть инициирован как эмпирическая монотерапия, прежде чем станут известны результаты этих тестов.
Рекомендуемая дозировка для взрослых
Рекомендуемая схема дозировки для TYGACIL - начальная доза 100 мг, затем 50 мг каждые 12 часов. Внутривенные инфузии TYGACIL следует вводить в течение примерно 30-60 минут каждые 12 часов.
Рекомендуемая продолжительность лечения TYGACIL при осложненных инфекциях кожи и структуры кожи или при осложненных внутрибрюшных инфекциях составляет от 5 до 14 дней. Рекомендуемая продолжительность лечения TYGACIL при бактериальной пневмонии, вызванной сообществом, составляет от 7 до 14 дней. Продолжительность терапии должна руководствоваться тяжестью и местом заражения, а также клиническим и бактериологическим прогрессом пациента.
Дозировка у пациентов с нарушениями печени
Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (Child Pugh A и Child Pugh B). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child Pugh C) начальная доза TYGACIL должна составлять 100 мг с последующей сниженной поддерживающей дозой 25 мг каждые 12 часов. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (Child Pugh C) должны лечиться с осторожностью и контролироваться на предмет реакции на лечение.
Дозировка у педиатрических пациентов
Безопасность и эффективность предлагаемых педиатрических схем дозирования не были оценены из-за наблюдаемого увеличения смертности, связанной с TYGACIL у взрослых пациентов. Избегайте использования TYGACIL у педиатрических пациентов, если нет альтернативных антибактериальных препаратов. При таких обстоятельствах предлагаются следующие дозы:
- Педиатрические пациенты в возрасте от 8 до 11 лет должны получать 1,2 мг / кг TYGACIL каждые 12 часов внутривенно до максимальной дозы 50 мг TYGACIL каждые 12 часов.
- Педиатрические пациенты в возрасте от 12 до 17 лет должны получать 50 мг TYGACIL каждые 12 часов.
Предлагаемые педиатрические дозы TYGACIL были выбраны на основе воздействий, наблюдаемых в фармакокинетических исследованиях, которые включали небольшое количество педиатрических пациентов.
Подготовка и администрация
Каждый флакон TYGACIL должен быть восстановлен с 5,3 мл 0,9% инъекции хлорида натрия, USP, 5% инъекции декстрозы, USP или инъекции лактатного рингера, USP для достижения концентрации 10 мг / мл тигециклина. (Примечание: каждый флакон содержит 6% переизбытка. Таким образом, 5 мл восстановленного раствора эквивалентно 50 мг препарата.) Флакон следует осторожно закручивать, пока препарат не растворится. Восстановленный раствор должен быть перенесен и дополнительно разбавлен для внутривенной инфузии. Извлеките 5 мл восстановленного раствора из флакона и добавьте в 100 мл внутривенный пакет для инфузии (для дозы 100 мг восстановите два флакона; для дозы 50 мг восстановите один флакон). Максимальная концентрация в внутривенном мешке должна составлять 1 мг / мл. Восстановленный раствор должен быть от желтого до оранжевого цвета; если нет, раствор следует выбросить. Парентеральные лекарственные средства следует проверять визуально на предмет твердых частиц и обесцвечивания (например,., зеленый или черный) до администрации. После восстановления TYGACIL можно хранить при комнатной температуре (не должна превышать 25 ° C / 77 ° F) в течение до 24 часов (до 6 часов во флаконе и оставшееся время в пакете для внутривенного введения). Если условия хранения превышают 25 ° C (77 ° F) после восстановления, тигециклин следует использовать немедленно. В качестве альтернативы, TYGACIL, смешанный с 0,9% -ной инъекцией хлорида натрия, USP или 5% -ной инъекцией декстрозы, USP можно хранить в холодильнике при температуре от 2 ° до 8 ° C (от 36 ° до 46 ° F) в течение до 48 часов после немедленной передачи восстановленного раствора в внутривенный пакет.
TYGACIL можно вводить внутривенно через выделенную линию или через Y-сайт. Если одна и та же внутривенная линия используется для последовательной инфузии нескольких лекарств, линия должна быть промыта до и после инфузии TYGACIL с 0,9% инъекцией хлорида натрия, USP, 5% декстроза впрыска, USP или инъекция лактатного рингера, USP. Инъекцию следует вводить с помощью инфузионного раствора, совместимого с тигециклином и с любым другим препаратом(s) управляется через эту общую линию.
Наркотическая совместимость
Совместимые внутривенные растворы включают инъекцию хлорида натрия 0,9%, USP, 5% декстроза впрыска, USP, и инъекция лактатного рингера, USP. При администрировании через Y-сайт, TYGACIL совместим со следующими препаратами или разбавителями при использовании с 0,9% -ной инъекцией хлорида натрия, USP или 5% инъекция декстрозы, USP: амикацин, dobutamine, дофамин HCl, гентамицин, галоперидол, Лактированный Рингер, лидокаин HCl, метоклопрамид, морфий, норэпинефрин, пиперациллин / тазобактам (ЭДТА формулировка) хлорид калия, пропофол, ранитидин HCl, теофиллин, и тобрамицин.
Наркотическая несовместимость
Следующие препараты не следует вводить одновременно через тот же Y-сайт, что и TYGACIL: амфотерицин B, липидный комплекс амфотерицина B, диазепам, эзомепразол и омепразол.
TYGACIL противопоказан для применения у пациентов, которые знали гиперчувствительность к тигециклину. Реакции включали анафилактические реакции.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Все-причина смертность
Увеличение смертности от всех причин наблюдалось в метаанализе клинических испытаний фазы 3 и 4 у пациентов, получавших TYGACIL, по сравнению с пациентами, получавшими компаратор. Во всех 13 исследованиях фазы 3 и 4, которые включали компаратор, смерть наступила у 4,0% (150/3788) пациентов, получавших TYGACIL, и у 3,0% (110/3646) пациентов, получавших препараты сравнения. В объединенном анализе этих испытаний, основанном на модели случайных эффектов по массе исследования, скорректированная разница риска смертности от всех причин составила 0,6% (95% ДИ 0,1, 1,2) между TYGACIL и пациентами, получавшими компаратор. Анализ смертности во всех исследованиях, проведенных для утвержденных показаний (cSSSI, cIAI и CABP), включая пострыночные испытания, показал скорректированный уровень смертности 2,5% (66/2640) для тигециклина и 1,8% (48/2628) для компаратора соответственно. Скорректированная разница риска для смертности, стратифицированная по пробному весу, составила 0,6% (95% ДИ 0,0, 1,2).
Причина этой разницы смертности не установлена. Как правило, смертность была результатом обострения инфекции, осложнений инфекции или сопутствующих заболеваний. TYGACIL следует зарезервировать для использования в ситуациях, когда альтернативные методы лечения не подходят.
Дисбаланс смертности и снижение частоты излечения при внутрибольничной пневмонии
Испытание пациентов с приобретенной больницей, включая пневмонию, связанную с вентилятором, не смогло продемонстрировать эффективность TYGACIL. В этом исследовании пациенты были рандомизированы для получения TYGACIL (первоначально 100 мг, затем 50 мг каждые 12 часов) или компаратора. Кроме того, пациентам было разрешено получать указанные дополнительные методы лечения. Подгруппа пациентов с пневмонией, связанной с вентилятором, которые получали TYGACIL, имела более низкие показатели излечения (47,9% против 70,1% для клинически оцениваемой популяции).
В этом исследовании более высокая смертность наблюдалась у пациентов с пневмонией, связанной с вентилятором, которые получил TYGACIL (25/131 [19,1%] против 15/122 [12,3%] у пациентов, получавших компаратор) Особенно высокая смертность наблюдалась среди обработанных TYGACIL.пациенты с пневмонией, связанной с вентилятором, и бактериемией в начале исследования (9/18 [50,0%] по сравнению с 1/13 [7,7%] у пациентов, получавших компаратор).
Анафилактические реакции
Анафилактические реакции были зарегистрированы почти со всеми антибактериальными средствами, в том числе TYGACIL, и может быть опасным для жизни. TYGACIL структурно похож на тетрациклиновый класс антибиотиков и следует избегать у пациентов с известной гиперчувствительностью к тетрациклиновому классу антибиотики.
Печеночные побочные эффекты
Наблюдается увеличение общей концентрации билирубина, протромбинового времени и трансаминаз у пациентов, получавших тигециклин. Отдельные случаи значительной печеночной дисфункции и печеночной недостаточности О недостаточности сообщалось у пациентов, которых лечили тигециклином. Некоторые из этих пациентов получали несколько сопутствующих лекарств. Пациенты, у которых развивается аномальная печень функциональные тесты во время терапии тигециклином должны контролироваться на наличие признаков ухудшения функция печени и оценивается на риск / пользу продолжения терапии тигециклином. Печеночный дисфункция может возникнуть после прекращения приема препарата.
Панкреатит
Острый панкреатит, включая смертельные случаи, произошел в связи с лечением тигециклином. Диагноз острого панкреатита следует рассматривать у пациентов, принимающих тигециклин, у которых развиваются клинические симптомы, признаки или лабораторные отклонения, свидетельствующие об остром панкреатите. Случаи были зарегистрированы у пациентов без известных факторов риска панкреатита. Пациенты обычно улучшаются после прекращения приема тигециклина. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения тигециклином в случаях, предположительно развивших панкреатит.
Фетальный вред
TYGACIL может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Если пациент забеременеет во время приема тигециклина, пациент должен быть проинформирован о потенциальной опасности для плода. Результаты исследований на животных показывают, что тигециклин проникает через плаценту и обнаруживается в тканях плода. Снижение веса плода у крыс и кроликов (с соответствующими задержками в окостенении) и потеря плода у кроликов наблюдались с тигециклином.
Зубная дисколорация
Использование TYGACIL при развитии зубов (последняя половина беременности, младенчество и детство до возраста 8 лет) может вызвать постоянное изменение цвета зубов (желто-коричневый). Результаты исследований на крысах с TYGACIL показали изменение цвета кости. TYGACIL не следует использовать во время развития зуба, если другие препараты вряд ли будут эффективными или противопоказаны.
Clostridium Difficile ассоциированная диарея
Clostridium difficile ассоциированная диарея (CDAD) была отмечена с использованием почти всех антибактериальных средств, включая TYGACIL, и может варьироваться по степени тяжести от легкой диареи до смертельного колита. Лечение антибактериальными средствами изменяет нормальную флору толстой кишки, что приводит к чрезмерному росту C . difficile.
C . difficile производит токсины А и В, которые способствуют развитию CDAD. Производящие гипертоксин штаммы С . difficile вызывают повышенную заболеваемость и смертность, поскольку эти инфекции могут быть устойчивы к антимикробной терапии и могут потребовать колэктомии. CDAD следует учитывать у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Тщательная история болезни необходима, поскольку CDAD, как сообщалось, происходит через два месяца после введения антибактериальных средств.
Если CDAD подозревается или подтверждается, продолжающееся использование антибиотиков не направлено против C . difficile может потребоваться прекратить. Надлежащее управление жидкостью и электролитами, добавление белка, лечение антибиотиками C . difficileи хирургическая оценка должна быть начата, как указано клинически.
Сепсис / Септический шок у пациентов с кишечной перфорации
Следует избегать монотерапии тигециклином у пациентов со сложными внутрибрюшными инфекциями (cIAI), вторичными по отношению к клинически очевидной перфорации кишечника. В исследованиях cIAI (n = 1642) у 6 пациентов, получавших TYGACIL, и у 2 пациентов, получавших имипенем / циластатин, были перфорации кишечника и развился сепсис / септический шок. У 6 пациентов, получавших TYGACIL, были более высокие оценки APACHE II (медиана = 13) по сравнению с 2 пациентами, получавшими имипенем / циластатин (баллы APACHE II = 4 и 6). Из-за различий в базовых баллах APACHE II между группами лечения и небольшими общими показателями связь этого результата с лечением не может быть установлена.
Неблагоприятные эффекты тетрациклина
TYGACIL структурно похож на антибактериальные препараты тетрациклинового класса и может оказывать аналогичное неблагоприятное воздействие. Такие эффекты могут включать в себя: светочувствительность, псевдоопухолевое церебри и антианаболическое действие (что привело к увеличению БУН, азотемии, ацидоза и гиперфосфатемии).
Развитие лекарственно-устойчивых бактерий
Назначение TYGACIL при отсутствии доказанной или сильно подозреваемой бактериальной инфекции вряд ли принесет пользу пациенту и увеличит риск развития лекарственно-устойчивых бактерий.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Пожизненные исследования на животных не проводились для оценки канцерогенного потенциала тигециклина. Мутагенный или кластогенный потенциал не был обнаружен в серии испытаний, в том числе in vitro Анализ хромосомной аберрации в клетках яичника китайского хомячка (СНО) in vitro анализ прямой мутации в клетках CHO (локус HGRPT) in vitro анализы на прямую мутацию в клетках мышиной лимфомы и анализ микроядер мыши in vivo. Тигециклин не влиял на спаривание или фертильность у крыс при воздействии, в 5 раз превышающем суточную дозу для человека, основанную на AUC (28 мкг · ч / мл при 12 мг / кг / день). У самок крыс не было никаких связанных с соединением эффектов на яичники или эстральные циклы при воздействии, в 5 раз превышающем суточную дозу для человека на основе AUC
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Тератогенные эффекты - Беременность Категория D
Тигециклин не был тератогенным у крыс или кроликов. В доклинических исследованиях безопасности 14C-меченный тигециклин пересек плаценту и был обнаружен в тканях плода, включая костные структуры плода. Введение тигециклина было связано со снижением веса плода и увеличением частоты скелетных аномалий (задержки в окостенении кости) при воздействии 5 раз и 1 раз суточной дозы для человека на основе AUC у крыс и кроликов, соответственно (28 мкг · ч / мл и 6 мкг · ч / мл при 12 и 4 мг / кг / день). Повышенная частота потери плода наблюдалась в матеротоксических дозах у кроликов с воздействием, эквивалентным дозе для человека.
Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований тигециклина у беременных женщин. TYGACIL следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.
Сестринские матери
Результаты исследований на животных с использованием 14Тигециклин с меткой С указывает на то, что тигециклин легко выводится из молока кормящих крыс. В соответствии с ограниченной пероральной биодоступностью тигециклина, системное воздействие тигециклина у кормящих щенков практически отсутствует в результате воздействия материнского молока.
Неизвестно, выделяется ли этот препарат с грудным молоком. Поскольку многие лекарства выделяются с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при назначении TYGACIL кормящей женщине.
Детская использования
Использование у пациентов в возрасте до 18 лет не рекомендуется. Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов в возрасте до 18 лет не были установлены. Из-за повышенной смертности, наблюдаемой у взрослых пациентов, получавших TYGACIL в клинических испытаниях, педиатрические испытания TYGACIL для оценки безопасности и эффективности TYGACIL не проводились.
В ситуациях, когда нет других альтернативных антибактериальных препаратов, на основании данных педиатрических фармакокинетических исследований было предложено дозирование для педиатрических пациентов в возрасте от 8 до 17 лет.
Из-за влияния на развитие зубов использование у пациентов в возрасте до 8 лет не рекомендуется.
Гериатрическое использование
Из общего числа субъектов, получавших TYGACIL в фазе 3 клинических исследований (n = 2514), 664 были 65 и старше, в то время как 288 были 75 и старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности не наблюдалось между этими субъектами и более молодыми субъектами, но нельзя исключать большую чувствительность к неблагоприятным явлениям некоторых пожилых людей.
Не наблюдалось значительного различия в воздействии тигециклина между здоровыми пожилыми людьми и более молодыми субъектами после однократной дозы тигециклина в 100 мг.
Печеночная недостаточность
Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (Child Pugh A и Child Pugh B). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child Pugh C) начальная доза тигециклина должна составлять 100 мг с последующей сниженной поддерживающей дозой 25 мг каждые 12 часов. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (Child Pugh C) должны лечиться с осторожностью и контролироваться на предмет реакции на лечение.
БОКОВЫЕ ЭФФЕКТЫ
Следующие серьезные побочные реакции описаны в другом месте маркировки:
- Все-причина смертность
- Смертность и снижение частоты излечения при внутрибольничной пневмонии
- Анафилаксия [ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ]
- Печеночные побочные эффекты [ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ]
- Панкреатит [ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ]
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
В клинических испытаниях 2514 пациентов получали TYGACIL. TYGACIL был прекращен из-за побочных реакций у 7% пациентов по сравнению с 6% для всех компараторов. Таблица 1 показывает частоту побочных реакций в результате теста на излечение, о котором сообщалось у ≥2% пациентов в этих исследованиях.
Таблица 1. Частота (%) побочных реакций с помощью теста на излечение, о котором сообщалось у ≥ 2% пациентов, получавших лечение в клинических исследованиях
Система тела | TYGACIL | Comparatorsa |
Неблагоприятные реакции | (N = 2514) | (N = 2307) |
Тело как целое | ||
Боль в животе | 6 | 4 |
Abscess | 2 | 2 |
Астения | 3 | 2 |
Головная боль | 6 | 7 |
Инфекция | 7 | 5 |
Сердечно-сосудистая система | ||
Флебит | 3 | 4 |
Пищеварительная система | ||
Диарея | 12 | 11 |
Диспепсия | 2 | 2 |
Тошнота | 26 | 13 |
Рвота | 18 | 9 |
Гемическая и лимфатическая система | ||
Анемия | 5 | 6 |
Метаболический и пищевой | ||
Щелочная фосфатаза | 3 | 3 |
Увеличение | ||
Амилаза повышена | 3 | 2 |
Билирубинемия | 2 | 1 |
Булочка увеличена | 3 | 1 |
Исцеление ненормальное | 3 | 2 |
Гипонатриемия | 2 | 1 |
Гипопротеинемия | 5 | 3 |
SGOT увеличенb | 4 | 5 |
SGPT увеличенb | 5 | 5 |
Дыхательная система | ||
Пневмония | 2 | 2 |
Нервная система | ||
Головокружение | 3 | 3 |
Кожа и придатки | ||
Сыпь | 3 | 4 |
a Ванкомицин / Азтреонам, Имипенем / Силастатин, Левофлоксацин, Линезолид. b Нарушения LFT у пациентов, получавших TYGACIL, регистрировались чаще в период после терапии, чем у пациентов, получавших компаратор, что чаще происходило на терапии. |
Во всех 13 этапах 3 и 4 испытаний, которые включали компаратор, смерть произошла в 4,0% (150/3788) пациенты, получающие TYGACIL и 3,0% (110/3646) пациентов, получающих препараты сравнения. В объединенный анализ этих испытаний, основанный на модели случайных эффектов по пробному весу, скорректированный риск разница смертности от всех причин составила 0,6% (95% ДИ 0,1, 1,2) между TYGACIL и пациенты, получавшие компаратор (см. таблицу 2). Причина дисбаланса не установлена. Как правило, смерть была результатом обострения инфекции, осложнений инфекции или лежащие в основе сопутствующие заболевания.
Таблица 2. Пациенты с исходом смерти по типу инфекции
TYGACIL | Comparator | Разница в риске * | |||
Тип инфекции | н / н | % | н / н | % | % (95% ДИ) |
cSSSI | 12/834 | 1,4 | 6/813 | 0,7 | 0,7 (-0,3, 1,7) |
CIAI | 42/1382 | 3,0 | 31/1393 | 2.2 | 0,8 (-0,4, 2,0) |
CAP | 12/424 | 2,8 | 11/422 | 2,6 | 0,2 (-2,0, 2,4) |
HAP | 66/467 | 14,1 | 57/467 | 12,2 | 1,9 (-2,4, 6,3) |
Non-VAPa | 41/336 | 12,2 | 42/345 | 12,2 | 0,0 (-4,9, 4,9) |
VAPa | 25/131 | 19,1 | 15/122 | 12,3 | 6,8 (-2,1, 15,7) |
RP | 11/128 | 8,6 | 2/43 | 4,7 | 3,9 (-4,0, 11,9) |
DFI | 7/553 | 1,3 | 3/508 | 0,6 | 0,7 (-0,5, 1,8) |
В целом скорректирован | 150/3788 | 4,0 | 110/3646 | 3,0 | 0,6 (0,1, 1,2) ** |
CAP = внебольничная пневмония; cIAI = осложненные внутрибрюшные инфекции; cSSSI = осложненные инфекции кожи и структуры кожи; HAP = внебольничная пневмония; VAP = Вентилятор-ассоциированная пневмония; RP = устойчивые патогены; DFI = диабетические инфекции ног. * Разница между процентом пациентов, умерших в TYGACIL и компаратором лечебные группы. 95% ДИ для каждого типа инфекции рассчитывали с использованием нормы метод аппроксимации без коррекции непрерывности. ** Оценка разницы риска с общей корректировкой (модель случайных эффектов по пробному весу) и 95% ДИ a Это подгруппы населения HAP. |
Примечание: исследования включают 300, 305, 900 (cSSSI), 301, 306, 315, 316, 400 (cIAI), 308 и 313 (CAP), 311 (HAP), 307 [Устойчивое грамположительное исследование патогена у пациентов с MRSA или Ванкомицин-резистентный энтерококк (VRE)] и 319 (DFI с остеомиелитом и без него).
Анализ смертности во всех исследованиях, проведенных для утвержденных показаний -cSSSI, cIAI и CABP, включая пострыночные испытания (одно в cSSSI и два в cIAI), показал скорректированный коэффициент смертности 2,5% (66/2640) для тигециклина и 1,8% (48/2628) для компаратора соответственно. Скорректированная разница риска для смертности, стратифицированная по пробному весу, составила 0,6% (95% ДИ 0,0, 1,2).
В сравнительных клинических исследованиях серьезные побочные реакции, связанные с инфекцией, чаще отмечались у субъектов, получавших TYGACIL (7%), по сравнению с компараторами (6%). Серьезные побочные реакции сепсиса / септического шока чаще отмечались у субъектов, получавших TYGACIL (2%), по сравнению с компараторами (1%). Из-за базовых различий между группами лечения в этой подгруппе пациентов связь этого результата с лечением не может быть установлена.
Наиболее распространенными побочными реакциями были тошнота и рвота, которые обычно возникали в течение первых 1-2 дней терапии. Большинство случаев тошноты и рвоты, связанных с TYGACIL и компараторами, были легкой или средней степени тяжести. У пациентов, получавших TYGACIL, частота тошноты составила 26% (17% легкой, 8% умеренной, 1% тяжелой), а частота рвоты составила 18% (11% легкой, 6% умеренной, 1% тяжелой).
У пациентов, получавших лечение от осложненных инфекций кожи и структуры кожи (cSSSI), частота тошноты составила 35% для TYGACIL и 9% для ванкомицина / азтреонама; частота рвоты составила 20% для TYGACIL и 4% для ванкомицина / азтреонама. У пациентов, получавших лечение от осложненного внутрибрюшного инфекции (cIAI), частота тошноты составила 25% для TYGACIL и 21% для имипенема / циластатина; частота рвоты составила 20% для TYGACIL и 15% для имипенема / циластатина. У пациентов, получавших бактериальную пневмонию, приобретенную в сообществе (CABP), частота тошноты составила 24% для TYGACIL и 8% для левофлоксацина; частота рвоты составила 16% для TYGACIL и 6% для левофлоксацина.
Прекращение приема TYGACIL чаще всего ассоциировалось с тошнотой (1%) и рвотой (1%). Для компараторов прекращение чаще всего ассоциировалось с тошнотой (<1%).
В клинических исследованиях сообщалось о следующих побочных реакциях (<2%) у пациентов, получавших TYGACIL:
Тело как целое : воспаление в месте инъекции, боль в месте инъекции, реакция в месте инъекции, септический шок, аллергическая реакция, озноб, отек в месте инъекции, флебит в месте инъекции
Сердечно-сосудистая система: тромбофлебит
Пищеварительная система: анорексия, желтуха, ненормальный стул
Метаболическая / Пищевая система: повышение креатинина, гипокальциемия, гипогликемия
Особые чувства: извращение вкуса
Гемическая и лимфатическая система: длительное активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT), длительное протромбиновое время (PT), эозинофилия, повышенное международное нормализованное отношение (INR), тромбоцитопения
Кожа и придатки: зуд
Урогенитальная система: вагинальный монилиаз, вагинит, лейкорея
Постмаркетинговый опыт
Следующие побочные реакции были выявлены во время использования TYGACIL после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно из группы населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.
- анафилактические реакции
- острый панкреатит
- холестаз печени и желтуха
- тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона
- симптоматическая гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом и без него
НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Варфарин
Протромбиновое время или другой подходящий антикоагуляционный тест следует контролировать, если TYGACIL вводится с варфарином.
Оральные контрацептивы
Одновременное использование антибактериальных препаратов с оральными контрацептивами может сделать оральные контрацептивы менее эффективными.
Тератогенные эффекты - Беременность Категория D
Тигециклин не был тератогенным у крыс или кроликов. В доклинических исследованиях безопасности 14C-меченный тигециклин пересек плаценту и был обнаружен в тканях плода, включая костные структуры плода. Введение тигециклина было связано со снижением веса плода и увеличением частоты скелетных аномалий (задержки в окостенении кости) при воздействии 5 раз и 1 раз суточной дозы для человека на основе AUC у крыс и кроликов, соответственно (28 мкг · ч / мл и 6 мкг · ч / мл при 12 и 4 мг / кг / день). Повышенная частота потери плода наблюдалась в матеротоксических дозах у кроликов с воздействием, эквивалентным дозе для человека.
Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований тигециклина у беременных женщин. TYGACIL следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.
Следующие серьезные побочные реакции описаны в другом месте маркировки:
- Все-причина смертность
- Смертность и снижение частоты излечения при внутрибольничной пневмонии
- Анафилаксия [ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ]
- Печеночные побочные эффекты [ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ]
- Панкреатит [ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ]
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
В клинических испытаниях 2514 пациентов получали TYGACIL. TYGACIL был прекращен из-за побочных реакций у 7% пациентов по сравнению с 6% для всех компараторов. Таблица 1 показывает частоту побочных реакций в результате теста на излечение, о котором сообщалось у ≥2% пациентов в этих исследованиях.
Таблица 1. Частота (%) побочных реакций с помощью теста на излечение, о котором сообщалось у ≥ 2% пациентов, получавших лечение в клинических исследованиях
Система тела | TYGACIL | Comparatorsa |
Неблагоприятные реакции | (N = 2514) | (N = 2307) |
Тело как целое | ||
Боль в животе | 6 | 4 |
Abscess | 2 | 2 |
Астения | 3 | 2 |
Головная боль | 6 | 7 |
Инфекция | 7 | 5 |
Сердечно-сосудистая система | ||
Флебит | 3 | 4 |
Пищеварительная система | ||
Диарея | 12 | 11 |
Диспепсия | 2 | 2 |
Тошнота | 26 | 13 |
Рвота | 18 | 9 |
Гемическая и лимфатическая система | ||
Анемия | 5 | 6 |
Метаболический и пищевой | ||
Щелочная фосфатаза | 3 | 3 |
Увеличение | ||
Амилаза повышена | 3 | 2 |
Билирубинемия | 2 | 1 |
Булочка увеличена | 3 | 1 |
Исцеление ненормальное | 3 | 2 |
Гипонатриемия | 2 | 1 |
Гипопротеинемия | 5 | 3 |
SGOT увеличенb | 4 | 5 |
SGPT увеличенb | 5 | 5 |
Дыхательная система | ||
Пневмония | 2 | 2 |
Нервная система | ||
Головокружение | 3 | 3 |
Кожа и придатки | ||
Сыпь | 3 | 4 |
a Ванкомицин / Азтреонам, Имипенем / Силастатин, Левофлоксацин, Линезолид. b Нарушения LFT у пациентов, получавших TYGACIL, регистрировались чаще в период после терапии, чем у пациентов, получавших компаратор, что чаще происходило на терапии. |
Во всех 13 этапах 3 и 4 испытаний, которые включали компаратор, смерть произошла в 4,0% (150/3788) пациенты, получающие TYGACIL и 3,0% (110/3646) пациентов, получающих препараты сравнения. В объединенный анализ этих испытаний, основанный на модели случайных эффектов по пробному весу, скорректированный риск разница смертности от всех причин составила 0,6% (95% ДИ 0,1, 1,2) между TYGACIL и пациенты, получавшие компаратор (см. таблицу 2). Причина дисбаланса не установлена. Как правило, смерть была результатом обострения инфекции, осложнений инфекции или лежащие в основе сопутствующие заболевания.
Таблица 2. Пациенты с исходом смерти по типу инфекции
TYGACIL | Comparator | Разница в риске * | |||
Тип инфекции | н / н | % | н / н | % | % (95% ДИ) |
cSSSI | 12/834 | 1,4 | 6/813 | 0,7 | 0,7 (-0,3, 1,7) |
CIAI | 42/1382 | 3,0 | 31/1393 | 2.2 | 0,8 (-0,4, 2,0) |
CAP | 12/424 | 2,8 | 11/422 | 2,6 | 0,2 (-2,0, 2,4) |
HAP | 66/467 | 14,1 | 57/467 | 12,2 | 1,9 (-2,4, 6,3) |
Non-VAPa | 41/336 | 12,2 | 42/345 | 12,2 | 0,0 (-4,9, 4,9) |
VAPa | 25/131 | 19,1 | 15/122 | 12,3 | 6,8 (-2,1, 15,7) |
RP | 11/128 | 8,6 | 2/43 | 4,7 | 3,9 (-4,0, 11,9) |
DFI | 7/553 | 1,3 | 3/508 | 0,6 | 0,7 (-0,5, 1,8) |
В целом скорректирован | 150/3788 | 4,0 | 110/3646 | 3,0 | 0,6 (0,1, 1,2) ** |
CAP = внебольничная пневмония; cIAI = осложненные внутрибрюшные инфекции; cSSSI = осложненные инфекции кожи и структуры кожи; HAP = внебольничная пневмония; VAP = Вентилятор-ассоциированная пневмония; RP = устойчивые патогены; DFI = диабетические инфекции ног. * Разница между процентом пациентов, умерших в TYGACIL и компаратором лечебные группы. 95% ДИ для каждого типа инфекции рассчитывали с использованием нормы метод аппроксимации без коррекции непрерывности. ** Оценка разницы риска с общей корректировкой (модель случайных эффектов по пробному весу) и 95% ДИ a Это подгруппы населения HAP. |
Примечание: исследования включают 300, 305, 900 (cSSSI), 301, 306, 315, 316, 400 (cIAI), 308 и 313 (CAP), 311 (HAP), 307 [Устойчивое грамположительное исследование патогена у пациентов с MRSA или Ванкомицин-резистентный энтерококк (VRE)] и 319 (DFI с остеомиелитом и без него).
Анализ смертности во всех исследованиях, проведенных для утвержденных показаний -cSSSI, cIAI и CABP, включая пострыночные испытания (одно в cSSSI и два в cIAI), показал скорректированный коэффициент смертности 2,5% (66/2640) для тигециклина и 1,8% (48/2628) для компаратора соответственно. Скорректированная разница риска для смертности, стратифицированная по пробному весу, составила 0,6% (95% ДИ 0,0, 1,2).
В сравнительных клинических исследованиях серьезные побочные реакции, связанные с инфекцией, чаще отмечались у субъектов, получавших TYGACIL (7%), по сравнению с компараторами (6%). Серьезные побочные реакции сепсиса / септического шока чаще отмечались у субъектов, получавших TYGACIL (2%), по сравнению с компараторами (1%). Из-за базовых различий между группами лечения в этой подгруппе пациентов связь этого результата с лечением не может быть установлена.
Наиболее распространенными побочными реакциями были тошнота и рвота, которые обычно возникали в течение первых 1-2 дней терапии. Большинство случаев тошноты и рвоты, связанных с TYGACIL и компараторами, были легкой или средней степени тяжести. У пациентов, получавших TYGACIL, частота тошноты составила 26% (17% легкой, 8% умеренной, 1% тяжелой), а частота рвоты составила 18% (11% легкой, 6% умеренной, 1% тяжелой).
У пациентов, получавших лечение от осложненных инфекций кожи и структуры кожи (cSSSI), частота тошноты составила 35% для TYGACIL и 9% для ванкомицина / азтреонама; частота рвоты составила 20% для TYGACIL и 4% для ванкомицина / азтреонама. У пациентов, получавших лечение от осложненного внутрибрюшного инфекции (cIAI), частота тошноты составила 25% для TYGACIL и 21% для имипенема / циластатина; частота рвоты составила 20% для TYGACIL и 15% для имипенема / циластатина. У пациентов, получавших бактериальную пневмонию, приобретенную в сообществе (CABP), частота тошноты составила 24% для TYGACIL и 8% для левофлоксацина; частота рвоты составила 16% для TYGACIL и 6% для левофлоксацина.
Прекращение приема TYGACIL чаще всего ассоциировалось с тошнотой (1%) и рвотой (1%). Для компараторов прекращение чаще всего ассоциировалось с тошнотой (<1%).
В клинических исследованиях сообщалось о следующих побочных реакциях (<2%) у пациентов, получавших TYGACIL:
Тело как целое : воспаление в месте инъекции, боль в месте инъекции, реакция в месте инъекции, септический шок, аллергическая реакция, озноб, отек в месте инъекции, флебит в месте инъекции
Сердечно-сосудистая система: тромбофлебит
Пищеварительная система: анорексия, желтуха, ненормальный стул
Метаболическая / Пищевая система: повышение креатинина, гипокальциемия, гипогликемия
Особые чувства: извращение вкуса
Гемическая и лимфатическая система: длительное активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT), длительное протромбиновое время (PT), эозинофилия, повышенное международное нормализованное отношение (INR), тромбоцитопения
Кожа и придатки: зуд
Урогенитальная система: вагинальный монилиаз, вагинит, лейкорея
Постмаркетинговый опыт
Следующие побочные реакции были выявлены во время использования TYGACIL после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно из группы населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.
- анафилактические реакции
- острый панкреатит
- холестаз печени и желтуха
- тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона
- симптоматическая гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом и без него
Нет конкретной информации о лечении передозировки тигециклином. Внутривенное введение TYGACIL в однократной дозе 300 мг в течение 60 минут у здоровых добровольцев привело к увеличению частоты тошноты и рвоты. Тигециклин не удаляется в значительных количествах гемодиализом.
Сердечная электрофизиология
Нет значительного влияния однократной внутривенной дозы TYGACIL 50 мг или 200 мг на QTc интервал был обнаружен в рандомизированном, плацебо и активно контролируемом четырехстороннем кроссовере тщательное исследование QTc 46 здоровых субъектов.
Средние фармакокинетические параметры тигециклина после однократного и многократного внутривенного введения на основе объединенных данных клинических фармакологических исследований приведены в таблице 3. Внутривенные инфузии тигециклина вводили в течение примерно 30-60 минут.
Таблица 3. Средние (CV%) фармакокинетические параметры тигециклина
Одиночная доза | Множественная дозаa | |
100 мг | 50 мг каждые 12 часов | |
(N = 224) | (N = 103) | |
CМаксимум (mcg / мл)b | 1,45 (22%) | 0,87 (27%) |
CМаксимум (mcg / мл)c | 0,90 (30%) | 0,63 (15%) |
AUC (mcg · ч / мл) | 5,19 (36%) | - |
AUC0-24ч (mcg · ч / мл) | - | 4,70 (36%) |
Cминимум (mcg / мл) | - | 0,13 (59%) |
t½ (час) | 27,1 (53%) | 42,4 (83%) |
CL (L / h) | 21,8 (40%) | 23,8 (33%) |
CLr (Мл / мин) | 38,0 (82%) | 51,0 (58%) |
Vss (L) | 568 (43%) | 639 (48%) |
a 100 мг вначале, затем 50 мг каждые 12 часов b 30-минутная инфузия с 60-минутной инфузией |
Распределение
in vitro связывание с белками плазмы тигециклина колеблется от приблизительно 71% до 89% при концентрациях, наблюдаемых в клинических исследованиях (от 0,1 до 1,0 мкг / мл). Равномерный объем распределения тигециклина в среднем составлял от 500 до 700 л (от 7 до 9 л / кг), что указывает на то, что тигециклин широко распределяется за пределы объема плазмы и в ткани.
После введения тигециклина 100 мг, а затем 50 мг каждые 12 часов 33 здоровым добровольцам, тигециклин AUC0-12h (134 мкг · ч / мл) в альвеолярных клетках было примерно в 78 раз выше, чем AUC0-12h в сыворотке и AUC0-12h (2,28 мкг · ч / мл) в эпителиальной слизистой жидкости было приблизительно на 32% выше, чем AUC0-12h в сыворотке. AUC012h(1,61 мкг · ч / мл) тигециклина в блистерной жидкости кожи было примерно на 26% ниже, чем AUC0-12h в сыворотке 10 здоровых субъектов.
В исследовании с однократной дозой тигециклин 100 мг вводили субъектам до того, как они перенесли плановую операцию или медицинскую процедуру для извлечения ткани. Концентрации через 4 часа после введения тигециклина были выше в желчном пузыре (38 раз, n = 6), легких (3,7 раза, n = 5) и толстой кишке (2,3 раза, n = 6) и ниже в синовиальной жидкости (0,58-кратный, n = 5) и кости (0,35-кратный, n = 6) относительно сыворотки. Концентрация тигециклина в этих тканях после многократных доз не изучалась.
Ликвидация
Метаболизм
Тигециклин не метаболизируется. Исследования in vitro с тигециклином с использованием микросом печени человека, ломтиков печени и гепатоцитов привели к образованию только следовых количеств метаболитов. У здоровых мужчин-добровольцев 14C-тигециклин, тигециклин был основным 14C-меченный материал, извлеченный в моче и кале, но глюкуронид, N-ацетил метаболит и тигециклин эпимер (каждый при не более чем 10% от введенной дозы) также присутствовали.
Тигециклин является субстратом P-гликопротеина (P-gp) на основе an in vitro изучение с использованием сверхэкспрессии клеточной линии P-gp. Потенциальный вклад P-gp-опосредованного транспорта в расположение тигециклина in vivo не известен.
Экскреция
Восстановление общей радиоактивности в кале и моче после введения 14C-тигециклин указывает, что 59% дозы выводится с желчевыводной / фекальной экскрецией, а 33% выводится с мочой. Приблизительно 22% от общей дозы выводится с мочой в виде неизмененного тигециклина. В целом, основным путем элиминации тигециклина является желчная экскреция неизмененного тигециклина и его метаболитов. Глюкуронидация и почечная экскреция неизмененного тигециклина являются вторичными путями.